Bioquímica

Prof. Juan Espinoza // 20 de agosto 2019

Metabolismo de carbohidratos
Incluye dos grandes corrientes el catabolismo y anabolismo. Al consumir macromoléculas como
grasas, carbohidratos y proteínas, estas son metabolizadas en las células quedando subproductos
simples como CO2, amoniaco y agua; en una matriz metabólica llamada CATABOLISMO donde la
ruptura de enlaces se aprovecha para obtener energía química (ATP; NADPH; NADH; FADH2) esto
hace que las moléculas se enriquezcan con un flujo de electrones producto de la oxidación
generando ATP. El ATP sirve para que a partir de moléculas simples se puedan construir moléculas
complejas, en un proceso llamado ANABOLISMO, por ejemplo, con los Aminoácidos obtenidos por
la dieta podemos generar proteínas, a partir de azúcares sencillos construimos polisacáridos, a partir
de ácidos grasos construimos lípidos.

Glucosa: Molécula simple que es parte de nuestra dieta

Puede tener varios destinos:
 Ser almacenada: como glicógeno y almidón
 Oxidada: a Piruvato
 Puede generar a través de la vía de las pentosas la Ribosa 5 fosfato
que es un sustrato para los ácidos nucleicos
 En algunos microorganismos es fundamental como mecanismo de
defensa en donde construyen su pared celular

Mantener la Glicemia, es esencial para mantenernos vivos, nuestro cerebro

utiliza glucosa y cuando glicemia baja mucho puede haber un daño neuronal
y llevar a la muerte. Esta Glicemia se mantiene en un rango entre 70 - 110
mm/dl. Esto se determina en base a un promedio poblacional (parámetro
basal). En el límite inferior hay un incremento en la secreción de la hormona
glucagón.

En ayuno se debe mantener la glicemia y una hormona que hace eso y tiene sus receptores
principalmente a nivel del hígado es el glucagón. Y si los niveles de Glucosa comienzan a subir, se
secreta la Insulina que prepara a las células para una actividad anabólica. Es todo muy rápido, tras
una ingesta de alimento se co-internaliza la glucosa a través de la bomba Na/glucosa, desde el lumen
intestinal hasta la célula intestinal, la glucosa transitoriamente la concentración de glucosa aumenta
dentro de la célula, esta molécula entra a través de un transportador que hace que se co-internalice
junto con sodio a la célula epitelial del intestino.

En la célula epitelial tendremos un transportador tipo GLUT-2 que va en favor de la gradiente de

concentración (desde un lugar más concentrado de glucosa a uno menor). Como en este caso
acabamos de ingerir comida, tendremos mayor glucosa en la matriz celular que en capilar, por tanto,
se moviliza y aumenta la glicemia.
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La insulina tiene variadas funciones ya que es una molécula anabólica, ayuda a la formación de
estructuras.

Insulina en Páncreas
Las células beta del islote de Langerhans para secretar insulina experimentan cambios, primero
debe ingresar glucosa a la células, el GLUT2 permite que entre glucosa, se hace glicolisis oxidando
la glucosa, teniendo más ATP que ADP lo que provoca el bloqueo de un canal de potasio de estas
células, generándose un diferencial en el potencial de membrana, haciendo más positivo al interior
de la célula, lo que abre un canal de calcio voltaje dependiente entrando calcio, lo que estimula la
liberación de gránulos de insulina.

La insulina al unirse a su receptor causa un cambio de conformación en el receptor experimentando

una auto-fosforilación, que desencadena una cascada de reacciones que lleva a la síntesis de
proteínas, síntesis de lípidos, glicógenos, etc… la insulina desencadena el aumento de
transportadores de insulina que favorecen el ingreso de glucosa. El transportador GLUT-4 lo hace,
que se encuentra a nivel de citosol cuando no hay insulina, al unirse la insulina a su receptor IGF-1
estos son expresados a nivel de MB para la entrada de más glucosa a las células vecinas.

Insulina en hígado
En los hepatocitos la glicolisis es favorecida por la insulina, ya que prepara a la célula silenciando
genes y expresando otros, pero el ingreso de glucosa es independiente de la acción de la insulina en
este caso. Aquí se favorece la síntesis de ácidos grasos. El hígado es independiente de la insulina
para ingresar glucosa, el hígado tiene otro rol importante que es almacenar glicógeno, con el fin de
regular la glicemia en ayuno, donde genera actividad gluconeogénica en estas condiciones.

**Los glóbulos rojos son dependientes de glucosa para el mantenimiento de membranas, ya que es
una célula que carece de organelos como la mitocondria, por lo tanto, genera ATP a través de la
glicolisis como única fuente energética.
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Glicolisis
Son 10 pasos enzimáticos anaeróbicos que ocurren en el citosol de la célula, lo cuales pertenecen a
dos grandes fases: La fase de inversión de ATP y otra de generación de ATP; esto con el fin de
transformar glucosa en dos moléculas de Piruvato y la obtención de otros productos como 4 ATP y
2 NADH que se obtienen de la oxidación de NAD.

En la fase de inversión de ATP se recalcan dos pasos de fosforilación, donde se ocupa ATP
para generar cambios en la glucosa. La 1°Fosforilación de Glucosa a Glucosa-6-fosfato tiene
la función de mantener a la glucosa dentro de la célula, ya que esta podría salir mediante
transportadores GLUT-2 que son a favor de gradiente. La 2° Fosforilación de Fructosa 6
fosfato a fructosa 1,6 bi-fosfato es uno de los pasos más regulados.

En la fase de generación de ATP, en la etapa 6 existe una y única reacción oxidativa, donde
entra NAD y sale NADH + H desde el Gliceraldehido 3 fosfato a 1,3 Bi-fosfoglicerato.
Además, en esta etapa hay producción de ATP a nivel de sustrato, en específico, 2 ATP por
molécula de Gliceraldehido 3 fosfato.

NAD/NADH es mayor a 1 Se tiene más NAD que NADH, por que la vía
glicolítica estaría siendo favorecida.
NAD/NADH es igual a 1 No se favorece ninguna vía por sobre otra.
NAD/NADH es menor a 1 Se favorece la vía gluconeogénica

Primera reacción de la glicólisis

Para el cerebro la importancia de la primera reacción de la
glicolisis es mayor, ya que en esta fase se determinaran las
prioridades para el uso de la glucosa en el cuerpo.
Como se muestra en el grafico la enzima Glucokinasa(hígado)
tiene un Km más bajo respecto a la Hexoquinasa, lo que favorece
esto, es que la glucokinasa fosforilará menos glucosa que la
Hexoquinasa en tiempos iguales, esto con la función de que el
hígado no compita con el cerebro, ya que si ambas compitieran
tendríamos que comer continuamente. El exceso de glucosa que
no utilizó la enzima Hexoquinasa pasa al hígado con la
glucoquinasa y lo convierte en glucógeno el cual se reserva.

En el hígado, la enzima glucoquinasa funciona recién a la mitad de su velocidad máxima cuando la

glicemia es muy alta (15 mmol/L) en condiciones sin ayuno. La media en ayuno es de 5 mmol por
litro donde la fosforilación de glucosa a glucosa 6 fosfato en relación a la actividad neuronal es
prácticamente un 20% app. Es decir, nuestro hígado no privilegia la oxidación de la glucosa, nuestro
cerebro. Si entra glucosa al cerebro ésta es forforilada inmediatamente, pero en el hígado por tener
un transportador GLUT2, la fosforilación en condiciones de ayuno es baja. Si la glucosa está en un
nivel muy bajo en el capilar sanguíneo (en ayuno), esa glucosa escapa del hepatocito hacia el capilar,
además de comenzar la actividad gluconeogenica.
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Cuando los niveles de azúcar en la sangre son bajos (hipoglucemia), se quita a la Hexoquinasa a
través de una proteína reguladora la cual la lleva al núcleo, para que la fructosa-6-fosfato sea
transformada en glucosa (gluconeogénesis).

Hipoglicemia  Hexoquinasa4 secuestrada

Hiperglicemia  Hexoquinasa4 en citosol

Esquema del hígado o páncreas Tengo GLUT-2, por tanto entra glucosa siguiendo la gradiente,
aumenta la concentración de glucosa en la célula. Aquí nos encontramos a la glucoquinasa, fosforila
glucosa a glucosa 6 fosfato. El musculo no puede formar glucosa, siendo el hígado el gran regulador
de la glicemia sistémica. La señal de insulina, que tuvo a su vez un impacto de que entre glucosa a
cierta célula del páncreas y se genere ATP con el fin de liberar insulina aumentando la insulinemia,
ésta insulina se dirige a otra célula con el fin de generar información. En este caso, al ser una
hormona anabólica, esta información tiene como fin CONSTRUIR. Favorece la construcción de ácidos
grasos, de proteínas, favorece la producción de glicólisis, inhibe activación de genes, por ejemplo,
los genes apoptoticos.

Lo primero que ocurre está dado por una señal extracelular, como por ejemplo la insulina no entra
a la célula, ya que esta solo se une a un receptor que la reconoce, generando un cambio
conformacional, que desencadena una serie de señales que tienen que ver con la expresión o
silenciamiento de genes específicos, a través de la transcripción de RNA mensajero que será leído
por los ribosomas para que se sintetice cierta enzima. Después de ser utilizado este RNA al igual que
la enzima sintetizada, están sujetos a una vida media (no duran toda la vida, algunas horas, minutos
o días) para luego ser degradados por ubiquitinación o también esta enzima puede se
compartimentalizada en un sitio que no sea el citosol, donde pueda seguir siendo activa como es el
caso de organelos u otro tipo de compartimiento celular. Puede que esta enzima sea alostérica (otro
sitio) lo que favorece la generación/inhibición de un producto, lo que resulta como un regulador de
la vía, o también que la enzima se fosforile o también que se una a una proteína reguladora, para
experimentar cambios conformacionales.
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Resistencia a la insulina

Mayor glucemia (hiperglucemia), diabetes.

La glucosa entra rápidamente a la sangre, ingresa a las células intestinales a través del sodio
(transporte sodio-glucosa), luego la glucosa intracelular a través del transportador GLUT 2 entra por
un capilar al torrente sanguíneo, aumentando la glucemia (hiperglucemia).

Diabetes tipo 1, el páncreas no funciona completamente, va reduciendo la cantidad de insulina que

produce, por lo tanto, la glucosa queda en el torrente sanguíneo ya que no hay suficiente insulina
por lo que no puede abrir los transportadores GLUT.

Cuando hay resistencia a la insulina en pacientes de diabetes tipo 2 los receptores de insulina han
desarrollado resistencia a la insulina, estos receptores no saben que hay suficiente insulina en el
torrente sanguíneo por lo tanto la insulina no se puede unir y por consiguiente los canales de glucosa
no se abren. Se necesita más insulina para poder abrir estos transportadores de glucosa

Cáncer
Las células tumorales crecen desordenadamente por lo que se encuentran en necesidad de
constante de combustible metabólico, además con la presencia de un tumor, las células distales
tienen menor presencia de oxígeno, por lo que, a través de la hipoxia se activan genes asociados a
la expresión de enzimas glucolíticas, para disponer de ATP anaeróbico a través de la glucolisis. Por
condiciones anaeróbicas aumenta la cantidad de transportadores GLUT 1 y GLUT 3 para mejorar la
captación de glucosa, también aumenta la Hexoquinasa para retener dicha glucosa.

Los medicamentos anti-tumorales

inhiben la Vía de las pentosas, la cual
tiene como producto la ribosa 5
fosfato para la síntesis de ácidos
nucleicos
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A éste paciente se le da glucosa que tiene cierta

particularidad, bajo cierto instrumento nosotros
detectamos su concentración, por tanto, observamos
que se ubica en órganos que si utilizan la glucosa como
el cerebro. Pero si células tumorales verán
incrementada su ingesta de glucosa, veremos focos
tumorales en otros lados como el hígado, y focos de
metástasis donde se privilegia la captación de glucosa
como fuente de energía.

Metástasis: Cuando ocurre una metástasis, las células

cancerosas se separan del tumor original (primario),
viajan a través del sistema sanguíneo o linfático y
forman un tumor nuevo en otros órganos o tejidos del
cuerpo.

Otros azucares
La Sucrosa, fructosa, galactosa, lactosa, etc., son moléculas que también están asociadas a la
glucolisis, ya que pueden ser oxidadas por algún intermediario. La enzima que metaboliza lactosa a
glucosa y galactosa es la lactasa. Los intolerantes a la lactosa tienen baja cantidad de Lactasa,
generando que la lactosa permanezca más tiempo en el tracto intestinal produciendo cuadros
diarreicos.

Vía de las pentosas

Es una vía alternativa, que en vez de seguir la vía glicolítica a
partir de Glucosa 6-fosfato, se ocupa dicho sustrato para
generar RIBOSA-5-FOSFATO y por oxidación obtener NADPH.
En una célula mitótica, la vía de las pentosas se ve aumentada
para sintetizar ácidos nucleicos y NADH para la síntesis de
ácidos grasos para la formación de membranas. De ribosa 5-
fosfato también se puede retornar a la vía glicolítica. El NADPH
es un regulador alostérico que se encargar de proliferar esta
vía o disminuirla, en el caso de haber mucha concentración de
este, se atenúa o baja la actividad de la vía.
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Ciclo de Cori
Ejercicio intenso  Una enzima denominada LDH o lactato-
deshidrogenasa toma como sustrato el piruvato y NADH para
generar lactato y NAD para otro tipo de célula, generándose un
dialogo molecular entre el musculo y el hígado. Ejemplo: Cuando
no hay reservas de glucosa en el ejercicio, se activa la utilización
de glucógeno para abastecer la demanda energética.
En ejercicio la demanda de oxigeno aumenta. ¿Qué hace el
oxígeno? Capta los electrones que se obtienen a través de la
oxidación de glucosa u otra molécula, para neutralizar esas cargas
negativas y generar ATP. En déficit de oxígeno, se ocupa la
oxidación anaeróbica de la glucosa/glucógeno para la generación
de NADH, para reciclarlo y producir NAD se ocupa la LDH, para
mantener la actividad de contracción muscular a pesar de las
condiciones de Hipoxia. Si tengo poco NAD y mucho NADH, esto
provoca que se frene la vía glicolítica y se genere menos ATP a
nivel de sustrato, pero si tengo suficiente NAD la vía puede
continuar.

El lactato que se produjo en el musculo, se dirige al hígado como

fuente de carbono (3c) para convertirse en glucosa mediante la
actividad gluconeogenica. Al hígado esto le cuesta 6 ATP que son
obtenidos de la oxidación de ácidos grasos.

 Musculo en reposo oxida ácidos grasos para obtener energía

 Musculo en acción (déficit de oxigeno) usa glicógeno, asegurando ATP para la contracción
muscular
 **Los ácidos grasos no contribuyen con carbonos a la gluconeogénesis

En ejercicio intenso se tiene una baja relación NAD/NADH (NAD bajo, NADH alto) en el músculo, y
alta relación NAD/NADH (alto NAD, bajo NADH) en el hígado. Un NADH alto inhibe la glucólisis
porque para 1,3biPglicerato ocupo NAD para generar NADH. Otro destino del Piruvato es el ciclo
cítrico, donde se convierte en acetil CoA y es oxidado en el ciclo de Krebs. O bien algunos
microorganismos pueden generar etanol o fermentación alcohólica como hongo