BRYAN DE ALBA GALAVIZ - ARTICULO 2. International Journal of Antimicrobial Agents (2020) Accepted - En.es PDF

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Hidroxicloroquina y la azitromicina como tratamiento de COVID-19: resultados de un ensayo clínico
aleatorizado-openlabel no
Philippe Gautret a, b $, Jean-Christophe Lagier a, c $, Philippe Parola a, b, Hoang Van Thuan a, b, d, línea Meddeb un, Morgane Mailhe un,
Barbara Doudier un, Johan Courjon e, f, g, Valérie Giordanengo h, Vera Esteves Vieira un, Hervé Tissot Dupont C.A, Stéphane
Honoré i, j, Philippe Colson C.A, Eric Chabrière C.A, Bernard La Scola C.A, Jean-Marc Rolain C.A, Philippe Brouqui C.A, Didier Raoult C.A*.
un IHU-Mediterráneo infección, Marsella, Francia.
si Aix Marseille Univ, IRD, AP-HM, SSA, VITROME, Marsella, Francia.
C Aix Marseille Univ, IRD, APHM, MEPhI, Marsella, Francia.
re Tailandesa Universidad Binh de Medicina y Farmacia, Thai Binh, Vietnam
mi Infectiologie, Hôpital de l'Archet, Centro Hospitalario Universitario de Niza, Niza, Francia
F Université Costa Azul, Niza, Francia
sol U1065, Centro Mediterráneo de Médecine moléculaire, C3M, virulencia microbienne et Signalisation
inflammatoire, INSERM, Niza, Francia
h Departamento de Virología, biológicos y patológicos Center, Centro Hospitalario Universitario de
Niza, 06200 Niza, Francia.
yo Servicio Pharmacie, Hôpital Timone, AP-HM, Marsella, Francia
j Laboratorio de Farmacia Clínica, Universidad Aix Marseille, Marsella, Francia.
PS igual trabajo
* Autor correspondiente:
Por favor citar este trabajo como Gautret et al. (2020) hidroxicloroquina y azitromicina como tratamiento de COVID-19: resultados de un
ensayo clínico abierto no aleatorio. International Journal of Antimicrobial Agents - En la prensa 17 de de marzo de 2020 - DOI: 10.1016
/ j.ijantimicag.2020.105949
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Didier Raoult
Didier.raoult@gmail.com
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Resumen
Antecedentes
La cloroquina e hidroxicloroquina se han encontrado para ser eficaz en el SARS-CoV-2, e informó a ser eficientes en
China COV-19 pacientes. Evaluamos el papel de la hidroxicloroquina en las cargas virales respiratorias.
Pacientes y métodos
Francés confirmó COVID-19 pacientes fueron incluidos en un protocolo único brazo desde principios de marzo al 16 de
marzo º, para recibir 600 mg de hidroxicloroquina diario y su carga viral en frotis nasofaríngeos fue probado a diario en un
entorno hospitalario. Dependiendo de su presentación clínica, la azitromicina se añadió al tratamiento. Los pacientes no
tratados de otro centro y los casos que rechazan el protocolo se incluyeron como controles negativos. Presencia y ausencia
de virus a la inclusión Day6-post se consideró el punto final.
resultados
Seis pacientes estaban asintomáticos, 22 tenían síntomas de infección del tracto respiratorio superior y ocho tenían síntomas de infección de
las vías respiratorias inferiores.
Veinte casos fueron tratados en este estudio y mostraron una reducción significativa del carro viral a la inclusión D6-post
comparación con los controles, y mucho menor duración media de transporte que se informó de los pacientes no tratados en la
literatura. La azitromicina añadió a la hidroxicloroquina fue significativamente más eficiente para la eliminación de virus.
Conclusión
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A pesar de su pequeño tamaño de muestra nuestros encuesta muestra que el tratamiento con hidroxicloroquina se asocia significativamente
con la reducción de la carga viral / desaparición en COVID-19 pacientes y su efecto se ve reforzado por azitromicina.
palabras clave: 2019-nCoV; SARS-CoV-2; COVID-19; hidroxicloroquina; azitomicina; ensayo clínico
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1. Introducción
A finales de diciembre 2019, un brote de una enfermedad emergente (COVID-19) debido a un nuevo coronavirus (llamado SARS-CoV-2
últimos) se inició en Wuhan, China y se extendió rápidamente en China y fuera de [1,2]. La OMS declaró la epidemia de COVID-19 como
una pandemia el 12 de marzo º 2020 [3]. De acuerdo con un espárrago chino reciente, alrededor del 80% de los pacientes se presentan con
enfermedad leve y la tasa global de letalidad es de aproximadamente 2,3%, pero llega a 8,0% en pacientes de 70 a 79 años y 14,8% en los
mayores > 80 años [4]. Sin embargo, es probable que haya un importante número de portadores asintomáticos en la población, y por lo tanto
la tasa de mortalidad es probablemente sobreestimada. Francia se enfrenta ahora a la onda COVID-19 con más de 4500 casos, como de 14
de marzo º 2020 [5]. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de un tratamiento eficaz para el tratamiento de pacientes sintomáticos, sino
también para disminuir la duración del transporte de virus con el fin de limitar la transmisión en la comunidad. Entre los fármacos candidatos
de tratar COVID-19, el reposicionamiento de fármacos antiguos para su uso como tratamiento antiviral es una estrategia interesante porque
el conocimiento en el perfil de seguridad, los efectos secundarios, la posología y las interacciones de drogas son bien conocidos [6,7].
Un artículo reciente informó un efecto inhibidor de la remdesivir (un nuevo fármaco antiviral) y la cloroquina (un antiguo medicamento
contra la malaria) sobre el crecimiento de SARS-CoV-2 in vitro, [ 8] y un ensayo clínico realizado en principios COVID-19 pacientes
chinos, mostró que la cloroquina tuvo un efecto significativo, tanto en términos de resultados clínicos y la eliminación del virus, al
comparar a los grupos controles [9,10]. Los expertos chinos recomiendan que los pacientes diagnosticados como casos leves,
moderados y graves de COVID-19 neumonía y sin contraindicaciones para la cloroquina, ser tratados con 500 mg de cloroquina dos
veces al día durante diez días [11].
Hidroxicloroquina (un análogo de la cloroquina) se ha demostrado que tiene una actividad antiSARS-CoV in vitro [ 12].
perfil de seguridad clínica hidroxicloroquina es mejor que la de la cloroquina (durante el uso a largo plazo) y permite una
mayor dosis diaria [13] y tiene menos
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preocupaciones acerca de las interacciones fármaco-fármaco [14]. Nuestro equipo tiene una experiencia muy amplia en el tratamiento con
éxito a pacientes con enfermedades crónicas debido a las bacterias intracelulares (fiebre Q, debido a Coxiella burnetii y la enfermedad de
Whipple, debido a Tropheryma whipplei) con tratamiento a largo plazo hidroxicloroquina (600 mg / día durante 12 a 18 meses) desde más de
20 años. [15,16] Por lo tanto, comenzó a llevar a cabo un ensayo clínico con el objetivo de evaluar el efecto de la hidroxicloroquina en
pacientes de SARS-CoV-2 infectadas después de la aprobación por el Ministerio de Sanidad francés. En este informe se describe nuestros
primeros resultados, centrándose en los datos virológicos en pacientes tratados con hidroxicloroquina, en comparación con un grupo
control.
2. Población de estudio y métodos
Ajuste
Este estudio en curso es coordinado por el Instituto Mediterráneo Infección del Hospital de la Universidad de Marsella. Los
pacientes que se propusieron un tratamiento con hidroxicloroquina fueron reclutados y se gestionan en el centro de Marsella.
Controles sin tratamiento hidroxicloroquina fueron reclutados en centros de Marsella, Niza, Avignon y Briançon, todos ellos
situados en el sur de Francia.
Los pacientes
Los pacientes hospitalizados con COVID-19 confirmadas fueron incluidos en este estudio si cumplían dos criterios
principales: i) la edad> 12 años; ii) PCR documentado SARS-CoV-2 carro en la muestra nasofaríngea en la admisión sea
cual sea su estado clínico.
Los pacientes fueron excluidos si tenían una alergia conocida a la hidroxicloroquina o cloroquina o tenía otra contraindicación conocida al
tratamiento con el fármaco del estudio, incluyendo la retinopatía, la deficiencia de G6PD y prolongación del intervalo QT. La lactancia
materna y pacientes embarazadas fueron excluidos en base a su declaración y Resultados de la prueba de embarazo cuando sea
necesario.
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Consentimiento informado
Antes de ser incluidos en el estudio, los pacientes que cumplían los criterios de inclusión tenían que dar su consentimiento para
participar en el estudio. consentimiento informado por escrito firmado se obtuvo de los participantes adultos ( > 18 años) o de los
padres o tutores legales de los menores de edad (<18 años). Un documento de información que indique claramente los riesgos y
los beneficios asociados con la participación en el estudio fue dado a cada paciente. Los pacientes recibieron información acerca
de su estado clínico durante la atención independientemente de si participan o no en el estudio. En cuanto a la identificación del
paciente, se le asignó un número de estudio secuencialmente a los participantes incluidos, de acuerdo con el rango de número
de pacientes asignados a cada centro de estudio. El estudio se realizó de acuerdo con el Consejo Internacional para la
Armonización de los Requisitos Técnicos para Productos Farmacéuticos de Uso Humano (ICH) directrices de buena práctica
clínica, la Declaración de Helsinki, y los procedimientos normalizados de trabajo aplicables.
El protocolo, apéndices y cualquier otra documentación pertinente se presentaron a la Agencia Nacional Francesa de
Seguridad de los Medicamentos (ANSM) (2020-000890-25) y al Comité de Ética Francés (CPP Ile de France)
(20.02.28.99113) para revisar y aprobar el 5 de º y 6 º
Marzo de 2020, respectivamente. Este ensayo está registrado en el Registro de Ensayos Clínicos de la UE, el número 2020-000890-25.
Procedimiento
Los pacientes fueron vistos en la línea de base para la inscripción, la recogida de datos inicial y el tratamiento en el día 0, y otra vez para
el seguimiento de todos los días durante 14 días. Cada día, los pacientes recibieron un examen clínico estandarizado y cuando sea
posible, se recogió una muestra nasofaríngea. Todos los datos clínicos fueron obtenidos mediante cuestionarios estandarizados. Todos
los pacientes en el centro de Marsella se propusieron sulfato de hidroxicloroquina oral de 200 mg, tres veces al día durante diez días (en
esta fase preliminar, que no incluyó a los niños en el grupo de tratamiento basado en los datos que indican que los niños
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desarrollar síntomas leves de COVID-19 [4]). Pacientes que rechazaron el tratamiento o tenían un criterio de exclusión,
sirvieron como controles en el centro de Marsella. Los pacientes en otros centros no recibieron hidroxicloroquina y sirvieron
como controles. El tratamiento sintomático y antibióticos como medida para prevenir super-infección bacteriana fue
proporcionada por los investigadores basados en el juicio clínico. Hidroxicloroquina fue proporcionada por la Farmacia
Nacional de Francia en la demanda nominativa.
clasificación clínica
Los pacientes se agruparon en tres categorías:, infección del tracto respiratorio superior asintomática (URTI) al
presentar con la rinitis, faringitis, fiebre o aislado de bajo grado y mialgia, y bajar infecciones del tracto respiratorio
(IVRI) cuando se presenta con síntomas de la neumonía o bronquitis.
ensayo de PCR
SARS-CoV-2 ARN se evaluó por el tiempo real de transcripción inversa-PCR [17].
dosificación hidroxicloroquina
hidroxicloroquina nativo ha sido dosificado a partir de muestras de suero de los pacientes por UHPLC-UV utilizando un
protocolo descrito previamente [18]. El pico del cromatograma en 1.05 min de retención corresponde al metabolito
hidroxicloroquina. La concentración sérica de este metabolito se deduce de absorción UV, como para la concentración de
hidroxicloroquina. Teniendo en cuenta ambas concentraciones proporciona una estimación de la concentración inicial
hidroxicloroquina suero.
Cultura
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Para todos los pacientes, 500! L del líquido recogido del hisopo nasofaríngeo se pasaron a través de poros de 0,22 micras de
tamaño de filtro centrífugo (Merck Millipore, Darmstadt, Alemania), a continuación, se inocularon en pocillos de microplacas de
cultivo de 96 pocillos, de los cuales 4 pocillos contenían células Vero E6 (ATCC CRL-1586) en medio de cultivo mínimo medio
esencial con 4% de suero de ternero fetal y 1% de glutamina. Después de centrifugado de a 4.000 g, microplacas se incubaron a
37 ° C. Se observaron las placas al día durante pruebas del efecto citopatogénico. detección presuntivo de virus en el
sobrenadante se hizo utilizando SU5000 SEM (Hitachi) y luego confirmado por específico RTPCR.
Salir
El criterio de valoración principal fue la depuración virológica a día-6 post-inclusión. Los resultados secundarios fueron virológica tiempo
extra espacio libre durante el periodo de estudio, el seguimiento (temperatura corporal, frecuencia respiratoria, tiempo de estancia en el
hospital y la mortalidad) clínica, y la aparición de efectos secundarios.
Estadísticas
Suponiendo una eficacia del 50% de la hidroxicloroquina en la reducción de la carga viral en el día 7, una potencia del 85%, una
tasa de error de tipo I de 5% y 10% de pérdida durante el seguimiento, se calculó que un total de 48 COVID-19 pacientes ( es decir,
se requeriría 24 casos en el grupo de hidroxicloroquina y 24 en el grupo control) para el análisis (Fleiss con CC). Las diferencias
estadísticas fueron evaluados por chi-cuadrado de Pearson o prueba exacta de Fisher como variables categóricas, según proceda.
Medio de los datos cuantitativos se compararon mediante la prueba t de Student. Los análisis se realizaron en Stata versión 14.2.
3. resultados ( resultados detallados están disponibles en la Tabla suplementaria 1)
10

La demografía y la presentación clínica
Se incluyó a 36 de los 42 pacientes que cumplían los criterios de inclusión en este estudio que tenía por lo menos seis días de
seguimiento en el momento del presente análisis. Un total de 26 pacientes recibieron hidroxicloroquina y 16 eran pacientes de
control. Seis pacientes tratados con hidroxicloroquina se perdieron en el seguimiento durante el estudio debido a la interrupción
temprana del tratamiento. Las razones son las siguientes: tres pacientes fueron trasladados a la unidad de cuidados intensivos,
incluyendo uno transferidos en day2 post-inclusión que fue PCR-positivo en el día 1, se transfirió el Día 3 después de la inclusión
que fue PCR-positivo en days1-2 y uno transferidos en Día 4 después de la inclusión que era PCRpositive el día 1 y el Día 3; un
paciente murió en el poste day3 inclusión y fue PCR-negativo en day2; un paciente decidió abandonar el hospital el day3
post-inclusión y fue PCR-negativo en days1-2; finalmente, un paciente detuvo el tratamiento en day3 post-inclusión debido a las
náuseas y fue PCR-positivo en days1-2-3. Los resultados presentados aquí son por lo tanto las de 36 pacientes (20 pacientes
tratados con hidroxicloroquina y 16 pacientes de control). Ninguno de los pacientes del grupo control se perdió en el seguimiento.
datos demográficos básicos y el estado clínico se presentan en la Tabla 1. En general, 15 pacientes eran de sexo masculino
(41,7%), con una edad media de 45,1 años. La proporción de pacientes asintomáticos fue del 16,7%, la de los pacientes con
síntomas URTI fue 61,1% y la de los pacientes con síntomas IRVB era 22,2%). Todos los pacientes con síntomas IRVB, habían
confirmado la neumonía por exploración TC. Los pacientes tratados con hidroxicloroquina eran mayores que los pacientes del
grupo control (51,2 años frente a 37,3 años). No se observó diferencia significativa entre los pacientes tratados con
hidroxicloroquina y pacientes de control con respecto al género, el estado clínico y la duración de los síntomas antes de la
inclusión (Tabla 1). Entre los pacientes tratados con hidroxicloroquina seis pacientes recibieron azitromicina (500 mg en day1
seguido por 250 mg por día, los próximos cuatro días) para evitar la super-infección bacteriana bajo control electrocardiograma
diaria. El seguimiento clínico y la aparición de efectos secundarios se describirán en un nuevo documento al final del ensayo.
11

dosificación hidroxicloroquina
concentración sérica hidroxicloroquina promedio fue de 0,46 g / ml + 0,2 (N = 20).
Efecto de hidroxicloroquina en la carga viral
La proporción de pacientes que tuvieron resultados negativos de PCR en muestras nasofaríngeas diferían significativamente
entre los pacientes tratados y los controles en los días 3-4-5 y 6 post-inclusión (Tabla 2). En day6 post-inclusión, 70% de los
pacientes tratados con hidroxicloroquina virológicas se curaron en comparación con 12,5% en el grupo control (p = 0,001).
Cuando se compara el efecto del tratamiento con hidroxicloroquina como un solo fármaco y el efecto de hidroxicloroquina y
azithromyc en combinación, la proporción de pacientes que tuvieron resultados negativos de PCR en muestras nasofaríngeas
fue significativamente diferente entre los dos grupos al día 3-4-5 y 6 después de la -inclusión (Tabla 3). En day6 post-inclusión,
100% de los pacientes tratados con hidroxicloroquina y la combinación de azitromicina fueron curados virológicas en
comparación con 57,1% en los pacientes tratados sólo con hidroxicloroquina, y 12,5% en el grupo control (p <0,001). Estos
resultados se resumen en las Figuras 1 y 2. efecto del fármaco fue significativamente mayor en los pacientes con síntomas de
URTI y IVRI, en comparación con pacientes asintomáticos con p <0,05 (datos no muestran).
De nota, un paciente que todavía estaba PCR-positivo a la inclusión day6-post bajo tratamiento hidroxicloroquina solamente,
recibido azitromicina además de hidroxicloroquina en la inclusión Día8-post y curados de su infección en día-9 después de la
infección. En contraste, uno de los pacientes menores de hidroxicloroquina y azitromicina combinación que dieron negativo
en day6 post-inclusión se ensayó positivo en bajo título en Día8 post-inclusión.
culturas
Podríamos aislar el SARS-CoV-2 en 19 de 25 muestras clínicas de pacientes.
12

4. Discusión
Por razones éticas y porque nuestros primeros resultados son tan significativa y evidente que decidimos compartir nuestros
descubrimientos con la comunidad médica, dada la urgente necesidad de un fármaco eficaz contra el SARS-CoV-2 en el contexto
actual pandemia.
Mostramos aquí que la hidroxicloroquina es eficaz en la limpieza de portador nasofaríngeo viral del SARS-CoV-2 en COVID-19
pacientes en sólo tres a seis días, en la mayoría de los pacientes. Se observó una diferencia significativa entre los pacientes
tratados con hidroxicloroquina y controles de partida incluso en day3 post-inclusión. Estos resultados son de gran importancia
debido a que un estudio reciente ha demostrado que la duración media de la excreción viral en pacientes que sufren de COVID19
en China fue de 20 días (incluso 37 días para la duración más larga) [19]
Muy recientemente, un equipo chino publicó los resultados de un estudio que demuestra que la cloroquina e
hidroxicloroquina inhibir SARS-CoV-2 in vitro con hidroxicloroquina (EC50 = 0,72% M) encontraron ser más potente que la
cloroquina (EC50 = 5,47% M) [14]. Estas
in vitro resultados corroboran los resultados clínicos. Los valores objetivo indicadas en este documento [14] se alcanzaron en nuestros
experimentos. El perfil de toxicidad dependiente de la dosis más segura de hidroxicloroquina en los seres humanos, en comparación
con la de la cloroquina [13] permite el uso de dosis clínicas de hidroxicloroquina que serán sobre su EC50 observó in vitro [ 14].
Nuestros resultados preliminares también sugieren un efecto sinérgico de la combinación de hidroxicloroquina y
azitromicina. La azitromicina se ha demostrado ser activo in vitro
contra Zika y virus Ebola [20-22] y para prevenir infecciones de las vías respiratorias graves cuando se administran a pacientes
que sufren la infección viral [23]. Este hallazgo debe estudiarse más a fondo para saber si una combinación es más eficaz,
especialmente en los casos graves. especulado
13

riesgo potencial de severa prolongación del intervalo QT inducida por la asociación de los dos fármacos no se ha establecido todavía,
pero debe ser considerado. En cuanto a cada tratamiento, los beneficios de costo de los riesgos deben ser evaluados individualmente.
Se necesitan más estudios sobre esta combinación, ya que dicha combinación puede actuar tanto como una terapia antiviral contra
SARS-CoV-2 y prevenir la super-infecciones bacterianas.
La causa de fallo para el tratamiento hidroxicloroquina debe ser investigada por las pruebas de los aislados SARS-CoV-2
cepas de los que no respondieron y el análisis de su genoma, y mediante el análisis de los factores del huésped que
pueden estar asociados con el metabolismo de hidroxicloroquina. La existencia de insuficiencia hidroxicloroquina en dos
pacientes (madre e hijo) es más sugestivo de la última mecanismo de resistencia.
Tales resultados son prometedores y abren la posibilidad de una estrategia internacional para los tomadores de decisiones
para luchar contra esta infección viral emergente en tiempo real, incluso si otras estrategias y de investigación, incluyendo el
desarrollo de vacunas podría ser también eficaces, pero sólo en el futuro. Por lo tanto, se recomienda que COVID-19
pacientes tratados con hidroxicloroquina y azitromicina para curar su infección y limitar la transmisión del virus a otras
personas con el fin de frenar la propagación de COVID-19 en el mundo. Otros trabajos también están garantizados para
determinar si estos compuestos podrían ser útiles como quimioprofilaxis para prevenir la transmisión del virus, especialmente
para los trabajadores de la salud. Nuestro estudio tiene algunas limitaciones, incluyendo un pequeño tamaño de la muestra,
limitados resultado a largo plazo de seguimiento, y la deserción de los seis pacientes del estudio, sin embargo, en el contexto
actual,
14

Títulos para cifras
Figura 1. Porcentaje de pacientes con muestras nasofaríngeas PCR-positivos de la inclusión a day6 post-inclusión en
pacientes COVID19 tratados con hidroxicloroquina y en pacientes de control COVID19.
Figura 2. Porcentaje de pacientes con muestras nasofaríngeas PCR-positivos de la inclusión a day6 post-inclusión en
pacientes COVID19 trató con hidroxicloroquina solamente, en pacientes tratados con hidroxicloroquina COVID19 y
combinación azitomicina, y en pacientes de control COVID19.
Agradecimientos:
Agradecemos a Céline Boschi, Stéphanie Branger, Véronique Filosa, Géraldine Gonfier, Nadège Palmero, Magali
Richez y todo el personal clínicos, técnicos y paramédicos de las unidades de hospitalización y laboratorios para su
apoyo en este difícil contexto.
Fuente de financiamiento
Este trabajo fue apoyado por el Gobierno francés en el epígrafe «Investissements d'avenir» (inversiones
para el futuro) programa gestionado por la Agencia Nacional de la Investigación (ANR, fr: Agencia
Nacional de Investigación), (referencia: Infección Méditerranée 10 Iahu -03)
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jama.2015.13896.
0.06
valor
p
p-valor
6 (37.5) 9 (45.0)
n (%)
15 Género masculino
(41.7)
p-valor
0.65
asintomática
19
6 (16.7) 4 (25.0) 2 (10.0)
entre la
22 (61.1) 10 (62.5) 12 (60.0) El estado clínico

URTI
tratados
8 (22.2) 2 (12.5) 6 (30.0)
RLIT
p-valor
0.30
favor citar este trabajo como Gautret et al. (2020) hidroxicloroquina y azitromicina como tratamiento de COVID-19: resultados de un ensayo clínico abierto no aleatorio. International Journal of Antimicrobial Agen
Media ± SD
4,0 ± 2,6 3.9 ± 2.8 4,1 ± 2,6
Tiempo
-0.15
t
pacientes
0.88
p-valor de pacientes con curación virológica (PC
0,005
total de pacientes
Número
12/20 de pacientes negativos
4/16 Day4 inclusión poste
/ número total de
pacientes
negativos / número
20
25.0 60.0
%
0.04
valor
Número de pacientes
Número
3/16 Día 5 inclusión poste
/ número total de
pacientes
18.8 65.0
%
poste inclusión
0,006
favor citar este trabajo como Gautret et al. (2020) hidroxicloroquina y azitromicina como tratamiento de COVID-19: resultados devalor
un ensayo clínico abierto no aleatorio. International Journal of Antimicrobial Agen
pacientes de control de los centros distintos de Marsella hicieron muestreos diarios no se sometieron, pero se tomaron muestras cada dos días en la m
p
Número
2/16 Day6
/ número total de
pacientes
12.5 70.0
%
0,001
valor
p
p-valor
0,002
total de pacientes
Número
de pacientes negativos
5/6 7/14 4/16 Day4 inclusión poste
/ número total de
pacientes
negativos / número
83.3 50.0 25.0 21

%
0.05
valor
Número de pacientes
Número
6/6 7/14 3/16 Día 5 inclusión poste
/ número total de
pacientes
100 50.0 18.8

%
poste inclusión
0,002
valor de un ensayo clínico abierto no aleatorio. International Journal of Antimicrobial Agen
favor citar este trabajo como Gautret et al. (2020) hidroxicloroquina y azitromicina como tratamiento de COVID-19: resultados
Número
6/6 8/14 2/16
/ número total de Day6
pacientes
100 57.1 12.5

%
<0,001
valor
p
Desconocido Desconocido entre la
aparición de
10 10
4 6 2 5 2 7 2 5 1 8 5 3 1 2 1 - 3 - 6 6 5 2 5 3 0 2 2 4 - - - -
los síntomas
y la inclusión (días)
tratamiento
si si si si si si si si si si si si si si si si si si si si No No No No No No No No No No No No No No No No
hidroxicloroquina
concentración
22
0,3190,366 (D4)0,827
(D4)0,381 (D6)(D6)
(D6)0,57 1,076 (D6)0,1940,557
(D2)0,453 (D6)0,515
(D6)0,319 (D6)0,619
(D4)0,418 (D6)0,723
(D6)0,591 (D6)0,621 (D6)0,419
(D6)0,288 (D6)0,519
(D4)0,462 (D6) (D6)
sérica
- - - - - - - - - - - - - - - -
hidroxicloroquina g / ml (día de dosificación)
tratamiento
si si si si si si No No No No No No No No No No No No No No No No No No No No No No No No No No No No No No
azitromicina
POS DAKOTA
POSDEL
POSNORTE
POSDEL
DAKOTA POSNORTE
POS POS POS
29 24 27 30 23 28 15 25 19 34 27 22 17 22 28 34 30 23 29 30 28 24 24 26 26 31 D0
URTI: tracto superior infección respiratoria, IVRI: infección del tracto respiratorio inferior, POS: PCR positivo, NEG: negativo (valor CT> 35) PCR, ND: PCR no se hace
NEG NEG NEG NEG NEG NEG

31 DAKOTA
31 DEL
27 NORTE
29 31 23 30 dieciséis 28 DAKOTA
21 DEL
21 NORTE
27 25 DAKOTA DEL DAKOTA
DAKOTA DEL
NORTE DEL
DAKOTA NORTE
DAKOTA
NORTE
DAKOTA
DEL DEL
NORTE
DEL
DAKOTA NORTE
NORTE
DAKOTA
DEL NORTE
DEL
DAKOTA DAKOTA
NORTE
DAKOTA
DEL NORTE
DEL
DAKOTA DEL DEL NORTE
NORTE
24 NORTE31 DAKOTA DEL NORTE D1
DAKOTA DEL
NEGNORTE NEG NEG DAKOTA
DAKOTA DEL DEL
POSNORTE
POSNORTEPOS POS POS POS POS NEG
NEG POS
DAKOTA DEL NORTE
favor citar este trabajo
31 como
29 Gautret
29 et
34 al. (2020)
26 hidroxicloroquina
17 30 32 28 23 y azitromicina
30 32 19 como
28 tratamiento
29 de COVID-19: resultados de un ensayo clínico
24 33 abierto
23 33 no aleatorio. International
D2 Journal of Antimicrobial Agen
POSDEL
DAKOTA DAKOTA DAKOTA
NORTE
DAKOTA
DEL DEL
NORTE
DEL
DAKOTA NORTE
NORTE
DAKOTA
DEL NORTE
DEL NORTE
DAKOTA DEL NORTE
NEG NEG NEG NEG NEG NEG NEG NEG NEG NEG NEG
29 26 17 31 21 21 34 dieciséis 25 26 DAKOTA DAKOTA
DEL
DAKOTA DEL
33 NORTE
NORTE
DEL
27 NORTE22 34 D3
NEG NEG NEG NEG NEG NEG NEG NEG NEG NEG NEG DAKOTA
DAKOTA DEL DEL
POSNORTE
DAKOTA POSNORTE
NORTE
DEL POS DAKOTA
POSDEL POS NEG NEG
POSNORTE NEG NEG
NEG
34 NF 19 15 26 32 34 32 26 27 D4
NEG NEG NEG NEG NEG NEG NEG NEG NEG NEG NEG NEG POS POS POS DAKOTA
DAKOTA
DEL DEL
DAKOTA NORTE
NORTE
DAKOTA
DEL NORTE
DEL
POSNORTE
DAKOTA DEL NORTE NEG NEG NEG
32 DAKOTA
20 DEL NORTE20 24 28 24 26 DAKOTA
DAKOTA DEL DEL NORTE
31 NORTE 34 D5
NEG NEG NEG NEG NEG NEG NEG NEG NEG NEG NEG NEG NEG DAKOTA
DAKOTA DEL DEL
POSNORTE
DAKOTA DAKOTA
NORTE
DEL DEL
NORTE
DAKOTA NORTE
POS DEL

POS
NORTE
POS NEG NEG
ND 31 POS
32 17 24 22 31 30 29 32 26 D6
1. Porcentaje de pacientes con mu
23
24

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1

Hidroxicloroquina y la azitromicina como tratamiento de COVID-19: resultados de un ensayo clínico

un IHU-Mediterráneo infección, Marsella, Francia.

si Aix Marseille Univ, IRD, AP-HM, SSA, VITROME, Marsella, Francia.

C Aix Marseille Univ, IRD, APHM, MEPhI, Marsella, Francia.

re Tailandesa Universidad Binh de Medicina y Farmacia, Thai Binh, Vietnam

mi Infectiologie, Hôpital de l'Archet, Centro Hospitalario Universitario de Niza, Niza, Francia

F Université Costa Azul, Niza, Francia

inflammatoire, INSERM, Niza, Francia

h Departamento de Virología, biológicos y patológicos Center, Centro Hospitalario Universitario de

Niza, 06200 Niza, Francia.

yo Servicio Pharmacie, Hôpital Timone, AP-HM, Marsella, Francia

j Laboratorio de Farmacia Clínica, Universidad Aix Marseille, Marsella, Francia.

de virus a la inclusión Day6-post se consideró el punto final.

las vías respiratorias inferiores.

palabras clave: 2019-nCoV; SARS-CoV-2; COVID-19; hidroxicloroquina; azitomicina; ensayo clínico

veces al día durante diez días [11].

mayor dosis diaria [13] y tiene menos

2. Población de estudio y métodos

situados en el sur de Francia.

cual sea su estado clínico.

clínica, la Declaración de Helsinki, y los procedimientos normalizados de trabajo aplicables.

(20.02.28.99113) para revisar y aprobar el 5 de º y 6 º

Nacional de Francia en la demanda nominativa.

(IVRI) cuando se presenta con síntomas de la neumonía o bronquitis.

SARS-CoV-2 ARN se evaluó por el tiempo real de transcripción inversa-PCR [17].

hospital y la mortalidad) clínica, y la aparición de efectos secundarios.

3. resultados ( resultados detallados están disponibles en la Tabla suplementaria 1)

La demografía y la presentación clínica

concentración sérica hidroxicloroquina promedio fue de 0,46 g / ml + 0,2 (N = 20).

Efecto de hidroxicloroquina en la carga viral

en day6 post-inclusión se ensayó positivo en bajo título en Día8 post-inclusión.

Podríamos aislar el SARS-CoV-2 en 19 de 25 muestras clínicas de pacientes.

cloroquina (EC50 = 5,47% M) [14]. Estas

Nuestros resultados preliminares también sugieren un efecto sinérgico de la combinación de hidroxicloroquina y

azitromicina. La azitromicina se ha demostrado ser activo in vitro

especialmente en los casos graves. especulado

SARS-CoV-2 y prevenir la super-infecciones bacterianas.

pacientes (madre e hijo) es más sugestivo de la última mecanismo de resistencia.

Títulos para cifras

pacientes COVID19 tratados con hidroxicloroquina y en pacientes de control COVID19.

combinación azitomicina, y en pacientes de control COVID19.

apoyo en este difícil contexto.

Nacional de Investigación), (referencia: Infección Méditerranée 10 Iahu -03)

(SARS-CoV-2) y coronavirus enfermedad-2019 (COVID-19): La epidemia y

10.1016 / j.ijantimicag.2020.105924. [Epub antes de imprimir]

evidencia actual”. Int J Antimicrob Agents. 2020 [Epub antes de imprimir]

[3] Palabras de apertura de la Directora General en la rueda de prensa el COVID-19 - 11 de marzo

Enfermedades. JAMA. 2020 febrero 24. doi:

10.1001 / jama.2020.2648. [Epub antes de imprimir]

recientemente nuevo coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 2020; 10 a 0.282.

[Epub antes de imprimir]

[10] Chino registro de ensayos clínicos. http://www.chictr.org.cn/ searchproj.aspx? title

ilment = & = studyailmentcode y studytype = 0 & studystage = 0 & studydesign = 0 &

minstudyexecutetime = & maxstudyexe cutetime = & recruitmentstatus = 0 & sexo = 0 &

Zhi. 2020 Mar 12; 43 (3): 185-188. doi: 10.3760 / cma.j.issn.1001-0939.2020.03.009.

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10.1016 / j.ophtha.2016.01.058. Epub 2016 16 de Mar.

25; 159 (2): 167-73.

14408 a 14413. Epub 2016 29 de Nov.

10.1021 / acsinfecdis.5b00030. Epub 2015 11 de mayo.

virus Zika. J Antivirales antirretrovirales. 2018 10 (1): 6-11. dOI: