2. CORTICOTROPINA, GLUCOCORTICOIDES, MINERALOCORTICOIDES.

INDUCTORES DE LA MADURACION PULMONAR FETAL

CORTICOTROPINA

La hormona adrenocorticotropa, corticotropina o corticotrofina (ACTH) es una hormona

polipeptídica, producida por la hipófisis y que estimula a las glándulas suprarrenales. La
ACTH estimula dos de las tres zonas de la corteza suprarrenal que son la zona fascicular
donde se secretan los glucocorticoides (cortisol y corticosterona) y la zona reticular que
produce andrógenos como la dehidroepiandrosterona (DHEA) y la androstenediona. La
ACTH es permisiva, aunque no necesaria, sobre la síntesis y secreción de
mineralcorticoides. (Estos mineralocorticodes son secretados por la capa más externa de
la corteza suprarrenal, es decir, la glomerular).

Estimula la corteza suprarrenal atrofiada y la reintegra a la normalidad, permitiéndole

sintetizar hormonas esteroides después de la hipofisectomía. Provoca hipertrofia e
hiperplasia de las suprarrenales, con efecto principal en las zonas fascicular y reticular.
La naturaleza química de la hormona es conocida; se trata de un polipéptido formado por
39 aminoácidos. Se ha sintetizado la hormona, con un peso molecular de 4 500. La
producción diaria en el humano es pequeña, de unos 10 mg al día.

La administración de grandes dosis de ACTH produce aumento de tamaño e hiperemia

suprarrenal. Estimula la síntesis y liberación de cortisol, corticosterona y andrógenos, y
un aumento moderado y no persistente de aldosterona. La administración causa rápido
aumento de cortisol y de su concentración plasmática, en la especie humana. Este efecto
es útil para la valoración diagnóstica de la respuesta corticosuprarrenal, igual que la
valoración biológica e inmunológica de ACTH en el suero humano.

La concentración plasmática de ACTH sigue un ritmo diario propio, por influencia del
sistema nervioso central (hormona hipotalámica liberadora de corticotropina). Las cifras
tienden a ser mayores en las primeras horas de la mañana. Las concentraciones de
cortisol plasmático van aparejadas con este ritmo diario. En el hombre, los efectos a largo
plazo de ACTH son los mismos que los producidos por el cortisol, la cortisona y sus
similares sintéticos.

La ACTH regula el crecimiento y la secreción esteroide de la corteza suprarrenal. Esta

influencia, constantemente cambiante, se ejerce por acción del sistema nervioso central
que controla la hipófisis anterior, y por una relación recíproca entre las cantidades de
cortisol circulante y ACTH. En el humano, los estímulos nocivos, una enfermedad aguda
o un trastorno emocional, provocan una liberación aumentada de esteroides
corticosuprarrenales, probablemente por aumentar la liberación de corticotropina
endógena. Existen pruebas en clínica para valorar la respuesta suprarrenal a la ACTH y
métodos para estimar su liberación hipofisaria.

 FUNCION DE LA ACTH
La ACTH estimula dos de las tres zonas de la corteza suprarrenal que son la zona
fascicular donde se secretan los glucocorticoides (cortisol y corticosterona) y la zona
reticular que produce andrógenos como la dehidroepiandrosterona (DHEA) y la
androstenediona.
En la zona fascicular la ACTH actúa uniéndose a los receptores de ACTH, que se
encuentran principalmente en las células adrenocorticales de la corteza suprarrenal. El
receptor de ACTH es una proteína de membrana, son los receptores acoplados a
proteínas G. Con la unión del ligando, el receptor sufre cambios de conformación que
estimulan a la enzima adenilil ciclasa, lo cual supone un incremento de adenosín
monofosfato cíclico y una posterior activación de la PKA.
La ACTH influencia la secreción de hormonas esteroides mediante mecanismos rápidos y
a corto plazo, con duración de minutos, juntamente con acciones lentas y a largo plazo.
Las acciones rápidas de la ACTH incluyen la estimulación de la liberación de colesterol a
las mitocondrias, donde se encuentra la enzima P450scc. Esta enzima cataliza el primer
paso de la esteroidogénesis, que es la escisión de la cadena lateral del colesterol. La
ACTH también estimula la captación de lipoproteínas en células corticales, cosa que hace
aumentar la presencia de colesterol en las células de la corteza suprarrenal. Las acciones
a largo plazo de la ACTH incluyen la estimulación de la transcripción de los genes
codificados por enzimas esteroidogénicas, especialmente la P450scc. Este efecto se
observa a lo largo de unas cuantas horas. Además de enzimas esteroidogénicas, la
ACTH también aumenta la transcripción de genes mitocondriales que se codifican para
las subunidades de los sistemas de la fosforilación oxidativa mitocondrial. Estas acciones
son probablemente necesarias para suplir el aumento de requerimiento energético de las
células corticales al ser estimuladas por la ACTH. La ACTH es permisiva, aunque no
necesaria, sobre la síntesis y secreción de mineralocorticoides. Estos mineralocorticodes
son secretados por la capa más externa de la corteza suprarrenal, es decir, la glomerular.
La ACTH además, tiene función lipolítica.
 FORMA DE ACCION
La ACTH se fija a los receptores de membrana de la glándula corticosuprarrenal. Esta
unión activa a la adenilciclasa, la que produce un aumento de la concentración
intracelular de AMPc, que a su vez activa las enzimas(enzima P450scc) responsables de
la transformación del colesterol en pregnenolona, un precursor de los glucocorticoides. La
ACTH también estimula, entre otras proteínas necesarias para la esteroidogénesis, los
receptores para la lipoproteína LDL, y en la suprarrenal fetal, la hidroximetil glutaril
coenzima reductasa (HMG-CoA), necesaria para la síntesis de novo del colesterol.
La tasa plasmática de ACTH presenta un ciclo circadiano, con una secreción mayor
durante el día y menor durante la noche. Existe un pico de máxima secreción de 7 a 9 de
la mañana. Esto indica que dicha hormona y los glucorticoides son muy importantes para
la normal actividad vigil. El desfase del ciclo circadiano de la ACTH con la hora del lugar
es la causa del malestar físico y psíquico surgido tras los viajes intercontinentales, sobre
todo si son desde el este al oeste. La semivida de la ACTH en la sangre humana es de
unos diez minutos.
El MCR es una familia de receptores relacionados entre ellos que median las acciones de
las hormonas que tienen un origen común con la ACTH, es decir, de las hormonas que
provienen de la POMC (o pro-hormona). En el caso de la ACTH, este receptor es
el MC2R. El MC2R, además de tener una función básica regulando la glándula
suprarrenal, también está presente en el resto del cuerpo, específicamente en
los osteoblastos (los cuales se encargan de la creación de nuevo hueso). La respuesta
de las células formadoras de hueso a la ACTH incluye la producción de VEGF, como lo
hace en la suprarrenal. Esta respuesta podría resultar importante para la supervivencia
de los osteoblastos bajo algunas condiciones.
 DISMINUCION DE SECRECION DE ACTH
Si se produce una disminución de ACTH, la ausencia de esta provocara una disminución
de la secreción de cortisol. Esto inducirá al paciente a un estado de hipoglucemia y
debilidad. Por otra parte la disminución de la secreción de ACTH provocara una
disminución de andrógenos adrenales. Esto afecta principalmente a las mujeres y se
contempla en forma de disminución del vello axial púbico y de la libido. En el caso de los
hombres, la disminución de los andrógenos suprarrenales no provoca ninguna afección
visible ni es clínicamente aparente, debido a la alta tasa de secreción de andrógenos
testiculares. En conclusión, la disminución de ACTH conducirá a una insuficiencia
suprarrenal. Mediante una estimulación con 250 microgramos de ACTH extrayendo
sangre a los 60 minutos determinando la concentración de cortisol se puede estudiar la
función adrenal y la función hipofisaria.
La deficiencia de la hormona adrenocorticotropa o hipoadrenalismo secundario resulta de
una ausencia o disminución de la producción de la hormona adrenocorticotropa (ACTH)
por la glándula pituitaria o también llamada Hipófisis.

Una disminución en la concentración de la ACTH en la sangre resulta en una disminución

de la secreción de hormonas de la glándula suprarrenal concluyendo con
Hipocortisolismo. La disminución en la glándula suprarrenal puede dar surgimiento a
pérdida de peso, falta de apetito (anorexia), debilidad, náusea, vómito, actividad
hipocinética del corazón, irritabilidad gástrica y una presión arterial baja (hipotensión).
Como estos síntomas son muy generales muchas veces no se diagnostica correctamente
o se confunde por completo aunque también es provocada por una utilización inadecuada
de fármacos, infecciones como la tuberculosis, esta era la causa más común de
hipoadrenalismo secundario y la enfermedad de Addison antes del siglo XX y continua
siendo una de los factores principales en países no desarrollados, también se cree que
hay factores autoinmunes relacionados.

 EXCESO DE ACTH
La formación de un tumor en la periferia de la hipófisis (adenoma corticotropo hipofisario)
o, excepcionalmente, por un tumor extrahipofisario (síndrome de ACTH ectópica), como
un cáncer de pulmón microcítico, tumor carcinoide o cáncer medular de tiroides, 5 induce a
una estimulación tónica sin ritmo circadiano ni regulación de las glándulas suprarrenales
y producen una hiperplasia de estas. Como consecuencia se produce una hipersecreción
de cortisol y de andrógenos los cuales muestran una serie de manifestaciones clínicas.
La mayoría de las veces estos tumores secretan melanotropina. Esto produce una
pigmentación de la piel. La principal enfermedad producida por exceso de la
hipersecreción de corticotropina es la conocida como enfermedad de Cushing producida
por un exceso de cortisol en sangre por una hipersecreción de ACTH.
El diagnóstico bioquímico se basa en las siguientes pruebas:6

 Determinación de cortisol libre en orina

 Frenación con dexametasona
 Ritmo nictameral de cortisol
 Cuantificación de la ACTH plasmática
 Prueba de estimulación con CRH
 Pateterización de los senos petrosos.
El diagnóstico del síndrome de Cushing exige la demostración de valores elevados de
cortisol con al menos dos pruebas de confirmación.5 Entre todas estas la determinación
de cortisol libre en orina es el método más eficaz para demostrar la hipersecreción de
cortisol. Un posible test diagnóstico para el exceso de secreción de ACTH es la frenación
con dexametasona (un glúcido cocorticoide sintético de gran potencia). Este suprime la
secreción hipofisiaria de ACTH por un mecanismo de contra regulación negativa del eje
hipotálamo-hipofisiario por los corticoides. En el caso de los pacientes normales se
observa una disminución de cortisol a menos de 5 microgramos por decilitro mientras que
en los pacientes con enfermedad de Cushing permanecen por encima de 10 μg/dl.
 USOS TERAPEUTICOS
Aunque los medicamentos antiinflamatorios son probablemente los fármacos más
comunes y más comercializados, a día de hoy inflamaciones crónicas como la artritis
reumatoide, la esclerosis múltiple o la enfermedad inflamatoria intestinal suponen aún
problemas de salud por resolver. En el futuro se van a descubrir nuevos fármacos pero el
replanteamiento de la eficacia de fármacos antiguos también es importante, este es el
caso de la hormona adrenocorticotropa (ACTH), usada en pacientes desde 1952 pero
considerada mayoritariamente como última opción terapéutica, únicamente usada cuando
otras medicaciones como los glucocorticoides no pueden usarse. No obstante, un mejor
entendimiento de los mecanismos fisiológicos y farmacológicos de la ACTH junto con la
nueva información de los receptores de la melanocortina ha reavivado el interés por la
ACTH como medicamento. La ACTH no únicamente induce la producción de cortisol,
también ejerce acciones antiinflamatorias atacando los receptores de melanocortina de
las células inmunitarias. Estas descubiertas sugirieron la posibilidad de fabricar nueva
ACTH en forma de fármacos de melanocortina.7
Cabe recordar que la hormona adrenocorticotropa es un péptido de melanocortina que
ahora debe ser recuperado para su uso terapéutico. La ACTH fue aprobada por la FDA
para su uso en humanos el 1952, sólo tres años después de que fuera probada por vez
primera para tratar la artritis reumatoide. En esa época, la ACTH era usada para tratar la
artritis reumatoide pero también para tratar la gota, el lupus, la psoriasis, la fiebre
reumática o la colitis ulcerosa, gracias a sus acciones estimulantes de la corteza
suprarrenal para la producción de cortisol.
50 años después de su aprobación, se descubrió que las acciones antiinflamatorias de la
ACTH tenían efecto independiente del cortisol y que el proceso estaba mediado por el
receptor MC3 de melanocortina, que se encuentra en las células inmunitarias y en el
cerebro. Estos descubrimientos realzaron el interés en la ACTH como terapia médica,
primeramente para reconsiderar su uso (y en concreto, en casos dónde los
glucocorticoides no pueden usarse) y segundo, para proponer nuevos objetivos
terapéuticos, por ejemplo, el sistema de melanocortina para el desarrollo de terapias
antiinflamatorias.
Los usos más frecuentes de la ACTH a nivel clínico son el tratamiento de espasmos
infantiles, la esclerosis múltiple, la gota y el síndrome nefrótico.
GLUCOCORTICOIDES
Son hormonas de acción contraria a la de la insulina en sangre. También actúan sobre el
metabolismo intermedio de grasas y proteínas. Los glucocorticoides producidos por el
cuerpo humano son el cortisol, la cortisona y la corticosterona.

 COMPOSICIÓN

En el humano el cortisol (hidrocortisona) es el mayor glucocorticoide endógeno

biológicamente activo, tiene 21 carbonos con un grupo 17-hydroxy. A partir de él se han
producido numerosos derivados sintéticos glucocorticoides como la prednisona,
prednisolona y metilprednisolona. La dexametasona es el GS sintético más potente pero
su uso es limitado por su tiempo de vida media prolongado y fuerte efecto
glucocorticoide.

 MECANISMO DE ACCIÓN

El glucocorticoide (GS) en la sangre se encuentra unido a una proteína transportadora, la

globulina ligadora de glucocorticoide (CBG), ingresa a la célula como molécula libre.

El receptor intracelular citoplasmático de GS es complejo, consta de dos moléculas de

proteínas "heat shock" 90 (Hsp90) y varias otras moléculas proteicas. Cuando el
complejo se une a la molécula de cortisol, se crea un complejo inestable y la Hsp90 y
moléculas asociadas se liberan.

El complejo receptor-esteroide ingresa al núcleo uniéndose al elemento de respuesta al

glucocorticoide (GRE) y regula la transcripción por la ARN polimerasa II y factores de
transcripción asociados. Una variedad de factores reguladores participan facilitando (o
inhibiendo) la respuesta esteroide. El ARNm resultante es editado y exportado
al citoplasma para la producción de la proteína que brinde la respuesta hormonal final.

 ACCIONES MEDICINALES

Los efectos antiinflamatorios de los GS fueron primero descritos en el desarrollo del

tratamiento de la Artritis Reumatoide (AR); pero debido a los serios efectos adversos, el
entusiasmo inicial pronto se convirtió en una aversión al uso de GS. Hoy, para muchos
pacientes reumáticos, y otros con enfermedades endocrinas, dermatológicas, oculares,
alergias, asma bronquial, edema cerebral, procesos malignos y otros procesos
fisiopatológicos que permiten su uso, los GS siguen y seguirán siendo uno de los
tratamientos más socorridos y efectivos. Los GS tienen amplios efectos por influir en la
función de la mayoría de células del cuerpo.

Algunos efectos importantes de los GS son mediados por la alteración de los niveles de
insulina y glucagón. Muchos de los efectos son dosis relacionadas y se magnifican
cuando se administran dosis suprafisiológicas, como generalmente sucede durante su
uso terapéutico; existen efectos no relacionados a dosis, ellos se conocen como efectos
"permisivos", muchas reacciones normales tienen lugar con un nivel sérico de GS y no se
logra una mayor reacción incrementando los niveles. Por ejemplo, la respuesta del
músculo liso vascular y bronquial a las catecolaminas es disminuida en la ausencia de
cortisol y es restablecida por cantidades fisiológicas de este corticoide; la respuesta
lipolítica de las células grasas a las catecolaminas, ACTH, y la hormona de crecimiento
son también atenuadas en la ausencia del GS.

 INDICACIONES DE LOS GLUCOCORTICOIDES

Desde su introducción en la clínica, el uso de GS ha estado caracterizado por constantes

y considerables controversias. Después del entusiasmo inicial, en los cincuenta se
realizaron estudios controlados que sugerían sólo efectos clínicos marginales y
especialmente el uso de GS de acción prolongada se relacionó a toxicidades
sustanciales. En los ochenta y noventa se dieron nuevos alcances sobre el uso de altas y
bajas dosis de GS y se normó mejor su aplicación, siendo el resultado final el tratamiento
efectivo de muchos pacientes. Su uso está indicado en:

 Insuficiencia suprarrenal aguda, crónica.

 EDTC: Artritis reumatoide, LES, PM, DM, ES, Vasculitis.
 Enfermedades alérgicas: urticaria, RAM, edema angioneurótico, etc.
 Asma bronquial.
 Enfermedades oculares: escleritis, epiescleritis, etc.
 Enfermedades de la piel: dermatitis de contacto, penfigo, etc.
 Enfermedades del tracto GI: esprúe celiaco, colitis ulcerativa, etc.
 Procesos malignos: leucemia linfocítica aguda, linfomas, etc.
 Enfermedades del hígado: hepatitis crónica activa, hepatitis autoinmune, etc.

 EFECTOS ADVERSOS

Los GS tienen importantes efectos relacionados con los carbohidratos, proteínas y

metabolismo graso, efectos que son responsables de algunos de las serias reacciones
adversas asociadas a su uso en dosis terapéuticas, especialmente durante su uso
crónico. Aunque los GS estimulan la síntesis de las proteínas y ARN en el hígado, ellos
tienen efectos catabólicos en el tejido conectivo, muscular, graso y piel.

 Cantidades suprafisiológicas de GS conllevan a un masa muscular disminuida y

debilidad.
 Los efectos catabólicos en el hueso son causa de osteoporosis y constituyen una
de las mayores limitaciones en la terapéutica a largo plazo. En los niños, estos
efectos reducen el crecimiento, efecto que no es prevenido por la administración de
hormona del crecimiento.
 Los GS tienen capacidad de reducir espectacularmente la inflamación y sus
manifestaciones, efecto que se logra por reducción de la concentración, distribución y
función de los leucocitos periféricos, y de la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos
(que resultan de la activación de fosfolipasa A2).

Reacciones adversas

Comunes

 Hipertensión
 Balance negativo de calcio e hiperparatiroidismo secundario
 Balance negativo de nitrógeno
 Obesidad truncal, facies lunar, ganancia de peso
 Eritema facial, fragilidad dérmica, estrías violáceas, petequias, equimosis
 Acné
 Supresión del crecimiento en niños
 Insuficiencia adrenal secundaria por supresión del eje HPA
 Hiperglicemia
 Ateroesclerosis, Dislipidemia
 Retención de sodio, agua, hipocalemia
 Riesgo incrementado de infección, neutrofilia, linfopenia
 Miopatía
 Osteoporosis, fracturas por compresión
 Osteonecrosis
 Alteraciones en el estado de ánimo, insomnio, depresión, apetito incrementado
 Cataratas subcapsulares posteriores

No comunes

 Alcalosis metabólica
 Cetoacidosis diabética, coma diabético
 Enfermedad úlcero-péptica, hemorragia gástrica
 Perforación intestinal silente
 Glaucoma, presión intraocular incrementada
 Pseudotumor cerebri
 Fracturas espontáneas
 Psicosis

Raras

 Lesiones valvulares cardíacas en pacientes con LES

 ICC en pacientes con predisposición
 Panniculitis
 Hirsutismo o virilismo
 Hepatomegalia debido a hígado graso
 Pancreatitis
 Convulsiones
 Lipomatosis epidural
 Exoftalmos
 Alergia a GS sintéticos resultando en urticaria y angioedema

 IMPORTANCIA

La secreción basal diaria es de 20mg de cortisol, sigue un ritmo circadiano gobernado por
pulsos irregulares de la hormona adrenocorticotropa (ACTH) cuyo pico ocurre temprano
en la mañana y después de las comidas, y es influenciado por la luz. La liberación
incrementada de cortisol resulta de estimular el eje HPA por estresores como el frío,
ejercicio, infección y cirugía.
El eje HPA es sensible a un feedback negativo, incrementando la liberación de cortisol,
inhibiendo la síntesis y liberación de hormona liberadora de cortisol (CRH) y (ACTH) y
luego disminuyendo la producción de cortisol. Un feedback negativo prolongado, como
ocurre con la terapia glucocorticoide prolongada, resulta en atrofia de las adrenales y
estancamiento del eje HPA con una consecuente capacidad reducida de producción
endógena de GS en respuesta a ACTH o estrés.

MINERALOCORTICOIDES
Los mineralocorticoides son hormonas secretadas por la zona glomerulosa de la glándula
adrenal (antes llamada glándula suprarrenal) cuya función principal es el aumento de
minerales en el líquido extracelular.
El principal y más potente es la aldosterona, que aumenta notablemente la concentración
de sodio, cloruros y bicarbonatos en los líquidos extracelulares, aumento considerable de
los electrolitos totales en los líquidos extracelulares, lo que provoca un aumento de la
reabsorción de agua por los túbulos renales causando sed y provocando polidipsia. El
resultado final es un aumento de volumen del líquido extracelular pero raramente el alza
es tan importante como para provocar edema extracelular generalizado. La zona
glomerular está controlada por el sistema renina-angiotensina-aldosterona, las células
renales liberan renina en respuesta a una disminución de la tensión arterial o a un nivel
disminuido de sodio en sangre, a su vez la renina cataliza la transformación del
angiotensinógeno circulante en angiotensina I, que después se transforma en
angiotensina II gracias a una enzima que se encuentra en los pulmones. La angiotensina
II estimula a las células de la zona glomerular para que secreten aldosterona cuya
función se explicó al principio. Conforme la tensión arterial y/o los niveles de sodio
regresan a la normalidad, la secreción de renina por parte de los riñones se inhibe.
Hormona derivada del colesterol (esteroide) segregada por las cápsulas suprarrenales;
es responsable de la regulación del equilibrio hídrico y mineral del organismo. A este
grupo pertenecen la cortisona, la corticosterona y la aldosterona; esta última actúa en los
túbulos renales facilitando la reabsorción de sodio y la eliminación de potasio.

INDUCTORES DE LA MADURACION PULMONAR FETAL

La administración de corticoides entre las 24 y 34 semanas de gestación es una medida

eficaz para disminuir la morbi-mortalidad perinatal secundaria a la prematuridad. Esta
disminución de la morbi mortalidad se ha demostrado administrando una tanda de
Betametasona (12 mg/24 horas, 2 dosis) o Dexametasona (6 mg/12 horas, 4 dosis). El
hecho de que el beneficio máximo co horas y los 7 días post-administración, condujo a
que la mayoría de centros en todo el mundo realizaran tratamientos semanales repetidos.
En la última década, sin embargo, diferentes autores, basándose en estudios de
experimentación en animales y observacionales en humanos, apuntaron la posibilidad
que la administración de dosis repetidas de corticoides tuviera un efecto adverso sobre el
crecimiento y desarrollo fetal. En este momento la discusión actual en el tema de los
corticoides y la madurez pulmonar fetal se centra en dos aspectos: a) la utilización de
corticoides entre las 23.0 utilización racional/puntual de dosis múltiples. Sobre el primer
punto, el avance del mane permite desplazar, en determinados centros, la viabilidad
neonatal por debajo las 24 semanas. Existe literatura que muestra que el tratamiento
prenatal con corticoides mejora la morbimortalidad postnatal en estas semanas de
gestación. El coste el manejo debe ser consensuado. En cuanto al segundo punto,
parece ser que la repetición de corticoides conlleva un mejor resultado a corto plazo pero
sin beneficios o incluso potencial perjuicio medio-largo plazo a neonatos que finalmente
nacieron a término. Favorable beneficio-riesgo de las dosis repetidas de corticoides se
obt está cercana al momento del parto. PACIENTES CANDIDATAS A TRATAMIENTO La
administración de corticoides prenatales se considerará indicada en todas aquellas
gestaciones con riesgo de parto prematuro entre las Se considerará prescribir de forma
semanas de edad gestacional, en aquellas gestantes con riesgo de parto pretérmino
hayan aceptado su administración, tras haber sido informadas de forma adecuada sobre
el pro neonatal por parte del equipo asistencial (obstetras y/o neonatólogos).

BIBLIOGRAFIA:
Ecuredcu. 1. Ecuredcu. [Online]. Available from:
https://www.ecured.cu/Adrenocorticotropina_o_corticotropina [Accessed 30 April 2017].
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https://medicinafetalbarcelona.org/clinica/images/protocolos/patologia__fetal/corticoidesmadur
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