Isoinmunizacion

Generalidades
 SISTEMA DE GRUPOS SANGUÍNEOS
Un sistema de grupos sanguíneos se define como el conjunto de antígenos que se detectan sobre la
superficie de los eritrocitos, determinado por un locus genético único o por locus estrechamente
ligados. Las formas alternativas de los genes en un locus concreto reciben el nombre de alelos. Un
individuo hereda pares de alelos idénticos o no idénticos; los individuos que heredan dos alelos
idénticos son homocigotos para ese alelo, y heterocigotos si heredan dos alelos diferentes. Cuando
hablamos de fenotipo de grupos sanguíneos nos referimos solamente al producto reconocible de los
alelos, mientras que el genotipo se refiere a la suma de los alelos heredados de un gen específico;
por ejemplo, decimo que un sujeto es del grupo A (fenotipo), aunque genotípicamente puede ser AA,
AO, etc. Los antígenos producidos por alelos diferentes de un mismo locus se denominan antitéticos.
Hasta el momento han sido 26 los sistemas de grupos sanguíneos descritos, pero consideraremos
en este capítulo solo los sistemas ABO y Rh, dada su importancia para la práctica transfusional.
La tabla I enumera los antígenos y anticuerpos de otros sistemas de grupos sanguíneos relevantes
tanto desde el punto de vista transfusional como de su implicación en el desarrollo de la en
fermedad hemolítica fetal y del recién nacido (EHFRN). Incluye también la actitud transfusional en
pacientes con aloanticuerpos para antígenos de los grupos eritrocitarios enumerados.
  Antígenos de grupos sanguíneos eritrocitarios
Son estructuras carbohidrato o proteicas polimórficas situadas en la membrana del eritrocito.
Pueden expresarse solamente sobre los eritrocitos (por ejemplo, el sistema Rh) o también sobre
otras células (antígeno P1), sobre tejidos (antígenos MNS) o sobre células sanguíneas y tejidos
(antígenos ABO), lo que sugiere que, además de su papel en la transfusión, pueden también
intervenir en el trasplante de órganos.
Los carbohidratos en los sistemas ABO, Lewis y P son productos indirectos del gen; los productos
directos del gen son enzimas transferasas que producen los determinantes antigénicos por la
transferencia de azúcares al sustrato carbohidrato. Los antígenos péptidos son, sin embargo,
productos directos del gen, en los que la variación alélica determina la secuencia de aminoácidos
heredada y/o la conformación de la proteína. Hay diferencias raciales en la frecuencia de los
fenotipos eritrocitarios, cuyo estudio fue útil en el pasado para investigaciones de paternidad o
forenses.
La posibilidad de detectar e identificar fácilmente por hemaglutinación los antígenos y anticuerpos de
grupos sanguíneos ha hecho posible el tratamiento
transfusional seguro. Los antígenos eritrocitarios tienen capacidad inmunógena y pueden estimular la
síntesis de aloanticuerpos capaces de producir hemólisis de las células transfundidas, o de atravesar
la placenta y producir EHFRN.
La tabla II resume la importancia de los grupos sanguíneos en hematología. En los últimos años el
avance en la comprensión molecular de los antígenos de grupos sanguíneos ha permitido responder
a cuestiones no resueltas con la hemaglutinación a lo largo de casi un siglo: el genotipo, la
identificación de fetos con riesgo de desarrollar enfermedad hemolítica o el fenotipo eritrocitario de
pacientes transfundidos masiva y/o crónicamente, entre otras.

 Anticuerpos antieritrocitarios
Casi todos los anticuerpos frente a antígenos eritrocitarios son inmunoglobulinas IgG o IgM, y solo
una minoría tienen un componente IgA. La IgM es más eficaz en la activación del complemento (C)
que la IgG, dado que se necesitan dos dominios Fc para activar el C1 y al menos dos moléculas IgG
para la activación. Las subclases IgG1 e IgG3 activan el complemento fuertemente, mientras que la
IgG2 lo hace débilmente, y probablemente la IgG4 sea incapaz de activar el complemento.
Los anticuerpos antieritrocitarios activos a 37 °C son teóricamente capaces de mediar la destrucción
o el secuestro de los hematíes alogénicos incompatibles transfundidos. Asimismo, los anticuerpos
antieritrocitarios IgG son capaces de atravesar la placenta y, en teoría, pueden causar EHFRN.

 Sistema ABO
Es el sistema de grupos sanguíneos más importante en la práctica clínica, descubierto en 1900
por Karl Landsteiner. Los individuos se clasifican respecto a este sistema en cuatro grupos: A, B, O y
AB, aunque se conocen varios subgrupos que solo excepcionalmente tienen importancia clínica.
Los anticuerpos ABO se sintetizan en los primeros 3 a 6 meses de vida, se cree que como
respuesta a sustancias en la dieta o en el medio ambiente de estructura química similar a los
antígenos ABH. Se dice que son “naturales“, y generalmente son una mezcla de IgM e IgG, fijadores
de complemento, y con capacidad de producir hemólisis intravascular.
 Si se produce una inmunización secundaria como resultado de una transfusión incompatible, un
embarazo con feto incompatible o vacunas que contengan antígenos A y/o B, aumentará el
componente IgG y su capacidad para reaccionar a 37 °C.
Sistema Rh
Fue descrito por Levine y Stetson en 1939. Es el segundo sistema en importancia en medicina
transfusional, y sigue siendo el más importante en hematología neonatal debido a la elevada
inmunogenicidad del antígeno D y a la alta prevalencia de individuos D negativos. La facultad para
estimular aloanticuerpos con capacidad hemolítica de los cinco antígenos principales del sistema Rh
(D, C, c, E, e) puede complicar extraordinariamente la evolución de los pacientes en programas de
transfusión crónica (talasemias, anemia drepanocítica, etc.) y de los embarazos de mujeres
negativas para algunos de estos antígenos presentes en el feto.
Es fundamental señalar que lo que define a un individuo como Rh positivo o negativo es la presencia
o ausencia de antígeno D en la membrana, independientemente de la presencia o ausencia de los
antígenos C, c, E, e, que también forman parte del sistema Rh. Desde el punto de vista genético se
sabe que el locus RH se sitúa en el cromosoma 1, en el que existen dos genes homólogos
estrechamente ligados: RHD y RHCE. De este último existen cuatro alelos: CE, Ce, ce y cE (figs. 1 y
2).
  Variantes fenotípicas especiales
Los individuos conocidos como “Du” tienen una reducción cuantitativa de antígeno D en la
membrana y no formarán anti-D aunque sean expuestos a hematíes D alogénicos. Los individuos D
parciales tienen antígeno D al que le falta uno o más epítopos; pueden caracterizarse utilizando
paneles de reactivos anti-D monoclonales y por la determinación del genotipo por medio de técnicas
genómicas. Si estos sujetos se exponen al estímulo de células D alogénicas que poseen el epítopo
que a ellos les falta, pueden formar anti-D.
 Anticuerpos Rh
Los anticuerpos anti-Rh son consecuencia de la respuesta de un individuo negativo para un antígeno
Rh específico a un estímulo antigénico mediado por hematíes positivos para dicho antígeno,
básicamente a través de transfusión alogénica o embarazo. Los anticuerpos del sistema Rh son IgG
y, generalmente, no activan complemento. El más frecuente es el anti-D, seguido del anti-c y el anti-
E; el anti-C es poco habitual en ausencia del anti-D. Es infrecuente el anti-e como aloanticuerpo; sin
embargo, en las anemias hemolíticas autoinmunes es común la especificidad anti-e del autoanticuer
Una vez que la madre ha estado expuesta a cantidades suficientemente elevadas de antígenos
eritrocitarios extraños, su sistema inmune es capaz de responder y sintetizar anticuerpos dirigidos
contra esos antígenos.
La respuesta inmunitaria forma dos tipos de anticuerpos: Inmunoglobulina M (IgM) e Inmunoglobulina
G (IgG)
La IgG es aproximadamente 100 veces más eficaz en la destrucción de los eritrocitos Rh positivos
que la IgM. Cuanto mayor sea el porcentaje de IgG presente, mayor será la severidad de la
enfermedad hemolítica fetal o neonatal. Que como consecuencia traerá diferentes grados de anemia
en el feto o el neonato.

 Significado clínico de los aloanticuerpos de grupos sanguíneos

La transfusión de sangre alogénica y el embarazo implican siempre la exposición a un importante
número de antígenos capaces de estimular la formación de anticuerpos. La frecuencia con que en la
práctica transfusional encontramos unos u otros anticuerpos depende de los factores enumerados en
la tabla III.
Aproximadamente el 10-15 % de los pacientes repetidamente transfundidos terminan generando
aloanticuerpos frente a algún antígeno eritrocitario (esta frecuencia aumenta hasta un 30 % en los
casos con drepanocitosis). En la población caucasiana las especificidades A, B, D, c, E, e, Kell, Kidd,
Duffy y MSs son las asociadas con mayor frecuencia a reacción transfusional hemolítica.
La transfusión de hematíes ABO incompatibles o de plasma incompatible con título alto de
hemolisinas ABO es la responsable de la mayoría de las reacciones hemolíticas transfusionales
agudas clínicamente importantes. Los sistemas de hemovigilancia implantados en países de nuestro
entorno comunican cada año que hasta el 60 % de los efectos adversos asociados a la transfusión
se producen por la transfusión de componentes erróneos o la identificación errónea del receptor, y la
incompatibilidad ABO constituye la causa evitable más frecuente de morbimortalidad asociada a la
transfusión (tabla IV). Es extraordinariamente importante que en los servicios de transfusión se
trabaje con procedimientos que garanticen la compatibilidad ABO de los componentes transfundidos.
 Actitud transfusional en pacientes aloinmunizados
Todo paciente que ha desarrollado un aloanticuerpo eritrocitario debe, idealmente, ser transfundido
con hematíes negativos para el antígeno correspondiente. Sin embargo, no siempre es po
sible preservar el principio de transfundir sangre negativa para el antígeno, y cuando esto sucede,
deben seguirse una serie de directrices en función de la importancia clínica que atribuyamos al
anticuerpo.
Muchas veces, como recoge la tabla I,es suficiente el principio de transfundir sangre que sea
compatible cuando realizamos la prueba cruzada a 37 °C. Si no se dispone de sangre compatible, a
veces es necesario, por la urgencia de la transfusión, transfundir sangre lo menos incompatible
serológicamente que sea posible, hasta que la búsqueda entre miembros de la familia o en centros
con amplios paneles de donantes consiga la sangre adecuada.
Cuando se transfunde sangre incompatible, la transfusión debe ser lenta, con observación estrecha
del paciente, y a veces precedida del tratamiento con inmunoglobulinas o corticoides, para intentar
reducir la hemólisis y la respuesta inmunológica. En esta situación cobra especial importancia valorar
si es posible corregir la anemia por otras vías y el grado de urgencia de la transfusión, así como si es
factible algún procedimiento de transfusión autóloga.

Pregrado de hematología 4 edicionJ. M. Moraleda Jiménez

 Incompatibilidad de grupo sanguíneo materno-fetal:

 El hijo hereda del padre un gen ausente en la dotación genética de la madre.
 El Ag codificado por el gen paterno debe ser capaz de poseer fuerza de expresión y estimular la
formación de Ac.

Isoinmunización

 Definiciones
La isoinmunización consiste en la producción materna de anticuerpos hacia un antígeno de
membrana de los hematíes fetales, ausente en la madre (y por tanto de origen paterno), como
respuesta a una sensibilización previa. Los hematíes son destruidos por el sistema retículo-endotelial
fetal después de producirse una reacción antígeno-anticuerpo. La anemia fetal o neonatal secundaria
a una hemólisis de origen inmunológico se ha llamado también Enfermedad Hemolítica Perinatal
(EHP) o antiguamente Eritroblatosis Fetal.

• La incompatibilidad Rh se define como la presencia de un feto Rh positivo en una madre Rh -

negativa sin que haya paso de glóbulos rojos fetales a la madre y sin sensibilización.
• Los isoanticuerpos son anticuerpos capaces de reaccionar contra hematíes de la misma especie
pero no contra los hematíes del individuo que los produce.2,12
• La aloinmunización es la producción de isoanticuerpos maternos como respuesta a la exposición de
antígenos de glóbulos rojos diferentes a los propios.
  Epidemiologia
La prevalencia exacta de la aloinmunización Rh es difícil de determinar. En el año 2007, el Centro
Nacional de Estadística de los Estados Unidos reportó datos provenientes de los certificados
denacimientos. En dicho reporte se encontraron 68 casos por cada 1.000 nacidos vivos
Del mismos modo, en general se ha dicho que la aloinmunización Rh se presenta en 1,5% de todos
los embarazos.
Por ejemplo, existen datos de publicaciones venezolanas en donde se ha informado de una
frecuencia de 10%;14 no obstante, algunos reportes chilenos hablan de una disminución de la misma
en los últimos años sin reportar una cifra exacta

 Fisiopatología
Varios investigadores afirman que durante la gestación ocurren hemorragias espontáneas feto-
maternas, y se cree que el volumen sanguíneo que pasa del feto a la circulación materna aumenta
con la edad gestacional. Mediante el uso del test de Kleihauer, Bowman y colaboradores encontraron
0,01 mL o más de células fetales en 3% para el primer trimestre de embarazo, 12% para el segundo
y 46% para el tercero.2 Sólo 15% de las personas son Rh - negativas.2 Inicialmente, Fisher y Race
describieron seis genes de forma dominante y recesiva (Cc, Dd, Ee). El alelo D es el que determina
el Rh - positivo, 45% de los Rh - positivos son homocigotos (DD) y 55% heterocigotos (Dd).2 En la
mayoría de los casos, esta carga de material antigénico presente en la membrana del eritrocito
(RhD) es insuficiente para estimular el sistema inmune materno.2 Los antígenos Rh aparecen hacia
la sexta semana de vida embrionaria; sin embargo, en el caso de que la cantidad de sangre en la
hemorragia feto-materna sea alta, como por ejemplo en el parto, los linfocitos B maternos reconocen
el RhD, provocando una reacción inmunológica.2 De este modo, el sistema Rh puede contener hasta
43 antígenos distintos lo cual podría potenciar la respuesta inmunológica.2,6
A partir de ésto, se produce la IgM anti-D cuya vida media es corta con un rápido cambio a la IgG
como respuesta.20 Los linfocitos B de memoria permanecen en reposo esperando el siguiente
embarazo. Las células plasmáticas estimuladas por el RhD de los eritrocitos fetales proliferan
rápidamente para producir anticuerpos IgG, incrementando los títulos maternos. La IgG materna
atraviesa la placenta y destruye cualquier eritrocito RhD positivo, resultando en anemia fetal.
Al presentarse la hemólisis en el feto aumenta la bilirrubina y la eritropoyetina, y se presenta una
insuficiencia medular con aumento del sistema reticuloendotelial (hígado, bazo, glándula adrenal,
placenta y mucosa intestinal). Posteriormente, se produce una obstrucción venosa portal y umbilical
seguida de una alteración en la función hepática yuna disminución en la síntesis de proteínas con la
hipoalbuminemia subsecuente.2,6
La fisiopatología descrita explica la sensibilización después del primer embarazo; no obstante, existe
la posibilidad de la sensibilización de niñas Rh - negativas por madres Rh - positivas desde su
nacimiento. Igualmente, existen otras situaciones en las cuales se puede presentar paso de
pequeñas cantidades de sangre fetal al torrente circulatorio materno causando producción de
anticuerpos. Dichas situaciones son: amniocentesis, remoción manual de la placenta, maniobras
obstétricas, cesárea, parto gemelar, abruptio de placenta, entre otras.13,19
ALOINMUNIZACIÓN RH: MANEJO ANTEPARTO.
REVISIÓN DE LA LITERATURA

 Grupos sanguíneos implicados

El grupo antigénico principalmente implicado en la generación de anticuerpos maternos es el Rhesus
(Rh), que comprende D, Cc y Ee. Otros grupos potencialmente generadores de isoimmunización
materna son Kell, Duffy, Kidd..... El principal anticuerpo implicado en la mayoría de casos de
isoinmunización es el anti-RhD, seguido del anti-Rhc y el anti-Kell. El resto de antígenos son causa
muy infrecuente de isoinmunización (Tabla 1).
TABLA 1. Anticuerpos causantes de anemia fetal y inmune (Kenneth J Moise. Fetal anemia due
to non-Rhesus-D red-cell alloimmunization. Seminars in Fetal & Neonatal Medicine (2008) 13,
207e214

 Causas de isoinmunización
La isoinmunización siempre se produce por un episodio de sensibilización previo:
Hemorragia feto-materna durante el parto o pre-parto (se considera que se produciría
isoinmunización en el 17% de las gestantes RhD(-) con feto RhD(+) en ausencia de
administración de gammaglobulina
Transfusión de sangre y hemoderivados
Intercambio de agujas o productos contaminados por sangre (drogadictos)
Transplantes de órgano
ISOINMUNIZACIÓN
Unidad Clínica de Hematología Fetal, Area de Medicina Fetal, Servicio de Medicina Materno-Fetal.
Institut Clínic de Ginecologia, Obstetrícia i Neonatologia, Hospital Clínic de Barcelona

 . Diagnostico
En nuestro medio tomando en cuenta la legislación y las regulaciones vigentes en lo que respecta a
la atención en salud (Resolución 412), en la mayoría de los casos el seguimiento inicial de las
gestantes es hecho por médicos generales quienes debemos tomar en cuenta lo esencial de la
detección temprana y derivación de las pacientes a niveles mas complejos de atención para mejorar
el pronóstico y los resultados.
A toda gestante se le solicitará hemoclasificación; grupo ABO y Rh en primer control, y a
continuación se interpretarán los resultados de la siguiente forma:
Si la madre es Rh negativo (–) se determinará siempre el Coombs indirecto (examen que mide
anticuerpos detectables) sea cual sea el factor Rh del padre, ya que no se tiene certeza absoluta de
que el compañero sea el padre real del feto o de que la madre no se hubiese encontrado en riesgo
de isoinmunización previamente.
Si el Coombs indirecto es negativo (–) se harán dos determinaciones del mismo en el 2º trimestre y
cada 2 semanas en el 3º, si el Coombs indirecto es positivo (+) se remitirá a la paciente para
valoración por obstetricia o idealmente por Unidad de Medicina Materno Fetal.
A partir del nivel detectado de anticuerpos se puede hacer seguimiento del estado general y
hemodinámico del feto a través de las técnicas que a continuación se mencionarán:
Valoración ecográfica del feto:
Los modernos equipos permiten una visualización clara de lasestructuras fetales y un diagnostico
precoz de la presencia de ascitis fetal, derrame pericárdico, hepatomegalia (hígado aumentado de
tamaño) y edema placentario.
La hidropesía fetal (inflamación fetal) se desarrolla cuando el hematocrito fetal es inferior al 20%.
Por tanto, la ecografía sólo detecta grados avanzados de anemia fetal.
En muchas de las pacientes, la hidropesía fetal se produce de forma muy súbita y detectarla
mediante ecografía requiere evaluaciones frecuentes.
Amniocentesis:
El análisis del líquido amniótico obtenido por punción directa, es un método válido para valorar la
gravedad del proceso hemolítico fetal y determinar el momento óptimo para la Transfusión
intrauterina (TIU) o para el parto en la presencia de embarazos afectados por la presencia de
anticuerpos irregulares capaces de producir eritroblastosis fetal. El análisis del líquido amniótico es
obligatorio en el tratamiento de la mujer embarazada inmunizada Rh negativa en todos sus
embarazos.
La primera amniocentesis suele realizarse a las 26 semanas; sin embargo, la amniocentesis se
puede realizar en cualquier momento a partir de las 16 semanas en las pacientes que parten con
títulos elevados de anticuerpos, antecedente de feto hidrópico o muerto in-útero, o que presentan
una ecografía que revela signos precoces de hidropesía fetal.
Una vez que se ha llevado a cabo la determinación de la concentración de bilirrubina en el líquido
amniótico es necesario graficar esta cifra en una curva conocida como Curva de Liley. La
interpretación de la misma se hace según la ubicación en cualquiera de las tres zonas en las que se
encuentran diferentes niveles de bilirrubina, correspondiendo la zona 1 a una concentración baja, por
lo tanto un proceso hemolítico leve, la zona 2 representa un proceso hemolítico moderado y la zona
3 un proceso hemolítico severo.
Cordocentesis:
En este procedimiento de carácter altamente invasivo, se punciona el cordón umbilical mediante guía
ecográfica, con el propósito de obtener una muestra de sangre fetal, para medir el hematocrito y la
hemoglobina y así evaluar la severidad del proceso hemolítico y determinar el requerimiento de una
transfusión intrauterina para mejorar la condición del feto. Asimismo se puede medir la bilirrubina
sérica, el coombs directo para detectar el nivel de anticuerpos circulantes en sangre fetal, las
proteínas totales entre otros parámetros que definirán hasta cierto punto el bienestar fetal.
Doppler de arteria cerebral media
fetal:
Este constituye uno de los métodos no invasivos más efectivos para el diagnóstico de anemia fetal.
El procedimiento consiste en la obtención en algunos casos de una sección axial del cerebro
incluyendo el tálamo y el septum pellucido, se examina la arteria cerebral media cerca de su origen
en la arteria carótida interna. Se ha establecido que se puede determinar el tiempo¿ en el que se
debe realizar una TIU a través de este método no invasivo, teniendo como base el incremento de la
velocidad del pico sistólico en la arteria cerebral media.
 Tratamiento de la madre
En el tratamiento de la eritoblastosis fetal el obstetra suele enfrentarse a dos tipos de pacientes: 1).
Pacientes Rh negativas no inmunizadas o 2). Pacientes RH negativas inmunizadas.
El grupo de las pacientes Rh negativas no inmunizadas está formado por las primigrávidas
ymultigrávidas que son Rh negativas y no presentan isoanticuerpos detectables en la evaluación
prenatal inicial.
Es importante recordar que todas las pacientes Rh negativas que han recibido inmunoglobulina anti-
D en un embarazo previo deben someterse a una valoración de anticuerpos en todos los embarazos
subsiguientes.
La administración posparto de inmunoglobulina anti-D no garantiza la prevención de la
isoinmunización en el 100% de los casos.
Para valorar la posibilidad de isoinmunización en estas pacientes es necesario saber el grupo
sanguíneo y la clasificación Rh del padre. Si el padre es Rh negativo, el feto o neonato será Rh
negativo, en cuyo caso no hay necesidad de más pruebas. Si el padre es Rh positivo, el feto o
neonato tiene una posibilidad del 50% (si el padre es heterocigótico) de ser Rh positivo, y la madre
puede quedar sensibilizada durante el embarazo.
La posibilidad que se produzca una sensibilización antes del parto es de alrededor del 1%, y para
detectarlo se debe repetir el análisis de valoración a las 20, 24, y 28 semanas de gestación.
Si alguna de estas pruebas de anticuerpos revela la aparición de anticuerpos anti-D, la paciente
deber ser tratada como embarazada inmunizada Rh-negativa. Si las pruebas de anticuerpos no
muestran ninguna evidencia de isoinmunización, la paciente debe recibir inmunoglobulina anti-D a
las 28 semanas de gestación y no serán necesarios más estudios de valoración de anticuerpos.
El problema en lo referente a la administración anteparto de inmunoglobulina D es su relación costo-
eficacia. Muchas mujeres recibirán una o dos dosis de una medicación relativamente costosa, y sólo
algunas se beneficiarán de ello.
Sin embargo, la administración de inmunoglobulina D anteparto reduce la incidencia de
isoinmunización Rh y es un procedimiento de elección.
La inmunoglobulina D debe administrarse en las siguientes circunstancias:
1. El feto o neonato es Rh positivo.
2. El test de Coombs directo en sangre del cordón es negativo. Este test revela si los hematíes del
feto están cubiertos por anticuerpos irregulares.
3. Las pruebas cruzadas entre la inmunoglobulina anti-D y los hematíes maternos son compatibles.
La dosis habitual de inmunoglobulina D es de 300 mg. Esta dosis puede neutralizar el potencial
antigénico de hasta 30 ml de sangre fetal (aproximadamente 15 ml de células fetales) y previene la
isoinmunización Rh en el 90% del los casos. En el otro 10%, la inmunoglobulina D es ineficaz debido
probablemente a la transfusión de una gran cantidad de células fetales a la madre y a una
neutralización antigénica insuficiente con la dosis habitual delmedicamento.
La inmunoglobulina D se debe administrar también a las mujeres Rh negativas después de un aborto
inducido o espontáneo, después de una amniocentesis y después de embarazos ectópicos, a no ser
que ya estén sensibilizadas.
La inmunoglobulina anti-D puede administrarse en cualquier momento hasta 4 semanas después del
parto. El máximo efecto protector se obtiene cuando el anticuerpo se administra en las 72 horas
siguientes al parto. Por lo tanto, la inmunoglobulina anti-D debe administrarse a cualquier madre
candidata Rh negativa tan pronto como sea posible después delparto.
Tratamiento del neonato
De comprobarse compromiso del estado hemodinámico del feto debe realizarse una transfusión
intrauterina. Desde su introducción en 1963, a TIU ha sido el instrumento que ha permitido salvar
cientos de niños afectados de eritroblastosis fetal. Existen dos tipos de TIU: intraperitoneal o
intravascular. En ambos casos, la intervención se¿ realiza bajo control ecográfico en tiempo real. En
la TIU intraperitoneal, la sangre se inyecta en la cavidad peritoneal y es transportada por el sistema
linfático al torrente sanguíneo fetal. En la transfusión intravascular, la sangre es inyectada
directamente en la circulación umbilical. Los efectos de la progresión de la sensibilización como se
mencionó inicialmente son anemia fetal o neonatal, que a su vez causa depleción de oxigeno y como
consecuencia lesión y muerte celular siendo los sistemas mas afectados el cardiovascular y el
nervioso; entre otros efectos se encuentran el edema que causará depleción de proteínas y afección
por lo tanto del estado nutricional del feto o neonato, falla cardiaca que a su vez llevará a disfunción
multiorgánica.
En el neonato se producirá ictericia y en algunos casos kernicterus que se atribuye a la acumulación
de grandes cantidades de bilirrubina que puede llegar a ser neurotóxica produciendo daño cerebral
en diferentes grados, los anteriores son eventos que una vez se hacen detectables requieren de
manejo en algunos casos altamente especializado y multidisciplinario.
Se requieren unidades de cuidado intensivo neonatal, equipos de fototerapia y exanguino transfusión
para mejorar el estado anémico y para eliminar los excesos de bilirrubina en el torrente sanguíneo
del recién nacido, asimismo disponibilidad de sangre para realizar transfusiones en neonatos con
síndromes anémicos severos, equipos de nutrición enteral y parenteral para reestablecer las
reservas nutricionales del neonato
ISOINMUNIZACION Rh,
GENERALIDADES Y RIESGOS
Natalia Baquero Molina. M.D. 1

ENFERMEDAD HEMOLÍTICA FETAL Y DEL RECIÉN NACIDO

 Definición
La enfermedad hemolítica fetal y del recién nacido (EHFRN) o eritroblastosis fetal se origina como
consecuencia de la destrucción de los hematíes fetales provocada por los aloanticuerpos eritro-
citarios IgG de la madre que atraviesan la placenta y reaccionan con antígenos de origen paterno
presentes en los hematíes del feto pero ausentes en los maternos (fig. 3).
La EHFRN se inicia con afectación del feto en el útero y tras el parto del recién nacido (RN). Los
efectos clínicos en el feto/RN son muy variables, y abarcan desde cuadros graves de anemia fetal o
muerte intraútero, hasta dar lugar únicamente a test de Coombs directo e indirecto positivos en el
RN, sin problemas clínicos asociados. Históricamente, se hablaba de enfermedad Rh porque
habitualmente era producida por anticuerpos de especificidad anti-Rh (D), por ser el antígeno D el
más inmunógeno del sistema Rh. Si la madre es Rh (D) negativo, y el padre Rh (D) positivo, el feto
puede heredar el antígeno Rh (D) del padre. La madre puede generar anticuerpos frente al antígeno
Rh (D), que si son IgG atraviesan la placenta y pueden determinar una reacción hemolítica.
Aunque en el 90 % de los casos el antígeno Rh (D) es el responsable de la incompatibilidad
fetomaterna, también otros antígenos del sistema Rh pueden producir EHFRN, especialmente el
antígeno c, así como antígenos del sistema ABO y de otros sistemas de grupo sanguíneo (Kell, Fya,
Jka).
La aloinmunización materna y la EHFRN pueden producirse ya en el primer embarazo, aunque estos
casos son muy poco frecuentes.
Patogenia de la enfermedad hemolítica fetal y del recién nacido
La mujer gestante puede haber sintetizado aloanticuerpos como consecuencia de una hemorragia
transplacentaria fetomaterna en embarazos previos, o tras la recepción de transfusiones o de
órganos y tejidos incompatibles.
El aloanticuerpo materno IgG que ha pasado a la circulación fetal se une al antígeno específico
presente en los hematíes fetales y produce la destrucción de los mismos, principalmente en el bazo.
Generalmente, en la primera gestación tiene lugar la sensibilización materna primaria y se sintetizan
IgM que no
atraviesan la placenta. Si en embarazos posteriores se repite la exposición al antígeno fetal que la
sensibilizó previamente, la madre sintetizará anticuerpos de clase IgG (respuesta inmune
secundaria) de la misma especificidad, que atravesarán la barrera placentaria y podrán producir he-
mólisis más o menos grave (fig. 3).
La tabla V enumera los factores que condicionan la aloinmunización materna.
 Fisiopatología:
Para que la enfermedad se produzca es necesario que exista:
 Incompatibilidad de grupo sanguíneo materno-fetal.
 Aloinmunización materna específica contra un determinado
antígeno fetal o sea que existan anticuerpos en el suero materno
contra un antígenos de los eritrocitos del feto.
 Paso de anticuerpos maternos al organismo fetal de esta forma que
sean de la clase IgG.
 Que se completen las acciones derivadas de la unión de los
anticuerpos maternos sobre los hematíes fetales
Clínica de la enfermedad hemolítica fetal y del recién nacido
En aproximadamente el 25 % de los casos de aloinmunización materna anti-Rh(D) la hemólisis es
tan importante que producirá un cuadro conocido como hydrops fetalis (el 50 % de los casos se
producirá antes de la semana 34 de gestación), caracterizado por: anemia intraútero grave con
insuficiencia cardiaca, hepatoesplenomegalia, edemas y, con frecuencia, muerte intraútero.
En otro 25 % de los casos la hemólisis es menos intensa y el feto puede nacer a término, con clínica
de anemia hemolítica que obliga al tratamiento inmediato. Si no se trata, el RN es incapaz de conju-
gar el exceso de bilirrubina (Bi) indirecta asociada a la hemólisis (la Bi intraútero es metabolizada por
la madre). Si la Bi indirecta impregna los núcleos basales cerebrales, se producirá el denominado
kernicterus, que dará lugar a un daño cerebral irreversible.
En el 50 % restante de los casos, los fetos nacen solo levemente afectados y se recuperan sin.
  Signos y Sintomas
Las manifestaciones clínicas que un recién nacido puede presentar si tiene enfermedad
hemolítica son
variadas y pueden ir desde hemólisis leve, hasta anemia grave:
Hemólisis leve:
-
Se detecta solo por pruebas de laboratorio, se presenta en el 15 % de los casos
Anemia grave:
-
Hiperplasia compensatoria de tejido eritropoyético
-
Hepatomegalia y esplenomegalia
-
Descompensación cardíaca
-
Anasarca
-
Colapso circulatorio
ctericia:
-
En los casos leves puede no estar presente debido a que la placenta elimina la bilirrubina
no
conjugada
-
En casos graves puede ser evidente desde el primer día, aumentando el riesgo de encefalopatía.
El riesgo de kernicterus es mayor que en hiperbilirrubinemia no hemolítica, ya que puede haber
otras comorbilidades como anoxia y acidosis entre las más frecuentes.
Hipoglucemia secundaría hiperinsulinismo e hipertrofia de los islotes pancreáticos.
Se debe realizar exploración física completa al recién nacido en quien se sospecha enfermedad
hemolítica por
isoinmunización a Rh, haciendo énfasis en la búsqueda de las condiciones antes descritas.

Control de las gestantes para prevenir la enfermedad hemolítica fetal y del recién nacido
En toda gestante, sea Rh (D) positivo o negativo, se deben realizar en el primer trimestre:
seguimiento clínico del embarazo y para la profilaxis en las madres no sensibilizadas.

Pregrado de hematología 4 edicionJ. M. Moraleda Jiménez

 Diagnóstico

Tipificación del grupo ABO y Rh (D).

• Escrutinio de anticuerpos eritrocitarios irregulares (EAI), también denominado Coombs indirecto por
ser la técnica de estudio empleada.
 Si el resultado del EAI es positivo, se procederá a investigar la especificidad del anticuerpo y se
decidirá el seguimiento apropiado para el resto del embarazo, en relación con la especificidad del
anticuerpo.
A partir de la semana 16 de la gestación es posible determinar si el feto tiene los genes codificadores
de los antígenos D, c, E o Kell, por medio del estudio del ácido desoxirribonucleico (ADN) fetal en la
sangre de la madre (cffDNA, del inglés cell-free fetal DNA). Esta información puede ser útil para el
Factores de riesgo
En el recién nacido en quien se sospeche la presencia de Enfermedad Hemolítica por
Isoinmunización a Rh se
deberá investigar en la madre:
Si tiene factor Rh negativo y además antecedentes de :
Embarazo ectópico
-
Placenta previa
-
Desprendimiento de placenta
-
Trauma Abdominal / pélvico
Muerte fetal in útero
-
Cualquier procedimiento obstétrico invasivo (ej. amniocentesis)
-
Falta de atención prenatal
-
Aborto espontáneo
Si la madre tiene factor Rh negativo y alguno o varios de los antecedentes antes descritos,
investigar si
recibió anti-D.
Auxiliares Diagnósticos
En un recién nacido con antecedente de madre Rh negativo, ante la sospecha de isoinmunización a
Rh D se
sospecha en enfermedad hemolítica si se encuentra:
Bilirrubina elevada
Hematocrito bajo
Cuenta de reticulocitos elevada
Ante la sospecha de enfermedad hemolítica se recomienda realiza las siguientes
determinaciones
preferentemente en sangre de cordón umbilical:
Grupo sanguíneo ABO y Rh
Hematocrito
Hemoglobina
Bilirrubina sérica
Frotis de sangre
Coombs directo

 TRATAMIENTO
Las metas principales en el tratamiento del recién nacido con enfermedad hemolítica por
isoinmunización a
Rh son:
Prevenir la muerte por anemia severa o hipoxia
Evitar la neurotoxicidad por hiperbilirrubinemia
Si se requiere, estabilización respiratoria y/o hemodinámica
Determinar la necesidad de fototerapia y/o exanguinotransfusión.
FOTOTERAPIA
La fototerapia es una terapia accesible y no invasiva, ha sido ampliamente usada para el
tratamiento de la
hiperbilirrubinemia neonatal por más de 50 años. Su eficacia en reducir las concentraciones
de bilirrubinas
en plasma esta bien documentada, se ha documentado que su uso reduce la
posibilidad de
exanguinotransfusión por hiperbilirrubinemia. Los efectos secundarios son poco frecuentes y
no graves,
cuando se presentan son fáciles de controlar
Actualmente se usan diferentes tipos de unidades de fototerapia que proporcionan diferentes tipo de
luz:
Luz del día
Luz blanca fría
Luz azul
Luz "especial azul" en focos fluorescentes o lámparas de tungsteno-halógeno
Mantas de fibra óptica que proporcionan luz azul-verde que sirve solo para determinadas regiones
del cuerpo.
La luz fluorescente y en especial la “luz azul” es la más eficaz y debe ser utilizada
cuando se requiere
fototerapia intensiva, la luz ultravioleta no se usa para fototerapia. Aunque se ha demostrado que la
luz del
sol disminuye las concentraciones de bilirrubina, no se recomienda su uso porque es difícil
determinar el
tiempo de exposición seguro en el recién nacido desnudo sin que se produzcan quemaduras por el
sol.
El inicio de la fototerapia depende de:
Concentración de bilirrubina sérica total
Edad posnatal en horas
Factores de riesgo
* Al valor de la bilirrubina total sérica no se le debe restar el valor de la bilirrubina directa
para iniciar
fototerapia.
Cuando se utiliza fototerapia intensiva, se puede esperar una disminución de 0.5 mg / dl (8.6 mol / l)
por
hora en las primeras 4 a 8 horas.
Cuando la concentración de bilirrubina sérica total no disminuye o aumenta durante la fototerapia, es
probable que se encuentre en curso la hemólisis.
Efectos secundarios de la fototerapia
Corto plazo:
Interferencia con la interacción entre madre e hijo
Alteraciones en la temperatura
Deshidratación
Alteraciones electrolíticas
Síndrome del bebe bronceado
Alteraciones del ritmo cardiaco
Largo plazo:
Nevó melanocitico
Cáncer de piel
Enfermedades alérgicas
Persistencia de conducto arterioso
Daño en retina
La evidencia demuestra que la fototerapia múltiple es más eficaz que la fototerapia
convencional. Sin
embargo, la fototerapia convencional funciona en la mayoría de los casos y no impide la lactancia
materna.
El uso de la fototerapia múltiple debe ser reservado para el tratamiento de la
hiperbilirrubinemia que no
responde al tratamiento convencional (es decir cuando no hay reducción de las bilirrubinas
en el suero
después de 6 horas del inicio del tratamiento o que la bilirrubina sérica sigue en aumento) o en los
casos que
se requiera una rápida reducción de los niveles séricos de bilirrubina, como en la isoinmunización a
Rh.
Para decidir si el recién nacido con hiperbilirrubinemia es candidato a fototerapia se
recomienda usar las
recomendaciones para niños mayores de 38 semanas de edad gestacional, que consideran
horas de vida,
cifras de bilirrubinas y acción a seguir (Cuadro 1): para inicio y seguimiento de fototerapia
también se
pueden usar las gráficas por semana de edad gestacional para tratamiento de
hiperbilirrubinemia (Cuadro
2)
La respuesta máxima a la fototerapia se observa en las primeras 2 a 6 horas de su inicio.
El tipo de fototerapia a usar dependerá del nivel de bilirrubinas. Aunque generalmente el recién
nacido con
enfermedad hemolítica requiere fototerapia múltiple (Cuadro 3)
Para el seguimiento del uso de fototerapia se recomienda lo siguiente:
Si el nivel de bilirrubina sérica total cae durante la fototerapia múltiple continua a un nivel
50 
micromoles / litro (2.94mg/dl) por debajo del umbral para el cual se indica la exanguinotransfusión se
deberá retirar la fototerapia múltiple y continuar con fototerapia simple
En los recién nacidos mayores de 38 semanas de edad gestacional, en quienes su cifra de
bilirrubinas 
según el Cuadro 1, se encuentra en la zona que indica “repetir medición de bilirrubinas”, repetirla en
6a
12 hrs.
En los recién nacidos mayores de 38 semanas de edad gestacional, en quienes su cifra de
bilirrubinas 
según el Cuadro 1, se encuentra en “considerar fototerapia”, repetir la medición de
bilirrubinas en 6
horas, independientemente de si esta o no en fototerapia
No utilizar fototerapia en recién nacidos con nivel de bilirrubinas séricas totales que No se
encuentre en
rango de “fototerapia” según el Cuadro 1
Durante la fototerapia:
Repetir la medición de bilirrubina sérica total cada 4-6 horas después de iniciar la fototerapia
Repetir la medición de la bilirrubina sérica total cada 6-12 horas, cuando el nivel de bilirrubina
sérica es
estable o decreciente.
Detener la fototerapia
Cuando la bilirrubina sérica ha descendido al menos 50 micromoles / litro (2.94mg/dl) por
abajo del 
umbral para iniciar fototerapia según el Cuadro 1 y Cuadro 2, compruebe si hay rebote significativo
de
la bilirrubina sérica total entre las 12-18 horas después de haber suspendido la fototerapia (los bebés
no
tienen necesariamente que permanecer en el hospital hasta realizar esta medición)
Cuidados del recién nacido que se encuentra bajo fototerapia
Para disminuir el riesgo de muerte súbita, los recién nacidos deben ser colocados en posición
decúbito
supino, a menos que otras condiciones clínicas lo impidan, lo importante es asegurar que la luz
alcance
la máxima superficie de piel
Se recomienda usar protección ocular en los recién nacidos que son expuestos a
fototerapia 
convencional
Asegurarse de que el recién nacido mantenga la temperatura que le permita reducir al mínimo el
gasto
de energía (ambiente térmico neutro)
En el recién nacido que se encuentra bajo fototerapia vigilar en todo momento que su
estado de 
hidratación sea adecuado
La necesidad de líquidos adicionales durante la fototerapia debe ser considerada sobre una base
clínica
individual
EXANGUINOTRANSFUSIÓN
La exanguinotransfusión fue el primer procedimiento que tuvo éxito en el tratamiento
de la
hiperbilirrubinemia grave.
Tiene la finalidad eliminar rápidamente de la circulación la bilirrubina para reducir el riesgo de
encefalopatía,
así como los anticuerpos que pueden estar contribuyendo a la hemólisis y en consecuencia a la
presencia de
anemia.
El procedimiento consiste en tomar pequeñas alícuotas de la sangre del recién nacido y substituirlas
por la
misma cantidad de sangre de un donador a través de uno o dos catéteres centrales hasta que el
volumen de
sangre del recién nacido se ha sustituido dos veces.
La exanguinotransfusión se debe iniciar en forma inmediata cuando el recién nacido
presenta
hiperbilirrubinemia grave y muestra signos de encefalopatía aguda
Las complicaciones secundarias a una exanguinotransfunsión que se han presentado con mayor
frecuencia
son:
Infección
Trombosis venosa
Trombocitopenia
Enterocolitis necrosante
Desequilibrio electrolito
Enfermedad injerto contra huésped
Muerte
La tasa de complicaciones es de aproximadamente el 12%. Debido a esto, la fototerapia debe
maximizarse
para reducir la necesidad de recambio sanguíneo
La exanguinotransfusión debe realizarse preferentemente en una unidad de cuidados intensivos
neonatales
por un profesional médico altamente capacitado.
Los factores que se deben consideran para decidir si se realiza o no la exanguinotransfusión son:
Edad gestacional
Horas de vida postnatal
Nivel de bilirrubinas séricas
Presencia de encefalopatía aguda
Para decidir si el recién nacido es candidato a exanguinotransfusión se recomienda usar los
criterios del
Cuadro 1 para inicio y seguimiento de fototerapia en niños mayores de 38 semanas de
edad gestacional
y/o los criterios del Cuadro 2 por semana de edad gestacional para tratamiento de
hiperbilirrubinemia.
Se recomienda realizar exanguinotransfusión ante la presencia de signos clínicos de
encefalopatía aguda
como opistotonos y rigidez, aunque el nivel de bilirrubina se encuentre en rangos de
fototerapia, debido a
que la encefalopatía por hiperbilirrubinemia es factor de riesgo para desarrollar kernicterus. Cabe
mencionar
que esto se realiza en la práctica clínica actual y no hay evidencia para dejar de hacerlo.
Después de una exanguinotransfusión, se considera mejo práctica determinar los niveles de
bilirrubina dos
horas después de haberse realizado la exanguinotransfusión para evaluar la necesidad en su
caso de otro
recambio.
Realizar la exanguinotransfusión con doble volumen de recambio hasta el momento se
considera como
mejor practica clínica para disminuir la posibilidad de una segunda exanguinotransfusión.
Existen algunos
estudios encaminados a demostrar que el recambio con un solo volumen tiene la misma
eficacia que el
realizado con doble volumen sin embargo la evidencia no es suficiente para dejar de
realizar el recambio
con doble volumen.
Ante la ausencia de evidencia que apoye la administración de albumina y calcio
durante la
exanguinotransfusión no se recomienda su uso.
La sangre que se usara para la exanguinotransfusión deberá cumplir con los criterios del
Comité de
Hematología disponible en: www.bcshguidelines.com
Diagnóstico y Tratamiento de la Enfermedad Hemolítica por Isoinmunización a Rh
en el Recién Nacido