TEÓRICO 17: ANTIPARKINSONIANOS.

Las catecolaminas están íntimamente relacionadas y, de hecho, forman tres eslabones

seguidos en la cadena de síntesis. La vía clásica de la síntesis de catecolaminas requiere
la actividad de cuatro enzimas:
i) La tirosina hidroxilasa (TH), que cataliza el primer paso al convertir la tirosina en
3,4-dihidroxifenilalanina (L-dopa) en presencia de tetrahidrobioptenina como
cofactor: La tirosina puede ser sintetizada a partir de otro aminoácido (la
fenilalanina), o bien provenir de la dieta y penetrar en la neurona por transporte
activo. La enzima TH es un tetrámero constituido por una subunidad catalítica y
por una subunidad reguladora. La subunidad catalítica presenta un catión Fe 2+ y la
subunidad reguladora presenta residuos de serina que pueden ser fosforilados.
Cuando los residuos de serina son fosforilados, la enzima se activa. La síntesis de
L-dopa requiere de O2 ya que conlleva la oxidación del cofactor
tetrahidrobioptenina a dihidrobioptenina. En presencia de dihidrobioptenina
reductasa, la dihidrobioptenina oxidada luego se reduce nuevamente para
regenerar a la tetrahidrobioptenina. Esta regeneración del cofactor es el paso más
lento en la ruta de síntesis de las catecolaminas, y es por ello que constituye el
paso de preferencia para la inhibición de dicha ruta biosintética. Cabe mencionar
además que la noradrenalina y otras catecolaminas compiten con la
tetrahidrobiopterina por el mismo lugar de fijación sobre la enzima TH y así
inhiben la síntesis de más catecolaminas mediante retroalimentación negativa.
ii) La L-aminoacido-aromático-descarboxilasa (LAAD), que cataliza la conversión
de la L-dopa en dopamina en presencia de fosfato de piridoxal (vitamina B6) como
cofactor: La LAAD es una enzima poco específica, ya que interviene también en
la síntesis de serotonina y de histamina.
iii) La dopamina- hidroxilasa (DBH), que convierte la dopamina en noradrenalina (o
norepinefrina) en presencia de ácido ascórbico (vitamina C) como cofactor: La
DBH es una enzima vesicular, a diferencia de la TH, la LAAD y la FNMT que son
citosólicas.
iv) La feniletanolamina-N metiltransferasa (FNMT), que cataliza la conversión de la
noradrenalina en adrenalina (o epinefrina) en presencia de S-adenosilmetionina
(SAM) como cofactor: El SAM es el cofactor requerido en cualquier reacción de
metilación.

La dopamina almacenada en las vesículas presinápticas pueden ser liberadas mediante

un proceso no calcio dependiente por acción de diversos fármacos, tales como la
anfetamina, la amantarían, y la tiramina.
La dopamina es inactivada por el reingreso mediante el transportador de dopamina,
proceso que puede ser inhibido por acción de la anfetamina, la cocaína, y bupropión.
Luego es clivada enzimáticamente por la catecol-O-metil transferasa (COMT) y la
monoamino oxidasa (MAO). La dopamina que no es clivada por las enzimas es
reempacada en vesículas para su reutilización.

La dopamina actúa sobre receptores dopaminérgicos. Los receptores dopaminérgicos se

clasifican en dos grupos D1 y D2. La familia de receptores D1 está acoplada a la proteína
Gs, activan a la adenililciclasa, producen la apertura de canales de calcio, y comprende
a los receptores D1 y D5. En cambio, la familia de receptores D2 está acoplada a la
proteína Gi, inhiben a la adenililciclasa, produce la apertura de canales de potasio y el
cierre de canales de calcio, y comprende a los receptores D 2, D3 y D4. La familia de
receptores D2 presenta una importante presencia a nivel presináptico, en donde se
comporta como autorreceptor.
Las principales vías dopaminérgicas son:
i) La vía mesolímbica: Se origina en el área tegmental ventral (A10) y proyecta sus
terminales nerviosos hacia el núcleo accumbens, el tubérculo olfatorio y la
amígdala. Está relacionada con el estado de alerta, las emociones, el aprendizaje y la
memoria.
ii) La vía mesocortical: Proyecta sus axones desde el área A 10 hacia una gran variedad
de áreas corticales. Está relacionada con funciones intelectuales superiores.
iii) La vía túberoinfundibular: Se origina en el núcleo arcuato en el hipotálamo y
proyecta sus axones principalmente hacia la eminencia media de la hipófisis. Inhibe
la liberación de prolactina. Está vía se desinhibe durante la lactancia y diversas
situaciones patológicas dando lugar a galactorrea (hiperprolactinemia). El exceso de
prolactina en estos últimos casos actúa por retroalimentación negativa a nivel de las
estructuras superiores, disminuyendo los niveles de FSH y LH. Como consecuencia
se observa un desarrollo anormal de las gónadas, las glándulas mamarias, e
infertilidad.
iv) La vía nigroestriatal: Se origina en la sustancia negra (A 9) y termina en el cuerpo
estriado (núcleo caudado y putamen). Está relacionada con el control del
movimiento y la postura.
v) Zona quimiorreceptora gatillo del vómito: Ver teórico de Autacoides II.

Dentro de la arquitectura de los ganglios basales, es el cuerpo estriado el que recibe la

mayor parte de las aferencias que llegan desde diversas áreas y núcleos:
fundamentalmente de múltiples áreas de la corteza, de los núcleos talámicos y de la
sustancia negra. A su vez, el estriado emite su información mayoritariamente hacia los
núcleos del tálamo y diversas regiones de la corteza cerebral. Esta información se
canaliza a través del globo pálido y de la sustancia negra, ya sea directa o
indirectamente mediante previa sinapsis en el núcleo del tracto solitario. De este modo,
la información motórica que nace en áreas corticales hacia la médula espinal es
modulada por el complejo estriopalidal (cuerpo estriado y globo pálido) gracias a sus
proyecciones hacia el tálamo y el tronco cerebral.
Desde el punto de vista neuroquímico muchas de las fibras corticoestriadas son de
naturaleza glutamatérgica excitadora, la naturaleza de las talamoestriadas son también
excitatorias pero su neurotransmisor no se conoce bien, y la aferencia nigroestriada es
de naturaleza dopaminérgica excitatoria (la dopamina actúa sobren receptores D 1 para
activar la vía directa y sobre receptores D2 para inhibir la vía indirecta). Por su parte, las
vías eferentes del estriado al globo pálido y a la sustancia negra son fundamentalmente
de carácter GABAérgico inhibidor, y las vías desde el globo pálido y la sustancia negra
hacia el tálamo y el núcleo del tracto solitario son también de carácter GABAérgico
inhibidor. De esta forma, la eferencia directa da lugar a un circuito de dos vías
inhibidoras consecutivas que resulta finalmente en una acción activadora cortical. En
cambio, la vía indirecta genera una acción final inhibidora.

La enfermedad de Parkinson es una enfermedad de curso progresivo, de etiología

desconocida (multifactorial), y caracterizada por un síndrome clínico con bradicinesia,
temblor, y rigidez. El principal síntoma de la enfermedad de Parkinson es la
disminución de los movimientos voluntarios (bradicinesia) por hipoactividad de la vía
directa e hiperactividad de la vía indirecta, lo cual a su vez se produce como
consecuencia de una lesión degenerativa de la neuronas de la vía nigroestriatal con
pérdida profunda concomitante de dopamina en la sustancia negra y el estriado. El
temblor en la enfermedad de Parkinson se acentúa en el reposo y disminuye al realizar
un movimiento. La rigidez de la enfermedad de Párkinson es un tipo especial de
hipertonía y se caracteriza porque al mover pasivamente una articulación produce una
resistencia que es continua durante todo el movimiento.
La depresión y la bradipsiquia son frecuentes debido al compromiso adicional de
neurotransmisores tales como serotonina y noradrenalina, vinculado con aspectos no
motores de estos cuadros. También pueden observarse síntomas vegetativos, tales como
sensación de calor acompañada de sudoración, hipersecreción salival (sialorrea), y
seborrea de la cara. Además suele haber constipación, aumento en la frecuencia
miccional y tendencia a la hipotensión.
No existen marcadores biológicos o de imágenes que permitan su diagnóstico definitivo
ante-mortem. El diagnóstico clínico se basa en criterios estrictos desarrollados a tal
efecto.
La terapéutica antiparkinsoniana está basada fundamentalmente en la obtención de un
alivio sintomático a través de la reposición exógena de la dopamina faltante, ya sea por
la administración de su precursor natural la levodopa, o bien por el uso de drogas que
remedan los efectos fisiológicos de la dopamina, tales como los agonistas
dopaminérgicos y los fármacos que directa o indirectamente potencian las acciones de la
dopamina.
i) LEVODOPA: Puesto que la dopamina no atraviesa la barrera hematoencefálica, se
recurre al aminoácido precursor inmediato, la levodopa que atraviesa la barrera por
transporte facilitado propio de aminoácidos aromáticos. Este transporte es saturable
y está sometido a fenómenos de competencia entre los aminoácidos que lo utilizan,
como sucede con los distintos aminoácidos de la dieta y con la 3-O-metildopa (un
metabolito de la levodopa que surge como consecuencia de la acción de la COMT).
La levodopa difunde a las neuronas y se convierte en dopamina dentro de aquellas
que poseen LAAD. Fuera del SNC, esta enzima existe en las células de la mucosa
intestinal, del capilar cerebral y del hígado, y es por ello que el 95 % de la levodopa
administrada se convierte en dopamina fuera del SNC y queda inutilizada para
actuar en el cerebro. Esto significa que, si la levodopa se administra sola, hay que
 emplear grandes cantidades que se desaprovechan o que incluso pueden llegar a
perjudicar al paciente.
Como puede penetrar en otros sistemas no dopaminérgicos, la existencia de
levodopa y dopamina se extiende a otras estructuras cerebrales y extracerebrales que
normalmente no contienen dopamina o la contienen en menor cantidad. Su acción
en estos sitios no será fisiológica, sino que dará origen a reacciones adversas. Por el
mismo motivo, puede reducir la actividad neuroquímica de otros sistemas a cuyo
neurotransmisor suplanta.
La levodopa presenta una vida media relativamente corta (1 a 3 horas). La levodopa
no se une a proteínas plasmáticas y la gran mayoría se metaboliza a dopamina. Otros
metabolitos son la 3-O-metildopa, la dopaquinona, el ácido vanilpirúvico, el ácido
vaniláctico y el ácido 2, 4, 5-trihidroxifenilacético. La importancia de algunos de
estos metabolitos estriba en la posibilidad de que, a la larga, originen radicales
tóxicos que agraven el curso de la enfermedad.
Su acción se ve alterada a nivel del vaciamiento gástrico, por acción de la LAAD
periférica, y por la actividad del transportador de aminoácidos aromáticos. La -
metildopa, que inhibe la descarboxilación de la levodopa, puede incrementar su
contenido, mientras que la reserpina y la tetrabenazina deplecionan sus depósitos.
Los múltiples bloqueantes dopaminérgicos (fenotiazinas, butirofenonas y
benzamidas) interfieren gravemente en la acción farmacológica de la levodopa. Los
inhibidores de la MAO potencian los efectos de la levodopa, por inhibir el
metabolismo de la dopamina. La MAO responsable de la desaminación oxidativa de
la dopamina es del tipo B.
Los efectos adversos más frecuentes son los trastornos gastrointestinales, tales como
náuseas y vómitos por activación de los receptores D 2 de la zona gatillo periférica,
los cuales pueden ser bloqueados por drogas como la domperidona que no atraviesa
la BHE (la metoclopramida no puede administrarse debido a que si atraviesa la BHE
y bloquea por lo tanto las reacciones adversas y también el efecto terapéutico). Otros
transtornos como consecuencia de la administración de levodopa son los
cardiovasculares, caracterizados por hipotensión y vasodilatación por inhibición de
la actividad noradrenérgica a nivel central, o bien caracterizados por hipertensión
por estimulación de los -adrenoceptores a dosis elevadas. La estimulación de los -
adrenoceptores ocurre a dosis normales y da lugar a arritmias que pueden ser
tratadas con -bloqueantes. Transtornos de la libido y psiquiátricos también pueden
tener lugar. Las complicaciones motoras como consecuencia de la administración de
levodopa comienzan a observarse luego de algunos años del comienzo del
tratamiento en forma crónica. Estas complicaciones se caracterizan por la falta de
movimientos (acinecia) y por la aparición de movimientos involuntarios
(discinesia). Las discinesias pueden ser monofásicas (entre dosis) o bien bifásicas (al
principio y al final de la ingesta de la dosis). El fenómeno on-off es también un
fenómeno discinético que no guarda relación con la dosis y se manifiesta en forma
brusca como consecuencia de los cambios de la sensibilidad de los receptores. Con
el tiempo, las dosis de levodopa deben administrarse cada vez menos separadas para
conseguir el mismo efecto debido al fenómeno wearing-off (desaparición del efecto
antes de lo esperado).
ii) INHIBIDORES DE LA LAAD: La carbidopa y la benserazida son sustancias
relacionadas estructuralmente con sustratos naturales de la enzima LAAD, a la que
consiguen inhibir. Al no atravesar ellas mismas la barrera hematoencefálica, inhiben
la LAAD en los tejidos periféricos. De este modo impiden que la levodopa se
convierta en dopamina y, en consecuencia, consiguen aumentar la cantidad de
 levodopa que accede al cerebro y en éste se convierte en dopamina. Su
administración conjunta con levodopa resulta muy ventajosa porque reducen
alrededor del 75 % la cantidad de levodopa que debe administrarse, aumentan la
semivida de la levodopa y contribuyen a mantener niveles cerebrales más estables.
Al mismo tiempo, disminuye la cantidad de dopamina en tejidos periféricos,
responsable de algunas de las reacciones adversas.
iii) INHIBIDORES DE LA MAO-B: La selegilina (o deprenilo) inhibe de forma selectiva la
MAO de tipo B, isoenzima que actúa sobre la dopamina y no sobre la adrenalina o
la serotonina. La MAO-B oxida a la selegilina dando lugar a un metabolito
intermediario que, a su vez, inactiva a la MAO-B. Alrededor del 80 % de la
dopamina cerebral humana es metabolizada por la MAO-B, de modo tal que la
selegilina eleva la concentración de dopamina cerebral sin afectar las otras
monoaminas. Además, inhibe la penetración de dopamina y tiramina en las
terminaciones correspondientes, lo que, por una parte, mejora la actividad
dopaminérgica y, por la otra, no produce la típica reacción tiramínica de los
inhibidores de la MAO. Utilizada como coadyuvante de la levodopa en los estadios
avanzados de la enfermedad, la selegilina origina una mejoría en el nivel de control
de la sintomatología parkinsoniana conseguido por la levodopa. La administración
de selegilina a pacientes parkinsonianos en estadios muy precoces retrasa
significativamente la progresión clínica del cuadro y la aparición de la
sintomatología incapacitante que obliga a comenzar la levodopaterapia. Se ha
propuesto que esta capacidad neuroprotectora se debe a la acción inhibidora de la
oxidación, al reducir la generación de radicales libres y otros productos de oxidación
tóxicos, aparentemente responsables de lesión tisular en la sustancia negra.
Se absorbe rápidamente por vía oral y atraviesa bien la barrera hematoencefálica. Se
metaboliza más del 95% de la dosis a través del hígado formando derivados
anfetamínicosy desmetilselegilina, la cual retiene parte del efecto inhibidor de la
MAO-B. A dosis terapéuticas, la selegilina tiene escasos efectos secundarios. Puede
observarse la activación de úlceras preexistentes por activación de receptores H2
como consecuencia de la inhibición del metabolismo de la histamina mediado por la
MAO-B. De la misma manera, debe evitarse la administración de selegilina a
pacientes tratados con antidepresivos como la fluoxetina. En su administración
conjunta con levodopa se manifiestan aquellas reacciones adversas que aparecen
como consecuencia de la acumulación de la dopamina y que ya fueron descritas
anteriormente.
iv) INHIBIDORES DE LA COMT: Si hay un inhibidor de la LAAD, la mayoría de la
levodopa y de la dopamina son catabolizadas, dentro y fuera del sistema nervioso
central, por la COMT, lo que da lugar al incremento de la conversión de levopoda a
3-O-metildopa. Este hecho reduce la concentración de levodopa disponible,
disminuyendo el efecto terapéutico de la levodopa en la enfermedad de Parkinson.
Los nitrocatecoles son un grupo de fármacos inhibidores selectivos y no reversibles
de la enzima COMT. Los fármacos más representativos de este grupo farmacológico
son la entacapona y la tolcapona. Estos nitrocatecoles se diferencian casi
exclusivamente en su capacidad de paso de la barrera hematoencefálica, pobre para
la entacapona y elevada para la tolcapona. Los efectos secundarios más frecuente
continúan siendo los mismos que para los de la levodopa. Si bien la entacapona aún
continúa siendo comercializada, la tolcapona sin embargo fue retirada del mercado
debido a sus elevados efectos adversos.
v) AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS:
a) Derivados ergóticos: Los derivados ergóticos son los agonistas
dopaminérgicos más empleados en la terapéutica antiparkinsoniana, dentro de los
cuales se encuentran la bromocriptina, la pergolida, la lisurida y la cabergolida. En
general son agonistas D2, aunque la bromocriptina es además agonista parcial D 1. La
cabergolida presenta mayor vida media que los demás derivados ergóticos.
La mayor parte de las acciones derivan de su capacidad de activar receptores
dopaminérgicos. La activación de estos receptores en diversas estructuras explica
sus acciones: a) en el estriado, mejora el cuadro clínico parkinsoniano, sobre todo la
acinesia, pudiendo llegar a producir hiperactivación con manifestación de
discinesias; b) en el eje hipotálamo-hipofisario, reduce la liberación de prolactina,
aumenta la de la hormona de crecimiento en individuos normales y la disminuye en
individuos acromegálicos, y c) en la corteza cerebral, puede producir fenómenos
psicóticos. Para ejercer su actividad, la bromocriptina requiere la existencia y el
funcionamiento de neuronas dopaminérgicas, es decir, la presencia de dopamina en
la terminación sináptica. De hecho, los enfermos resistentes a la levodopa también
lo son a la bromocriptina, y los enfermos con parkinsonismo grave no responden a
la bromocriptina sola, pero la eficacia aumenta si a ésta se asocia cierta cantidad de
levodopa. Esto no ocurre con los demás agonistas ergóticos, capaces de ejercer sus
efectos antiparkinsonianos en ausencia de actividad dopaminérgica presináptica.
Esta diferencia podría deberse a la necesidad de que participen varios tipos de
receptores dopaminérgicos, fundamentalmente D2 y D1, o bien a que la dopamina
provoque una modificación en el receptor, indispensable para su activación por la
bromocriptina. Por tratarse de fármacos con estructura ergótica, se comprende que
también muestren afinidad por receptores noradrenérgicos y serotonérgicos, sobre
todo a nivel central, donde suelen comportarse como agonistas parciales. La
activación noradrenérgica central puede explicar parte de la acción hipotensora que
estos fármacos ejercen por activación de los -adrenoceptores.
Todos se absorben en el tracto gastrointestinal, pero sufren intensa metabolización
hepática, por lo que su biodisponibilidad es baja. Se unen intensamente a proteínas
plasmáticas y tisulares. La metabolización varía mucho de un individuo a otro. Las
propiedades biológicas no siguen de forma fidedigna los niveles plasmáticos, en
parte debido a la dificultad en atravesar la barrera hematoencefálica y quizás a que
se forman metabolitos activos. La duración de la acción es superior a lo previsto por
la semivida de eliminación, lo que sugiere una especial retención o fijación en un
compartimiento central que contiene los receptores dopaminérgicos.
Muchas de ellas, dependientes de la activación dopaminérgica, son similares a las
descritas para la levodopa. Sin relación con la dopamina, pueden aparecer
vasospasmo digital, diplopía, cefaleas, congestión nasal, incremento de crisis de
ángor y otros síntomas ergóticos. En ocasiones se observa eritromelalgia con
eritema, edema y dolor de extremidades.
b) Derivados no ergóticos: La apomorfina es un derivado sintético de la morfina que
carece de acción analgésica. Como tiene alta afinidad por los autorreceptores
dopaminérgicos presinápticos, inicialmente puede producir sedación y luego ejerce
la acción terapéutica sobre el temblor y la rigidez. Se administra principalmente por
vía parenteral y aparece tolerancia con cierta rapidez. Es utilizada para rescatar a los
pacientes en períodos off. Otros derivados no ergóticos son se el ropirinol y el
pramipexol. Comparten también las reacciones adversas dependientes de la
activación dopaminérgica.
vi) AMANTADINA: Su actividad antiparkinsoniana se debe a su capacidad de liberar
dopamina y de inhibir su recaptación en las terminaciones sinápticas. Posee también
 ligeros efectos anticolinérgicos y son antagonistas NMDA. Su eficacia clínica es útil
en los estadios iniciales de la enfermedad. Disminuye las discinesias provocadas por
la levodopa.
vii) ANTIMUSCARÍNICOS DE ACCIÓN CENTRAL: No son fármacos de primera elección.
Poseen especial selectividad por receptores muscarínicos centrales, tales como
trihexifenidilo, biperideno, y etopropazina. La hipofunción dopaminérgica repercute
en hiperactividad colinérgica y el aumento de la actividad colinérgica en el cuerpo
estriado agrava la sintomatología parkinsoniana. Por lo tanto, el bloqueo de
receptores muscarínicos mejora algunos de los síntomas. Algunos anticolinérgicos
centrales son también capaces de inhibir la recaptación de dopamina en los
terminales, mejorando así la disponibilidad de las moléculas de dopamina liberadas
por las terminaciones aún indemnes.
Las reacciones adversas son las típicas del bloqueo muscarínico (taquicardia,
retención urinaria, disminución del persitaltismo, broncodilatación, disminución de
la secreción glandular, midriasis, pérdida de memoria, alucinaciones, etc).