El Ciclo Celular

Víctor Hugo Casco

2012

“Labor Improbus Omnia Vincit”

(El Trabajo Tenaz Todo lo Puede)
Fases del ciclo celular. Regulación

Mitosis

Meiosis: ovulogénesis – espermatogénesis

 Un poco de historia previa…….
Comenzando por el desarrollo de la teoría celular en 1839...
C. Schleiden (1804-1881)
• Este botánico estudió las plantas al microscopio y concibió la idea de que estaban compuestas por
unidades reconocibles o células. Describió el núcleo como un componente sub - celular
D. Schwann (1810-1882)
• Un año después de que Schleiden publicara su teoría celular de las plantas, Schwann la hizo
extensiva a los animales, unificando así la botánica y la zoología bajo una teoría común.
E. Virchow (1858)
• "Omnis cellula e cellula": Todas las células provienen de otras células.
Virchow fue el primero en demostrar que la teoría celular se aplica tanto a los tejidos enfermos
como a los sanos, es decir que las células enfermas derivan de las células sanas de tejidos
normales.
Pasteur: 1860 amplía el aforismo: "Omne vivum e vivo" (todo lo vivo proviene de lo vivo) y refuta
definitivamente la idea de la generación espontánea.
2001: Premio Nobel de Fisiología y Medicina al investigador norteamericano Leland H. Hartwell y a los
británicos R. Timothy Hunt y Paul M. Nurse por sus descubrimientos de “los reguladores claves
del ciclo celular”.
Las fases del ciclo celular

La duración del ciclo

celular varía según los
tipos celulares en una
célula de proliferación
rápida Humana típica,
con una duración total del
ciclo de 24 hs., la fase
G1 dura unas 11 hs., la
fase S unas 8 hs., G2
cerca de 4 hs. y M
aproximadamente 1 h.
Ciclo de células embrionarias
Determinación del

Número de células
contenido de
ADN celular

Cantidad de ADN
Identificación de células en fase S mediante la
incorporación de timidina tritiada

De: D.W. Stacey et al. 1991 Mol. Cell Biol. 11: 4

REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR POR EL
CRECIMIENTO Y POR SEÑALES EXTRACELULARES
Regulación del ciclo celular de levaduras
gemantes
Células “hijas”

Células “madre”

Nutrientes

Factores de acoplamiento

Tamaño celular
Regulación del ciclo celular animal por
factores de crecimiento

Punto de restricción

Factores de
crecimiento
 Ciclo celular de una levadura de fisión

Schizosaccharomyces pombe
PUNTOS DE CONTROL DEL CICLO
CELULAR
 Chequeo del ciclo celular
ADN no replicado o dañando
Desalineamiento
cromosómico

ADN dañado
Detención del ciclo celular en los
puntos de control de G1, S y G2
 El rol de p53
en el arresto G1
por daño del
ADN
Dependencia de la fase S sobre la M
replicante
Célula en
Fase S

Célula en
Fase G1

No replicante

replicante
Célula en
Fase S

Célula en
Fase G2
no replicante
 Restricción de la
replicación del ADN
ORC Complejo de reconocimiento del origen

ADN
Sitio de unión de ORC

Complejo de
pre-replicación

Degradación de Cdk6
S-Cdk dispara fosforilado
la fase S

Fosforilación de ORC

Ensamble de la
horquilla de replicación
Finalización de
la replicación
del ADN
REGULADORES DE LA PROGRESIÓN
DEL CICLO CELULAR
 Identificación del MPF
Microinyección de
citoplasma

Progesterona

Y. Masui & C. Markert (1971) y D. Smith & R. Eckert, (1971)

 Propiedades de los mutantes cdc28 de S.
cerevisiae
Mutante cdc28 sensible a la temperatura (cell division cycle mutants)

Temperatura
permisiva Célula hija Temperatura
no permisiva

Célula madre

70’ L. Hartwell y colaboradores

 Acumulación y degradación de ciclinas
en embriones de erizo de mar
Niveles de ciclina

Interfase Mitosis Interfase Mitosis Interfase Mitosis

Tiempo T. Hunt y colaboradores, 1983

En 1988, el MPF purificado y caracterizado de huevos

de Rana por James Maller y colaboradores
 Regulación del MPF
G2
Ø M
Cdc25
Wee-1 Fosforilación
Defosforilación 14 y 15
CAK

S T
MPF
Activo

Síntesis de
G1
Ciclina B Ciclina B
Degradación de la
Ciclina B

Defosforilación
 Mecanismos de regulación de Cdk
Asociación con ciclinas

Ciclina

Asociación con Cdk

Inhibidores Fosforilación
activante
de Treonina 160

Fosforilación inhibitoria de CAK

Treonina 14 tirosina 15
 Levaduras

Complejos de
ciclinas y quinasas
dependientes de
ciclinas
Células
animales

Punto de
Restricción
Inhibidor Complejo Cdk/ciclina Fase del ciclo celular
afectada
Células Animales
familia Cip/Kip (p21, p27, Cdk4/ciclina D G1
p57)
Cdk6/ciclina D G1

Cdk2/ciclina E G1/S

Cdk2/ciclina A S

familia Ink4 (p15, p16, p18, Cdk4/ciclina D G1

p19)
Cdk6/ciclina D G1

Levadura (S. cerevisiae)

Far1 Cdc2/Cln G1
Sic1 Cdc2/Clb5 S
Cdc2/Clb6 S
Inducción de ciclinas tipo – D
Factores de Crecimiento

Síntesis de
Ciclinas tipo D

Punto de restricción
Regulación del ciclo celular de Rb y E2F

Cdk4, 6/ ciclina D

ARN

Transcripción reprimida Transcripción de genes

de la fase S
 Daño del ADN
Incremento en
los niveles de p53

p53

Inducción de p21 por

ARNm del p21
daño del ADN
p21

Inhibición de la
Inhibición del Replicación del
ciclo celular ADN
 Control del chequeo de G2
Replicación completada No replicación o ADN dañado

Proteínas
Proteínas
de chequeo
de chequeo

Activo inactivo

Ciclina B Ciclina B
Ciclina B

MPF inactivo

MPF inactivo
Progresión hacia
la mitosis Arresto en G2