Las vacunas y la vacunación
Las vacunas y la vacunación se encuentran en un punto
de inflexión. Los recientes avances en la genética
microbiana y en inmunología han incrementado en gran
medida nuestra comprensión de la patogénesis
microbiana y de los mecanismos de defensa del
huésped. Como resultado de ello, en los próximos 10-15
años, todo un conjunto de nuevas vacunas preventivas
debería estar disponible. Estos no sólo se pueden usar
para prevenir enfermedades infecciosas, sino también
para la prevención de neoplasias como el cáncer de
estómago y endocervical. También en el desarrollo son
las vacunas terapéuticas para el tratamiento de
enfermedades autoinmunes y trastornos alérgicos. Esta
revisión resume algunos de los avances de la biología,
el desarrollo de nuevas vacunas y estrategias de
vacunación y se analizan los factores que determinarán
el alcance de su utilización en el futuro.
prevención de la enfermedad y la terapia a través
de la vacunación
Aunque la vacunación ha demostrado ser la forma más
eficaz de prevenir las enfermedades infecciosas, su
principal impacto en la salud pública se ha limitado a la
lucha contra determinadas enfermedades humanas tales
como la viruela, la poliomielitis, el tétanos neonatal, la
difteria, la tos ferina y sarampión. La erradicación de la
viruela fue la primera consecuencia de la utilización
adecuada de la vacunación a nivel mundial, pero los
esfuerzos realizados en los últimos 20 años por el
Programa Ampliado de Inmunización para aumentar la
cobertura con las vacunas infantiles de rutina (de 5% a
alrededor del 80%) probablemente han salvado más de
tres millones de vidas al año.
Las vacunas actualmente en uso clínico se han
desarrollado a través de enfoques relativamente
simples, en gran medida empíricos, pero las nuevas
estrategias de vacunas están surgiendo sobre la base
de una comprensión de la patogénesis microbiana y los
mecanismos de defensa del huésped. Más de nueve
millones de muertes podrían prevenirse anualmente a
través de la utilización de vacunas contra enfermedades
infecciosas unos importantes tales como neumonía,
meningitis, enfermedades diarreicas, la tuberculosis, la
malaria, y schistosomiasis.1 Nos pueden ni siquiera
soñar con una vacuna contra el SIDA. Además, desde la
introducción de la vacuna contra la hepatitis B y sus
efectos preventivos probadas contra el cáncer de
hígado, el 2-ben eficio de la vacunación debería
extenderse a la prevención de cánceres asociados con
Helicobacter pylori (cáncer de estómago) y el virus del
papiloma (cánceres) endocervicales. Algunas otras
vacunas contra el cáncer basadas en el uso de
antígenos tumorales (tales como melanoma) han
entrado en ensayos clínicos.
También están surgiendo vacunas contra las
enfermedades debidas a disfunción inmunológica
regulación. Algunos péptido terapéutico.
futuros posibles
Prevenir enfermedades infecciosas, neoplásicas,
autoinmunes e incluso adicionales por la vacunación
Para los niños pequeños, las estrategias preventivas
contra infecciones graves de las vías respiratorias
inferiores y la meningitis (inmunización contra
Streptococcus pneumoniae,Neisseria meningitidisY el
virus sincitial respiratorio añade a eso contra
Haemophilus influenzae tipo b y la tos ferina)
Para los niños pequeños, sobre todo en los países en
desarrollo, las estrategias preventivas contra las
enfermedades diarreicas (rotavirus, shigelosis, y
enterotoxigénica de Escherichia coli
enterohemorrágica, y, en algunas zonas, el cólera)
Para las personas de edad avanzada, prevención
combinada de infecciones respiratorias (virus sincitial
respiratorio, gripe, neumonía neumocócica)
inmunomodulación terapéutica de las enfermedades
crónicas (tuberculosis, hepatitis crónica, ciertos tipos
de cáncer, alergias, diabetes.
genética microbiana y el desarrollo de
vacunas
eliminación selectiva de genes de virulencia de
vectores vivos no virulentos
Los avances en la genética microbiana y avances en la
ingeniería genética son esenciales en la revolución en el
desarrollo de vacunas. Definición de la base molecular
de la virulencia micro-BIAL y la identificación de
antígenos esencial para la inducción de mecanismos de
defensa del huésped con éxito permite la construcción
de vacunas "inteligentes". Estos incluyen la ingeniería
genética atenuadas microor-ismos, formada por la
eliminación selectiva de genes de virulencia, o vectores
vivos que llevan genes extraños relevante para
proteccion. Por ejemplo, la eliminación selectiva de
genes de virulencia en Shigella sp, E coli
enterotoxigénica, Salmonella typhi y Vibrio cholerae
condujo a la producción de cepas atenuadas, que se
puede utilizar como vacunas candidatas en vivo o como
vectores que llevan genes antígeno extraño en su
genoma bacteriano. 3 En consecuencia, el desarrollo de
un "paquete de la vacuna" contra la diarrea y otras
enfermedades entéricas, que contendrá una mezcla-tura
de las vacunas entéricas y se administra por vía oral, se
está convirtiendo concebible.
Algunas enfermedades importantes que
pueden ser controlados con nuevas
vacunas
Enfermedades infecciosas
· La neumonía y la otitis media (Streptococcus
pneumoniae, las vacunas conjugadas, virus sincitial
respiratorio)
· la meningitis infantil (S pneumoniae, Neisseria
meningitidis, las vacunas conjugadas)
· Las enfermedades diarreicas (rotavirus, el cólera, la
shigelosis, enterotoxigénica
Escherichia coli)
· La malaria, la esquistosomiasis
· La tuberculosis (adultos)
· SIDA
Neoplasias de etiología infecciosa
· El cáncer gástrico (Helicobacter pylori)
· El cáncer cervical (virus del papiloma)
· El hepatocarcinoma (la hepatitis C, la vacuna contra la
hepatitis B complementando existente
Enfermedades debido a la desregulación
inmunológica
· Alergias (a ácaros del polvo doméstico, los antígenos
de gato)
· Las enfermedades autoinmunes (diabetes dependiente
de insulina, esclerosis múltiple)
La secuenciación del genoma para identificar
candidatos a vacuna
Descifrar la secuencia completa del genoma de los
patógenos humanos más importantes debe tener un
marcado impacto en el desarrollo de vacunas. Los
genes específicos de inter-est para el diseño de vacunas
se identifican mediante el análisis computarizado de las
secuencias genómicas y la búsqueda de homología de
secuencia entre diferentes microorganismos.
Este enfoque es de particular interés para el desarrollo-
ción de una nueva vacuna contra la tuberculosis (sigue
causando alrededor de 2,8 millones de muertes al año).
La secuenciación completa del genoma de
Mycobacterium tuberculosis se espera que a finales de
1997 y que puede tener un impacto sin precedentes en
el desarrollo de vacunas (fig 1). Esto ayudará a
identificar genes implicados en la virulencia de
micobacterias, así como los genes presentes en M.
tuberculosis pero ausente en BCG vaccine.4 Esto hará
posible la construcción de cepas atenuadas de M.
tuberculosis por secuencias que alteran-específi
camente implicados en la virulencia bacteriana
(mutagénesis dirigida), o para diseñar una nueva vacuna
BCG a través de la inserción de algunos de los genes de
micobacterias específicas para optimizar su
inmunogenicidad. Estas micobacterias modificado
también contribuirá a una mejor comprensión de la
compleja relación huésped-parásito que prevalece entre
los humanos y micobacterias, y que puede conducir a la
producción de nuevas vacunas atenuadas.
En un enfoque diferente a la detección sistemática de
todo el genoma para antígenos capaces de provocar
respuestas inmunitarias protectoras ahora se está
haciendo por la construcción y la inyección de
bibliotecas de cDNA, utilizando la tecnología de vacuna
de ADN (véase a continuación). Esto debería ayudar a
identificar antígenos capaces de inducir una palmadita-
tern deseado de respuesta inmune. Un enfoque similar
se está iniciando en dirección vacunas contra la malaria.
avances inmunológicos y el diseño de vacunas
Definición de mecanismos de protección
inmunológica
Con el fin de ser eficaz, las vacunas deben ser
diseñados para provocar efectos inmunológicos de
protección adecuadas. La comprensión de los
mecanismos de que se de protección, es decir, los
procesos moleculares implicados en el inmunológica
rec-nocimiento de antígenos microbianos y en la
diferenciación de las células que median efectoras
mecanismos es útil para el diseño de nuevas vacunas
contra las enfermedades para las cuales tiene un
enfoque empírico para el desarrollo de vacunas ha
fallado.
Mientras que las respuestas de anticuerpos son
suficientes para proteger de las infecciones por
neumococos o meningoencefalitis cocos, las respuestas
celulares adicionales suelen ser necesarios para
prevenir enfermedades causadas por microorganismos
capaces de ocultar y sobrevivir dentro de las células-
tales infectadas como virus, clamidias, ciertas bacterias
(micobacterias, salmonella, shigella, Listeria) y parásitos
(toxoplasma, plasmo-dium, leishmania). Dado que un
subconjunto de T LYM-phocytes (células T auxiliares
CD4 Th1) que producen citoquinas apropiadas tales
como Æ factor de necrosis tumoral e interferón ª o
vacunas son necesarios los linfocitos T para la
liquidación de estas células infectadas, citotóxicas
dirigidas contra los microorganismos intracelulares
debería inducir estos patrones de respuestas inmunes.
El desarrollo de vacunas contra la tuberculosis ha sido la
influencia directa de estos avances conceptuales.
El diseño de vacunas con capacidad protectora
óptima
Cada vez es más factible para transformar conceptos
immunologi-cal en vacunas reales mediante el diseño de
formulaciones VAC-cine que pueden dirigir la respuesta
inmune hacia las vías efectoras apropiadas. Tres
acontecimientos recientes están contribuyendo a este
avance.
Nuevos adyuvantes inmunológicos están emergiendo
después de décadas de estancamiento, cuando sales de
aluminio eran el único adyuvante para el uso humano, e
influirá en nuestra capacidad de inducir respuestas
protectoras. Por ejemplo,
Figura 1 Impacto de la secuenciación del genoma en el
desarrollo de nuevas vacunas contra la tuberculosis. Se
espera que la identificación de genes implicados en la
virulencia de micobacterias a conducir a diversas
vacunas experimentales: las vacunas de ADN, las
proteínas secretadas, o micobacterias modificado
genéticamente. Estos serán evaluados por su capacidad
de inducir in vivo la producción de interferón ª y factor
de necrosis tumoral Æ por las células T que parecen ser
necesarios para matar de micobacterias por los
macrófagos activados. la mezcla de la misma vacuna
candidata para la malaria (parte de la proteína
circumsporozoito de Plasmodium falciparum insertado
en un antígeno de superficie recombinante de la
hepatitis B) con tres mezclas diferentes adyuvantes
producidos marcadamente diferentes niveles de
protección en voluntarios humanos con problemas: la
vacuna que contiene una mezcla de adyuvante
compuesto por monofosforil lípido A (MPL), una
emulsión de agua-en-aceite, y QS21 (un derivado de
saponina) fue eficaz en seis de los siete voluntarios
posteriormente expuestos a un desafío de la malaria,
mientras que las formulaciones de vacuna que
contienen hidróxido de aluminio y monofosforil lípido a o
la emulsión de agua-en-aceite por sí solo no con-fer
ninguna protección significativa a pesar del buen
responses.6 anticuerpo Esto sugiere que se necesitan
respuestas de células T apropiadas para prevenir la
malaria y que las vacunas contra la malaria futuras
deben ser diseñados acuerdo-vez más . Tales nuevos
adyuvantes probablemente también ser utilizados en el
desarrollo de vacunas terapéuticas dirigidas a las
respuestas inmunes Redi-recting ya sea hacia
determinados mecanismos de protección mediada por
células (crónicas Infec-ciones y el cáncer) o hacia
respuestas no patógenas (alérgicas y enfermedades
autoinmunes).
Los vectores virales o bacterianos vivos que
expresan antígenos de la vacuna pueden utilizarse para
generar citotóxicos linfo-citos para el reconocimiento y
destrucción de células infectadas específico. Por
ejemplo, los vectores derivados del herpes y el virus de
la viruela han sido diseñados para expresar el VIH-1
antigens.7 En estudios preclínicos dichos organismos
modificados han inducido fuertes VIH-1 en linfocitos
citotóxicos específicos anfitriones mamma-lian
inmunizados. A pesar de su potencial eficacia, sin
embargo, el futuro de las vacunas de vectores vivos
dependerá de sus potenciales efectos adversos en
pacientes con niveles variables de inmunocompetencia
y no replicantes o vectores auto Destructing sólo podría
satisfacer la aceptación global.
las vacunas de ADN que codifica un número de
diferentes antígenos de la vacuna (fig 2) se ha
demostrado en modelos animales que tengan una
capacidad notable para inducir fuertes respuestas
protectoras inmunológicos, TH1 y linfocitos citotóxicos,
contra intracelular microor-isms.8 Este concepto
revolucionario de vacunación podría ser de especial
interés en la prevención de enfermedades, incluyendo
humanos o Veterina-nario flagelos como la malaria, el
VIH y la tuberculosis, que requieren la liquidación de los
organismos dentro de las células infectadas. Todavía no
sabemos si este enfoque resulte eficaz en los seres
humanos, pero sólo se han iniciado ensayos clínicos
iniciales con vacunas de ADN que codifican el VIH-1
glicoproteína. En términos de seguridad, considerables
esfuerzos tendrán que ser hecho para asegurar que las
vacunas de ADN no se integran en el genoma del
huésped, con el riesgo asociado de efectos oncogénicos
retardados.
La nueva producción de la biología y la vacuna
La ingeniería genética ha influido profundamente en la
industria de las vacunas. La producción de la vacuna
contra la hepatitis B está actualmente lleva a cabo con
microorganismos tales como levaduras que han sido
modificados por genética recombina-ción, evitando así el
uso de plasma de portadores de hepatitis B como una
fuente de antígeno de la vacuna. Varias nuevas vacunas
no podían ser producidos sin este Technol-logía, que
todavía está evolucionando rápidamente. Un reto devel-
rrollo es el uso de plantas transgénicas diseñado para
expresar antígenos de la vacuna como una fuente de
vacunas. plátanos trans-génicos que expresan el
antígeno de superficie de la hepatitis B y las patatas que
expresan componentes antigénicos de rotavirus ya se
han desarrollado, pero el poten-cial de este enfoque
para la producción de antígenos de alto rendimiento o,
en un mundo ideal, como una fuente directa de
"vacunas comestibles" aún está por verse.
¿Las nuevas vacunas se utilizan en la práctica
clínica?
Predecir el impacto de las nuevas vacunas en el manejo
clínico es una tarea delicada. El aumento de la
disponibilidad de las vacunas ha planteado nuevas
preguntas y problemas que ya limitan su introducción en
la práctica clínica habitual. Incluso las vacunas que ya
se ha demostrado que es más eficiente y segura, tales
como vacunas neumocócicas-se e influenza todavía no
están utilizando de manera óptima por los médicos para
proteger a los que más lo necesitan, como los pacientes
de edad avanzada. Si esto implica que immunisa-ción
universal de rutina será la única manera de proteger a
los grupos de alto riesgo que de otro modo difíciles de
alcanzar, como se muestra para vacunas de hepatitis B,
tendrá que ser determinado.
Sin embargo, los padres ya se están haciendo
preocupado por el elevado número de vacunas
administradas a sus hijos pequeños. Aunque se están
haciendo esfuerzos considerables para facilitar la
administración de la vacuna (vacunas combinadas, la
administración oral o nasal), los calendarios de
vacunación para niños ya son bastante llena y no
pueden permitir fácilmente la adición de muchas nuevas
vacunas. Por lo tanto, la capacidad de aplicar la práctica
habitual de vacunación más allá es probable que
convertirse en un factor determinante de la futura
utilización de nuevas vacunas lactancia y la primera
infancia.
La aceptación pública de nuevas vacunas y su impacto
en la práctica dependerá en gran medida de la
percepción de su utilidad por médicos, enfermeras, y
otra pública funcionarios de salud. Como los
acontecimientos adversos relacionados con las vacunas
se hacen más evidentes que algunas enfermedades
prevenibles por vacunación, los esfuerzos para
mantener un alto nivel de cobertura de vaccinia-ción en
beneficio de la comunidad están en riesgo de ser puesta
en peligro por grupos pequeños pero activos de los
oponentes a la inmunización. Por ejemplo, el hecho de
alcanzar o mantener la cobertura de la vacuna necesaria
para interrumpir la transmisión del virus del sarampión
en algunos países de Europa occidental podría, en un
futuro no muy lejano, obstaculizando con éxito el control
del sarampión en otros continentes como resultado de la
persistencia de reservorios para el virus del sarampión.
Por último, pero no menos importante, un obstáculo
importante hacia el uso del glo-bal de nuevas vacunas
es su costo, especialmente en los países en desarrollo.
A la vista de las inversiones realizadas en investigación
y desarrollo, nuevas vacunas tendrán que ser más caros
que los antiguos. Sin embargo, su eficacia de costos
generalmente será alta, y el valor excepcional de la
vacunación como una intervención preventiva
deben ir correctamente en comparación con los costos
de las intervenciones terapéuticas costosas Increas-
consecuencia