Marcadores de hepatitis A:

Anti-VHA IgM: es el marcador que se utiliza para el diagnóstico de la hepatitis aguda por el VHA
con una sensibilidad y especificidad del 99%. Solo se detecta en la fase aguda a partir de los 14-45
días tras la infección y en la convalecencia precoz hasta 6 meses. Se ha observado una persistencia
hasta de 5 años en personas que pasaron la infección y que han tenido una reacción cruzada con
otros factores séricos o medicaciones. Su ausencia en presencia de síntomas típicos obliga a
realizar una nueva determinación pasadas una o dos semanas para confirmar el diagnóstico de
hepatitis aguda. Su presencia en ausencia de síntomas clínicos suele deberse a un falso positivo y
la mayoría de los autores en la actualidad solo recomiendan su determinación en pacientes con
síntomas típicos de infección aguda por el VHA (Pondé RAA, 2017; Harvala H, 2014; Karayiannis P,
2011; Guidelines and Protocols Advisory Committee, 2012).

La presencia de RNA del VHA puede confirmar la infección aguda unos 14 días antes del inicio de
los síntomas, los métodos para su detección no están disponibles de forma generalizada (Kotha S,
2018; Pondé RAA, 2017).

Anti-VHA IgG: indica infección pasada e inmunidad permanente adquirida o inmunización activa
por vacunación (Alonso R, 2015; Karayiannis P, 2011; Guidelines and Protocols Advisory
Committee, 2012).

Marcadores de hepatitis B: los marcadores séricos más importantes en la práctica clínica para el
diagnóstico de la hepatitis B son: el antígeno de superficie (HBsAg), los anticuerpos frente a este
antígeno (anti-HBs), el antígeno e (HBeAg), los anticuerpos frente a este antígeno (anti-HBe) y los
anticuerpos frente a las proteínas del core (anti-HBc), que a su vez incluyen el anti-HBc IgM y los
anti-HBc totales (IgM e IgG). También son útiles la determinación del DNA del virus (DNA-VHB) y el
genoma viral, éste además sirve tanto para decidir los fármacos a usar como para monitorizar el
tratamiento (Kwo PY, 2017; Chevaliez S, 2009; Chevaliez S, 2008; Chevaliez S, 2012; Karayiannis P,
2011).

HBs Ag: es el primer marcador serológico que aparece en la infección activa por el VHB (Towell V,
2012). Los métodos actuales permiten su identificación a partir de los 9 días de la infección y
alcanzan una especificidad diagnóstica casi del 100%. Se suele negativizar en 4-6 meses si los
pacientes se curan, su presencia más allá de 6 meses implica infección crónica. Existe alguna
posibilidad de falso positivo en embarazadas, enfermedades autoinmunes o pacientes con
hepatopatías crónicas de otras etiologías y en la práctica algunos autores recomiendan realizar
una segunda determinación para la confirmación definitiva (Chevaliez S, 2008). También pueden
presentarse falsos negativos en algunas hepatitis crónicas por el VHB: portadores asintomáticos
con baja replicación viral, pacientes con recuperación espontánea, seroconversión tras el
tratamiento farmacológico, algunas variantes no reconocidas por los métodos de detección y
pacientes coinfectados con el virus delta que inhibe la expresión de este antígeno. La detección
del HBs Ag en ausencia de marcadores de replicación viral ni signos de daño hepático sugieren que
se trata de un portador crónico del VHB (Kotha S, 2018; Chevaliez S, 2009; Chevaliez S, 2008).
Anti-HBs: es el último marcador que aparece y lo hace tras aclararse el HBs Ag con un intervalo
hasta de 6 meses. La mayoría de las veces persisten de por vida con unos niveles variables en el
tiempo. Su hallazgo indica recuperación de la enfermedad e inmunoprotección frente al virus B. En
algunos pacientes pueden no detectarse hasta varias semanas o meses tras la negativización del
HBs Ag, durante el llamado “periodo ventana”, en el que solamente están presentes los
anticuerpos IgM anti-HBc (Chevaliez S, 2008). Es el único marcador serológico que presentan las
personas vacunadas (Towell V, 2012). Se recomienda determinar sus niveles tras 1-2 meses de la
última dosis de la vacuna. Se considera una respuesta inmune adecuada cuando alcanzan un título
superior a 10 mUI/ml. Años después de la vacunación el título de anticuerpos puede disminuir a
valores indetectables sin que ello signifique un cambio en el estatus inmune del individuo
(Chevaliez S, 2008).

Anti-HBc: el antígeno del core HBc Ag es intracelular y no puede detectarse por análisis
serológicos. Sin embargo, pueden analizarse dos isotipos de su anticuerpo (Chevaliez S, 2008):

El anti-HBc IgM: marcador de infección aguda que aparece a los 20-30 días tras la infección,
también detectable a títulos más bajos cuando se produce la fase de eliminación inmune de la
hepatitis crónica y en las exacerbaciones agudas de pacientes con infección crónica o de los
portadores inactivos del virus B. Su determinación se considera útil para el diagnóstico de la
hepatitis aguda en el periodo ventana, en el que aún no han aparecido los anti-HBs y el HBs Ag ya
se ha negativizado (Pondé RAA, 2017; Guidelines and Protocols Advisory Committee, 2012).

El anti-HBc IgG: puede estar presente tanto en infección aguda cuando comienzan los síntomas
iniciales, convalecencia, exacerbaciones de la infección crónica y hepatitis curada.

También pueden ser los únicos marcadores detectables en portadores asintomáticos con baja
replicación viral muchos años después de la infección. Por este motivo tienen escaso valor
diagnóstico ya que no diferencian entre infección actual o pasada (Alonso R, 2015; Chevaliez S,
2008).

HBe Ag: se detecta entre las 6-12 semanas tras la infección. Indica replicación viral activa e
infectividad elevada y con frecuencia se acompaña de niveles altos de DNA (Easterbrook PJ, 2017).
Su descenso se relaciona con la normalización de las transaminasas y reducción de la viremia. Su
ausencia es signo de buen pronóstico mientras que su persistencia se relaciona con infección
crónica y en portadores crónicos, con el desarrollo de cirrosis y de aumento del riesgo de
carcinoma hepatocelular (CHC) (Kotha S, 2018; Höner Zu Siederdissen C, 2018; Guidelines and
Protocols Advisory Committee, 2012). Pueden desaparecer en un 5-15% de los pacientes con
infección crónica en la llamada fase de seroconversión en la que aparecen los anti-HBe (Chevaliez
S, 2008).

Anti-HBe: aparecen tras la negativización del HBe Ag. Esta seroconversión ocurre de forma
temprana en la infección aguda, antes de la seroconversión del HBs Ag. En general se acompaña
de una disminución de los niveles de DNA en suero y de remisión de la actividad a nivel hepático.
En la hepatitis crónica esta seroconversión puede ocurrir a lo largo de años o décadas sin que por
el momento se haya identificado ningún factor predictor que lo determine (Höner Zu Siederdissen
C, 2018).
DNA-VHB: es el indicador más útil de replicación viral (Kotha S, 2018; Easterbrook PJ, 2017). Suele
detectarse en los primeros días tras la infección, alcanza un pico durante la fase aguda y desciende
hasta desaparecer cuando la infección se resuelve de forma espontánea. El método de elección
para su identificación y cuantificación es la PCR en tiempo real. Su determinación es muy útil en la
clínica: permite el diagnóstico de hepatitis crónica B con replicación viral, establece el pronóstico
de la enfermedad, valora el riesgo de progresión a cirrosis o a CHC (los niveles elevados y
persistentes tienen más riesgo), identifica pacientes que necesitan tratamiento, permite elegir la
mejor opción terapéutica, monitorizar la respuesta farmacológica e identificar los aminoácidos
responsables de las resistencias y por su aparición tan rápida, algunos autores la consideran como
la mejor estrategia en el diagnóstico precoz de la infección reciente e incluso para el cribado de
donantes de sangre (Easterbrook PJ, 2017; Kotha S, 2018; Chevaliez S, 2012; Pondé RAA, 2017).

Marcadores de hepatitis C: los marcadores necesarios en el diagnóstico de infección por el virus C

son: los anticuerpos totales (anti-VHC), la cuantificación del RNA del virus (RNA-VHC), el genotipo y
antígeno del core del VHC. Hay autores que plantean la posibilidad de considerar en el futuro el
diagnóstico en un solo paso utilizando los métodos de detección del antígeno del core del VHC o
del RNA-VHC en población de alto riesgo (por encima del 70% de posibilidades de infección)
(Peeling RW, 2017; Karayiannis P, 2011; Chevaliez S, 2008).

Anti-VHC totales: los diferentes métodos ELISA permiten el cribado en población de riesgo y se
consideran la prueba inicial en el diagnóstico de la hepatitis por VHC. Los de tercera generación
alcanzan una sensibilidad y especificidad mayor del 99% y casi equivalente entre los disponibles.
Las más rápidas son útiles en poblaciones de más riesgo, pueden cursarse tanto en saliva como en
sangre y realizarse en la consulta ambulatoria o en servicios de urgencias en función de su
disponibilidad (Kotha S, 2018). Existe la posibilidad de algún falso negativo en pacientes
hemodializados o en inmunodeprimidos y de falso positivo en afectados de hepatitis autoinmune
o con hipergammaglobulinemia, niveles normales de transaminasas y sin factores de riesgo para la
hepatitis C (Kotha S, 2018; Pondé RAA, 2017).

Se empiezan a detectar a partir de las 2-8 semanas tras la infección aguda, están presentes hasta 5
años después de la curación y persisten toda la vida en la infección crónica, por tanto no
distinguen la infección aguda de la pasada. Su presencia solo indica contacto con el virus y su
ausencia en una determinación puntual tampoco excluye totalmente la infección (Easterbrook PJ,
2017).

Los métodos de inmunotransferencia con antígenos recombinantes (RIBA) son más específicos que
los de cribado para la detección de este anticuerpo, pero no se recomiendan de forma rutinaria.
Pueden dar falsos negativos en pacientes inmunodeprimidos o cuando la infección se ha resuelto y
disminuye el título de anticuerpos. Tampoco distingue de forma definitiva la infección actual de la
pasada.

Se desconoce el significado real de los anti-HCV IgM, a pesar de que es más frecuente en la
infección aguda también pueden estar presentes hasta en el 70% de la crónica (Pondé RAA, 2017).
No se considera un marcador útil en el diagnóstico diferencial de ambas situaciones y solo algunos
autores apuntan alguna utilidad en la identificación de la infección aguda si se realiza una
determinación seriada en tres veces desde el quinto día hasta el quinceavo del inicio de los
síntomas (Chevaliez S, 2008; Kamili S, 2012).

RNA-VHC: su determinación está indicada tras obtener un resultado positivo en los test de
detección de anticuerpos anti-VHC (Kwo PY, 2017; Easterbrook PJ, 2017; Pondé RAA, 2017). El
método de elección para identificarlo y cuantificarlo es la PCR en tiempo real, con una sensibilidad
del 94,35 y especificidad del 97,9% (Yuksel P, 2011).

Se puede detectar desde la primera semana del inicio de la infección (cerca de un mes antes de la
aparición de los anticuerpos anti-VHC) y sus niveles suelen permanecer estables con el tiempo y
permiten el diagnóstico de la hepatitis crónica C si persisten tras los 6 meses de la infección.
También confirma la infección activa y por tanto replicación del virus (Easterbrook PJ, 2017; Kotha
S, 2018). Su presencia junto con el anti-VHC no permite diferenciar si se trata de una hepatitis
aguda o una exacerbación aguda de una hepatitis crónica. Su ausencia en una determinación
puntual tampoco descarta infección por la propia naturaleza intermitente de la viremia y se
recomienda realizar una confirmación posterior (Pondé RAA, 2017; Kamili S, 2012; Guidelines and
Protocols Advisory Committee, 2012).

Genotipo del VHC: se considera una de las mejores opciones para el diagnóstico de la infección
reciente (Pondé RAA, 2017).

VHC-Agc: Antígeno del core o proteína de la nucleocápside del VHC: su determinación se realiza
con métodos de inmunoanálisis que pueden identificar el antígeno antes que la aparición de los
anti-HVC en las dos primeras semanas de la infección aguda, con una sensibilidad diagnóstica del
80-99% y una especificidad cercana al 100%. Si se confirma su presencia, permite diagnosticar la
infección activa sin necesidad de recurrir a las técnicas de análisis molecular. Los niveles de este
antígeno se correlacionan con los del RNA-VHC en pacientes con infección crónica (Kotha S, 2018;
Peeling RW, 2017; Kamili S, 2012).

Marcadores de hepatitis D:

Anti-VHD: el VHD es un virus incompleto de ARN que precisa del VHB con el HBs Ag para poder
infectar los hepatocitos. Su transmisión es similar a la del VHB y puede manifestarse de las
siguientes formas (Pondé RAA, 2017; Botelho-Souza LF, 2017; Karayiannis P, 2011):

Coinfección aguda VHB/VHD: cuando la infección se produce por los dos virus al mismo tiempo, la
principal diferencia con la superinfección es la presencia de los anti-HBc IgM.

Superinfección por VHD en un portador crónico de VHB. Se caracteriza por la presencia de anti
VHD IgM, anti HBc IgG y ausencia de anti-HBc IgM.

Infección crónica por VHD.

La coinfección activa del VHD se confirma mediante la detección del RNA del VHD por PRC no
disponible de forma generalizada, con técnicas de inmunohistoquímica para identificar el antígeno
del VHD (VHDAg) o con la determinación de los anticuerpos anti-VHD IgM. En general se
recomienda realizar la determinación de los anticuerpos anti-VHD totales (IgG e IgM) en un primer
paso y, si estos son positivos, cuantificar el RNA del virus en suero para confirmar la actividad viral.
El RNA del VHD y el anti-VHD IgM pueden persistir en la infección crónica (Botelho-Souza LF, 2017;
Kotha S, 2018; Pondé RAA, 2017; Karayiannis P, 2011; EASL, 2012).

Marcadores de hepatitis E: la infección por el VHE en individuos sanos no inmunodeprimidos cursa

con un cuadro de hepatitis aguda, con frecuencia autolimitado. Es la causa de hepatitis aguda
esporádica más frecuente asociada a la contaminación fecal por agua de consumo en Europa
occidental y en los países industrializados del este de Asia. La infección crónica es rara y con
frecuencia afecta a personas inmunodeprimidas (Kotha S, 2018; Khudyakov Y, 2011). El
diagnóstico de la hepatitis aguda se basa en la detección del anticuerpo anti-IgM del VHE en suero
que puede permanecer hasta los 12 meses tras la infección aguda y/o del RNA en suero o en las
heces durante la fase sintomática inicial (Kotha S, 2018; Karayiannis P, 2011).

Anti-VHE: su diagnóstico se realiza por métodos de ELISA que permiten identificar los siguientes
anticuerpos (Pondé RAA, 2017; Khudyakov Y, 2011; Teshale EH, 2011):

Anti-VHE IgM: es el principal marcador de la infección aguda, puede detectarse a los 4 días del
inicio de la ictericia, su pico máximo coincide con la aparición de los síntomas así como con la
elevación de transaminasas y suele desaparecer en 4-5 meses.

Anti-VHE IgG: aparecen poco después que los anti-VHE IgM y permanecen elevados años tras el
cuadro agudo, en ocasiones hasta en el 50% pasados 14 años de la infección aguda.

Se necesitan más estudios para determinar la utilidad diagnóstica de los anticuerpos anti-VHE IgA
en la infección aguda.

RNA del VHE: las técnicas de PCR permiten detectar la viremia y tienen una elevada sensibilidad
para detectar el RNA del VHE tanto en heces como en suero de pacientes infectados. Sin embargo
no están disponibles de forma generalizada. Sus niveles más elevados coinciden con el pico de la
respuesta serológica en la fase aguda de la infección vírica y suele negativizarse a las tres semanas
del inicio de la infección (Pondé RAA, 2017).
Después de que una persona se infecta con HBV, el primer marcador viral
detectable en el suero en las primeras 12 semanas, por lo general entre las
ocho y las 12 semanas, es el HBsAg (fig. 332-4). La presencia de HbsAg
circulante precede al aumento de la actividad de aminotransferasas séricas y a
los síntomas clínicos por dos a seis semanas y se sigue detectando durante
toda la fase ictérica o sintomática de la hepatitis B aguda e incluso después. En
los casos típicos, el HBsAg deja de detectarse al cabo de uno o dos meses de la
aparición de la ictericia y raras veces persiste >6 meses. Una vez que
desaparece el HBsAg, se detecta en el suero el anticuerpo contra HBsAg (anti-
HBs), que a partir de entonces persiste de manera indefinida. Dado que el
HBcAg está enclaustrado dentro de una envoltura del HBsAg, no se detecta con
los métodos habituales en el suero de los pacientes con infección por el HBV.
Por otra parte, el anti-HBc es fácil de detectar en el suero al cabo de una a dos
semanas de la aparición del HBsAg y semanas o meses antes de que existan
concentraciones detectables de anti-HBs. Dado que varía el momento de
aparición de anti-HBs después de la infección por HBV, en ocasiones hay un
espacio de varias semanas o más entre la desaparición del HBsAg y la
aparición de anti-HBs. En este intervalo, el anti-HBc puede constituir el único
dato serológico de infección actual o reciente por HBV; de hecho, la sangre con
anti-HBc en ausencia de HBsAg o de anti-HBs se ha asociado a la aparición de
hepatitis B por transfusión. Sin embargo, debido en parte a que la sensibilidad
de los inmunoanálisis para HBsAg y anti-HBs ha mejorado, dicho periodo de
intervalo es raro en la actualidad. En algunas personas, transcurridos varios
años desde la infección por HBV, el anti-HBc puede persistir en la sangre
durante más tiempo que el anti-HBs. Por lo tanto, la detección aislada de anti-
HBc no indica necesariamente reproducción viral activa; la mayor parte de las
veces en que se detecta sólo anti-HBc, la infección por HBV ocurrió mucho
antes. En raras ocasiones, sin embargo, la presencia aislada de anti-HBc es
signo de una concentración baja de viremia de hepatitis B en el que el HBsAg
está por debajo del umbral de detección; a veces el anti-HBc representa una
reacción inmunitaria cruzada o positiva falsa. Para distinguir entre infección
reciente y antigua por HBV, se determina el tipo de inmunoglobulina que
constituye el anti-HBc. El anti-HBc tipo IgM (IgM anti-HBc) predomina más o
menos los seis primeros meses después de producida la infección aguda, en
tanto que la IgG anti-HBc es el tipo predominante de anti-HBc transcurrido este
periodo. Por lo tanto, los pacientes con hepatitis B actual o reciente, incluidos
los que están en la fase de intervalo de anti-HBc, tienen IgM anti-HBc en el
suero. En aquellos individuos que se recuperaron de hepatitis B con
anterioridad y en los portadores de infección crónica por HBV, el anti-HBc es
sobre todo de tipo IgG. En raras ocasiones (≤1 al 5% de los enfermos con
infección aguda por HBV), la concentración de HBsAg resulta demasiado baja
para detectarse; en estos casos, la presencia de IgM anti-HBc sirve para
establecer el diagnóstico de hepatitis B aguda. En los pocos enfermos con
hepatitis B crónica en los que aparece anti-HBc de forma aislada porque la
concentración de HBsAg está por debajo del umbral de sensibilidad de los
inmunoanálisis disponibles (portadores de baja concentración), el anti-HBc es
de tipo IgG. Por lo general, en las personas que se han recuperado de hepatitis
B persiste la positividad de anti-HBs y anti-HBc de forma indefinida .

La relación temporal entre la aparición de anti-HBs y la resolución de la

infección por HBV, junto con la observación de que las personas con anti-HBs
en el suero están protegidas contra la reinfección por HBV, sugiere que
el anticuerpo protector es el anti-HBs. Por lo tanto, las estrategias de
prevención de la infección por HBV se basan en dotar a las personas
vulnerables de anti-HBs circulante (véase más adelante). En ocasiones, en casi
10% de los pacientes con hepatitis B crónica se detectan anti-HBs de baja
afinidad en concentraciones bajas. Este anticuerpo está dirigido contra un
determinante de subtipo diferente del que representa el HbsAg del paciente; se
considera que su presencia refleja el estímulo de un clon relacionado de células
productoras de anticuerpos, pero carece de importancia clínica y no es un
signo de resolución inminente de la hepatitis B. Estos individuos con HbsAg y
dichos anti-HBs no neutralizantes se deben clasificar como portadores de una
infección de HBV crónica.

El otro marcador serológico fácilmente detectable de la infección por HBV,

HBeAg, aparece de forma simultánea con HBsAg o poco después. Su aparición
coincide de manera temporal con los altos grados de replicación del virus y
refleja la presencia de viriones intactos en la circulación y DNA de HBV
detectable (con la notable excepción de pacientes con mutaciones
prenucleares que no pueden sintetizar HBeAg [véase más adelante “Variantes
moleculares”]). Durante los periodos de máxima replicación también se
expresan las proteínas pre-S1 y pre-S2, pero los métodos de detección de estos
productos génicos no están disponibles de manera sistemática. En las
infecciones por HBV que se resuelven de forma espontánea, el HBeAg deja de
detectarse poco tiempo después de que el aumento de la actividad de
aminotransferasas alcanza el máximo y antes de que desaparezca el HBsAg; a
continuación aparece el anti-HBe, lo que coincide con un periodo de
infectividad relativamente más bajo (Fig. 332-4). Dado que los marcadores de
replicación del HBV aparecen de manera transitoria durante la infección aguda,
la determinación de estos marcadores tiene poca utilidad en los casos típicos
de infección aguda por HBV. Por el contrario, los marcadores de replicación
viral ofrecen información valiosa en los pacientes con infecciones crónicas.

Si se toma como punto de partida el perfil típico de marcadores de las

infecciones agudas por HBV, en la infección crónica el HBsAg continúa
detectándose >6 meses, el anti-HBc es sobre todo del tipo IgG y el anti-HBs no
se detecta o sólo en concentraciones bajas (véase “Datos de laboratorio”) (fig.
332-5). Durante el periodo inicial de la infección crónica por HBV, se
puede observar DNA de HBV tanto en el suero como en los núcleos de los
hepatocitos, donde está presente de forma libre o episómica. Esta fase de
replicación relativamente alta de la infección por HBV corresponde al periodo
de mayor infectividad y de máxima lesión hepática; el HBeAg es un marcador
cualitativo y el DNA del HBV un marcador cuantitativo de esta fase de
replicación, durante la cual circulan las tres formas de HBV, incluidos los
viriones íntegros. Con el tiempo, dicha fase de replicación de la infección
crónica por HBV da cabida a una fase relativamente sin replicación. Esto ocurre
a una velocidad cercana al 10% anual; se acompaña de seroconversión del
HBeAg-positivo a anti-HBe-positivo. En la mayor parte de los casos, esta
seroconversión coincide con un aumento agudo y transitorio, similar a una
hepatitis aguda, de la actividad de las aminotransferasas, atribuidas a la
eliminación regulada por inmunidad celular de los hepatocitos infectados por el
virus. En la fase sin replicación de la infección crónica, si se detecta el DNA del
HBV en el núcleo de los hepatocitos, suele estar integrado en el genoma del
hospedador. En esta fase, sólo circulan formas esféricas y tubulares de HBV,
pero no viriones íntegros, y el daño hepático remite. Muchos de estos
pacientes serían clasificados como portadores asintomáticos de HBV. En
realidad, las designaciones con replicación y sin replicación son relativas; aun
en la fase sin replicación, puede detectarse replicación del HBV a
concentraciones de cerca ≤103 viriones con sondas de amplificación muy
sensibles, como la reacción en cadena de polimerasa (PCR, polymerase chain
reaction); por debajo de este umbral de replicación, la lesión hepática y la
infectividad del HBV se limitan a un grado insignificante. Aun así, las
distinciones son considerables en términos fisiopatológicos y clínicos. En
ocasiones, la infección sin replicación por HBV se convierte de nuevo en
infección con replicación. Tales reactivaciones espontáneas se acompañan de
la reexpresión del HBeAg y el DNA de HBV, y en ocasiones IgM anti-HBc, lo
mismo que por exacerbaciones de la lesión hepática. Debido a que pueden
reaparecer altos valores de IgM anti-HBc durante las exacerbaciones agudas de
la hepatitis crónica B, no siempre es confiable basarse en la IgM anti-HBc por
contraposición a la IgG anti-HBc para distinguir entre la infección por hepatitis
B aguda y crónica, de forma respectiva; en tales casos, es muy útil la
anamnesis del paciente y vigilancia adicional con el paso del tiempo para
ayudar a distinguir entre la hepatitis B aguda de novo y la exacerbación aguda
de una infección por hepatitis B crónica.