TRABAJO FINAL

Presentado por:

EDUARDO ALBERTO SANDOVAL CASTILLO

EDWIN URIEL GARCÍA APONTE

LILIANA MARCELA GARCÍA APONTE

GRUPO:

151009-84

TUTOR:

PAOLA NAJAR

Asignatura:

BIOLOGÍA MOLECULAR Y CELULAR.

UNIVERSIDAD NACIONAL ABIERTA Y A DISTANCIA.

TECNOLOGÍA EN RADIOLOGÍA E IMÁGENES DIAGNOSTICAS.

TUNJA - BOYACÁ

28 MAYO 2017
 1. Defina apoptosis

El termino apoptosis comúnmente se utiliza como sinónimo de muerte

celular programada ya que en ocasiones la célula muere como resultado
de la activación regulada de un programa preexistente de “suicidio
celular” que es controlado internamente y codificado en el genoma, para
poder eliminar a las células no deseadas, con mínima desorganización de
las estructuras tisulares circunvecinas. Este mecanismo selectivo ocurre
en los procesos de desarrollo y de maduración como en la embriogénesis,
en la metamorfosis, en la atrofia tisular o en la selección celular. Las
células que mueren han sido programadas genéticamente para entrar en
apoptosis en un momento determinado en todos los individuos de esta
especie. Pero la apoptosis en otras etapas de la vida, también puede ser
inducida por factores externos debido a procesos fisiológicos o no-
fisiológicos, que al generar sustancias tales como las especies reactivas
derivados del oxígeno (ROS) o mediadores químicos, lesionan a las células
alternando de manera irreversible su función. En estas circunstancias la
célula activa un proceso de autoeliminación atreves de la apoptosis, sin
que esta haya sido programada por necesidad genética. Por lo tanto, la
muerte celular programada y la apoptosis no deben ser utilizadas como
términos equivalentes, ya que pueden ocasionar confusiones en relación
con los mecanismos fisiopatológicos que la inducen.

2. Mediante un cuadro indique las diferencias entre necrosis y

apoptosis.
 Apoptosis Necrosis

Programada por evento normal. Desencadenada por agresiones.

No hay contenido extracelular La membrana celular es dañada

debido a que la membrana no es de manera súbita por causas
dañada. mecánicas térmicas o químicas.

No hay proceso inflamatorio. Hay proceso inflamatorio

Ruptura del ADN ocurre en forma Ruptura del ADN ocurre en forma
ordenado. desordenada.

La apoptosis es un producto de un La necrosis es producto de

proceso que finaliza en la muerte procesos inesperados como la
celular sin dañar las células ausencia de oxígeno, esto obliga a
vecinas. la muerte de la célula.

Es una condición fisiológica que Es una condición patológica.

puede producir alteraciones
patológicas. Eje: cáncer, es el
crecimiento descontrolado de
células anormales en el cuerpo.

Realizo la tabla basado de (Rodríguez, 2008).

3. Mediante un cuadro indique las diferencias entre las vías de

activación de la apoptosis.
 Vías de activación de la apoptosis

Vía intrínseca tipo I Vía extrínseca tipo II

Muerte celular por vía intrínseca Receptores FAS con dominio

involucra tres proteínas. interno y externo en la membrana
celular. Que se adaptan a él.

Las antiapoptoticas Bcl – 2, Bcl – Ligando fas, proteínas FADD.

Xl.
Las proapoptoticas Bax, Bak.
Las proapoptoticas BH3 only, Bid,
Puma, Bad.
Este conjunto de proteínas FADD
envía señales para que la caspasa
8 se adhiera a ellos, la caspasa ya
activa se desprende liberando
tetrámeros.

Las proteínas puma y bax se unen Los tetrámeros de caspasa 8

y comienza el proceso de ruptura activan 3 proteínas, caspasa 3, 6
mitocondrial, sale el citocromo de y7
la abertura mitocondrial, el
citocromo se une a una proteína
de APAF – 1 Y ATP formando un
apoptosoma.

El proceso comienza a funcionar Tomado de (Zamora, 2014).

cuando varios grupos de
apoptosomas forman un anillo, a
ese anillo se le adhieren caspasas
9, todos estos conjuntos envían
señales para que la caspasa 3 se
 acerquen y se inicie el proceso de
la apoptosis, la célula muere.

4. Por qué es importante conocer la relación de la apoptosis

con el Sistema Cardiovascular

La apoptosis en el sistema cardiovascular

En el sistema cardiovascular la apoptosis puede ser parte del proceso de

renovación, pero por defecto de mitosis o exceso de muerte celular, puede
constituir un proceso patológico.

En el ventrículo derecho ocurre una remodelación fisiológica después del

nacimiento cuando ya esté ventrículo no tiene que cumplir con la función
hemodinámica intrauterina.7 Una cantidad importante de células de ese
ventrículo mueren de manera programada después del nacimiento. Esto
suele durar apenas unos días, pero en ciertas condiciones se prolonga
indefinidamente y ocurre la denominada miocardiopatía de Uhl,
caracterizada por una dilatación extrema del ventrículo derecho con la
consecutiva insuficiencia ventricular derecha

Otra enfermedad relacionada con la enfermedad de Uhl, en la que también

se ha demostrado apoptosis, es la displasia arritmogénica del ventrículo
derecho, en la que la infiltración fibrótica que sustituye al miocito
apoptótico, crea el sustrato para arritmias potencialmente letales.

Otra entidad en donde se ha demostrado muerte celular programada es

la miocardiopatía dilatada, principalmente en su forma idiopática.En ella
se ha demostrado que aproximadamente el por ciento de las células
tenían características apoptóticas. Esta cantidad aparenta ser poco
influyente en la función del corazón, pero si se toma en cuenta que la
muerte celular ocurre en cuestión de horas y si se trata de un proceso
ininterrumpido sin replicación celular compensadora, alrededor del 50 por
ciento de la masa ventricular se perdería en un año.

La apoptosis parece también jugar un papel importante en la formación

anatómica de los nodos sinusal y auriculoventricular. En efecto, una
buena cantidad de pequeñas células P redondas u ovoides presentes en
el nodo sinusal en el nacimiento va desapareciendo poco a poco por un
proceso exclusivamente apoptótico, sin que medie el menor signo
inflamatorio. Algo semejante ocurre en el nodo auriculoventricular. Las
conexiones auriculoventriculares son eliminadas en la remodelación
posnatal. La persistencia de algunas de estas conexiones podría ser el
origen de algunos fascículos accesorios como aquellos que se encuentran
en el síndrome de Wolf Parkinson White y en el bloqueo
auriculoventricular acompañado de arritmias ventriculares. James ha
demostrado muerte celular exagerada sin inflamación previa en los nodos
sinusal de pacientes con síndrome de QT largo que tienen síncope y
arritmias potencialmente letales.

En la remodelación que ocurre en el tejido aparentemente sano después

de un infarto del miocardio hay una reexpresión del programa fetal
genético, con disfunción progresiva. Esta situación puede ser causada por
la muerte programada de tejido viable y de hecho, se ha demostrado que
en el tejido sano contiguo a la necrosis posinfarto hay células apoptóticas.

Se han dado evidencias en tejido aislado, así como en modelos

experimentales, que puede ocurrir apoptosis en respuesta a la isquemia-
reperfusión,al infarto del miocardio, a la estimulación eléctrica rápida del
miocardio, al estiramiento mecánico y a la sobrecarga debida a la
constricción aórtica. También se ha visto que constantemente ocurre
apoptosis miocárdica en órganos diana de ratas hipertensas.

Un buen número de factores presentes en el corazón insuficiente, por

ejemplo: las citoquinas inflamatorias, las especies de oxígeno reactivo, el
óxido nítrico, la hipoxia, la reperfusión, los factores de crecimiento, y el
estiramiento del tejido, estimulan la apoptosis en una variedad de células,
entre ellas, las del miocardio.

Una situación interesante y novedosa en donde se ha invocado la

apoptosis es el llamado precondicionamiento isquémico que es aquella
condición en la que un síndrome isquémico agudo protege de episodios
de isquemia subsiguientes. Se ha demostrado en el corazón de rata in
vivo sometido a episodios de isquemia transitoria, que las células
apoptóticas disminuyen en relación con aquellos animales donde no se ha
provocado precondicionamiento.

El endotelio vascular, donde se originan una serie de hormonas paracrinas

moduladoras de la vasoconstricción o vasodilatación producida por el
músculo liso, está renovándose constantemente por apoptosis y
replicación. En ocasiones, como en la hipertensión arterial, hay exceso de
apoptosis endotelial que a su vez favorece la migración y el crecimiento
del músculo liso arterial, lo que a su vez remodela el vaso y favorece la
formación de ateromas.

En la hipertensión pulmonar se ha visto que una enzima denominada

Tenascina-C causa crecimiento de la capa muscular media y remodelación
del vaso. Este proceso se acompaña de muerte celular programada.
 5. Explique con ejemplos cómo la apoptosis interviene en la
etiología y en la fisiopatología de algunas enfermedades del
sistema cardiovascular.

ASPECTOS MOLECULARES DEL PROCESO DE LA APOPTOSIS

En el proceso de la apoptosis hay que distinguir cuatro fases distintas la

puesta en marcha, la activación de los mediadores intracelulares, la
acción de los ejecutores y los cambios finales que conducen a su
resolución.
Dos son los tipos de estímulos que pueden poner en marcha la apoptosis:
estímulos que actúan desde el exterior de la célula y estímulos originados
en la propia célula. Entre los primeros hay que considerar varios: a) la
carencia de nutrientes y de factores de crecimiento;b) factores como el
TNF que actúan a través de receptores de la membrana celular acoplados
al sistema del Fas, que a su vez activa a una serie de proteínas del llamado
«dominio de muerte» (TRADD; FADD, FLICE); c) hormonas y factores
vasoactivos, como la angiotensina II, que actúan a través de receptores
específicos de la membrana celular que activan el programa genético de
muerte de la propia célula regulado por las proteínas de la familia Bcl-2,
y d)factores que inciden directamente sobre la cromatina nuclear, como
en el caso de las radiaciones ionizantes y ciertos fármacos y toxinas. En
otros casos es la propia célula la que pone en marcha la apoptosis a través
de las proteínas de la familia Bcl-2. Algunas de estas proteínas (p. ej., la
Bax) alteran la integridad estructural y funcional de la mitocondria,
facilitando la liberación del citocromo c desde la cadena respiratoria hasta
el citosol, donde activará a la proteasa APAF-1. Por el contrario, otras
proteínas de la familia (p. ej., la Bcl-2) preservan la integridad
mitocondrial. Así pues, del equilibrio entre las proteínas proapoptóticas y
antiapoptóticas de la familia Bcl-2 resultará la activación o no de esta vía
apoptótica.
Las proteínas del dominio de muerte y la APAF-1 activan a unas proteasas,
caspasas, de las que las dos más importantes son la 3 o CPP32 y la 1 o
enzima convertidora de la interleucina 1. Las caspasas activadas y otros
factores proapoptóticos, como la ceramida y las especies reactivas del
oxígeno, ponen en marcha una vía de señales que, a través de la elevación
de la concentración de Ca 2+ del citosol, conduce a la activación de
enzimas citosólicas dependientes de Ca 2+. Por otra parte, el daño de la
cromatina nuclear provoca la expresión de ciertos protooncogenes que
acaban induciendo la expresión de estas enzimas dependientes de Ca 2+.

Dichas enzimas ejecutan la destrucción de la célula y son de tres tipos:

las endonucleasas que fragmentan el ADN, las proteasas que dañan el
citoesqueleto y la transglutaminasa que provoca el entrecruzamiento de
las proteínas del citoplasma y el arrugamiento de la célula.
Todos estos eventos intracelulares se acompañan de cambios en la
composición de la membrana celular, incluyendo el aumento en la
expresión de fosfatidil serina en la superficie externa de la misma. Dichos
cambios posibilitan que los cuerpos apoptóticos que resultan de la
fragmentación de la célula sean reconocidos, rápidamente captados e
internalizados por los macrófagos adyacentes, impidiendo así la respuesta
inflamatoria. La resolución de la apoptosis no comporta, pues,
inflamación, a diferencia de lo que sucede en la oncosis.

APOPTOSIS EN LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

El interés que actualmente despierta el estudio de la apoptosis en

medicina es grande. En efecto, la apoptosis es un proceso fisiológico que
durante el período prenatal y tras el nacimiento contrarresta los efectos
de la proliferación celular, contribuyendo al mantenimiento de la masa
celular y la arquitectura de los órganos y los tejidos. Por lo tanto, la
disregulación de la apoptosis puede contribuir al desarrollo de diversas
enfermedades. Por un lado, la apoptosis exagerada puede conducir a la
atrofia y a la insuficiencia funcional de un determinado órgano. Por otro
lado, una apoptosis insuficiente de determinadas células puede participar
en el desarrollo de ciertos procesos tumorales e inmunoinflamatorios.
En los últimos diez años se han publicado hallazgos que sugieren que la
regulación de la apoptosis puede estar alterada en diversas enfermedades
del corazón y de los vasos sanguíneos. A continuación, se consideran
brevemente las posibles implicaciones fisiopatológicas del exceso o del
defecto de la apoptosis en las células cardíacas y vasculares en algunas
enfermedades del corazón y de los vasos.

Apoptosis de los cardiomiocitos

Durante el desarrollo prenatal del corazón, la desaparición de células por

apoptosis desempeña un papel muy importante en su configuración
morfológica definitiva. Además, se ha comprobado que el índice
apoptótico de los corazones neonatos es mucho mayor en el ventrículo
derecho que en el izquierdo, habiéndose propuesto que esta diferencia es
la responsable de la diferenciación de la masa contráctil de ambos
ventrículos, que es muy similar en el momento del nacimiento. Por otra
parte, la degeneración reabsortiva del sistema de excitación y de
conducción que sufren los corazones neonatos es el resultado de procesos
apoptóticos. A partir de todo ello se entiende que algunas cardiopatías
congénitas sean, en parte, el resultado de una apoptosis inadecuada
durante este período de la vida.
En el corazón adulto, el papel fisiológico de la apoptosis de los
cardiomiocitos está todavía sin aclarar. En la actualidad se dispone de
datos que demuestran que el cardiomiocito es capaz de replicarse, al igual
que es capaz de entrar en apoptosis, lo que sugiere que, como ocurre en
la mayoría de los tejidos, la apoptosis y la proliferación de los
cardiomiocitos son dos procesos que se complementan para regular la
celularidad miocárdica. Por otra parte, se ha propuesto que la pérdida de
cardiomiocitos debido a una excesiva apoptosis de los mismos podría ser
un mecanismo determinante de la evolución de la disfunción ventricular
a la insuficiencia cardíaca terminal en cardiopatías como la isquémica y la
hipertensiva.
En efecto, son muy abundantes los trabajos experimentales que describen
la aparición de apoptosis en cardiomiocitos sometidos a isquemia y/o
reperfusión. Además, una exagerada apoptosis de los cardiomiocitos se
ha objetivado en pacientes con infarto agudo de miocardio y con
cardiopatía isquémica e insuficiencia cardíaca. Por otra parte, diversos
estudios demuestran que la sobrecarga mecánica y los agonistas
vasoconstrictores como la angiotensina II inducen la apoptosis de los
cardiomiocitos. De hecho, la apoptosis de los cardiomiocitos es mayor en
el ventrículo izquierdo de las ratas espontáneamente hipertensas (SHR)
que en el de las ratas normotensas Wistar-Kyoto, especialmente cuando
las primeras desarrollan insuficiencia cardíaca. Queda por demostrar si la
apoptosis puede ser la causa del menor número de cardiomiocitos
presente en el ventrículo izquierdo de pacientes hipertensos sin
enfermedad coronaria y si ello sería el resultado de una susceptibilidad
exagerada de dichas células para morir vía apoptosis.
Apoptosis de las células musculares lisas vasculares

La regulación de la proliferación y de la muerte por apoptosis en las

células musculares lisas vasculares es un determinante importante en la
configuración de la estructura normal de la pared vascular en condiciones
fisiológicas. Por ello, el predominio de la proliferación sobre la apoptosis
se ha propuesto como el mecanismo responsable de la acumulación de
células musculares, que facilita el engrosamiento de la capa media y de
la pared de las arterias pequeñas en la hipertensión arterial y que
contribuye a la reestenosis tras la angioplastia.
Por el contrario, se ha descrito que las células musculares lisas vasculares
que han emigrado al espacio subintimal en una placa aterosclerótica
presentan apoptosis más frecuentemente que las células que aún
permanecen en la media. La exagerada apoptosis de estas células puede
ser un factor determinante de la vulnerabilidad de una placa
aterosclerótica, pues comportaría una disminución de su número y una
menor capacidad para la síntesis de colágeno fibrilar. Ello, combinado con
la liberación desde los macrófagos de las metaloproteinasas de matriz que
degradan las fibras de colágeno, daría lugar a una cápsula fibrosa más
frágil. En el desencadenamiento de la apoptosis de las células musculares
se han implicado diversas citocinas secretadas por las células espumosas
presentes en la lesión.

Apoptosis de las células endoteliales

La apoptosis parece ser el principal mecanismo de muerte del endotelio

en condiciones fisiológicas. Por otra parte, el equilibrio proliferación-
apoptosis de las células endoteliales desempeña un papel crítico en la
formación y regresión de los vasos sanguíneos, especialmente las
arteriolas y los capilares. Por ello, una excesiva apoptosis de estas células
puede estar implicada tanto en la disfunción endotelial, como en la
inhibición del angiogénesis, descritas en diversas enfermedades
vasculares.
Especialmente relevante puede ser la participación de la apoptosis
endotelial en la patogenia del aterosclerosis. Las células endoteliales
apoptóticas presentan modificaciones fenotípicas de su superficie que se
traducen en un aumento en la expresión de moléculas de adhesión y de
factor tisular procoagulante. Lo primero participaría en los estadios
iniciales de la formación de la lesión aterosclerótica, mientras que lo
segundo contribuiría a la complicación trombótica de la misma. Las
lipoproteínas aterogénicas, especialmente las formas oxidadas, podrían
ser las inductoras de la apoptosis de las células endoteliales en el contexto
del aterosclerosis.
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Obtenido de APOPTOSIS: Vía Intrínseca y Extrínseca STOP MOTION:
https://www.youtube.com/watch?v=YkCMoblG1TY