Defensas pulmonares: una visión general

Resumen
Las defensas pulmonares dependen de una compleja serie de mecanismos en las vías
respiratorias superiores, que deben diferenciarse de las de las vías respiratorias distales. Sin
embargo, las primeras líneas de defensa en las vías aéreas proximales y distales se basan
predominantemente en barreras mecánicas y varios mecanismos relacionados con la inmunidad
innata. Si los agentes patógenos o antígenos alcanzan el intersticio, las células dendríticas
tomarán estos intrusos e informarán de información antigénica a los ganglios linfáticos
pulmonares, donde se generará una inmunidad adaptativa. Las células dendríticas, al hacerlo,
unen la inmunidad innata con la inmunidad adaptativa. El conocimiento de estos mecanismos es
clave al modular la inmunidad para aumentar los mecanismos de defensa o disminuir los
fenómenos alérgicos.

El aire inspirado es la fuente de oxígeno para el cuerpo, pero también introduce numerosas
partículas, gases tóxicos y microorganismos en las vías respiratorias. Las vías aéreas superior e
inferior juntas representan la superficie epitelial más grande expuesta al ambiente exterior; La
superficie alveolar es del tamaño de una cancha de tenis. Para permitir el intercambio de gases,
las sustancias extrañas y los microorganismos deben detenerse y eliminarse sin una inflamación
excesiva.
Las vías aéreas superiores e inferiores protegen el pulmón con las barreras anatómicas. Se
asocian con el reflejo de la tos y utilizan aparatos mucociliares con enzimas e inmunoglobulina
secretora A (IgA). Las capas basales de la mucosa respiratoria en la nariz y las vías respiratorias
conductoras contienen una red estrecha de células dendríticas (DC) que detectan y atrapan a los
organismos invasores y los llevan a los ganglios linfáticos drenantes para generar la inmunidad
adaptativa. Las partículas <2 µm que llegan a las unidades respiratorias más allá de los
bronquiolos respiratorios serán capturadas por los macrófagos alveolares (AM) en un medio rico
en elementos de defensa, como IgG, complemento, surfactante y fibronectina. Dependiendo de la
carga de patógenos y de los procesos inmunes innatos involucrados localmente, se reclutarán
rápidamente diversas cantidades de células inflamatorias, en particular neutrófilos.

LAS VÍAS AEREAS Y SU MUCOSA

Mecanismos de defensa luminal
La anatomía nasofaríngea y la bifurcación de las vías respiratorias representan barreras
anatómicas importantes para evitar la penetración de partículas u organismos> 2–3 µm en las
vías respiratorias inferiores. La tos generada por la espiración forzada permite suficiente
turbulencia y fuerzas de corte en los bronquios principales y la tráquea para extruir material como
escombros o moco infectado. El transporte mucociliar permite que las partículas impactadas se
eliminen de los bronquiolos terminales a la tráquea por los latidos ciliares de las células epiteliales
en el moco de los bronquios. El moco de las vías respiratorias se compone de una fase única, un
líquido periciliar, de –5–10 µm de profundidad, lo que permite que los cilios latan y una fase de gel
en la superficie de los cilios de 2–20 µm de espesor. El flujo del gel se conoce como transporte
mucociliar. Las propiedades físicas del moco son proporcionadas principalmente por mucinas, que
son mucoglucoproteínas y proteoglicanos secretados de la superficie de las células epiteliales y de
las glándulas. Los fosfolípidos también son secretados por las células epiteliales y las glándulas
submucosas de las vías respiratorias, lo que debilita la adhesión del moco y altera sus
propiedades físicas. El gel de moco actúa como una barrera para las bacterias.
Las células epiteliales liberan las IgA secretoras como moléculas diméricas, asociadas con una
única cadena J de 23,000 daltons. Las IgA son particularmente importantes ya que neutralizan las
toxinas y los virus y bloquean la entrada de bacterias a través del epitelio. Las IgA son activadores
deficientes de la vía clásica del complemento, pero pueden activar la vía alternativa, lo que
permite una mejor opsonización de las bacterias.
La lisozima, la lactoferrina o el peróxido se transportan dentro del moco. Estas sustancias
participan en la primera línea no específica de defensa contra la invasión de microorganismos. La
lisozima degrada un enlace glicosídico de peptidoglicanos de membrana bacteriana. Las células
epiteliales, las células serosas de las glándulas submucosas, los macrófagos y los neutrófilos
pueden ser una fuente de lisozima. La lactoferrina es una proteína de unión al hierro que reduce la
disponibilidad del hierro elemental, un cofactor obligatorio para la

replicación bacteriana. La lactoferrina también puede ser bactericida al unirse a la

endotoxina. Los peróxidos de los leucocitos (mieloperoxidasas) actúan sobre los iones tiocianato o
producen radicales de oxígeno que son bacteriostáticos o bactericidas. Los componentes activos
del plasma también pueden extravasarse de los vasos sanguíneos a la mucosa durante las
inflamaciones de las vías respiratorias. Las Ig y los factores del complemento participan en los
mecanismos de defensa, así como en la cascada inflamatoria.
Células epiteliales
Los epiteliales proporcionan una barrera mucosa y contribuyen a la función de aclaramiento
mucociliar ya mencionada. Alinear la superficie luminal de las vías respiratorias, se unen a las
células vecinas mediante varias estructuras: uniones estrechas, uniones intermedias, uniones de
brecha y desmosomas. Estas estructuras forman una barrera entre el espacio luminal y el
parénquima pulmonar. Los desmosomas median la adhesión mecánica de las células a sus vecinos
y las uniones estrechas eliminan completamente los espacios intercelulares justo debajo de la
superficie luminal. El transporte a través de uniones de brecha puede ser un medio para que las
células proporcionen a sus vecinos moléculas de defensa, como los antioxidantes. Esta
organización de células epiteliales crea una barrera mecánica efectiva y permite la polaridad en la
función, manteniendo así un gradiente iónico para la secreción bidireccional de muchas
sustancias.
Las células epiteliales reclutan células inflamatorias mediante la liberación de derivados del ácido
araquidónico; Las quimiocinas en respuesta a una variedad de estímulos, como productos
bacterianos, infecciones virales o humo de cigarrillo. Entre las quimiocinas se encuentran la
interleucina (IL) -8, GRO-α, β, la proteína quimiotáctica de monocitos 1 o el factor quimioatrayente
de linfocitos (IL-16). Las células epiteliales regulan al alza las moléculas de adhesión en respuesta
a los estímulos inflamatorios, lo que permite la adhesión de los neutrófilos y las células
mononucleares a un área inflamada. Las células epiteliales también pueden expresar complejos
de histocompatibilidad mayor de clase I y II, cuando se exponen a citoquinas como el interferón-γ
(IFN-γ). Las células epiteliales tienen entonces una capacidad limitada para presentar antígenos a
los linfocitos y, potencialmente, para amplificar una respuesta de linfocitos dirigida por
antígeno. Las células epiteliales normales secretan péptidos antimicrobianos, como las β-
defensinas y las lactoferrinas, que contribuyen directamente a la defensa del huésped.

Células derivadas de la sangre de la mucosa

 Células dendríticas
Las CD se encuentran por encima y por debajo de la membrana basal en estado de reposo o
inmaduro y extienden sus dendritas entre las células epiteliales. Forman una red situada de
manera óptima para tomar muestras de antígenos inhalados. Hay varios cientos de CD por
mm 2en la tráquea de la rata y se vuelven más numerosos en respuesta a los antígenos inhalados.
Las CD de pulmón humano, al igual que las CD inmaduras derivadas de la sangre, se caracterizan
por una alta actividad endocítica que se puede medir con la fijación de dextrano con isotiocianato
fluorescente, pero muestran solo una expresión limitada de CD40, CD80 y CD86. Los estímulos
inflamatorios en las CD producen una pérdida de la maquinaria de captura de antígeno y un
aumento en la función estimuladora de las células T, un proceso denominado maduración. Una
vez activadas, las CD de los pulmones migran a las estructuras linfoides en los ganglios linfáticos
hiliares. Usando sus diversos receptores de reconocimiento de patógenos que reconocen los
motivos de hidratos de carbono presentados en la superficie de varios organismos microbianos,
las CD de pulmón informan continuamente información antigénica desde las vías aéreas hasta los
ganglios linfáticos pulmonares. Las CD pueden incluso fagocitar cuerpos apoptóticos derivados de
células epiteliales infectadas por virus. Activados por estos cuerpos y su contenido, podrán inducir
células T citotóxicas específicas. Después de la captación de antígeno, las CD de las vías aéreas
migran a la zona de células T paracorticales de los ganglios linfáticos drenantes del pulmón, donde
interactúan con las células T vírgenes. Las células T de memoria CD4 o CD8 activadas migrarán
hacia otras estructuras linfoides y estructuras no linfoides del cuerpo, como el pulmón. Los DC
traducen sus señales del entorno pulmonar en una respuesta inmune específica. Las CD
disminuyen en número después del tratamiento con glucocortocoids, lo que podría ayudar a
disminuir los procesos inmunitarios. El humo del cigarrillo también disminuye las CD pulmonares y
luego afecta la respuesta inmune antiviral.
Células T, células T γδ, células asesinas naturales y linfocitos B
En ausencia de inflamación, el epitelio contiene pocas células T CD4 y CD8. Las células T γδ y las
células asesinas naturales (NK) forman parte de la inmunidad innata, independientemente de las
CD. Es probable que desempeñen un papel crucial en la inmunidad pulmonar, ya que reaccionan a
los patógenos en ausencia de cebado preliminar. Los clones de células T γδ también pueden ser
segregados en T1 o T2, por sus patrones de citoquinas, con un sesgo hacia la producción de
citoquinas T1. Las células NK parecen estar involucradas no solo en la inmunidad viral, sino
también en la defensa del huésped contra Pseudomonas aeruginosa en infecciones agudas. Se
demostró que las células T NK restringidas a CD1d eran necesarias para un buen control de tales
infecciones y su activación asociada con un rápido aclaramiento pulmonar de estos patógenos a
través de la fagocitosis aumentada por AM.
En los humanos, los linfocitos B se encuentran dispersos en las vías respiratorias. Es solo después
de las infecciones recurrentes que los linfocitos se encuentran en los folículos alrededor de las vías
respiratorias. Estas formaciones se denominan tejidos linfoides asociados con el bronquio.
Eosinófilos, mastocitos y basófilos.
Los eosinófilos, mastocitos y basófilos son las células efectoras de las reacciones de
hipersensibilidad inmediata y las enfermedades alérgicas. Los mastocitos maduros se encuentran
en todo el cuerpo, predominantemente ubicados cerca de los vasos sanguíneos, los nervios y
debajo de los epitelios. Aunque normalmente no están presentes en los tejidos, los basófilos se
reclutan en algunos sitios inflamatorios, generalmente con eosinófilos. Los eosinófilos son
abundantes en los infiltrados de las reacciones de fase tardía y contribuyen a muchos de los
procesos patológicos en las enfermedades alérgicas. Las citocinas, producidas por las células Th2,
promueven su reclutamiento y activación. Los eosinófilos liberan numerosos mediadores que son
tóxicos para los organismos parásitos y pueden dañar los tejidos normales.

RESPUESTA INMUNE EN LOS ESPACIOS ALVEOLARES

Células epiteliales alveolares
La importancia de las células epiteliales tipo I y sus precursores, los neumocitos tipo II, solo se
mencionará brevemente en el presente artículo. Sin embargo, son cruciales en la homeostasis de
los alvéolos, por ejemplo, en la eliminación de agua y electrolitos. Los neumocitos también son la
principal fuente de proteínas surfactantes (SP). SP A y SP D son miembros de la familia colectiva
de lectinas de mamíferos que contribuyen a las defensas pulmonares del huésped. Los SP
aumentan la fagocitosis y la destrucción de microbios.
Es probable que la alteración de las células epiteliales en la lesión por reperfusión pulmonar y en
el síndrome de dificultad respiratoria aguda desempeñe un papel importante en la incidencia de
neumonía en estas afecciones.
Macrófagos alveolares
Los AM, los fagocitos mononucleares residentes del pulmón, constituyen la primera línea de
defensa contra los organismos o partículas que llegan a las vías respiratorias inferiores. Deben
neutralizar los patógenos invasores o reclutar neutrófilos y otras células mononucleares. Una vez
que se ha controlado la infección o el proceso inflamatorio, deben eliminarse los desechos
celulares y los exudados para recuperar la arquitectura alveolar. La capacidad de los macrófagos
para interactuar con patógenos está mediada por receptores de superficie capaces de unirse a
ligandos específicos, incluyendo toxinas, polisacáridos, lipopolisacáridos, proteínas del
complemento e Igs.
Los receptores tipo Toll son una familia de 11 moléculas que inician cascadas de señalización
intracelular o componentes microbianos específicos. Las células fagocíticas, como los macrófagos,
los neutrófilos y las CD, exhiben el repertorio más amplio que resulta en la activación de varias
vías intracelulares. La modulación / activación de estos receptores puede estar relacionada con la
capacidad de las células mononucleares para liberar IL-12 en lugar de IL-10, con una marcada
influencia en la inmunidad pulmonar.
La AM iniciará la inflamación pulmonar mediante la liberación de IL-1α e IL-1β o factor de necrosis
tumoral (TNF) -α, lo que conducirá a cascadas inflamatorias en el medio alveolar, como la
aparición de moléculas de adhesión en células endoteliales o células epiteliales o Liberación de
quimioquinas y factores de crecimiento. Estos eventos son una parte importante de la inmunidad
innata, que conduce a la activación de las células vecinas y atraen elementos de la sangre, como
los neutrófilos.
La AM también controla la inflamación mediante la liberación de inhibidores de IL-1 o TNF-α en
forma de antagonistas de los receptores de IL-1 o receptores solubles en TNF. Los macrófagos
tienen la capacidad de reducir notablemente la síntesis de IL-1 o TNF por su propia liberación de
IL-10.
Los AM tienen importantes actividades bactericidas realizadas por la producción de lisozimas o
defensinas, proteínas catiónicas capaces de matar una amplia variedad de bacterias, incluidas
micobacterias u hongos. Los intermediarios reactivos del oxígeno (anión superóxido, peróxido de
hidrógeno, radicales hidroxilo o nitrógeno reactivo) también participan en la destrucción de
microorganismos. Los macrófagos producen varios componentes del complemento, así como el
inhibidor C1q. El complemento promueve la eliminación del complejo inmune, un medio
importante para eliminar las bacterias recubiertas de anticuerpos.
Las AM pueden, en circunstancias que actualmente no se comprenden bien, adquirir algunas
características de las CD y, por lo tanto, pueden activar las células T. Esto contrasta con la opinión
popular de que previenen la activación de las células T en sujetos normales. Por lo tanto, los
macrófagos bajo la influencia de mecanismos inmunes innatos y adaptativos pueden cambiar su
capacidad antigénica y / o la producción de citoquinas. De hecho, los AM pueden producir IL-12
cuando son estimulados por lipopolisacáridos bacterianos e IFN-γ o durante la interacción de
CD40-CD40L en células T y macrófagos.
Linfocitos
Los alvéolos contienen aproximadamente un 10% de linfocitos, de los cuales el 50% son CD4, el
30% son CD8, el 10-15% son células asesinas o NK y el 5% de linfocitos B. La relación CD4 / CD8
es 1.5, similar a la de la sangre periférica. En el medio alveolar, los linfocitos tienen un fenotipo y
función ligeramente alterados relacionados con los del intersticio. Por ejemplo, las células NK en
los alvéolos tienen una citotoxicidad reducida en comparación con las células NK intersticiales. Los
linfocitos B, las células T CD4 y CD8 son componentes principales de la respuesta inmune
adaptativa y la mayoría de las células T tienen un fenotipo de memoria. Una vez que están
cebados, los linfocitos T pueden reactivarse mediante CD alrededor de las vías respiratorias y los
vasos. La importancia real de las células epiteliales, las células endoteliales o los fibroblastos para
este propósito se basa principalmente en in vitro.estudios en los que las células endoteliales
parecen ser la célula presentadora de antígenos más eficiente. Las células CD4 y CD8 no solo son
elementos clave para la defensa contra los virus, sino que también parecen desempeñar un papel
en el aclaramiento bacteriano.
Neutrofilos
El reclutamiento de neutrófilos es un componente importante de la respuesta protectora del
huésped a las infecciones bacterianas y parece ser mayor que la contribución de otras células
inmunitarias, al menos en el contexto agudo. En el broncoalveolar (BAL) normalmente representan
<2% de las células. Sin embargo, si los AM en los alvéolos no pueden controlar los agentes
 infecciosos, se produce un flujo masivo de neutrófilos. Por lo tanto, dependiendo de la dosis
de Staphylococcus aureus instilada en las vías respiratorias, posteriormente serán neutralizadas
solo por macrófagos o con la afluencia de neutrófilos y con dosis más altas de patógenos, los
ratones morirán. Los factores quimiotácticos incluyen fragmentos C5 generados por la activación
de las vías alternativas del complemento por parte de las bacterias. Los AM generan productos de
ácido araquidónico, como el leucotrieno B 4. Las quimiocinas también son pequeños polipéptidos,
implicados de manera crítica en el reclutamiento de neutrófilos. Las quimiocinas CXC incluyen IL8,
GRO-α y GRO-β, encontradas en el BAL de pacientes con varios tipos de neumonía. Las AM, las
células endoteliales y las células epiteliales tienen la capacidad de generar quimiocinas en
respuesta a productos microbianos o citoquinas como el TNF-α o IL-1, como parte de la respuesta
inmune innata.
Los neutrófilos activados eliminan los microorganismos por medio de una variedad de
mecanismos, que involucran la fagocitosis, la liberación de radicales de oxígeno y la producción de
péptidos o proteínas citotóxicas. Los residuos de carbohidratos de las bacterias son atacados por
sus enzimas, tales como la sialidasa, la x-manosidasa, la β-glucuronidasa, la N-acetil-β-
glucosoaminidasa y la lisozima. Las proteínas citotóxicas, como las defensinas de neutrófilos y las
serina proteinasas, dañan las membranas bacterianas. Los defectos en la función de los
neutrófilos conducen a trastornos graves. En la enfermedad de Chediak-Higaschi, un defecto
inmunológico congénito que se sabe que se acompaña de infecciones piogénicas graves, los
gránulos no pueden empaquetar la proteína elastasa o la superfamilia de catepsina-G. En las
enfermedades granulomatosas crónicas, los individuos afectados son susceptibles a infecciones
bacterianas porque sus células fagocíticas no pueden generar los productos de la explosión
respiratoria. La migración de neutrófilos en sí misma se ve afectada por las deficiencias de
adhesión de leucocitos (LAD); así, en LAD II, un defecto en la expresión de sialil Lewis-x, el contra-
receptor para E-selectina y P-selectina se ha demostrado.
Inmunoglobulinas y opsoninas.
El lavado broncoalveolar normal contiene varias sustancias capaces de recubrir bacterias que
mejorarán la captación fagocítica por parte de los AM, actuando como opsoninas. El surfactante, la
fibronectina y la proteína C reactiva pueden tener actividades opsónicas. IgG, que constituye el
5% del contenido total de proteínas de BAL, es la Ig predominante en los alvéolos. IgG 1 e
IgG 2están presentes en la mayor concentración (65% y 28%, respectivamente), mientras que
IgG 1 e IgG 3 se consideran los más importantes, ya que solo estos dos anticuerpos fijan el
complemento. IgG 2 es un anticuerpo específico de tipo contra patógenos como Streptococcus
pneumoniae o Haemophilus influenzae. IgG 4 actúa como un anticuerpo reagínico en
enfermedades alérgicas y un aumento de IgG 4 puede conducir a neumonitis por
hipersensibilidad. En ausencia de IgG 4 , existe una predisposición a infecciones sinopulmonares y
bronquiectasias.
La mayoría de los componentes del complemento pueden producirse in vitro por monocitos o
macrófagos. Sin embargo, la mayoría son producidos por el hígado y transportados al pulmón
a través de la sangre. La activación de toda la vía del complemento en presencia de microbios
puede resultar en su lisis y muerte. Cuando las bacterias se activan, se libera la ruta alternativa
C3b, lo que permite una buena opsonización de las bacterias para los neutrófilos o macrófagos. El
complemento y, en particular, las vías alternativas del complemento probablemente
desempeñarán un papel importante como primera línea de defensa contra muchos microbios
extracelulares como parte de las defensas inmunitarias innatas.

CAMBIOS INDUCIDOS EN DEFENSAS DE PULMONES

El entorno de la primera infancia está vinculado con cambios en los procesos inmunitarios y el rol
de la infección en la evolución de las defensas inmunitarias y las alergias en los niños se está
desentrañando. Cada vez está más claro que las alergias están relacionadas con cambios
epiteliales que conducen a un mayor riesgo de infecciones invasivas. Varias partículas y el
tabaquismo activo y pasivo inducen muchos cambios en la mucosa de las vías respiratorias, lo que
conduce a bronquitis crónica y exacerbaciones agudas.
Los virus tienen varias estrategias para evadir las defensas pulmonares y eventualmente
permanecen como infecciones persistentes, especialmente en pacientes inmunodeprimidos. Los
mecanismos innatos y adaptativos, desencadenados por virus y otros agentes irritantes, pueden
amplificar varias enfermedades, como el asma.
Los inmunosupresores se usan comúnmente ya sea en fenómenos alérgicos, en procesos
autoinmunes, en relación con la quimioterapia o después de varios trasplantes. Las dosis
moderadas de esteroides (> 30 mg · día -1 ) son suficientes para conducir a infecciones
oportunistas después de algunas semanas en adultos. Las infecciones relacionadas con una
amplia gama de otras inmunosupresiones han sido objeto de una revisión basada en la
evidencia. Los mecanismos comunes involucrados en el tracto digestivo y el tracto respiratorio se
describen actualmente. Se está volviendo claro que los procesos inmunes de estos dos tipos de
mucosa pueden incluso influirse entre sí, ya sea a través deInmunidad innata o inmunidad
adaptativa. Por lo tanto, es oportuno reunir esta evidencia y esperar que la modulación de los
procesos inmunitarios, ya sea a través de las vías respiratorias o del tracto digestivo, pueda
entenderse mejor para disminuir las infecciones y quizás reducir las alergias. En esta revisión,
S CHAAD y S OLER discuten la evidencia actual sobre cómo po extractos bacterianos pueden
disminuir la tasa y la gravedad de las infecciones en los niños y los adultos con enfermedad
pulmonar obstructiva crónica.