y de Demencia de Alzheimer: Diagnóstico, evaluación y seguimiento de la enfermedad 6 (2017) 108-121

Cognitiva y Evaluación del Comportamiento

deterioro cognitivo y la disminución de los mayores cognitivamente normales

adultos con alta amiloide segundo: Un metaanálisis

Jenalle E. Baker una , segundo , * , Yen Lim Ying una , do , Robert H. Pietrzak re , mi , Jason Hassenstab F , sol ,
Peter J. Snyder h , yo , Colin L. Masters una , Paul Maruff una , segundo , do
una El Instituto Florey de Neurociencias y Salud Mental, Parkville, Victoria, Australia
segundo CRC para la Salud Mental, Carlton Sur, Victoria, Australia
do CogState Ltd., Melbourne, Victoria, Australia
re Departamento de Asuntos de Veteranos Centro Nacional de trastorno por estrés postraumático, División Clínica

Neurociencias, VA Connecticut Healthcare System, West Haven, CT, EE.UU.

mi Departamento de Psiquiatría de la Facultad de Medicina, New Haven, CT, EE.UU. Universidad de Yale

F Departamento de Neurología de la Universidad de Washington en St. Louis, St. Louis, MO, EE.UU.

sol Departamento de Psicología y Ciencias del Cerebro de la Universidad de Washington en St. Louis, St. Louis, MO, EE.UU.

h Departamento de Neurología, Warren Alpert de la Escuela de Medicina de la Universidad de Brown, Providence, Rhode Island, EE.UU.

yo Departamento de Neurología, Hospital de Rhode Island y la Escuela de Medicina Alpert de la Brown University, Providence, Rhode Island, EE.UU.

Resumen Introducción: Este meta-análisis para caracterizar la naturaleza y la magnitud de amiloide (A segundo)- por deterioro cognitivo y la
disminución de la cognitivamente normales (CN) las personas mayores.
Método: MEDLINE Ovidio fue registrada a partir de 2012 hasta junio de 2016 para los estudios que informan las relaciones entre líquido

cefalorraquídeo o la tomografía por emisión de positrones (PET) Un segundo niveles y deterioro cognitivo (en sección transversal) y disminución

(longitudinal) en CN adultos mayores. los datos neuropsicológicos fueron clasificarse en los dominios de la memoria episódica, la función ejecutiva,

memoria de trabajo, velocidad de procesamiento, la función visuoespacial, memoria semántica y cognición global. Un tipo de segundo medida, la forma

A segundo Se analizó la carga, la inclusión de variables de control, y los criterios clínicos utilizados para excluir a los participantes, se consideraron

como moderadores. modelos de efectos aleatorios se utilizaron para los análisis con los tamaños del efecto expresan como Cohen re.

resultados: Un total de 38 estudios cumplieron los criterios de inclusión que contribuyen 30 de sección transversal ( norte 5 5005) y 14 longitudinal ( norte
5 2584) muestras. UNA segundo- Se observó deterioro cognitivo relacionado para la cognición global ( re 5 0.32), la función visuoespacial ( re 5 0.25),
velocidad de procesamiento ( re 5 0,18), la memoria episódica, y la función ejecutiva (tanto re 's 5 0,15), la disminución observada de la cognición
global ( re 5 0.30), memoria semántica ( re 5 0.28), la función visuoespacial ( re 5 0.25), y la memoria episódica ( re 5 0,24). UNA segundo- deterioro
relacionado fue moderada por la edad, medida amiloide, tipo de análisis, y la inclusión de variables de control y disminución moderada por medida
de amiloide, el tipo de análisis, la inclusión de variables de control, y los criterios de exclusión utilizados.

Discusión: NC adultos mayores con alta A segundo mostrar un pequeño deterioro cognitivo general y pequeña a moderado descenso en la
memoria episódica, la función visuoespacial, memoria semántica y cognición global.
2017 Publicado por Elsevier Inc. en nombre de la Asociación de Alzheimer. Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia
CC BY-NC-ND licencia ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ).

palabras clave: Cognición; Amiloide-beta; Discapacidad; Disminución; Meta-análisis; enfermedad de Alzheimer preclínica

1. Introducción

Los autores enumeran sin conflictos relacionados con el material presentado en este artículo.
Ahora hay consenso en que en cognitivamente normales (CN) los adultos

* Autor correspondiente. Tel .: 1 61 3 9664 1327; Fax: 1 61 3 9664 1301. E-mail: jenalle.baker mayores, los niveles anormales de beta-amiloide (A segundo 1) indica que el proceso
@ fl orey.edu.au fisiopatológico de la enfermedad de Alzheimer

http://dx.doi.org/10.1016/j.dadm.2016.09.002
2352-8729 / 2017 Publicado por Elsevier Inc. en nombre de la Asociación de Alzheimer. Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY-NC-ND licencia ( http: //
creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ).
 JE Baker et al. / Y de Demencia de Alzheimer: Diagnóstico, evaluación y seguimiento de la enfermedad 6 (2017) 108-121
(EA) ha comenzado, aunque todavía puede ser de hasta 20 años antes de que estas
personas cumplen con los criterios clínicos para la demencia [1-4] . Neuroimagen y fl
uido biomarcadores permiten en vivo
medición de una segundo carga en las personas mayores mediante tomografía por
emisión de positrones (PET) y cefalorraquídeo fluido de muestreo (CSF),
respectivamente [5,6] . Los estudios que utilizan estas técnicas han demostrado
que una segundo carga aumenta con la edad, con aproximadamente el 10% -20%
de NC adultos mayores de edad 60-70 años, 20% -30% de las personas de 70-80
años, y 30% -40% de las personas de 80-90 años de ser clasi fi como un segundo 1
[ 4,7,8] . A pesar de su CN clasi fi cación, los estudios prospectivos indican que el
deterioro cognitivo es más rápido y la progresión a un diagnóstico clínico de
deterioro cognitivo leve (DCL) o AD más rápida, en los que son un segundo 1
en comparación con los adultos NC emparejaron con baja A segundo niveles (A segundo 2)
[2,3] . La caracterización de AD preclínica tanto, es importante para la
comprensión de la patogénesis de la EA.
Aunque PETA segundo formación de imágenes o CSF ​muestreo es identificaciones
de forma fiable la presencia de patología de la EA en individuos sin síntomas
manifiestos, estos procedimientos son caros, invasivos, y deben ocurrir en centros
médicos especializados. Idealmente, las medidas clínicas sensibles y rentables podrían
utilizarse para identificar a los adultos CN que deben ser referidos para estos
procedimientos de prueba más caros e invasivos. La evaluación neuropsicológica puede
ser útil en este sentido, donde la presencia de un sutil pero específico per fi l de la
disfunción cognitiva podría indicar que una segundo 1 sería clasificarse en el muestreo
CSF ​o formación de imágenes PET. Sin embargo, hasta la fecha, no existe un acuerdo
onwhat constituye el deterioro cognitivo sutil entre los individuos con una segundo 1. La
evidencia en apoyo de un per fi l cognitiva indicativo de una segundo 1
proviene de estudios neuropsicológicos que utilizan dos tipos de diseños experimentales. En
primer lugar están los estudios que definen A segundo 1- relacionados con el deterioro cognitivo
sobre la base de la comparación del rendimiento de las baterías de pruebas
neuropsicológicas entre A segundo 1
NC adultos mayores y A segundo 2 NC adultos mayores en una única evaluación. Tales estudios
generalmente reportan solamente pequeñas y estadísticamente nonsigni diferencias fi cativas en el
rendimiento de pruebas neuropsicológicas entre A segundo 2 y A segundo 1 NC adultos mayores [9-13]
. En segundo lugar están los estudios que definen A segundo 1- relacionados con el deterioro
cognitivo mediante la evaluación de los cambios en el rendimiento de las baterías de pruebas
neuropsicológicas con el tiempo entre A segundo 1 y A segundo 2 NC adultos mayores. Los estudios
que utilizan este enfoque han encontrado consistentemente evidencia de una segundo 1- declive
relacionado con las medidas de la memoria episódica, la función ejecutiva, la velocidad de
procesamiento, la función visuoespacial, y el idioma (por ejemplo,
[9,11,14-21] ). Sin embargo,
Aunque los estudios individuales tienen áreas identi fi cados de deterioro cognitivo y
la disminución asociada con A segundo 1, hay una variación sustancial entre estos
estudios en términos de los tamaños de muestra inscrito, los dominios de la función
cognitiva evaluado, la neuropsicológico específico o pruebas cognitivas utilizados
para medir estos dominios, y las técnicas estadísticas utilizadas para comparar una segundo tener proporcionado información fi ciente para permitir el cálculo de los
1 y A segundo 2 grupos. Por otra parte, en muchos estudios, las conclusiones sobre
los efectos de una segundo 1 en la cognición se han basado sólo en la presencia o
ausencia de significación estadística. En consecuencia, pequeño pero importante A segundo publicaciones de la misma cohorte especí fi co, donde, con el tiempo, han
1- efectos relacionados pueden haberse perdido cuando la muestra
109
tamaños no proporcionaron un poder estadístico adecuado para que esas diferencias
estadísticamente significativo. Los meta-análisis de la literatura existente sobre una segundo 1-
Por lo tanto, el deterioro cognitivo relacionado, y el declive podría proporcionar un método
eficaz para la superación de las diferentes limitaciones de los estudios individuales para
proporcionar estimaciones fiables de una segundo 1- deterioro cognitivo relacionado y
disminución de AD preclínica.
Hasta la fecha, un meta-análisis evaluó esta cuestión y llegó a la conclusión de que las
asociaciones con A segundo carga fueron más fuertes para la memoria episódica (por
ejemplo, r 5 2 0,12; Hedden et al., 2013
[dieciséis] ). Además, al combinar las estimaciones entre los estudios que se mide una segundo
usando CSF, PET, plasma, y ​los métodos histopatológicos, menor rendimiento en la
función ejecutiva también estaba relacionado significativamente ( r 5 0,08) a A segundo carga.
Los análisis post hoc indicó que las estimaciones de A segundo 1- disfunción cognitiva
relacionada no se vieron afectados por el diseño experimental utilizado, el método de
determinación de una segundo niveles, o si las variables demográficas o clínicas fueron
controlados estadísticamente. A pesar de este meta-análisis inicial proporciona una
buena base para la comprensión de los efectos de una segundo sobre la cognición en
adultos mayores CN, sus conclusiones son limitadas debido a que un gran número de
estudios que investigan las relaciones entre A segundo 1 y el rendimiento de pruebas
neuropsicológicas han llevado a cabo desde su publicación. En segundo lugar, el
número de estudios que utilizan diseños ya sea de sección transversal o longitudinal es
ahora su fi ciente para considerar las estimaciones de deterioro cognitivo y deterioro
cognitivo por separado. En tercer lugar, una muestra más amplia de los dominios
cognitivos ya está disponible para su inclusión inmeta-análisis. Finalmente, las muestras
en los estudios que utilizan diseños longitudinales han sido seguido por períodos más
largos. Como tal, se necesita un metaanálisis actualizado de esta literatura para
comprender la relación entre A segundo y el deterioro cognitivo y la disminución de la AD
preclínica. El objetivo de este estudio fue, por tanto, una revisión sistemática de la
literatura sobre la naturaleza y magnitud de A segundo 1-
relacionados con el deterioro cognitivo y la disminución de los adultos mayores que no
cumplen los criterios clínicos para el MCI o demencia.
2. Métodos
2.1. selección de los estudios
2.1.1. Los criterios de inclusión / exclusión
Los criterios de inclusión para el meta-análisis fueron que (a) el estudio debe
incluir una muestra de adultos con una edad media de 60 años que no cumplían con
los criterios clínicos para el MCI o la demencia y que se habían sometido a una
evaluación con pruebas neuropsicológicas estandarizadas; (B) para cada
participante, A segundo
niveles se determinaron usando PET o muestreo CSF; y (c) estudios deben
tamaños del efecto.
Los estudios fueron excluidos del metanálisis si fueran parte de una serie de
aumentado los tamaños de muestra o la duración del seguimiento. Para los
estudios de reunión este criterio, se tomaron los datos para los metanálisis de ese
estudio, que fue el
110 JE Baker et al. / Y de Demencia de Alzheimer: Diagnóstico, evaluación y seguimiento de la enfermedad 6 (2017) 108-121
andwhich más reciente tuvo la muestra más grande. Si es posible, los datos para cualquier
dominio cognitivo no se informa en la publicación elegida se derivaron de otra publicación de
la misma cohorte con la siguiente muestra más grande, donde se presentaron los datos
pertinentes, a fin de garantizar el mayor número de dominios cognitivos como sea posible
estuvieron representados por cada cohorte. En segundo lugar, se excluyeron los estudios si
los datos neuropsicológicos o datos clínicos se han utilizado para clasificar NC adultos
“progressors / en baja” o “estables / nondecliners” independiente de A segundo clasi fi cación.
Por último, para los estudios que informaron los resultados de ambos PET y toma de
muestras de LCR, nos centramos en los resultados de PET como indicadores de una segundo
niveles para mantener la consistencia entre los estudios.
2.2. métodos de revisión sistemática
Complementario Fig. A resume el resultado del proceso de revisión sistemática.
Inicialmente, todos los estudios incluidos en el meta-análisis de Hedden et al. (2013) [dieciséis]
fueron seleccionados a través de título y el resumen, para determinar la relevancia de
los criterios de inclusión y exclusión de la actual meta-análisis. Quince artículos fueron
excluidos en esta etapa. entonces A sistemático de búsqueda de base de datos
electrónica se realizó el Medline Ovid, en el 8 de junio de 2016, utilizando los términos
de materia para amiloide, los adultos mayores y AD, y la cognición que se utilizaron en
el meta-análisis por Hedden et al. (2013) [dieciséis] . Los términos se describen a
continuación:
1. (amiloide) y ( “Pittsburgh Compuesto B” o PIB O fl orbetapir Orav-45
O fl orbetaben O fl utemetamol O PET) OR (CSF)
2. (o demencia O “deterioro cognitivo” O MCI normal o sin demencia o
envejecimiento o más, o la enfermedad de Alzheimer)
3. (cognitiva o la cognición o la memoria o ejecutivo o la velocidad de O
visuoespacial O semántica)
En esta etapa, 501 artículos se identificaron fi a cribar a través de título y el
resumen. Después de la eliminación de duplicados y artículos de revisión, 362 artículos
fueron seleccionados a través de título y el resumen, de los cuales 335 están excluidos
en esta etapa ( Complementario Fig. A ). Después de esto, la detección de texto
completo comenzó de los artículos identi fi ed de la Hedden et al. análisis y de los identi
fi ed en la búsqueda electrónica. Listas de referencias de artículos también se
exploraron para citas clave, y artículos recientemente publicados fueron seleccionados
para la relevancia. Se excluyeron los cincuenta estudios en esta etapa (ver Complementario
Fig. A para más detalles), dejando 69 estudios que cumplían todos los criterios. Las
mayores muestras de los estudios observacionales en curso fueron elegidos para
representar los datos para los dominios cognitivos de esa cohorte. Este proceso se
completó por separado para los estudios que utilizan diseños transversales o
longitudinales. Al finalizar, 38 estudios cumplieron los criterios de inclusión / exclusión,
que consta de 30 que utiliza diseños transversales y 14 que utilizan diseños
longitudinales.
2.3. Clasificación de las medidas de resultado
Para cada estudio, los datos de rendimiento de las pruebas neuropsicológicas fueron
identificados y organizados de acuerdo con el principal
dominio cognitivo medido por la prueba de acuerdo a los marcos de
referencia de anteriores meta-análisis de la cognición
[16,22,23] y compendios neuropsicológica estándar [24] . Los dominios cognitivos
utilizados y las pruebas de clasificación fi ed en cada uno de esos dominios se
resumen en la Tabla Suplementaria A .
2.4. análisis estadístico
Se realizaron análisis separados para los estudios que utilizan diseños
transversales y longitudinales utilizando Comprehensive Meta-Analysis, versión de
software 3.3 (biostato, NJ). Todos los resultados se presentan mediante un modelo de
efectos aleatorios. Los tamaños del efecto se calcularon utilizando estadísticas
reportadas como medias y desviaciones estándar (Cohen re) y los resultados de los
análisis tales como t pruebas, correlaciones, regresiones ( r), y modelos mixedeffects
lineales. Si se informó de error estándar en un estudio, este se convirtió en la desviación
estándar antes de que el cálculo de los tamaños del efecto. Para cada prueba
neuropsicológica o puntuación compuesta dominio cognitivo, se ajustó el signo de los
tamaños del efecto para que los tamaños del efecto negativo reflejaban mayor Un segundo
1-
deterioro o disminución relacionada. Para los estudios que utilizan más de una prueba
neuropsicológica para medir el mismo dominio cognitivo, se promediaron los tamaños del
efecto. Todos los efectos fueron ponderados mediante la ponderación de la varianza
inversa en función del tamaño de la muestra. Todos los tamaños del efecto fueron
transformados en Cohen re, y las magnitudes fueron clasificados como pequeño, mediano
o grande de acuerdo con Cohen (1992) [25] . Un criterio más indulgente se utilizó para
evaluar significación estadística de heterogeneidad ( PAG , . 10) debido a la falta de poder
estadístico de estas pruebas
[26] . Cuando estadísticamente signi fi heterogeneidad no puede se identi fi ed,
subgrupo post hoc se realizaron análisis para buscar la fuente de esta
heterogeneidad [27] . Estos análisis investigaron el grado en que la heterogeneidad
en los tamaños del efecto de medias estimadas surgió de la varianza debido a los
moderadores, tales como: (a) el tipo de una segundo medir (PET o CSF); (B) si A segundo
carga se definió como una medida continua o categórica; (C) si el estudio había
controlado estadísticamente los efectos de las covariables demográficas o clínicos
(por ejemplo, edad, educación, y así sucesivamente); y (d) los criterios de clasi fi
cación clínicos utilizados para excluir participantes de muestras NC (es decir, los
criterios para la EA prodrómica o MCI se utiliza). Cuando la media de grupo tamaños
del efecto se basaron en 10 o más muestras y no había pruebas de heterogeneidad,
sesgo de publicación se evaluó por inspección visual de los gráficos de embudo y la
prueba de Egger, con el nivel de significación fijado en PAG , . 10 [28,29] . Esto se hizo
para evaluar si los tamaños del efecto de los estudios individuales fueron distribuidos
simétricamente alrededor del tamaño del efecto media global para el dominio
cognitivo, o si el tamaño del estudio sesgado los resultados en una dirección
particular.
3. resultados
3.1. Meta-análisis de los estudios que utilizan diseños transversales para medir
el deterioro cognitivo
características del estudio y efecto individual tamaños para estudios que
utilizaron diseños transversales se presentan en
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El cuadro complementario B . Las estimaciones de los tamaños del efecto de los La función visual espacial, velocidad de procesamiento, la función ejecutiva y la memoria

estudios transversales se basaron en 30 muestras que proporcionan 5005 participantes episódica ( tabla 1 ). La estratificación de los estudios realizados por edad media de los

con muestras de estudio que oscilan entre 23 y 564 participantes. De éstos, 2.524 eran participantes mostró que los tamaños del efecto de la memoria episódica y la función

hembras (50%), 1304 realizadas al menos una APOE ε 4 alelo (26%), con las edades ejecutiva fueron significativos sólo para los estudios que utilizan muestras de 75 años o más

medias de las muestras individuales que van desde 60,5 a 79 años. Diecinueve ( PAG 's 5. 12 y 0,07 para los grupos más jóvenes, respectivamente), mientras que la función

estudios aportaron datos para la memoria episódica ( norte 5 2886), 13 para la función visuoespacial fue significativo en el grupo más joven solamente ( PAG 5. 06 para el grupo de

ejecutiva ( norte 5 2281), 10 para la memoria de trabajo ( norte 5 1598), 13 para la mayor edad). Estadísticamente se detectó heterogeneidad signi fi cativa de las estimaciones

velocidad de procesamiento ( norte 5 2530), nueve para la función visuoespacial ( norte 5 combinadas de los tamaños del efecto de la memoria episódica. No se encontró evidencia

1984), 13 para la memoria semántica ( norte 5 2585), y ocho para la cognición global ( norte de sesgo de publicación para los dominios restantes.

5 1746).

Para la mayoría de los estudios, A segundo niveles se determinaron utilizando 3.3. Moderador efectos sobre los estudios de deterioro cognitivo
neuroimagen PET (87%) con más de la mitad (63%) la clasificación de una segundo niveles

categóricamente (por ejemplo, positivos vs. vs. negativo o de alta baja). Las variables

demográficas y clínicas, tales como la edad, CI premórbido, sexo, educación, y APOE ε 4 Tabla 2 muestra los resultados de la análisis post hoc para la memoria episódica,

fueron controlados estadísticamente en 53% de los estudios. Los dos principales criterios donde se detectó signi heterogeneidad fi no puede. Grupo tamaños del efecto medio se

clínicos utilizados para excluir a los participantes con deterioro cognitivo leve AD / mantuvo estadísticamente significativa cuando éstos representaron datos de los estudios

prodrómica fueron la Clínica Dementia Rating (CDR; [30] ) Escala de puntuación total de 0,5 que habían utilizado para medir un PET segundo niveles, classi fi ed A segundo como

(53%) y los criterios de Petersen categóricas, y había controlado estadísticamente para las variables demográficas o
clínicas.

[31] . cuatro estudios [32-35] criterios alternativos usados, tales como el Mattis
Dementia Rating Scale ( [36] ), El método Jak y Bondi [37,38] , Y una combinación
de CDR 0,5 y criterios de Petersen. Para 77% de los estudios, la edad promedio de 3.4. Meta-análisis de los estudios que utilizan diseños longitudinales para medir el
los participantes fue de menos de 75 años. deterioro cognitivo

3.2. La media de dominio especí fi co tamaños del efecto de deterioro cognitivo
La media de los tamaños del efecto (Cohen re) y los intervalos de confianza 95%
asociados se enumeran en tabla 1 . Figura 1 muestra los diagramas de bosque para
cada dominio cognitivo con tamaños del efecto estudio individual y los intervalos de
confianza del 95% se muestra, así como el tamaño medio de efecto para cada
dominio. rendimiento peor en presencia de A segundo 1 era evidente para todos los
dominios cognitivos, con la magnitud de los efectos, por convención, pequeña. UNA segundo memoria episódica ( norte 5 1781), cinco de la función ejecutiva ( norte 5 1074), tres
1- deterioro cognitivo relacionado fue estadísticamente significativo para los dominios
de la cognición global,
características del estudio y los tamaños del efecto individuales a partir de los
estudios que utilizan diseños longitudinales incluidos en el análisis se muestran en
la El cuadro complementario C . Las estimaciones de los efectos de los estudios que
utilizan diseños longitudinales se basaron en 14 muestras que proporcionan 2584
participantes, con muestras totales que van de 38 a 464 NC adultos mayores. La
muestra incluyó 1295 mujeres (50%), y 743 APOE ε 4 portadores (29%), con el
promedio de edad al inicio del estudio de muestras que oscilan entre 60,5 y 78,2
años. La longitud de seguimiento para los estudios osciló entre los 18 meses y 23
años, media aproximada de 5 años. Nueve estudios aportaron datos para la
para la memoria de trabajo ( norte 5 740), seis para

tabla 1
Resumen de los tamaños del efecto y estadísticas de heterogeneidad agrupados de los meta-análisis

Diseño transversal diseño longitudinal

Dominio cognitivo norte Cohen d ( 95% CI) norte Cohen d ( 95% CI)

La memoria episódica 2886 2 0.15 ( 2 0,27 a 2 0.03) * y 1781 2 0.24 ( 2 0,44 a 2 0.03) * y
Función ejecutiva 2281 2 0.15 ( 2 0,26 a 2 0,05) ** 1074 2 0.04 ( 2 0,31-0,22)
La memoria de trabajo 1598 2 0.11 ( 2 0,24 a 0,01) 740 2 0.26 ( 2 0,65 a 2 0.13) y
Velocidad de procesamiento 2530 2 0.18 ( 2 0,29 a 2 0,07) *** 1568 2 0.18 ( 2 Desde 0,38 hasta 0,02) y

visuoespacial 1984 2 0.25 ( 2 0,35 a 2 0,15) *** 1243 2 0.25 ( 2 0,42 a 2 0,09) **
Memoria semántica 2585 2 0.06 ( 2 0,18 hasta 0,06) 1653 2 0.28 ( 2 0,42 a 2 0,15) ***
cognición global 1746 2 0.32 ( 2 0,47 a 2 0,17) *** 1396 2 0.30 ( 2 0,48 a 2 0,11) ** y

NOTA. Cohen re representa la diferencia de medias estandarizada entre los grupos positivos y negativos de amiloide amiloides, donde un mayor deterioro está representado por un efecto negativo.

* PAG , . 05; ** PAG , . 01; *** PAG , . 001.

y signi fi heterogeneidad no puede PAG . . 05.
112 JE Baker et al. / Y de Demencia de Alzheimer: Diagnóstico, evaluación y seguimiento de la enfermedad 6 (2017) 108-121

La memoria episódica Función ejecutiva

Aizenstein et al. 2008 Amariglio et al. 2012

2015
Doherty et al. 2015
Aschenbrenner et al.
Barthel et al. 2011 Edmonds et al. 2015
2015 Doherty et al. 2015 2016A
2015 Edmonds et al.
2016b Hassenstab et al.
et al. 2015 Gidicsin et al.
Lim et al. 2013 Lim 2012 Hassenstab et al.
Loewenstein et al. 2016 et al. 2015 Kantarci et al.
Mielke et al. 2016
Lim et al. 2013 Lim
Oh et al. 2016
Ossenkoppele et al. 2014 Loewenstein et al. 2016
Petersen et al. 2015 Mielke et al. 2016
Rentz et al. 2010
Nebes et al. 2013
Sojková et al. 2011
Sperling et al. 2013 Ossenkoppele et al. 2014
Stomrud et al. 2010 Rentz et al. 2010
Harten et al. 2013
van Harten et al. 2013
Wang et al. 2015 van
En general En general
-2

-1

-2

-1
0

2
Cohen re
Cohen re

La memoria de trabajo Velocidad de procesamiento

Amariglio et al. 2012 Aschenbrenner et al. 2015

Doherty et al. 2015 Edmonds et al. 2015

Hassenstab et al. 2016A
Hassenstab et al. 2016A
Hassenstab et al. 2016b
Hassenstab et al. 2016b Hedden et al. 2012
Hollands et al. 2015 Lim et al. 2013

Lim et al. 2015 Mielke et al. 2016

Loewenstein et al. 2016
Mielke et al. 2016
Nebes et al. 2013
Nebes et al. 2013 Oh et al. 2016
et al. 2014 Petersen et al. 2015
Rentz et al. 2010
et al. 2010 Ossenkoppele
Sperling et al. 2013
Rolstad et al. 2011 Rentz
van Harten et al. 2013
En general En general
-2

-1

-2

-1

2
Cohen re Cohen re

visuoespacial Memoria semántica

Aizenstein et al. 2008 Doherty et al. 2015

Edmonds et al. 2015
Amariglio et al. 2012
Hassenstab et al. 2016A
Doherty et al. 2015 Hassenstab et al. 2016b
Hassenstab et al. 2016A Lim et al. 2013
Loewenstein et al. 2016
Hassenstab et al. 2016b
Mielke et al. 2016
Lim et al. 2013 Ossenkoppele et al. 2014
Papp et al. 2015
Loewenstein et al. 2016
2015
Mielke et al. 2016 et al. 2010 Petersen et al.
Petersen et al. 2015 Rolstad et al. 2011 Rentz
Sperling et al. 2013
Rentz et al. 2010
van Harten et al. 2013
En general En general
-2

-1

-2

-1
0

Cohen re
Cohen re

cognición global

Landau et al. 2012

Mielke et al. 2016

Petersen et al. 2015

Pike et al. 2011

Sperling et al. 2013

Stomrud et al. 2010

Harten et al. 2013

Xiong et al. 2016 van

En general
-2

-1

Cohen re

Fig. 1. diagramas de bosque de la meta-análisis de estudios con diseños transversales. Los tamaños del efecto se presentan como Cohen re con intervalos de confianza con fi 95%. Las líneas de puntos representan ningún efecto de amiloide en

la cognición. Los valores negativos representan un mayor deterioro en el rendimiento en la presencia de highA segundo. El tamaño de los puntos representa la ponderación del estudio debido al tamaño muestral.
 JE Baker et al. / Y de Demencia de Alzheimer: Diagnóstico, evaluación y seguimiento de la enfermedad 6 (2017) 108-121 113

Tabla 2
tamaños del efecto agruparon y los intervalos de confianza del 95% ajustados por variables moderadoras

Transversal

medida amiloide Tipo de análisis amiloide

Dominio cognitivo CSF MASCOTA Continuo Categórico

La memoria episódica 2 0.07 [ 2 0,34, 0,20] 2 0.17 [ 2 0,31, 2 0,03] * 2 0.11 [ 2 0,33, 0,12] 2 0.16 [ 2 0,31, 2 0,02] *

Variables de control criterios normales

Sí No CDR 5 0 Petersen

2 0.21 [ 2 0,39, 2 0,03] * 2 0.10 [ 2 0,25, 0,06] 2 0.16 [ 2 0,36, 0,03] 2 0.15 [ 2 0,34, 0,05]

Longitudinal

medida amiloide Tipo de análisis amiloide

CSF MASCOTA Continuo Categórico

La memoria episódica - 2 0.27 [ 2 0.50, 2 0,02] * 2 0.04 [ 2 0,24, 0,16] 2 0.37 [ 2 0,55, 2 0.18] *** y
Velocidad de procesamiento - - 2 0.02 [ 2 0,33, 0,29] 2 0.28 [ 2 0,52, 2 0,03] *
cognición global - 2 0.31 [ 2 0,51, 2 0,10] ** 2 0.16 [ 2 0,37, 0,05] 2 0.43 [ 2 0,67, 2 0,19] ***

Variables de control criterios normales

Sí No CDR 5 0 Petersen

La memoria episódica 2 0.29 [ 2 0,53; 2 0,05] * 2 0.03 [ 2 0,53, 0,48] 2 0.28 [ 2 0,59, 0,03] 2 0.20 [ 2 0,48, 2 0.07]
Velocidad de procesamiento - - 2 0.18 [ 2 0,49, 0,13] 2 0.20 [ 2 0,51, 0,11]
cognición global 2 0.31 [ 2 0,51, 2 0,10] ** - 2 0.38 [ 2 0,68, 2 0,08] * 2 0.25 [ 2 0,57, 0,07]

NOTA. Los tamaños del efecto son presentados d de Cohen, con un 95% de intervalo de confianza asociados. Los espacios en blanco representan sólo un estudio disponible para moderador en el dominio. Las variables de control

incluyen variables clínicas y demográficas que se incluyeron como covariables en los análisis utilizados para calcular los tamaños del efecto.

* PAG, . 05 ** PAG, . 01 *** PAG, . 001.

y diferencia de grupo PAG , . 05.

velocidad de procesamiento ( norte 5 1568), cinco para la función visuoespacial ( norte 5 1243),
siete para la memoria semántica ( norte 5 1653), y siete para la cognición global ( norte 5 1396).
UNA segundo análisis se realizó a través de neuroimagen PET en todos menos un estudio,
con un 57% de los estudios utilizando un categórico clasificacion para A segundo 1. Las
variables demográficas y clínicas, tales como edad de referencia y resultados de las pruebas,
educación, sexo, índice de inteligencia, y los antecedentes familiares fueron modelados
resultados. Estadísticamente significativa heterogeneidad fi no puede era evidente para
los dominios de la memoria episódica, memoria de trabajo, velocidad de procesamiento, y
la cognición global ( tabla 1 ). El sesgo de publicación no pudo ser evaluada debido a la
pequeña cantidad de estudios que contribuyen a meta-análisis de los estudios que utilizan
diseños longitudinales [29] .

como covariables en el 79% de los estudios. Exclusión de participantes con EA prodrómica o

MCI en la evaluación inicial se dividió de nuevo entre la CDR (57%) y los criterios de
3.6. Moderador efectos sobre los estudios de deterioro cognitivo
Petersen. Aproximadamente el 71% de los estudios utilizó los participantes con edades

promedio, 75 años. Los resultados del análisis moderador de estudios con diseños
longitudinales se enumeran en Tabla 2 . Debido al pequeño número de
estudios disponibles para la longitudinal
meta-análisis, las comparaciones de moderador son limitadas; en muchos casos, sólo un

estudio proporcionó datos para un subconjunto particular (por ejemplo, sólo un estudio
3.5. La media de dominio especí fi co tamaños del efecto de deterioro cognitivo
utilizado CSF [39] ) Y sólo tres estudios contribuyeron tamaños del efecto hacia el dominio

de la memoria de trabajo [40-42] ; Por lo tanto, los análisis post hoc se llevaron a cabo sólo

La media de los tamaños del efecto y los intervalos de confianza asociados del 95% cuando había SUF muestras deficiente. Para la memoria episódica, la media de grupo

se muestran en la tabla 1 . Figura 2 muestra los diagramas de bosque que representan tamaños del efecto se mantuvo estadísticamente significativo cuando éstos representaron

los tamaños del efecto de los estudios individuales y los intervalos de confianza del 95%, los datos de los estudios que se clasi fi cada una segundo como una medida categórica y

así como el tamaño medio de efecto para cada dominio cognitivo. Disminución del había controlado estadísticamente para los efectos de las características demográficas y

rendimiento en presencia de A segundo 1 era evidente para todos los dominios cognitivos clínicas. Para la velocidad de procesamiento, los tamaños del efecto se mantuvo

con la magnitud de esta disminución pequeña a moderada y estadísticamente estadísticamente significativo cuando éstos representaron datos de los estudios que se

significativo para la memoria episódica, la función visuoespacial, memoria semántica y habían clasi fi cada una segundo como una medida categórica. Para la cognición global, la

cognición global. La estratificación de las muestras por edad media de los participantes media de grupo tamaños del efecto

no cambió estos
114 JE Baker et al. / Y de Demencia de Alzheimer: Diagnóstico, evaluación y seguimiento de la enfermedad 6 (2017) 108-121
se mantuvo estadísticamente significativo cuando éstos representaron datos de los
estudios que habían clasi fi ed A segundo niveles
categóricamente, y había utilizado los criterios de CDR para excluir EA prodrómica o
MCI al inicio del estudio.
4. Discusión
Los resultados de este meta-análisis indican que, en CN adultos mayores, Un
confiable segundo 1 deterioro cognitivo relacionado ocurre en los dominios de la
memoria episódica, la función ejecutiva, la velocidad de procesamiento, la función
visuoespacial y la cognición global. Sin embargo, para cada uno de estos dominios
cognitivos, deterioro era por convención [25] , Pequeña en magnitud con el tamaño de
los efectos que van desde re 5 0,15 para la memoria episódica a re 5 0,25 para la
función visoespacial. Curiosamente, el tamaño del efecto observado fue mayor para
las medidas de la cognición global, computadas dentro de los estudios mediante la
combinación de datos a través de sus pruebas neuropsicológicas que miden varios
dominios cognitivos. Sin embargo, incluso con los datos de todos los ensayos
combinados de este modo, la magnitud de una segundo 1- deterioro relacionado sólo
quedaba pequeña ( re 5 0,32). No se observó estadísticamente signi fi evidencia de
deterioro no puede relativos al área de trabajo o de la memoria semántica y en
ambos casos, la magnitud del deterioro fue menor que la observada para los otros
dominios cognitivos ( re 'S, 0,12). A medida que estas estimaciones de deterioro
cognitivo se basaron en datos de 5005 sujetos de 30 estudios, creemos que estos
tamaños del efecto proporcionan una estimación precisa de la naturaleza y magnitud
del deterioro cognitivo en una segundo 1 NC adultos mayores.
UNA segundo 1- deterioro cognitivo relacionado fue evidente en los dominios de la
memoria episódica, memoria semántica, la función visuoespacial, y la cognición global, con
la magnitud de la disminución en estos dominios cognitivos que van desde re 5 0,24 para la
memoria episódica a re 5 0.30 para la cognición global. Una vez más, el tamaño del efecto
de disminución de la función cognitiva global era significativo y de pequeña magnitud ( re 5 0,30).
No A segundo 1- Se observó el declive relacionado para workingmemory, velocidad de
procesamiento, o la función ejecutiva. Teniendo en cuenta los mayores recursos necesarios
para llevar a cabo estudios prospectivos, estas estimaciones de deterioro cognitivo en una segundo
1 mayores de la A segundo 2 NC adultos mayores. Zakzanis (2001) [44] sugirieron
NC adultos mayores se basaron en un menor número de puntos de datos que los de
deterioro cognitivo. Sin embargo, como se obtuvieron datos para 2584 sujetos de 14
estudios que abarcan un promedio de aproximadamente cinco años de seguimiento
que los criterios de inclusión satis fi ed / exclusión, por lo tanto, estas estimaciones de
deterioro cognitivo en A segundo 1 NC adultos mayores son fiables. Cuando se
consideran juntos, los datos de ambos los metanálisis de corte transversal y
longitudinal sugieren que en CN adultos mayores, A segundo 1 se asocia tanto con
deterioro cognitivo sutil y declive. No hubo evidencia de un específico per fi l del
deterioro cognitivo asociado a una segundo 1. De hecho, las medidas de la función
cognitiva global, que combina típicamente múltiples dominios cognitivos, siempre que
los mayores tamaños del efecto. En contraste, los análisis de estudios longitudinales
indicado que una segundo 1 deterioro cognitivo relacionado manifiesta
predominantemente y moderadamente
en la memoria episódica y semántica. Mientras que la estratificación de las muestras
bymean deterioro cognitivo agemoderated en la memoria episódica y la función
ejecutiva, la media edad no influyen en las estimaciones de deterioro cognitivo para
cualquier dominio. Estos efectos se tendrán en cuenta a su vez.
4.1. UNA segundo 1- deterioro cognitivo relacionado
Los resultados muestran que una segundo 1 está asociada con niveles fi c
moderadas pero no específicos de deterioro cognitivo en CN adultos mayores. El
patrón de deterioros neuropsicológicos detectado sugiere que en CN adultos
mayores, A segundo 1 se asoció con pequeñas alteraciones a través de medidas de
la memoria episódica, la función ejecutiva, la velocidad de procesamiento, y la
función visuoespacial. No se asoció con un deterioro en la memoria de trabajo o
uency fl semántica. Esta disminución general de la atención, función ejecutiva y la
memoria, con preservación relativa de uency fl verbal es consistente con la
observación de que la A segundo 1 deterioro relacionado con la mayor magnitud fue
de cognición global, una puntuación que en la mayoría de los estudios se calcula
mediante la combinación de rendimiento en todas las pruebas neuropsicológicas
utilizadas en este estudio. La presencia de este deterioro cognitivo sutil y general en
una segundo 1 CN adultos mayores indica que, incluso muy temprano en el curso de
la EA, aumento de la deposición de A segundo está relacionada con la función
cognitiva alterada, aunque este efecto es pequeño.
Las estimaciones de A segundo 1 deterioro cognitivo de este meta-análisis sugieren
que las pruebas neuropsicológicas utilizadas hasta la fecha en los estudios de AD
preclínica son poco probable que sea útil para la identificación de aquellos NC adultos
mayores que tendría un anormal segundo si los niveles se sometieron a evaluación PET
o LCR. Por ejemplo, con un Cohen re de 0,30 (tal como se observa para la cognición
global), 88% de las puntuaciones para A segundo 1 y A segundo 2
los individuos se superpondrán [43] . Por lo tanto, no habría una posibilidad del
42% de recoger una A segundo 1 individuo al azar que tienen una puntuación más
alta en la tarea de un Un elegido de manera similar segundo 2 individual.
Claramente, la sensibilidad de las pruebas neuropsicológicas analizados aquí es
insuficiente para justificar su uso en la distinción de A segundo 1 NC adultos
que los criterios para un marcador clínico útil en los trastornos neuropsicológicos
serían de un Cohen re de 3 o superior. Esto corresponde a una superposición de
sólo el 13% y
, 2% de probabilidad de seleccionar al azar una A segundo 1 individual que obtener
mejores resultados en la tarea de un Un elegido de manera similar segundo 2 individual.
Por lo tanto, mientras que los resultados de nuestro meta-análisis confirman que A segundo
1 hace manifiesta como deterioro cognitivo temprano en AD, la magnitud de este
deterioro es sutil y inespecífico y por lo tanto sería poco probable que sea útil
clínicamente.
Los análisis indicaron heterogeneidad entre los estudios que proporcionaron
estimaciones de la alteración episódica en A segundo 1
NC adultos mayores. Los análisis post hoc de esta heterogeneidad sugirió
que era debido a la variación metodológica entre los estudios. De hecho, las
estimaciones de deterioro en este
 JE Baker et al. / Y de Demencia de Alzheimer: Diagnóstico, evaluación y seguimiento de la enfermedad 6 (2017) 108-121 115

Memoria semántica La memoria episódica

Mielke et al. 2016 Mielke et al. 2016

Aschenbrenner et al. 2015
et al. 2014
Doraiswamy et al. 2014
et al. 2013 Doraiswamy
Ewers et al. 2012
Papp et al. 2015 Lim Lim et al. 2013

Petersen et al. 2015 Petersen et al. 2015

Resnick et al. 2010
2013 Roe et al. 2013
2013 Roe et al. 2013
general Wirth et al.
general Wirth et al.
En En
.5

.5

.5

.5

.5

.5

5
0.

1.

0.

1.
-2

-1

-0

-2

-1

-0
Cohen re Cohen re

Función ejecutiva visuoespacial

Mielke et al. 2016 Mielke et al. 2016

Lim et al. 2013 Lim et al. 2013

2010 2015

al. 2013 Resnick et al. et al. 2009 Petersen et al.

Wirth et al. 2013 Roe et Wirth et al. 2013 Storandt

En general En general
.5

.5

.5

.5

.5

.5

5
0.

1.

0.

1.
-2

-1

-0

-2

-1

-0
Cohen re Cohen re

cognición global Velocidad de procesamiento

Mielke et al. 2016 Mielke et al. 2016

Doraiswamy et al. 2014 Aschenbrenner et al. 2015

Ewers et al. 2012 Doraiswamy et al. 2014

2014 Lim et al. 2013

et al. 2015 Mormino et al. Petersen et al. 2015

Roe et al. 2013 Petersen Roe et al. 2013

En general En general
.5

.5

.5

5
.5

.5

.5

0.

1.
0.

1.

-2

-1

-0
-2

-1

-0

Cohen re Cohen re

Fig. 2. diagramas de bosque de la meta-análisis de estudios con diseños longitudinales. Los tamaños del efecto se presentan como Cohen re con intervalos de confianza con fi 95%. Las líneas de puntos representan ningún efecto

de amiloide en la cognición. Los valores negativos representan una mayor disminución en el rendimiento en presencia de un alto segundo. El dominio de la memoria de trabajo no se incluye como un solo estudio aportó datos para

este dominio. El tamaño de los puntos representa la ponderación del estudio debido al tamaño muestral.

Dominio aumentó cuando se mira en subconjuntos de estudios basados ​en
variables moderadoras. El hallazgo de que los estudios que utilizan PET tuvo un
mayor deterioro de la memoria que los que utilizan CSF para medir una segundo podría
ser porque CSF A segundo 42 alcanza niveles anormales antes de PIB-PET [45] , Y
por lo tanto, A segundo 1 determinada a partir de PET se produce en los pacientes
con enfermedad más avanzada. Del mismo modo, el aumento del deterioro en el
subgrupo de estudios que utilizan criterios de CDR podría reflejar la inclusión de las
personas que de otro modo habría sido ed fi cación como MCI. Por último, la
reducción de la varianza, o ruido, mediante el control de las variables extrañas
o usando categóricas clasificaciones de A segundo podría ser la razón por un aumento
en el deterioro se observó en estos subconjuntos de estudios.
4.2. UNA segundo 1- deterioro cognitivo relacionado
Los resultados muestran que una segundo se asoció con disminución signi fi
peralte en los dominios de la memoria episódica, la memoria semántica, la función
visuoespacial y la cognición global. Aunque la magnitud de la disminución para cada
dominio era pequeña, el efecto de una segundo extendido más allá del dominio de
episódica
116 JE Baker et al. / Y de Demencia de Alzheimer: Diagnóstico, evaluación y seguimiento de la enfermedad 6 (2017) 108-121
memoria, y esto es importante para la comprensión de la naturaleza del cambio cognitivo
en la enfermedad de Alzheimer precoz. Inesperadamente, el efecto de tamaños para un segundo considerarán en el contexto de una más amplia definición de la función
1- en declive relacionado con la memoria episódica eran más pequeñas que las de la
función visual-espacial y la memoria semántica. La investigación de nuestro grupo y otros
tiene declive fi cado continuamente identificado en la memoria episódica como ha sido
central para la progresión clínica en los principios de AD [18,46,47] . Además, disfunción en
la memoria episódica se ha asociado con la pérdida de volumen del hipocampo, de
acuerdo con los modelos de los cambios estructurales del cerebro que ocurren temprano
en AD
[2,48-50] y con modelos cerebro-conducta de la memoria episódica [51,52] .
La disminución observada fiable aquí por la memoria semántica y la función
visuoespacial también es consistente con la participación de las estructuras
lóbulo temporal medial [53] .
En consonancia con el fi cidad de A segundo 1- declive cognitivo relacionado con las
funciones cognitivas superiores dependientes de estructuras del lóbulo temporal medial
fue la ausencia de cualquier disminución de la velocidad de procesamiento. modelos
neuropsicológicos sugieren que el ECTS para acelerar el procesamiento de re fl inferior
o funciones cognitivas más básicas que subserve procesos superiores como la memoria
de trabajo, la función ejecutiva y la memoria episódica [54] . Sin embargo, esto plantea un
problema de por qué una segundo 1 no se asoció con deterioro de la función ejecutiva,
dado esto depende de la integridad del lóbulo frontal [54] . Una posible explicación para
la ausencia de cualquier deterioro de la función ejecutiva es muy temprano la pérdida
neuronal relacionada con la AD no implica la corteza prefrontal [55,56] . La falta de
correlación entre la ubicación de una segundo
deposición y muerte neuronal se ha observado en muchos estudios
patológicos (véase la revisión de Musiek y Holtzman
[57] ). En este contexto, los resultados de este meta-análisis sugieren que los
primeros descensos cognitivos relacionados con la AD ocurren predominantemente
en dominios que se basan en la función normal del hipocampo y corteza entorrinal,
que son áreas que son más sensibles a la muerte neuronal temprano en AD [58] .
Por lo tanto, en la EA preclínica, a pesar de la deposición generalizada de A segundo
[ 59] , La alteración neuronal y el deterioro cognitivo se mantienen relativamente
específico. Aunque algunos estudios neuropsicológicos han concluido que la
disminución de la función ejecutiva se produce en AD preclínica y también puede
predecir la progresión clínica a MCI y AD [15,60] , Las pruebas neuropsicológicas
clasificados como la medición de la función ejecutiva han variado entre los estudios.
Por ejemplo, algunos estudios incluyen medidas de memoria de trabajo [11,61,62] o
tareas de uency fl verbal y semántica
[13,15] como parte del dominio de la función de sus puntuaciones compuestas
ejecutivos. Investigaciones anteriores sugieren que un componente específico de la
función ejecutiva, la conmutación verbal, y la inhibición es más sensible a la
disfunción ejecutiva antes de la demencia que otras medidas, como la planificación [63,64] comparativamente mayor número de participantes y los estudios ahora
. De acuerdo con metanálisis anteriores y modelos neuropsicológicos estándar, las
tareas Clasi fi cado estudio actuales de uency fl semántico y verbal como la
representación de la memoria semántica, mientras que la memoria de trabajo fue
clasificada como un dominio separado de la función ejecutiva. Por lo tanto, la
definición de la función ejecutiva utiliza aquí pruebas reflejada de planificación, ER-
monitoreo ROR, y la inhibición. Por lo tanto, si los datos del presente estudio se
ejecutiva, una conclusión posible es que A segundo 1- declive relacionado en la
función ejecutiva en la EA preclínica no se manifiesta en zonas de inhibición, la
planificación, la supervisión de errores, o de la memoria de trabajo, sino más
bien en la semántica y fonológica fl uidez. Esta ausencia de cualquier deterioro
en la semántica y fonémica uency fl a partir del análisis de diseños transversales
refuerza se requiere la sutileza del deterioro y muestra que repiten evaluación
para que se convierta evidente.
Las estimaciones más baja que se espera de una segundo 1- deterioro cognitivo
relacionado en la memoria episódica podría haber sido debido a la heterogeneidad
significativa entre los estudios para las medidas de este dominio ( tabla 1 ). En primer
lugar, dada la centralidad de la disfunción de la memoria a AD temprano, todos menos
un estudio de la memoria episódica medido (es decir, [sesenta y cinco] ). Esto dio lugar
a muchas más medidas de la memoria episódica que se incluye en la presente
meta-análisis de las medidas de otros dominios cognitivos. Por lo tanto, también
existía la posibilidad de una mayor variación que se incluirán en las estimaciones del
tamaño del efecto medio. las diferencias metodológicas entre los estudios también
podrían explicar parte de esta heterogeneidad. Por ejemplo, las estimaciones de
disminución de la memoria episódica eran más grandes en los subgrupos de los
estudios que utilizan imágenes de PET, A categórica segundo niveles,
estadísticamente controlados para variables extrañas y en los que utiliza los criterios
de CDR para excluir a los sujetos. Como se ha comentado, la razón para un efecto
más fuerte en estas condiciones podría ser que las muestras contienen más individuos
en las etapas avanzadas de la enfermedad preclínica. Es interesante observar que el
mayor aumento en el tamaño del efecto se puede conseguir si incluir sólo los estudios
que utilizaron tanto las imágenes de PET y categóricamente de fi nido A segundo (niveles
norte 5 8;
re 5 0,45). Si bien, como se ha mencionado, PIB-PET se vuelve anormal mucho más
tarde que el LCR Un segundo 42, la adición de la restricción adicional de utilizar un
categórico clasificacion para A segundo
el aumento del efecto superior al de PET simplemente solo.
4.3. La comparación con meta-análisis previo
Los resultados actuales se extienden conclusiones sobre A segundo 1-
deterioro cognitivo relacionado y declive extraída de un meta-análisis previo [dieciséis]
. A diferencia para el metaanálisis actual, Hedden et al. (2013) concluyeron
que la mayor disfunción cognitiva en A segundo 1 NC adultos mayores se
produjeron en el dominio de la memoria episódica ( r 5 0,12). Los dominios
adicionales de una segundo 1- deterioro cognitivo relacionado y declive identi fi
ed en el presente estudio es probable que haya ocurrido debido a la
disponible y debido a que el Hedden et al. estudio no separar los datos de
estudios con sección transversal y aquellos con diseños longitudinales. Los
criterios de inclusión / exclusión para el metaanálisis actual también fueron
ligeramente diferentes a la utilizada anteriormente. Por ejemplo, el presente
estudio no incluye datos de
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Los estudios histopatológicos como la prevalencia de comorbilidades en estas
poblaciones, y el tiempo sustancial entre la evaluación clínica y la muerte pueden
reducir la fiabilidad de las correlaciones clínico-patológicas [66] . El presente
estudio también excluyeron los estudios que clasi fi ed A segundo a partir de
plasma, ya que todavía no hay biomarcadores basados ​en sangre confiables de
CNS A segundo [ 67] . Lo más importante, los resultados actuales se basan en una
muestra mucho más grande que el anterior estudio. Por ejemplo, 59% de los
estudios incluidos en la corriente de meta-análisis fueron publicadas después del
período cubierto por Hedden et al. Por otra parte, la duración de los estudios
prospectivos es ahora mayor, lo que permite una estimación más fiable de una segundo
1- relacionados con el deterioro cognitivo. Por lo tanto, los hallazgos de este
estudio proporcionan una base actualizada y confiable para la comprensión de la
naturaleza y la magnitud del deterioro cognitivo y la disminución de A segundo 1
NC adultos mayores.
4.4. Limitaciones y direcciones para futuras investigaciones
Aunque las estimaciones de A segundo 1- deterioro cognitivo relacionado y
descenso se basaron en muestras de gran tamaño que miden varios dominios
cognitivos, hay algunas advertencias importantes sobre nuestras conclusiones. Este
estudio no tuvo en cuenta las relaciones entre tau y el deterioro cognitivo o
rechazar. Dado que los estudios post mortem de informe de AD que la disfunción
cognitiva se relaciona con más fuerza a la carga de NFT a la carga de amiloide [66] ,
Es probable que la adición de niveles de tau a los meta-análisis proporcionará una
mayor explicación de la variabilidad en los resultados cognitivos. En segundo lugar,
como se discutió anteriormente, no había sesgo hacia la medición de la memoria
episódica en los estudios incluidos. En tercer lugar, a pesar de que identi fi ed sin
evidencia de sesgo de publicación en los estudios que utilizan diseños
transversales, el número limitado de estudios que utilizan diseños longitudinales
significaba que el sesgo de publicación no pudo ser evaluada. Esto es indicativo del
escaso número de estudios independientes, en curso de observación de cohorte.
Además, los resultados de la misma cohorte se publican a menudo en varios
artículos, por lo que aunque puede haber una gran cantidad de artículos que
informan sobre el deterioro cognitivo, sólo unos pocos pueden ser elegidos para
representar la cohorte. En tono rimbombante, 20% de las referencias que se
cribaron en su totalidad se excluyeron debido a que no incluyen suf información fi
ciente para el tamaño del efecto de elicitación, y este cable a la exclusión de la
información de algunos estudios influyentes muy importante y en la zona. Mientras
que los informes de los medios y las desviaciones estándar no siempre es el caso,
la notificación explícita de los tamaños del efecto y los intervalos de con fi anza en
torno a estos debe ser una práctica estándar, como basar conclusiones únicamente
en la ausencia o presencia de significación estadística es inherentemente fl
impresionado [68] . En cuarto lugar, los pequeños tamaños de muestra para algunos
cálculos pueden haber reducido la fiabilidad de los análisis de moderador. Aunque
el 60% de los estudios utilizando PET neuroimagen clasi fi ed A segundo carga
usando un resultado dicotómico (por ejemplo, baja / negativa o de alta / positivo) en
estudios utilizando el [ 11 C] trazador PIB-PET, y calculando
117
carga usando relaciones de volumen de distribución, el criterio de puntuación utilizado
para definir anormalidad ha oscilado entre 1,06 [35]
y 1,80 [69] . Además, las áreas neocorticales que contribuye a estas
estimaciones de A segundo carga varió ligeramente. Las recientes
recomendaciones esbozadas por Dubois et al. (2016)
[70] puesto de manifiesto la gran variación metodológica entre los estudios con
respecto a su PET y CSF análisis, indicando que las diferencias en los umbrales
establecidos, protocolos y procedimientos utilizados, y regiones de referencia y
de destino utilizadas son posibles variables de confusión.
No obstante estas matizaciones, las conclusiones aquí que A segundo se
asocia con pequeñas alteraciones en la memoria episódica, la función ejecutiva, la
velocidad de procesamiento, la función visuoespacial y la cognición global, y con
mayor disminución de la memoria episódica y semántica, la función visuoespacial
y la cognición global, se basan en una gran muestra que se puede considerar a
proporcionar una buena representación de una población AD preclínica, con una
edad promedio de 70 años, aproximadamente el mismo número de hombres y
mujeres, y el número de APOE ε 4 portadores consistentes con las tasas de
prevalencia de población [71] . A pesar de que estas estimaciones pueden
considerarse representativos de lo que sería visto en una población AD preclínica,
es evidente que el efecto de una segundo sobre la cognición en esta primera etapa
es muy sutil, y que las medidas neuropsicológicas actuales no poseen la
sensibilidad para detectar de forma fiable una segundo 1 disfunción cognitiva
relacionada. El desarrollo o re fi namiento de las medidas y procedimientos
sensibles a los cambios neurológicos tempranos en última instancia, proporcionar
la sensibilidad y especificidad que se requiere para permitir el uso de los
resultados cognitivos como marcadores clínicos de la enfermedad
neuropsicológica. Esto puede significar centrándose en herramientas que tienen
características tales como la capacidad para el uso con una mayor frecuencia de
las pruebas, la sensibilidad a otros marcadores biológicos de la enfermedad,
además de amiloide (tales como tau u otros marcadores de neurodegeneración) y
que proporcionan evidencia de cambio fiable específica a grupos clínicos tales
como aquellos con MCI y AD. Las estimaciones generadas aquí proporcionan una
base para la determinación del grado en que las nuevas pruebas de cognición o
ensayos de comportamiento se pueden utilizar para identificar una segundo en
adultos NC.
Expresiones de gratitud
Los autores agradecen el apoyo financiero de la Convención para la Salud
Mental. El programa Centro de Investigación Cooperativa (CRC) es una
iniciativa del Gobierno de Australia.
YYL está financiado por la Beca de Investigación de Demencia Desarrollo
NHMRC-ARC.
Dato suplementario
Los datos suplementarios relacionados con este artículo se pueden encontrar en
http://dx.doi.org/10.1016/j.dadm.2016.09.002 .
118 JE Baker et al. / Y de Demencia de Alzheimer: Diagnóstico, evaluación y seguimiento de la enfermedad 6 (2017) 108-121
INVESTIGACIÓN EN CONTEXTO
1. Revisión sistemática: Los autores llevaron a cabo meta-análisis de la
literatura publicada el examen de las relaciones entre los niveles de
amiloide y la cognición en adultos mayores cognitivamente normales
usando la base de datos en línea Medline OVID. Se obtuvieron
estimaciones de deterioro cognitivo de los estudios que utilizan diseños
transversales y el deterioro cognitivo de los estudios que utilizan diseños
longitudinales.
2. Interpretación: Los hallazgos indican que fi cativo deterioro cognitivo sutil
pero estadísticamente significativa y el deterioro cognitivo se producen en
personas cognitivamente normales mayores con altos niveles de amiloide.
El deterioro cognitivo es de carácter general y de pequeña magnitud,
mientras que el deterioro cognitivo moderado se manifiesta
principalmente en la memoria episódica, la memoria semántica, y la
función visuoespacial.
3. Direcciones futuras: Las estimaciones de deterioro cognitivo relacionado
con la amiloide y el deterioro cognitivo desarrollado a partir de los
actuales meta-análisis proporcionan una base sólida para el diseño de
estudios que buscan mejorar la detección de amiloide en los adultos
mayores cognitivamente normales a través del desarrollo de nuevos
los enfoques de evaluación. También proporcionan una base para el
cálculo de la potencia estadística para los ensayos clínicos de
prevención secundaria, donde ralentizar el deterioro cognitivo puede
determinar la eficacia de los fármacos experimentales diseñadas para
reducir la carga de amiloide.
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