Redacción

Sábado, 29 de Febrero de 2020

Medicina

Una bacteria intestinal

común secreta un
carcinógeno
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Mutaciones encontradas en cáncer pueden

ser causadas por una bacteria que se
encuentra en el colon de muchas personas.
Esto es lo que han demostrado un grupo de
investigadores del Hubrecht Institute
(KNAW) y del Princess Máxima Center en
Utrecht (Países Bajos). Usando versiones en
miniatura de tejido intestinal generados en
el laboratorio, expuestos a una cepa
especí ca de Escherichia coli, los
investigadores descubrieron que esta bacteria induce un patrón de mutaciones en
el ADN de células humanas. Este patrón también se encontró en el ADN de
pacientes con cáncer de colon, lo que implica que estas mutaciones fueron
causadas por estas bacterias "dañinas". Es la primera vez que los investigadores
establecen una conexión directa entre los microorganismos que viven en nuestro
cuerpo y alteraciones genéticas que promueven el desarrollo del cáncer. Este
descubrimiento podría llevar a la prevención del cáncer de colon a través de la
erradicación de estas bacterias dañinas. Los resultados de esta investigación han
sido publicados el 27 de febrero en la revista Nature.
 
Nuestro cuerpo contiene más bacterias que células humanas. La mayoría de estas
bacterias contribuyen a la salud de nuestro organismo, aunque algunas pueden
causar enfermedades. Entre las potencialmente dañinas se encuentran algunas
cepas de la bacteria intestinal mejor conocida: Escherichia coli. Esta cepa de E. coli
es "genotóxica": produce una molécula, llamada "colibactina", que puede dañar el
ADN de células humanas. Por esta razón, durante un largo periodo de tiempo se
sospechaba que estas E. coli genotóxicas, habitantes del tracto intestinal en 1 de
cada 5 adultos, podrían ser dañinas para el organismo humano. "Algunos de los
probióticos que se encuentran ahora mismo en el mercado contienen cepas de E.
coli genotóxicas, y algunas de ellas están siendo testadas en ensayos clínicos en este
momento" explica Hans Clevers (Hubrecht Insitute). "Estas cepas deberían ser re-
evaluadas críticamente en el laboratorio. Aunque puedan mejorar algunos
trastornos de la salud de forma temporal, podrían conducir al desarrollo de cáncer
décadas después del tratamiento".

 
Las mutaciones que ocurren en células cancerosas causan que estas se multipliquen
generando un tumor. La exposición a agentes mutágenicos como rayos UV o el
tabaco puede causar directamente daño en el ADN, incrementando las posibilidades
de que células a priori normales se transformen en cancerosas. Pero hasta ahora,
no se sabía si las bacterias intestinales podían inducir mutaciones en células
humanas a través de su habilidad para dañar el ADN.
 
 
Representación esquemática de la inyección de bacterias en el lumen de un
organoide, y una imagen microscópica uorescente de dicho organoide. Un
organoide intestinal humano (verde) lleno de bacterias etiquetadas (azul). (Foto:
Cayetano Pleguezuelos-Manzano, Jens Puschhof, Axel Rosendahl Huber, ©Hubrecht
Institute)
 
Un equipo de tres estudiantes de doctorado de los grupos de investigación
liderados por Hans Clevers (Hubrecht Institute) y Ruben van Boxtel (Princess Máxima
Center) se propusieron identi car los efectos negativos de la toxina colibactina en
ADN humano. Para ello, utilizaron versiones en miniatura de tejido intestinal
humano cultivado en el laboratorio, llamados organoides, un modelo previamente
desarrollado en el grupo de Hans Clevers. El equipo estableció un método para
exponer organoides de tejido intestinal sano humano a la bacteria E. coli genotóxica.
Después de cinco meses de exposición, secuenciaron el ADN de las células humanas
y estudiaron el número y tipo de mutaciones causadas por la bacteria.
 
Cada proceso o agente dañino para el ADN deja impreso un patrón especí co de
mutaciones, llamado rma mutacional. Algunos agentes cancerígenos ya han sido
asociados con estos patrones, incluyendo el tabaco y los rayos UV. La presencia de
estos patrones en el ADN de un cáncer puede revelar qué mutágenos han actuado
en el tumor, y por tanto podrían ser la causa de su inicio. "Estos patrones pueden
tener un gran valor a la hora de detectar las causas del cáncer e incluso
directamente determinar qué estrategia seguir para su tratamiento" explica Ruben
van Boxtel. "Hemos identi cado estas rmas mutacionales en diferentes tipos de
cáncer, también en cáncer pediátrico. En este caso nos preguntamos si las bacterias
genotóxicas también podrían dejar su huella única en el ADN".
 
"Recuerdo el revuelo que se causó la primera vez que las rmas mutacionales
aparecieron en la pantalla del ordenador" dice Axel Rosendahl Huber, "esperábamos
tener indicaciones de algúna rma mutacional derivado de nuestros experimentos,
pero los resultados fueron muchos más claros que en ningún otro caso que
hubiéramos analizado antes."
 
Las bacterias genotóxicas causaron simultáneamente dos rmas mutacionales en el
ADN de los organoides: el cambio de una A por cualquiera de las otras 4 letras que
forman el código del ADN, y la pérdida de una A en segmentos del ADN compuesto
por cadenas de A. En ambos casos, todas estas mutaciones se caracterizan por
tener otra A, distanciada 3 o 4 bases del lugar donde se produjo la mutación.
 
El equipo se preguntaba si usando la información aportada por estor experimentos
podrían aprender algo del mecanismo por el cuál la colibactina causa las mutaciones
en el ADN. "Cuando estábamos en una de las últimas etapas de nuestra
investigación, se identi có la estructura química de la colibactina", dice Cayetano
Pleguezuelos Manzano. Esta estructura reveló que la colibactina podía unirse a dos
A al mismo tiempo, bloqueando unidas las dos cadenas del ADN. "Al observar esta
estructura, las piezas del puzle encajaron perfectamente. Los patrones mutacionales
que observábamos en nuestros experimentos podían ser perfectamente explicados
teniendo en cuenta la estructura molecular de la colibactina".
 
Una vez establecido la rma mutacional de la E. coli genotóxica, los investigadores
buscaron indicios de la presencia de estos en el ADN de pacientes de cáncer. Tras
analizar las mutaciones de más de 5.000 muestras, procedentes de más de una
docena de tipos de cáncer. Entre ellos, un tipo de cáncer sobresalió: "Más del 5% de
los pacientes con cáncer colorectal analizados mostraron niveles altos de la
presencia de esta rma mutacional, estando presente en menos del 0,1% de todos
los otros tipos de cáncer" detalla Jens Puschhof, "Imagina lo que supone estudiar la
rma mutacional de una bacteria de intestinal durante meses in vitro, y encontrar el
mismo patrón en el ADN de paciente". Además, solo otros casos particulares de
canceres de cavidad oral o en la vejiga, donde también es conocida la presencia de
esta bacteria, presentaban niveles elevados de esta rma mutacional. "Se conoce
que E. coli puede colonizar estos órganos, y ahora estamos dispuestos a explorar su
capacidad para producir mutaciones allí también. Para ello, las rmas mutacionales
que hemos de nido nos serán de gran utilidad".
 
Este estudio podría tener implicaciones directas para la salud. Investigaciones
previas han establecido que estas cepas genotóxicas de E. coli podrían estar
presentes en el 10-20% de la población. Esto implica que la detección temprana de
la bacteria junto con el desarrollo de medidas para su erradicación podría ayudar al
diagnóstico temprano de la enfermedad, e incluso evitar que el desarrollo del tumor.
(Fuente: Hubrecht Institute)
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