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3 ESCUELA SUPERIOR POLITÉCNICA DE CHIMBORAZO

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13 RESUMEN
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14 El cáncer de colon se presenta en muchos países del mundo, es fácil de detectar, con un alto grado

15 de curación y tarda en desarrollarse. Inicialmente, se presentan pólipos a nivel de la pared del

16 colon y del recto que son fáciles de detectar por medio de una colonoscopia, examen frecuente

17 que se realiza para diagnosticar esta enfermedad. Para el tratamiento del cáncer de colon,

18 principalmente se realiza una resección quirúrgica, otros tratamientos dependen de la estadía en

19 la que se encuentre el tumor, se utiliza fluorouracilo, irinotecan, oxaliplatino, capacitabina y

20 radioterapia. A nivel mundial, la incidencia más alta que se registra es en Estados Unidos,

21 Australia/Nueva Zelanda, Europa Occidental y Japón, con mayor porcentaje en hombres. En

22 Ecuador, se reportan 1 200 nuevos casos de cáncer de colon cada año. Se han realizado múltiples

23 estudios in vitro e in vivo.

24 Palabras clave: cáncer, colon, pólipos, colonoscopia, resección, incidencia.

25 ABSTRACT

26 Colon cancer occurs in many countries of the world, it is easy to detect, with a high degree of cure

27 and it takes time to develop. Initially, polyps are presented at the level of the wall of the colon

28 and rectum that are easy to detect by means of a colonoscopy, a frequent test that is performed

29 to diagnose this disease. For the treatment of colon cancer, mainly a surgical resection is

30 performed, other treatments depend on the stage in which the tumor is found, fluorouracil,

31 irinotecan, oxaliplatin, capacitabine and radiotherapy are used. Worldwide, the highest incidence

32 recorded is in the United States, Australia / New Zealand, Western Europe and Japan, with the

33 highest percentage in men. In Ecuador, 1,200 new cases of colon cancer are reported each year.

34 Multiple studies have been performed in vitro and in vivo.

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35 Keywords: cancer, colon, polyps, colonoscopy, resection, incidence.

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36 INTRODUCCIÓN

37 El cáncer de colon es muy común en muchos países, por lo que resulta fácil de detectar, tiene un

38 alto grado de curación y tarda en desarrollarse. Este tipo de cáncer se desarrolla cuando las

39 células sanas del revestimiento interno del colon o del recto cambian y empiezan a crecer sin

40 control, formando poco a poco una masa de tumor.

41 El tumor originado a partir del crecimiento descontrolado de estas células, puede ser canceroso

42 o benigno. Al ser un tumor canceroso, significa que el tumor formado es maligno, que puede

43 crecer y diseminarse en otras partes del cuerpo. Mientras que el tumor benigno, representa un

44 menor peligro que en el caso original, debido a que este puede crecer sin diseminarse. (1)

45 Los cambios que se producen a raíz de este problema, tarda años en desarrollarse. Los cambios

46 surgen en consecuencia de factores genéticos y ambientales, los cuales se hablarán a más detalle

47 en el desarrollo del presente trabajo.

48 El cáncer colorrectal suele comenzar con pólipos, que corresponden a crecimientos no cancerosos

49 que se pueden desarrollar en la pared interna del colon y del recto, a medida que las personas

50 envejecen. Al no tratarse o extirparse estos pólipos, se pueden convertir en cáncer con riesgo de

51 muerte.

52 El método que permite una detección más fácil de los pólipos, es por medio de una colonoscopia,

53 ya que al ser una protuberancia formada en la pared del colon y del recto, pueden ser detectados

54 por el médico. En un 10% resultan difíciles de detectar por medio de una colonoscopia, puesto

55 que en estos casos los pólipos son planos y no se observan fácilmente, a menos que se utilice un

56 medio de contraste para detectarlos. (2)

 5

57 A nivel mundial, este tipo de cáncer resulta en una neoplasia maligna que ocasiona un alto costo

58 social y en morbimortalidad, por lo que constantemente se habla de la búsqueda de estrategias

59 que permitan prevenir y diagnosticar precozmente las enfermedades neoplásicas, para reducir la

60 morbimortalidad y el costo que producen están enfermedades.

61 La incidencia más alta en el mundo de cáncer colorrectal, se registra en Estados Unidos,

62 Australia/Nueva Zelanda, Europa Occidental y Japón, mayoritariamente presentándose en

63 hombres. Las tasas de mortalidad para los hombres son hasta de 23.6 por 100 000 habitantes en

64 Irlanda y de 19.2 por 100 000 habitantes para las mujeres en Dinamarca, de acuerdo a estadísticas

65 del año 2002.

66 En el Ecuador, según las cifras oficiales de la Sociedad de Lucha contra el Cáncer (SOLCA), dándose

67 aproximadamente en 1 200 nuevos casos de cáncer de colon cada año. De los casos reportados,

68 si son tratados oportunamente, las personas que padecen la enfermedad, pueden sobrevivir en

69 un 52%. (3)

70 CÁNCER DE COLON

71  GENERALIDADES

72 El cáncer colorrectal (CCR) sigue esencialmente la secuencia pólipo-adenoma-cáncer, que se ve

73 favorecida por factores de riesgo medioambientales y genéticos, se trata de un problema de salud

74 pública cada vez más frecuente. (1)

75 Entre los factores de riesgo ambientales tenemos obesidad, el sedentarismo, el consumo de carne

76 roja y de cereales refinados; entre los genéticos están casos esporádicos consecutivos a
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77 mutaciones somáticas, cuya incidencia aumenta después de los 50 años, sin síndromes genéticos

78 preexistentes.(3)

79  DIAGNÓSTICO

80 El diagnóstico de cáncer de colón se realiza mediante una prueba rápida en pacientes con

81 síntomas como dolor abdominal, estreñimiento o diarrea, síndrome oclusivo, rectorragias,

82 melenas, anemia por falta de hierro, alteración del estado general, palpación de una masa

83 abdominal o de un ganglio de troisier. (4)

84 Colonoscopia total

85 Es el examen estrella para el diagnóstico, que permite caracterizar el tumor, realizar biopsias,

86 buscar localizaciones sincrónicas y tratar posibles adenomas asociados.

87 Criterios para valorar las colonoscopias de buena calidad:

88  Porcentaje de detección de adenomas

89  Porcentaje de colonoscopias completas

90  Tiempo de retirada superior a 6 minutos

91  Calidad de la preparación cólica, idealmente evaluada por el índice de Boston.

92 Estos parámetros son esenciales para el diagnóstico de cáncer y pólipos, y permiten reducir el

93 porcentaje de cáncer de intervalo.

94 La preparación cólica debe tomarse por vía oral de manera fraccionada (la noche anterior y la

95 mañana del examen). Las soluciones incluyen polietilenglicol solo o asociado a sales de ascorbato

96 o a base de fosfato de sodio, picosulfato de sodio asociado a citrato de magnesio y ácido cítrico.(2)
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97 Es necesaria una prueba histológica para el diagnóstico. Esta técnica requiere una preparación

98 con lavado laxante, y la instilación de agua se realiza mediante una cánula rectal. (5)

99  TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

100 El principal en el tratamiento de pacientes con CC es la resección quirúrgica. La cirugía comprende

101 la resección completa del tumor, con los bordes de sección del colon alejados del tumor, para

102 permitir márgenes libres de tumor.

103 Además, la cirugía debe resecar los linfonodos asociados a la localización del tumor, esta

104 resección linfonodal, debe realizarse hasta la base de los territorios vasculares relacionados. (6)

105 Tratamiento farmacológico del cáncer de colon según estadios.

106 Tratamiento del cáncer de colon estadio IV

107  Fluorouracilo

108 Tras el empleo de múltiples fármacos y combinaciones, el 5-Fluorouracilo se situó en la década

109 de los 70 como el fármaco más activo, y hoy día, tras haber potenciado su eficacia con la

110 modulación bioquímica y con la infusión continua, sigue siendo en combinación, el citostático de

111 elección en primera línea de tratamiento. Ya no es discutible el beneficio de la quimioterapia en

112 el cáncer de colon metastático o avanzado.

113 Un mejor conocimiento de la biología de la célula tumoral, ha permitido el desarrollo de nuevos

114 citotóxicos activos en el carcinoma colorrectal, con algunos de ellos con mecanismos de acción

115 similar al 5FU (raltitrexed y capecitabina) y otros con mecanismos completamente diferentes

116 (oxaliplatino e irinotecan), lo que está permitiendo en estos últimos años combinarlos con un
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117 espectro de mayor toxicidad, pero con la esperanza de aumentar la tasa de respuestas y sobre

118 todo aumentar la calidad de vida y la supervivencia de los pacientes (5)

119  Irinotecan

120 El irinotecan es un fármaco inhibidor de la enzima topoisomerasa 1 que ha demostrado actividad

121 tanto en primera y segunda línea de tratamiento del carcinoma de colon, con una tasa de

122 respuesta global de un 17-25%, equiparable a las obtenidas por el 5FU modulado.

123 Los resultados de los estudios fase II realizados hasta el momento son bastante esperanzadores,

124 obteniéndose tasas de respuestas objetivas en segunda y tercera línea de tratamiento que van

125 desde el 15 al 30%.

126  Oxaliplatino

127 El Oxaliplatino (L-OHP) es un análogo del cisplatino, pero con patrones de actividad y toxicidad

128 diferentes. En monoterapia es un fármaco que ha demostrado una actividad similar al 5-FU, con

129 un porcentaje de respuestas objetivas entre el 17-22%. Su mecanismo de acción es diferente del

130 5FU, no habiéndose demostrado resistencia cruzada; si además tenemos en cuenta que la

131 toxicidad no es superponible y que in vitro se ha demostrado un sinergismo, el oxaliplatino es un

132 fármaco muy interesante para la combinación con 5-FU (5).

133 Las respuestas obtenidas van desde el 25 al 58%, con una tasa de respuestas completas del 3,5 al

134 5%. De forma global, el tiempo libre de progresión de 5,8 meses a 11 meses y la supervivencia de

135 12 a 17 meses; la tasa de respuestas es similar en las diferentes localizaciones metastásicas.

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136 Una cuestión fundamental fue conocer si la adición de oxaliplatino incrementaba de forma

137 significativa la tasa de respuestas y la supervivencia con respecto a las que se obtiene con

138 tratamientos con 5FU.

139  Capecitabina

140 La Capecitabina es un análogo del 5FU diseñado con el objetivo de disminuir la toxicidad digestiva

141 e incrementar la actividad. Tras su absorción, es metabolizada a nivel hepático y activada por la

142 timidin fosforilasa presente en mayor concentración en las células tumorales. Su mayor desarrollo

143 clínico se ha producido en el tratamiento del carcinoma de mama. In vivo ha demostrado

144 sinergismo cuando se combina con ciclofosfamida, taxanos y mitomicina. En los últimos años

145 también se está desarrollando en el tratamiento del carcinoma colorrectal. Estudios fase III han

146 demostrado una eficacia superior a esquemas clásicos de 5 Fu bolus modulado.

147 Tratamiento del cáncer de colon estadio III

148 Los resultados del tratamiento complementario del cáncer de colon ha sido considerado uno de

149 los avances más importantes en clínica oncológica en la última década, por el impacto socio-

150 sanitario que ha tenido en el aumento de curaciones debido a la incidencia de este tumor.

151 Al mismo tiempo, la combinación modulada de 5FU+Lederfolin(LV) también demostró en

152 diferentes estudios ser superior a la cirugía sola.

153 En USA se propusieron dos regímenes como estándar: el del Roswell Park y el de la Clínica Mayo;

154 en Europa fue este último el que se ha usado en la mayoría de los centros. Consiste en LV 20

155 mg/m2+5FU 425 mg/m2 dia 1-5 cada 28 días y durante 6 meses (5).
 10

156 Radioterapia

157 El uso de radioterapia en cáncer de colon continúa siendo controversial, no hay evidencia de que

158 mejore la supervivencia global y la libre de enfermedad, sin embargo, se puede considerar su uso

159 en pacientes con márgenes microscópicos positivos o estrechos y ganglios negativos, donde el

160 lecho tumoral pueda ser claramente definido. (7)

161  PREVALENCIA e INCIDENCIA

162 Nivel Mundial

163 Según la OMS los cánceres que causan un mayor número anual de muertes son los de pulmón,

164 hígado, estómago, colon y mama, el 70% de todas las muertes por cáncer registradas en 2012 se

165 produjeron en África, Asia, América Central y Sudamérica. Se prevé que los casos anuales de

166 cáncer aumentarán de 14 millones en 2012 a 22 en las próximas dos décadas (8).

167 El cáncer colorrectal es el cuarto cáncer más común en la región de las Américas. Cada año se

168 producen en la región más de 240.000 nuevos casos y aproximadamente 112.000 muertes

169 debidas a esta enfermedad. Canadá, Uruguay y Barbados presentan las tasas de incidencia más

170 altas mientras que los países de América Central presentan las más bajas. Si no se toman acciones

171 al respeto, se prevé que, para el año 2030, la incidencia de cáncer colorrectal aumente en un 60

172 % (9).

173 El número de casos nuevos estimados al año de cáncer colorrectal en España (19.166) es superior

174 al del resto de localizaciones tumorales. Se registran 1,56 veces más de cáncer de colon que de

175 recto y 1,44 veces más en hombres que en mujeres (10)

 11

176 La incidencia es inferior al promedio de los países europeos; en series históricas (1973-1999) se

177 observa un incremento según la edad, el período y las cohortes de nacimiento entre 1898 y 1932.

178 Por el contrario, en EE.UU. se observa una de la incidencia (-7,4%) desde 1985 a 1999. En España,

179 la duración promedio en años de la enfermedad es de 4,29, inferior a la de la comunidad europea

180 (4,57) y el 72% respecto al país más favorable (5,93).

181 En el 2002, el CCR en los hombres ocupó el cuarto lugar dentro de las neoplasias a nivel mundial

182 (después del cáncer de pulmón, de próstata y de estómago) con 550,465 casos nuevos; en las

183 mujeres, se ubicó en el tercer lugar (después del cáncer de mama y de cérvix) con 472,687 casos

184 nuevos.

185 En cuanto a la distribución por edad, se observa que es un padecimiento propio de la edad adulta

186 y un incremento muy acentuado en la tasa de incidencia a partir de los 45 años tanto en hombres

187 como en mujeres, dicho incremento se mantiene hasta alcanzar su valor máximo en la población

188 de 65 años y más (164 y 117 por 100,000 habitantes, de manera respectiva). En relación con la

189 magnitud de las tasas de incidencia por género, se observó que tanto la tasa global de incidencia

190 (17.6 vs. 15.3 por 100,000 habitantes) como las tasas por grupo de edad son mayores en sexo

191 masculino.

192 De acuerdo con la distribución geográfica, las tasas de incidencia más altas se ubican en Oceanía

193 y Estados Unidos (tasas ajustadas (TA) entre 46.5 y 48.3 casos por 100,000 habitantes para el

194 periodo 1993-97). Las tasas más bajas corresponden por lo regular a Asia, África y Sudamérica (TA

195 entre 10.5 y 12.8) (11).

 12

196 En América Latina se ha producido una transición demográfica y cambios en los estilos de vida

197 que han desencadenado un mayor número de casos de esa enfermedad según la Organización

198 Panamericana de la Salud (OPS).

199 Datos del organismo muestran que las mayores tasas de Latinoamérica las presentan Uruguay,

200 con 29,5 nuevos casos al año por cada 100.000 habitantes, Argentina (23,8), Cuba (19,7), Costa

201 Rica (16,4), Brasil (15,8) y Chile (15); mientras que Guatemala (4,3) y Honduras (6,9) reportan las

202 más bajas.

203 En una franja intermedia se encuentran Colombia (12,9), Panamá (12,5), Paraguay (12,1), Perú

204 (11,1), Ecuador (10,7), República Dominicana (10,2), Bolivia (9,1), Nicaragua (7,9) y México (7,8).

205 En el total de casos nuevos, Brasil es primero con casi 34.000 al año, seguido de Argentina con

206 más de 13.500, México (8.650 casos), Colombia (5.600) y Chile (3.580), de acuerdo con el informe

207 "Situación del Tamizaje de Cáncer Colorrectal en América Latina", de la OPS.

208

209 Figura 1. Incidencia del cáncer de colon en los países (2012)

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210 Fuente: Agencia Internacional para la Investigación de Cáncer de la OMS

211 Nivel Nacional

212 Según cifras oficiales de la Sociedad de Lucha contra el Cáncer (SOLCA), aproximadamente 1.200

213 nuevos casos de cáncer de colon se presentan en el Ecuador cada año. De estos casos, si son

214 tratados oportunamente, el 52% de personas sobreviven. Patricia Cueva, directora nacional del

215 Registro Nacional de Tumores de SOLCA comentó a Redacción Médica que de cada 100 casos de

216 cáncer que se presentan 6 son de colon, “tenemos un crecimiento de un 50% de los casos de esta

217 enfermedad en los últimos 30 años” añade (12).

218 En Ecuador, cada año se presentan 1,200 casos nuevos de cáncer de colon. La tasa de incidencia

219 ha aumentado significativamente en los últimos 15 años; en el 2003, la tasa de incidencia era de

220 menos de 4 por 100,000 habitantes, y en el 2010 (las cifras más recientes) se encontraba en más

221 de 9.

222

223 Figura 2. Tasas de incidencia estandarizada en registro de cáncer de colon en Ecuador

224 Fuente: Libro Epidemiología del cáncer en Quito 2006-2010

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225  MORTALIDAD

226 Nivel Mundial

227 La mortalidad por CCR en los Estados Unidos y Canadá ha disminuido en las últimas décadas,

228 mientras que en varios países de ALC continúan en aumento (Tabla 1). Como indican las

229 diferencias en la

230 relación mortalidad/incidencia entre ALC, y los EE.UU y Canadá, las posibilidades de sobrevivir a

231 un cáncer colorrectal son muy inferiores en ALC (Tabla 1). Mientras que la relación de

232 mortalidad/incidencia en Canadá y los EE.UU es de 0,30 y 0,37, respectivamente, en la mayoría

233 de los países de ALC este número asciende a una media de 0,60. Esta gran diferencia de los EE.UU

234 y Canadá con respecto al resto de la región de las Américas indica que probablemente existen

235 algunas diferencias en los sistemas de salud, que incluyen el tamizaje de cáncer colorrectal, su

236 detección temprana y su tratamiento (13).

237 Asimismo, las diferencias indican que quizás existan lecciones que se pueden extraer de las

238 estrategias de estos dos países y que podrían ser útiles para tener un impacto positivo en esta

239 enfermedad en ALC.

 15

240

241 La mortalidad por cáncer a nivel mundial presenta un claro patrón ascendente, el cual también

242 se refleja en el CCR. En el 2002, se registraron 12´684,189 defunciones por cáncer, de ellas, el

243 4.17% correspondieron a CCR, ubicándose dentro de las primeras diez causas de mortalidad por

244 neoplasias malignas a nivel mundial. La distribución de la mortalidad por edad fue muy similar a

245 la observada en la incidencia; es decir, la tendencia de la mortalidad por estas entidades

246 nosológicas fue ascendente de acuerdo con el grupo de edad, alcanzando su nivel máximo en el

247 grupo de 65 años y más tanto en hombres como en mujeres, cabe aclarar que la tasa de

248 mortalidad fue mayor en los hombres (91.26 vs. 67.91) (11).
 16

249 Con relación en la distribución geográfica se observa que las tasas de mortalidad más altas,

250 reportadas en 2002, se localizaron en países desarrollados como Canadá, Estados Unidos, Europa

251 y Australia, en contraste, las tasas más bajas se registraron en África, Asia y Centroamérica.

252 De acuerdo con los registros del Globocan 2002, al analizar la mortalidad según el tipo de cáncer

253 más frecuente en la población femenina, se observó que los países más desarrollados fueron los

254 que reportaron el mayor número de defunciones por CCR. Es probable que una parte de las

255 diferencias de tasas entre países se explique por la falta de detección y/o diagnóstico en las zonas

256 de baja incidencia (países en desarrollo donde la tecnología es menos sofisticada y existe una

257 mayor tolerancia a los síntomas). Sin embargo, esta hipótesis no explica las diferencias de

258 incidencia entre países con similares sistemas sanitarios y estilos de vida como Dinamarca y

259 Finlandia, por ejemplo la diferencia entre distintas razas o grupos étnicos que habitan una misma

260 zona geográfica, como es el estudio sobre cáncer colorrectal realizado, según raza o grupo étnico

261 y género en Estados Unidos entre 1992 y 2001 (11).

262 La población afro- norteamericana registró la tasa más alta de mortalidad por CCR, seguida de la

263 población blanca. La mortalidad por este cáncer fue más baja entre la población asiática y los

264 habitantes de las islas del pacífico, los hispanos, indígenas y nativos de Alaska, comparados con

265 los afro-norteamericanos y los blancos. Los hallazgos no mostraron diferencia en el análisis por

266 género.

267 Nivel Nacional

268 La tasa de mortalidad de este tipo de cáncer se ha duplicado de 1997 a 2014. Un informe del

269 hospital de Solca, en Guayaquil, lo ubica en el quinto lugar en mortalidad.

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270 En el periodo 2009-2018, la mortalidad del cáncer de colon y recto en Guayaquil ha tenido un

271 aumento de forma sostenida. En el 2009 la tasa de mortalidad por 100 000 habitantes fue de 2,8;

272 en 2012 fue 4; en 2015 de 4,3 y en 2018 de 3,9; donde mayormente fueron afectadas las mujeres,

273 señala el Registro de Tumores de Solca.

274

275 Figura 3. Tasa de mortalidad por cáncer de colon, recto y ano en el Ecuador

276 Fuente: INEC

277  ESTUDIOS IN VIVO E IN VITRO

278 El cáncer de colon es una patología que encabeza el primer lugar dentro de las neoplasias a

279 nivel digestivo y el segundo lugar en los procesos oncoproliferativos tanto en hombres como

280 en mujeres, debido a la mortalidad ascendente por este cáncer se han realizado múltiples

281 estudios:
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282  Estandarización de un modelo de cáncer de colón en ratones BALB/c. Para este estudio se

283 utilizaron hembras jóvenes distribuidas en dos grupos; control (n=9) y grupo de estudio

284 (n=9) en las cuales se inocularon células CT 26 por vía subcutánea. Después de 35 días de

285 desarrollo de la enfermedad se practicó la eutanasia para analizar las características

286 morfológicas y metástasis. Los resultados obtenidos en el grupo de estudio evidenciaron

287 nódulos subcutáneos con las características de un adenocarcinoma de colon poco

288 diferenciado, provocando un incremento de peso en el mismo, además de encontrarse

289 metástasis espontáneas en los pulmones. (Herrera y Uz, 2016)

290  Actividad in vitro de Oxaliplatino asociado a otros fármacos y demostración de la reversión

291 de la resistencia a 5- Fluorouracilo. Con este estudio se logró ampliar el conocimiento

292 sobre las bases moleculares de la actividad de las asociaciones de 5-FU e inhibidores de

293 Topo I y derivados platinados. La disminución en los niveles de Timidilato Sintasa posterior

294 a la exposición a Oxaliplatino en el esquema OXA/5-FU facilita una nueva interpretación

295 al sinergismo observado en esta asociación tanto en tumores sensibles como resistentes

296 a 5-FU. Además, la combinación OXA/Inhibidores de Topo I representa una alternativa

297 para el tratamiento del CCR avanzado. (15)

298  Mejora de la actividad antitumoral de agentes citotóxicos mediante el uso de

299 nanoplataformas poliméricas aplicación en cáncer de colon, mama y pulmón. En este

300 estudio se aplica la nanotecnología para desarrollar nuevos sistemas de transporte de

301 fármacos antitumorales como el 5- Fluorouracilo, que evitan sus limitaciones y mejoran

302 su actividad terapéutica. Los estudios in vitro fueron realizados en cultivos celulares y los

303 ensayos in vivo fueron ejecutados sobre modelos murinos, manipulando ratones
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304 inmunocompetentes de la cepa C57BL/6 los cuales fueron inoculados por vía subcutánea

305 con células tumorales. Con estos estudios se comprobó que en contraste con otras

306 nanoformulaciones (vesículas lipídicas o liposomas) con insuficiente efectividad para

307 penetrar en los tejidos tumorales, los nanocomplejos han demostrado ser vehículos

308 eficientes de los fármacos antitumorales, llegando a ser una herramienta muy útil para

309 evitar las actuales limitaciones de los tratamientos quimioterápicos tanto en cáncer de

310 mama como pulmón y colon. (16)

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