FISIOPATOLOGÍA DE LAS ANEMIAS. Realizado por: Luis Alberto Isea M.

Fisiopatología 2012

Las anemias son un conjunto heterogéneo de trastornos hematológicos caracterizados por una disminución en la
masa roja circulante, expresado por una disminución en los niveles de hemoglobina y hematocrito plasmáticos.

Los niveles de glóbulos rojos en la circulación dependen de un balance en su producción por parte de la medula
ósea (eritropoyesis), y su destrucción (extravascular, mediada por el sistema retículo endotelial, o bien en el
interior del vaso sanguíneo).

La eritropoyesis comienza gracias a la diferenciación de las stem cell hematopoyéticas de la médula ósea roja,
células con gran capacidad proliferativa y autoregenerativa. Esta célula troncal hematopoyética se diferencia en
dos tipos de células multipotenciales, mieloides y linfoides. Las células mieloides dan origen a otras dos células
multipotenciales: el precursor eritrocitomegacariocítico, que formara eritrocitos y plaquetas, y el precursor
granulocitomonocitico, que dará origen a los granulocitos y monocitos. La relación entre los precursores
mieloides y eritroides suele ser elevada, alrededor de 5:1, invirtiéndose en aquellos casos donde existe una
hipoxia tisular y se estimula una hiperplasia eritroide compensadora.

Enfocándonos en el proceso de eritropoyesis, la primera célula comprometida con el linaje de diferenciación es

la BFU-E (unidad formadora de brotes eritroides), la cual se diferencia a la UFC – E (unidad formadora de
colonias eritroides). A partir de estas últimas se originan los proeritroblastos, caracterizados por tener un núcleo
evidente, y alta tasa de proliferación. Progresivamente se generan los eritroblastos basófilos, policromatófilos y
ortocromáticos, los cuales cesan su capacidad proliferativa y pasan a experimentar solamente cambios
morfológicos. El eritroblasto ortocromático es el estadio célula que presenta la máxima tasa de síntesis de
hemoglobina. Finalmente, el eritroblasto expulsa su núcleo y se convierte en reticulocito, pasando a la
circulación. Como podemos evidenciar el producto final de la eritropoyesis es el reticulocito, el cual, a nivel
plasmático, en un lapso de 24 a 48 horas, pierde restos de material basofílico y se convierte en eritrocito
maduro.

El control de la eritropoyesis depende de una adecuada interacción entre las células precursoras y su
microambiente extracelular. Las células hematopoyéticas se encuentran agrupadas en las denominadas islas
eritropoyeticas, en donde interactúan con proteínas de la matriz extracelular (lamininas, integrinas, fibronectina)
y con otras células residentes accesorias (fibroblastos, adipocitos, macrófagos), las cuales son capaces de
producir factores humorales o citocinas hematopoyéticas que regulen el proceso de diferenciación.

Para mantener una eritropoyesis apropiada se necesita:

 - Una medula ósea indemne, que permita la progresión desde la stem cell a lo largo de las diferentes fases del
eritroblasto y la liberación del reticulocito (siendo este el producto final de la eritropoyesis, por ende, la
medición de sus niveles plasmáticos nos orienta hacia la tasa de actividad de este proceso).

- Eritropoyetina: Principal factor humoral de control de la eritropoyesis, producido a nivel del intersticio renal
en respuesta a la disminución de la presión parcial de oxígeno. La hipoxia induce la producción del HIF-1
(factor inducible por la hipoxia), el cual permite la transcripción y liberación de la EPO. Ella actúa uniéndose a
receptores en los eritroblastos en desarrollo, impidiendo la apoptosis de los mismos, aumentando el total de
GR en 5-7 días aproximadamente.

- Nutrientes: Diferentes oligoelementos y cofactores son necesarios para la proliferación de los eritroblastos y
la adecuada función de los eritrocitos: Hierro, necesario para la formación del grupo hem, y la síntesis de
hemoglobina, su disminución implica inicialmente una disminución en la proliferación de los eritroblastos, y
finalmente la salida de eritrocitos con menor tamaño y menor cantidad de hemoglobina; Vitamina B12
(cianocobalamina y acido fólico), cofactores necesarios para la síntesis de bases nitrogenadas y el desarrollo
nuclear de los eritroblastos. El metabolismo de ambos elementos se encuentra interrelacionado. Su
disminución implica la formación de eritrocitos con alteración de la relación núcleo/citoplasma,
favoreciendo células de gran tamaño (megaloblástica).

La destrucción de los eritrocitos puede darse a nivel extravascular o intravascular, y suele verse hacia la
senescencia de los mismos, alrededor de los 120 dias, usualmente por la pérdida de la deformabilidad de su
membrana (elemento necesario para permitir el paso a través de capilares de pequeño tamaño). La destrucción
extravascular (a nivel del bazo o hígado) implica la fagocitosis por parte del sistema retículo-endotelial, el
reciclaje del hierro, y la producción de bilirrubina no conjugada. Mientras que la intravascular (mediada por
fuerzas mecánicas, toxinas o mecanismos inmunitarios), implica la liberación de hemoglobina libre al plasma,
disminución de la Haptoglobina libre, hemoglobinuria, y liberación masiva de bilirrubina no conjugada al plasma.

De tal manera que todo proceso anémico se va a producir por alteraciones en los elementos descritos
anteriormente, y serán clasificadas desde el punto de vista fisiopatológico en:

- Anemias hipoproliferativas (alteración de los progenitores de la medula ósea)

- Anemias por Eritropoyesis ineficaz: El eritroblasto comienza a desarrollarse pero hay alguna alteración que
implica que sufran apoptosis intramedular y no logren salir de la medula. Suele implicar una hipoxia
periférica con liberación de EPO compensadora, que produce una hiperplasia eritroide medular, que igual
falla en la compensación

- Anemias hemolíticas: derivadas de la destrucción prematura de los eritrocitos, bien sea por alteraciones
intrínsecas del eritrocito (defectos de la membrana plasmática, déficit enzimático, hemoglobinopatías), o
extrínsecas (Autoinmunidad, efecto de toxinas, destrucción por fuerzas mecánicas).

En la práctica clínica, las anemias pueden ser clasificadas en base a los índices hemáticos: VCM (80-100 fl), HCM (27-
32 pg), como anemias normociticas-normocromicas, microciticas-hipocromicas, o macrociticas.

Describiremos brevemente el mecanismo fisiopatológico que subyace a la aparición de las principales patologías
anémicas.

Anemia aplasica: Es el prototipo de anemia hipoproliferativa, está caracterizada por una insuficiencia medular, con
pérdida de células progenitoras (CD34+) y sustitución de las mismas por adipocitos y fibroblastos. Se afectan a todas
las líneas celulares, produciendo de tal manera pancitopenia. Puede tener una base genética, asociada a una
disminución de la respuesta celular a factores de crecimiento hematopoyéticos, una falla en el microambiente de la
isla eritropoyetica o un acortamiento de los telomeros celulares. Igualmente tiene causas adquiridas, pudiendo ser
secundaria a la exposición a químicos (benceno), el cual inhibe la producción de citocinas hematopoyéticas e induce
lesión del DNA; fármacos, los cuales pueden alterar el DNA (quimioterápicos) o provocar reacciones idiosincráticas
(cloranfenicol); radiaciones, por producción de radicales libres intracelulares que generan lesión en las cadenas
genómicas; e infecciones por virus con tropismo por las células precursoras (parvovirus B19, virus Epstein - Barr).

Su principal base fisiopatológica se ha asociado con un fenómeno autoinmunitario, donde dichos elementos
ambientales inducen una lesión celular que provoca la expresión de “neo-antigenos” a nivel de la membrana
plasmática del eritroblasto, los cuales son reconocidos como extraños por el sistema inmunitario (mediante las
células presentadoras de antígeno), induciendo una respuesta inmune CD4+ Th1, con liberación de IFN gamma y
TNF-α. Dichas citocinas afectan la función y proliferación de las células progenitoras de varias maneras: inducen la
producción de NO y radicales libres tóxicos; disminuyen la síntesis proteica; inhiben la proliferación celular y
promueven la apoptosis mediante la expresión de receptores de muerte Fas y la interacción con el Fas-L de las
células accesorias.

Se presenta como una anemia normocitica-normocromica, asociada a disminución del número de reticulocitos,
leucocitos y plaquetas. Se presenta un aumento significativo de los niveles de EPO (como una respuesta
compensadora) y del hierro sérico (al no poder ser incorporado a las células eritroides).

Anemia de Fanconi: Constituye un ejemplo de anemia aplasica de origen hereditario. Es una enfermedad genética
autosómica recesiva, caracterizada por la mutación en un grupo de genes que pertenecen a la familia FANCONI,
encargados de regular mecanismos de reparación del DNA celular. El daño del DNA es detectado por las proteínas
ATM, las cuales activan al complejo FANCONI (FANC-A-G-B-L), encargadas de permitir la ubiquitinación de FANCD2,
el cual migra al núcleo y actúa como factor de transcripción aumentando la expresión de BRCA, encargada de la
reparación del daño. Ante la mutación de las proteínas del complejo FANCONI, las células sensibles, especialmente
las células hematopoyéticas, se hacen susceptibles a la lesión genómica inducida por factores ambientales,
pudiendo llevar a la muerte células o peor aún, a una mutación en un gen de control de la proliferación celular y una
transformación neoplásica, conllevando a un síndrome mielodisplasico, como la leucemia.
Anemia megaloblástica: Es un trastorno hematológico que subyace a la depleción de los niveles de vitamina B12
(cobalamina) o acido fólico en el organismo. Ambos nutrientes son necesarios para la síntesis de bases nitrogenadas
y el desarrollo del DNA en el núcleo de los eritroblastos en desarrollo.

El ácido fólico (ácido pteroilglutámico), proviene de la dieta a partir de la ingesta de múltiples vegetales verdes y
presente en algunos órganos animales (riñón). A nivel celular actúa como donante de residuos de 1 átomo de
carbón, utilizado para la síntesis de purinas y pirimidinas, bases nitrogenadas necesarias para el ensamble de las
cadenas de los ácidos nucleicos. El esqueleto central de la molécula de ácido fólico pueden encontrarse asociado, o
no, a una cadena de residuos de glutamato, lo cual regula su hidrosolubilidad. Al encontrarse en forma
desconjugada, con un residuo de monoglutamato, tiene una alta liposolubilidad (no es polar), por lo que puede
atravesar fácilmente las membranas celulares, mientras que al estar conjugado con múltiples residuos glutámicos
adquiere una forma polar, con baja liposolubilidad. El ácido fólico ingerido con los alimentos se encuentra en forma
poliglutámica, por lo tanto, para poder absorberse a nivel del enterocito, por acción de una conjugasa del borde en
cepillo, se le remueven los residuos de la cola de poliglutamato, pasando a una forma desconjugada como
monoglutamato (no polar), atravesando la célula epitelial y pasando al plasma.

A nivel plasmático el ácido fólico circula en forma de N5-metil TH4 (tetrahidrofolato), no conjugado, hasta llegar a los
eritroblastos, donde atraviesa de forma pasiva la membrana plasmática y entra al medio intracelular.
Posteriormente, en una reacción catalizada por la enzima metil-cobalamina, se remueve el grupo N5-metil, pasando
a la forma de tetrahidrofolato (TH4), asociándose con la conversión de homocisteina en metionina por la acción
enzimática. El TH4 es un excelente sustrato para enzimas conjugasas que le incorporan múltiples residuos de
glutamato, desplazando el compuesto a su forma de poliglutamato, haciéndolo polar, y reteniéndolo en el interior
celular. Este tetrahidrofolato servirá como donante átomos de un carbono, necesario para la síntesis de purinas y
pirimidinas (media la conversión de dUMP a dTMP).

La cobalamina proviene de alimentos de origen animal. Su absorción intestinal depende de una proteína producida
en las células parietales gástricas, el factor intrínseco, formando un complejo que permite su absorción a nivel del
íleon distal. Circula en el plasma unida a la transcobalamina II, y es necesaria como cofactor para la actividad de 2
enzimas: la metilcobalamina y la adenosilcobalamina.

Debemos destacar la relación directa que existe en el metabolismo de ambos nutrientes. Recordemos que la enzima
metil-cobalamina es necesaria para la modificación intracelular del folato, llevándolo a su forma activa TH4, sustrato
para su conjugación, por lo que se vuelve polar (hidrofilico), y queda retenido en el interior celular. Dicha relación
entre el atrapamiento del folato en el medio intracelular por efecto de la cobalamina se denomina trampa de folato.

Ante un déficit de folato, usualmente, por falla de aporte dietético (frecuente en pacientes alcoholicos), se pierden
los pools de reservas extra e intracelulares, afectándose el desarrollo del DNA y el núcleo del eritroblasto. Sin
embargo, el déficit de cobalamina (usualmente, por destrucción autoinmunitaria de las células parietales, alterando
la producción de factor intrínseco y la subsecuente disminución de la absorción intestinal del nutriente), afecta
igualmente el metabolismo del folato, ya que disminuye la actividad de la metilcobalamina, con lo que el folato no
pasa a su forma activa, no puede ser conjugado, quedando en su forma no polar, volviendo a difundir fácilmente
hacia el exterior celular, o sea, que aunque su pool extracelular no se vea afectado, sus niveles intracelulares si
estarán comprometidos, por lo que no se lograra la síntesis adecuada de las bases nitrogenadas del DNA.

El déficit de cobalamina conlleva a alteraciones neurológicas (parestesias, debilidad, paresia), en base al déficit de las
enzimas que la utilizan como cofactor. La metil cobalamina, permite la conversión de homocisteina en metionina
(asociado a la reacción del folato), su menor actividad, implica disminución de los niveles de metionina en las
membranas neuronales. La adenosil cobalamina, permite la conversión de metilmalonil coenzima A en succinil
coenzima A, su déficit, produce acumulo de su sustrato y su precursor el propionil CoA, que puede dar origen a
ácidos grasos anómalos que serán incorporados a las membranas neuronales.

Anemia Ferropenica: Es el trastorno anémico más frecuente a nivel mundial, se produce por una disminución en el
aporte de hierro hacia los eritroblastos en desarrollo, necesario para la síntesis del grupo Hem y su incorporación a la
hemoglobina.

El hierro puede provenir de la dieta en forma inorgánica (Fe+++) o formando parte del grupo Hem, ambas formas
presentan diferentes rutas de Absorción. En el caso del hierro inorgánico en estado férrico, este debe ser reducido a
estado ferroso, por acción de una ferroreductasa del borde en cepillo. Posteriormente el DMT-1 (transportador de
metales divalentes 1) permite su paso a través de la membrana del enterocito, desplazándose por el citoplasma
hasta la membrana basolateral, la cual atraviesa gracias a la ferroportina. Finalmente, el Fe++ es oxidado a su estado
Fe+++ nuevamente, para unirse a la proteína Transferrina, la cual permitirá su transporte plasmático hacia los
eritroblastos.
Las reservas promedio de hierro en el organismo son de 4-6 gr, distribuidas entre dos compartimientos: Funcional
(unido a la mioglobina, hemoglobina, citocromos), que representa un 80%; y Reserva (unido a la ferritina y
hemosiderina), representando un 20%, el cual puede ser movilizado en caso de requerirlo. No existe una ruta
fisiológica de excreción de hierro, por lo tanto, con la finalidad de mantener sus concentraciones plasmáticas
normales, existe un intrincado sistema homeostático que regula su absorción intestinal. El enterocito tiene la
capacidad de sensar los niveles de hierro plasmático (unido a la transferrina). Ante un aumento del hierro
plasmático, aumenta también el hierro en el enterocito, fomentando la expresión de las proteínas IRP (proteínas
reguladoras del hierro), las cuales potencian la trascripción y traducción de una ferritina intestinal, captando el
hierro de la dieta en el medio intracelular impidiendo que pase al plasma. Por el contrario, ante una disminución del
hierro plasmático, se inhibe la expresión de las IRP, por lo que no se expresa la ferritina intestinal y se permite la
absorción del hierro. También existe un sistema de regulación humoral de la absorción del mineral, dado por la
proteína hepcidina, la cual es producida en los hepatocitos ante una sobrecarga de hierro, actuando sobre el
enterocito para bloquear el paso del hierro a través de la membrana basolateral y disminuir su absorción.

La ferropenia (disminución del hierro en el organismo), es el trastorno mineral más frecuente, pudiendo presentarse
en todas las edades. Puede ocurrir por: perdida oculta de sangre (primera causa a descartar en pacientes ancianos
con ferropenia), disminución del aporte dietético o aumento de los requerimientos (importante en niños y
adolescentes por el crecimiento y desarrollo, y en mujeres embarazadas).

Hay que destacar que el estado de ferropenia se establece de manera progresiva, ya que ante la alteración inicial
que lleva a la disminución del aporte o la pérdida del hierro plasmática, se produce una movilización de las reservas
corporales del mismo (presentes a nivel de la ferritina intracelular). En relación a los parámetros de la ferrocinética
(Ferritina sérica, saturación de transferrina, TIBC “capacidad de fijación de hierro por la transferrina” y hierro
plasmático), lo primero que se hace evidente es la disminución de los niveles de ferrtitina, lo cual está en relación
con la movilización de las reservas de hierro, manteniendo inicialmente los niveles de ferremia serica, sin embargo, a
expensas de dichas reservas. En caso de mantener la noxa inicial, las reservas se van agotando paulatinamente, lo
que implica la progresiva disminución del hierro sérico (asociando baja ferremia, ferritina aún más baja, disminución
de la saturación de transferrina, y aumento de la TIBC), sin embargo, inicialmente no se presenta el fenómeno
anémico, ya que nuestros requerimientos por parte del eritroblasto disminuyen como mecanismo de reserva. Sin
embargo, todo tiene un límite, de tal manera, que finalmente llegaremos a un punto en que la ferremia disminuirá a
niveles critico, presentándose un aporte insuficiente al eritroblasto y apareciendo la patología anémica. Suele cursar
como una anemia microcitica-hipocromica.

Anemia por enfermedades crónicas: Es el trastorno anémico más frecuente en pacientes hospitalizados, e implica
una hipoproliferación medular y alteraciones en la movilización las reservas de hierro corporal. Suele aparecer de
manera secundaria en aquellas patologías que implican fenómenos inflamatorios crónicos, como el cáncer,
enfermedades autoinmunes, enfermedad renal crónica, entre otras. Su mecanismo fisiopatológico involucra una
disminución en la proliferación de las celulas progenitoras eritroides y una falla en la movilización de las reservas de
hierro, ambas como consecuencia de la acción de citocinas proinflamatorias. La IL-1 y el TNF-alfa llevan a una
disminución en la producción renal de EPO, asi como el IFN gamma, induce un estado de resistencia a sus efectos a
nivel de las UFC-E. De igual manera la IL-6 aumenta la producción hepática de hepcidina, la cual actúa disminuyendo
la absorción intestinal de hierro y bloqueando la movilización del mismo desde los fagocitos (por ende, se pierde el
reciclaje del ion después de la destrucción extravascular del eritrocito). Suele expresarse como una ferropenia
(disminución del hierro serico), sin embargo, a diferencia de la anemia ferropénica, esta es secundaria a una falla en
la movilización de las reservas del mineral, no a su déficit real. Por lo tanto en los parámetros ferrocinéticos
evidenciamos: saturación de transferrina disminuida, niveles de ferritina normales, y una concentración de
transferrina y TIBC bajas. Se expresa como una anemia normocitica-normocromica.
Anemia sideroblastica: Es un trastorno raro, que implica alteraciones en la síntesis del grupo hemo a nivel
mitocondrial con el subsecuente acumulo de hierro en la mitocondria y la formación de sideroblastos en anillo
(eritroblastos anómalos, con las mitocondrias, en forma de anillo rodeando el núcleo celular). Puede ser hereditaria
(por mutaciones en el cromosoma X que implica falla en las enzimas necesarias para la síntesis del grupo hemo,
como la ALA-sintetasa “enzima limitante de la síntesis del hemo”), o bien adquirida, siendo esta ultima la mas
frecuente. Puede ser secundaria a drogas o toxinas (plomo, isoniazida, cloramfenicol), que producen una inhibición
de la ALA-sintetasa, o compiten con la vitamina B6, cofactor necesario para su actividad), por un déficit nutricional
(con disminución del aporte dietario de vitamina B6), o por un síndrome mielodisplasico, caracterizado por una
disfunción de las células hematopoyéticas con displasia celular y mutaciones en diversas enzimas, pudiendo agrupar
enzimas de la síntesis del hem. Al no poder ser incorporado para la síntesis del grupo hem, el hierro del eritroblasto
se acumula en el interior de la mitocondria, induciendo la producción de radicales libres, peroxidación de las
membranas y por lo tanto la muerte del precursor conllevando a un estado de eritropoyesis inefectiva. Cursa con
una ferremia elevada, aumento de la saturación de transferrina y aumento de la ferritina.

Anemia drepanocitica: Es una enfermedad autosómica recesiva que pertenece al grupo de hemoglobinopatías,
enfermedades que surgen como consecuencia de mutaciones en la molécula de hemoglobina, presentándose en
este caso la formación de HbS. La HbS constituye un tipo de hemoglobina anormal, que deriva de una mutación
puntual que sustituye un residuo de ácido glutámico (polar) por valina (no polar) a nivel de la 6ta posición del gen
codificante de la globina Beta. La enfermedad se presenta en aquellos pacientes homocigotos para la mutación, los
cuales presentan un 100% de HbS en sus eritrocitos. La herencia de un solo alelo mutado (fenotipo heterocigoto)
produce el rasgo drepanocitico, en donde los hematíes presentan un menor porcentaje de HbS (60% HbA y 40%
HbS), por lo tanto las manifestaciones clínicas son mucho menores.

La presencia de HbS determina alteraciones en la función eritrocitaria normal, lo cual deriva de su tendencia a la
formación de fibras poliméricas insolubles al exponerse a bajas presiones parciales de oxigeno (como en la
circulación venosa), esta polimerización aumenta la viscosidad celular y provoca la precipitación de las fibras de Hb,
las cuales dañan la membrana plasmática y alteran la morfología celular (llevándolas a una forma de hoz
característica). La alteración de la membrana plasmática produce la activación de canales de potasio dependientes
de calcio y cloro, lo que promueve la salida de K+ y la deshidratación celular, incrementando la viscosidad y la HCM,
por lo que se genera mayor polimerización de Hb.

Una interesante característica es la mayor adhesividad de los drepanocitos, los cuales expresan moléculas de
adhesión (integrinas, selectinas), e interactúan con leucocitos adyacentes o células endoteliales, provocando
episodios de vaso-oclusión y disminución del flujo sanguíneo en órganos periféricos. Dicho episodio isquémico
disminuye aún más la presión parcial de oxígeno del ambiente extracelular, lo que induce una mayor polimerización
de Hb y transformación drepanocitica, estableciendo un círculo vicioso. La interacción patológica con el endotelio
puede inducir la liberación de citocinas proinflamatorias, las cuales pueden incrementar aún más la expresión de
moléculas de adhesión. Igualmente, aumenta la expresión de factores procoagulantes, como el factor tisular,
induciendo un estado protrombótico que puede empeorar la oclusión capilar. Estos episodios isquémicos se
evidencian en múltiples lechos capilares, siendo responsables de las manifestaciones clínicas de la enfermedad (crisis
dolorosas, secuestro esplénico, priapismo, dactilitis, accidentes cerebrovasculares, infarto pulmonar).

El drepanocito es una células con una baja capacidad de deformabilidad, por lo que suele quedar atascado en los
capilares esplácnicos, siendo reconocido por los macrófagos del sistema retículoendotelial y fagocitado, provocando
una hemólisis extravascular responsable del proceso anémico.
Por lo general, los pacientes homocigotos comienzan a presentar las manifestaciones clínicas a partir de los 6 meses
de edad, cuando empieza la sustitución de la hemoglobina F (que no posee cadena beta, sino gamma) por la
hemoglobina A1 (con la cadena beta mutada). El principal medicamento utilizado la drepanocitosis es la hidroxiurea,
el cual aumenta la producción de HbF, disminuyendo la proporción de HbS en los eritrocitos maduros y por lo tanto
la polimerización y sus consecuencias fisiopatológicas.

Talasemias

Las talasemias son las enfermedades monogénicas más frecuentes en los humanos. Suelen afectar a las poblaciones
mediterráneas, del medio oriente y la porción inferior de Asia. Ocurren como consecuencia de mutaciones que
bloquean la síntesis de las cadenas de globina α (α talasemia) o β (β talasemia) de la hemoglobina, implicando una
disminución significativa de su síntesis en el interior de los eritroblastos, así como el acumulo de las cadenas
desapareadas (α o β), las cuales suelen precipitar y llevar a la muerte del precursor en desarrollo (eritropoyesis
ineficaz).

Múltiples mutaciones se han identificado en el gen que codifica para la globina β, en el cromosoma 11. Las más
frecuentes se relacionan con la alteración de los procesos de modificación post-transcripcional (splicing) del mRNA.
La β-talasemia es una enfermedad recesiva, por lo tanto los pacientes homocigotos son los que suelen presentar las
manifestaciones clínicas graves, denominadas beta talasemia MAYOR. Por el contrario, en los pacientes
heterocigotos aún se mantiene un nivel funcional de síntesis de cadenas β, manteniendo valores de Hb alrededor de
7-8 g/dl, denominándose beta talasemia MENOR.

Ante la disminución de la expresión de las cadenas β, las cadenas α desapareadas se agrupan formando tetrámeros
α4, los cuales son altamente insolubles y precipitan rápidamente, formando inclusiones denominadas cuerpos de
Heinz, estas son toxicas para el eritroblasto en desarrollo e inducen su apoptosis (eritropoyesis ineficaz). Igualmente,
el grupo HEM sintetizado en la mitocondria no puede incorporarse a las cadenas de globina, por lo que se acumula y
puede llegar a liberar hierro libre al medio intracelular, induciendo la producción de radicales libres y contribuyendo
a la muerte prematura del precursor.

Los eritrocitos maduros que logran salir de la medula ósea aun

poseen los cuerpos de Heinz, por lo que son reconocidos como
extraños por el sistema retículo endotelial y ocurre un proceso de
hemolisis extravascular, emporando el proceso anémico.

El grado de hipoxia tisular es tan severo en los pacientes beta

talasemicos, que aumentan significativamente los niveles de EPO,
induciendo una hiperplasia eritroide e incluso hematopoyesis
extramedular (evidenciando hepatoesplenomegalia), sin embargo,
no logra compensar al paciente en vista del grado de eritropoyesis
ineficaz. El aumento de la proliferación infructífera de progenitores
y precursores lleva al incremento de las demandas de hierro y su
absorción intestinal, lo cual, sumado a las transfusiones recurrentes
que ameritan los pacientes en su juventud, provocan, a largo plazo,
una sobrecarga de hierro en los órganos reticuloendoteliales y el
corazón (hemocromatosis secundaria), que suele conllevar a la
muerte de los pacientes.

Esferocitosis Hereditaria

La esferocitosis hereditaria es una anemia hemolítica secundaria a

un defecto intracorpuscular de la membrana del eritrocito. La
membrana celular del hematíe juega un papel fundamental en la
flexibilidad, deformabilidad, transporte y equilibrio osmótico celular. Está constituida por una gran cantidad de
fosfolípidos y proteínas integrales y periféricas, encargadas de estabilizar la membrana, garantizando que el
eritrocito pueda deformarse y atravesar capilares de pequeño diámetro.

Dentro de las proteínas integrales encontramos las glicoforinas y la proteína banda 3, las cuales se encuentran
ancladas a una red proteica en la cara intracelular, constituida, en su mayoría, por la proteína Espectrina. Estos
anclajes están mediados por la proteína ankirina y banda 4.2, que permite la unión de la Espectrina con la proteína
banda 3, y el complejo de proteínas banda 4.1 y aducina, que la anclan con las glicoforinas. Como hemos dicho
anteriormente, estos anclajes son fundamentales para permitir la estabilización de la membrana celular.

La esferocitosis hereditaria surge como consecuencia de la mutación de las proteínas que garantizan la estabilidad
de la membrana, pudiendo incluir a la Espectrina, o a las proteínas que median su anclaje con las proteínas
integrales de la membrana.

Por lo general, la Ankirina y la Espectrina son las proteínas que más se encuentran mutadas en los pacientes con EH.
Esto provoca una inestabilidad de la membrana celular, que induce a la perdida espontanea de fragmentos
vesiculares de la misma durante el viaje por el torrente circulatorio. Esto lleva a la necesidad de reacomodar el
volumen citoplasmico ante la menor cantidad de membrana disponible, cambiando la morfología del eritrocito de un
disco bicóncavo a una célula esférica (esferocito).

Los esferocitos son células muy poco deformables, por lo que durante su paso por los sinusoides esplácnicos se
quedan atascados, siendo reconocidos por los macrófagos residentes y fagocitados, produciendo una hemolisis
extravascular y esplenomegalia.