Calin Alcacer 72 Variabilidad Fisiologica en El Proceso Inflamatorio PDF

SISTEMAS BIOREGULADORES
Y
VARIABILIDAD FISIOLÓGICA:
Contextualizando el Proceso
Inflamatorio
Agustí Isarch Fornt
2º ECO BCN / '15 '16
Justificación
En consulta, encontramos frecuentemente disregulaciones de los ritmos biológicos asociadas a muy diversas
disfunciones, desde las que tienen un marcado componente mecánico o visceral, hasta las que están más relacionadas
con los niveles psicoemocionales.
Así mismo, también vemos con frecuencia como actuando, por ejemplo, sobre la mecánica se restablecen los
biorritmos; pero también a la inversa, actuando sobre hábitos que modifican los biorritmos muchas disfunciones de
otro tipo mejoran ostensiblemente.
¿Qué relación hay entre la disregulación de los biorritmos y las más variadas disfunciones? Cómo podríamos actuar
obre ella?
El “Pienso, luego existo”

es la causa del crimen contra el
“Danzo, luego vivo”
Eboussi Boulaga
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Sumario
1INTRODUCCIÓN.....................................................................................................................2
2PROCESO INFLAMATORIO.....................................................................................................3
3REGULACIÓN NEUROENDOCRINA DE LA INFLAMACIÓN......................................................4
4REDES Y SISTEMAS FISIOLÓGICOS.......................................................................................6
5CAPACIDAD DE AUTOREGULACIÓN Y COMUNICACIÓN INTERSISTEMA..............................7
6PROCESO INFLAMATORIO COMO MECANISMO REGULADOR..............................................8
7INFLAMACIÓN: REDUCCIÓN DE LA VARIABILIDAD FISIOLÓGICA Y ALTERACIÓN DE LOS
RITMOS BIOLÓGICOS...............................................................................................................9
7.1Tasa de Variabilidad Cardíaca.........................................................................................9
7.2Ritmos Circadianos.......................................................................................................11
8REFLEXIONES FINALES Y CONCLUSIÓN..............................................................................12
Referencias:....................................................................................................................................14
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1INTRODUCCIÓN
Podemos ver al ser humano como una compleja red biológica de componentes interconectados (moléculas,
células, tejidos, órganos y sistemas) (1). Esta complejidad es, en mayor o menor grado, inherente a la vida y
tiene como características que sus procesos son nolineales, tiene propiedades emergentes y que estas
últimas dependen fuertemente de las condiciones iniciales. La respuesta inflamatoria, como proceso
complejo, exhibe todas estas características(2).
Una de estas propiedades emergentes, que refleja la regulación de las redes biológica, social y ambiental
interconectadas, es la actividad rítmica de los procesos fisiológicos con un rango más o menos amplio de
variabilidad(3). Esta variabilidad prepara a los sistemas y a todo el organismo para adaptarse a los diferentes
estresores externos e internos. Así, el grado de variabilidad de un sistema nos puede dar una noción del
grado de salud del organismo, de su capacidad para hacer frente a diferentes desafíos.
Cuanto más complejo es un sistema más resiliente es, más se puede adaptar a los cambios ejercidos desde el
exterior y mayor es la capacidad que tiene de autorregulación. La inflamación bien resuelta tiene un papel
importante en la formación de esta resiliencia, adaptabilidad y capacidad de autorregulación(4). En cambio,
la perpetuación de la inflamación, aunque sea a nivel subclínico, aumenta la carga alostática y hace
disminuir la capacidad de autoregulación del organismo.
La capacidad de adaptación de un sistema a un cambio circunstancial es la capacidad de recuperar, a nivel
molecular/celular, el estado inicial ante un agente estresor. La homeostasis es el mantenimiento de un
equilibrio constante mientras no cambien las circunstancias y los desafíos a los que tiene que hacer frente el
organismo se ajusten a los que han marcado su evolución filo y ontogenética. En la vida las circunstancias
son cambiantes y por lo tanto el valor óptimo del equilibrio es modificable en el tiempo en función de las
necesidades del momento. De ahí que sea interesante añadir el concepto de alostasis que nos introduce el
punto de balanceo variable. La alostasis se refiere a la adquisición de estabilidad de un sistema a través de
la variabilidad. Esta variabilidad refleja la actividad de los procesos reguladores oscilatorios (5).
Cada función (proceso inflamatorio incluido) vendrá determinada por los diferentes componentes y redes
que influyan en ella, y por sus relaciones. La variabilidad de cada sistema fisiológico representa su grado de
conectividad; en consecuencia, la interrupción o disregulación de la comunicación interórgano/intersistema
se reflejará en una pérdida de variabilidad fisiológica, en una pérdida de complejidad y en consecuencia en
una pérdida de adaptabilidad(6). La hipótesis del «Envejecimiento por pérdida de complejidad» postula que
éste está asociado a la pérdida del rango dinámico (léasee variabilidad) de las funciones fisiológicas (ej:
función cardíaca, funciones cognitivas, control postural, ...); las causas se encuentran en la pérdida o mal
funcionamiento de los mismos componentes funcionales y/o de las relaciones nolineales que hay entre
ellos. Al final todo esto comporta una reducción de la capacidad adaptativa y de autoregulación del
organismo(7).
Si el rango de variabilidad nos puede dar una noción del grado de salud de un organismo(8), la coherencia
fisiológica nos puede guiar aún más en este sentido. Esta coherencia (o la falta de ella) hace referencia a las
relaciones entre los ritmos oscilatorios generados por los diferentes sistemas funcionales (9). Así podemos
encontrar coherencia cruzada (por ejemplo, en el sistema cardiorespiratorio, entre respiración, presión
sanguínea y ritmo cardíaco), sincronización entre sistemas (entre EEG y ciclo cardíaco), autocoherencia
(estabilidad en una onda simple: respiración o ritmo cardíaco) y hasta una resonancia sistémica(10).
La variabilidad fisiológica de cada sistema funcional, como propiedad emergente, es

condicionada/condicionante; así regulando la función de los componentes de un sistema o su relación
podremos modificar el rango de variabilidad pero también, teóricamente, modulando su rango podríamos
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llegar a modificar las relaciones entre los componentes del sistema (11) y en último término influir en el

funcionamiento de cada uno de ellos.
Numerosos estudios han constatado la relación que hay entre los procesos inflamatorios y el rango de
variabilidad del ritmo cardíaco(8),(12),(13), los ritmos circadianos(14), ultradianos y también estacionales.
Veamos pues algunos componentes de estos sistemas, varias de sus relaciones y algunas propuestas
terapéuticas o reguladoras.
2PROCESO INFLAMATORIO
La inflamación es una respuesta del organismo a un daño tisular, real o potencial. Cuando la respuesta
inflamatoria tiene éxito lleva a la reparación del daño tisular y al control/erradicación de la infección a la
vez que a una regulación del proceso inflamatorio para al fin recuperar la homeostasis. Pero cuando los
procesos antiinflamatorios fallan en su cometido de contrabalancear los mecanismos proinflamatorios, el
organismo puede llegar a un estado de inflamación no resuelta tisular, orgánica o sistémica prolongada.
Hay tres mecanismos básicos que pueden activar esta respuesta: 1)detección de agentes patógenos
(PAMPs), 2)estrés o muerte de células propias (DAMPs), y 3)respuestas de anticipación a una situación
potencialmente lesiva(15).
Esta respuesta inflamatoria implica la activación de una serie de procesos a diferentes niveles orgánicos (16):
• Nivel Sistémico: fuga de sustancias desde el compartimento vascular a los tejidos afectados y
activación de mecanismos neuroendocrinos.
• Nivel Celular: activación de células endoteliales y macrófagos, interacciones leucocitoendotelio, y
reclutamiento de leucocitos.
• Nivel Subcelular: activación y agregación de plaquetas, liberación de proteasas y oxidasas por parte
de los fagocitos, y activación de los sistemas del complemento, coagulación y fibrinólisis.
A la vez que se controla y/o destruye el agente causante del daño real o potencial, o se empiezan a reparar
los tejidos dañados, es necesario controlar el proceso inflamatorio. La buena resolución de la respuesta
inflamatoria es esencial para mantener la homeostasis inmunológica; esto se consigue poniendo en marcha
mecanismos para la eliminación de los leucocitos (vía linfática o por apoptosis) y terminar la respuesta
inflamatoria aguda. De esta manera se inhibe la liberación y/o toxicidad de los mediadores inflamatorios
que son potencialmente dañinos a medio y largo plazo(17).
Como factores celulares encontramos a las células T reguladoras, los macrófagos activados y otros
mecanismos celulares que inhiben la respuesta inmune excesiva evitando así el daño tisular. Dentro de los
mecanismos humorales, numerosos factores antiinflamatorios como citoquinas (e.g. IL4, IL10 y TGF β),
inhibidores de la proteasa y enzimas antioxidantes, presentes en el plasma a bajas concentraciones, son
inducidos en el inicio mismo de la respuesta inflamatoria aguda y ayudan a contenerla. En global, estos
factores reguladores controlan la producción excesiva de mediadores proinflamatorios y reducen el número
de células inmunes que se acumulan en los tejidos(18).
Todas estas reacciones, desde el inicio de la inflamación hasta su resolución, deben estar bien reguladas y
ser proporcionadas al daño tisular, real o potencial. Es importante que cada una de las fases de todo este
proceso se hagan de manera eficiente y coordinada en el espacio y el tiempo, ya que una desregulación de
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estos mecanismos inmunológicos puede llevar al desarrollo de disfunciones orgánicas y a severas lesiones.
Si alguno de los mecanismos anteriores falla, la resolución de la inflamación no tiene lugar y se produce
una perpetuación de ésta, que puede ser debida a numerosos factores(19):
• Estimulación persistente.
• Reacción excesiva o prolongada.
• Reacción insuficiente.
• Inadecuada producción de mediadores antiinflamatorios.
• Fallo en el cambio fenotípico de macrófagos y linfocitos T.
• ...
No podemos separar los conceptos de inflamación y disfunción. Esta disfunción sistémica, orgánica y/o
tisular parece ser debida al feedback positivo que se produce cuando las citoquinas proinflamatorias,
secretadas ante las DAMPs o PAMPs, producen la inflamación que a la vez produce daño tisular, con la
consiguiente producción de DAMPs que son detectadas por las células inflamatorias que vuelven a reiniciar
y perpetuar así la reacción inflamatoria(20).
3REGULACIÓN NEUROENDOCRINA DE LA INFLAMACIÓN
La inflamación implica comunicación y por consiguiente es importante el contenido, el tono y sobretodo el
contexto. El efecto final de cada uno de estos mecanismos anti y proinflamatorios es altamente dependiente
del contexto, sobretodo de las condiciones de la matriz extracelular (21); y este contexto es multiescalar y
complejo(1).
El contexto en el que se desarrolla la inflamación es definido por otros mecanismos reguladores, en

concreto por mecanismos nerviosos (autónomos) y endocrinos, a parte de la propia inflamación y el estado
inicial del sistema inmunológico, en un proceso complejo nolineal con múltiples bucles de retroacción a
diferentes niveles de organización.
En 1987 dos equipos independientes demostraron la relación que hay entre la citoquina IL1 producida por
los leucocitos y la activación del eje HipotálamoPituitarioAdrenal (HPA) (22),(23); la secreción final de
glucocorticoides no solo actúa negativamente sobre la producción de ACTHreleasing factor en el
hipotálamo, sino que también actúa sobre las células mieloides y linfoides.
Este hecho destruyó dos creencias a la vez: la de que el eje HPA se activaba solamente ante estímulos
estresantes externos y la de que el sistema inmunológico era totalmente autónomo.
Años más tarde, otro descubrimiento acabó para siempre con la idea de que el sistema inmunológico actúa
de manera autónoma secretando y reaccionando solo a sus propias moléculas. Tracey relacionó el
neurotransmisor Acetilcolina con la supresión de la síntesis de TNF, IL1, IL6 e IL18 por parte de los
macrófagos(24).
Así vemos que existe una interacción compleja entre el cerebro y el sistema inmune en la que éste comparte
sustancias mediadoras con el sistema neurológico y el sistema endocrino. De esta manera el cerebro refleja
el estado inmunológico del organismo y en consecuencia activa procesos que se traducen en cambios
comportamentales y fisiológicos con el fin de retroactuar sobre la reacción inmunológica inicial. Veremos
más adelante como esta relación es bidireccional y a la vez contextualiza los efectos de los mecanismos que
hemos visto en el apartado 2(25).
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Las señales de alerta llegan al cerebro desde la periferia del organismo a través de diferentes rutas que
podemos dividir en dos grandes tipos:
1. Vías NoNeurales: implican esencialmente a la barrera hematoencefálica y al Líquido Cefalo

Raquídeo(26).
▪ Órganos de la zona circumventricular: tienen una barrera hematoencefálica muy permeable
y están situados cerca del Área Postrema (proyecta al Núcleo del Tracto Solitario) y del
Organum Vasculosum (involucrado en los procesos febriles) conocidos por su reacción a
procesos inmunológicos.
▪ Transporte de citoquinas a través de la barrera hematoencefálica: estas citoquinas aumentan
la neuroinflamación.
▪ Unión de citoquinas con las células endoteliales cerebrales: provoca la liberación de

mediadores paracrinos como la IL1, IL6 y prostaglandinas.
2. Vías Neurales: Activación de nervios sensitivos periféricos básicamente del nervio vago (X)(27).
En una inflamación local se activan básicamente las vías neurales, mientras que en una inflamación
sistémica se utilizan los dos tipos de vías de comunicación.
A nivel central se reciben aferencias neurales y noneurales del estado inmunológico del organismo pero
también del ambiente externo, así como de estímulos autogenerados por el mismo SNC con funciones de
anticipación.
• Hipotálamo: tiene un papel clave en la regulación de las funciones fisiológicas a nivel sistémico y en
la regulación del comportamiento.
• Amígdala: media en las respuestas y procesos relacionados con el miedo y la agresión, y procesa
información social.
• Hipocampo: tiene una función clave en el aprendizaje y la memoria a corto plazo, en el

procesamiento de la información general, de la información espacial y la navegación y movilidad.
• Córtex Prefrontal: implicado en el procesamiento de información compleja y la planificación.
• Córtex Cingulado Anterior: implicado en interacciones cognitivoemocionales.
• Estriado Ventral: implicado en la motivación positiva y circuitos de recompensa.
Diferentes vías permiten al SNC comunicarse con, y regular, al sistema inmunológico:
• Eje HipotálamoPituitarioAdrenal (HPA) y la producción de glucocorticoides que inhiben la

expresión de citoquinas proinflamatorias a corto plazo pero que acaban desensibilizando los
receptores celulares a largo plazo(28). (28)
• Sistema Nervioso Autónomo Simpático (SNAS) que inerva a órganos linfáticos primarios y
secundarios, vasos, y órganos y tejidos periféricos. A través de la Noradrenalina (NA) modifica la
hematopoiesis y actúa sobre la interacciones entre las células presentadoras de antígeno y los
linfocitos(29).
• SNAS con liberación de Adrenalina (A) por parte de la glándula adrenal que aumenta la
transcripción de citoquinas proinflamatorias(30).
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• Sistema Antiinflamatorio Colinérgico que a través de las eferencias del nervio vago (X) al ganglio
celíaco y la liberación de acetilcolina (Ach) por el nervio esplénico, atenúa la producción de
citoquinas por parte del bazo(31).
• Liberación local de neuromoduladores fisiológicos en tejidos periféricos como neuropéptidos
relacionados con el dolor y reguladores del sistema entérico, así como mediadores circulantes como
opioides endógenos, factor de crecimiento de la insulina y otras hormonas como la prolactina:
afectando al sistema inmunológico innato y adaptativo(32).
4REDES Y SISTEMAS FISIOLÓGICOS
Además, esta red de conexiones nolineales entre sistemas adaptativos complejos es multiescalar; hablamos
de los niveles micro (molecular y celular) y macro (tisular y sistémico) (4). Aunque está clara la relación
bidireccional que hay entre estos dos niveles aun no se ha conseguido plantear un modelo explicatorio para
el paso de un nivel a otro(33). Los modelos de redes actuales tienen sus limitaciones a la hora de traducir los
procesos moleculares y celulares en una salida en forma de medidas fisiológicas; debido a la diferencia de
escala, hay una gran dificultad en sincronizar los modelos moleculares y las dinámicas a nivel tisular y
sistémico(34).
Aún así parece que la variabilidad de las funciones fisiológicas, en parte, es un epifenómeno de los procesos
a nivel micro. Qué elementos e interacciones encontramos a este nivel? Como lo podemos relacionar con la
inflamación?
La importancia de los genes (genoma)a veces se ha sobrevalorado pero siguen siendo cruciales. A través de
factores de transcripción y de procesos epigenéticos, se puede activar o inhibir la expresión de los genes.
Esto resulta en la aparición de RNAs mensajeros (transcriptoma) que se traducen en proteínas (proteoma).
Estas proteínas llevan a cabo todas las actividades moleculares y celulares transformando los sustratos
metabólicos en metabolitos (metaboloma).
Aunque en la exposición anterior parezca un proceso lineal es importante tener en cuenta el nivel de
complejidad en las relaciones entre estos cuatro «omas», cada uno de ellos retroactúa sobre los otros tres.
Además, el interactoma en su conjunto (genoma, transcriptoma, proteoma y metaboloma) conecta y

relaciona el genotipo con el fenotipo y los factores externos implicando a la red genética (genotipo, factores
de transcripción), la red señalizadora (mediadores, proteínas señalizadoras) y la red metabólica (enzimas
metabólicas, metabolitos). Cada una de estas redes actúa sobre las otras, así podemos ver como los factores
externos acaban actuando sobre el genoma y su expresión, y viceversa(33).
Veamos algunos factores, exógenos y endógenos, que pueden tener una influencia en este nivel y a la vez
estar relacionados con el control, regulación y modulación del proceso inflamatorio.
Si un estímulo, tanto endógeno (ej: inflamación) como exógeno (ej: desafío físico o psicoemocional),
plantea una situación que supera las habilidades reales o percibidas por el SNC, entonces se ponen en
marcha diferentes sistemas para superar esa situación.
El eje SimpáticoAdrenoMedular (SAM) inunda al organismo de Noradrenalina y Adrenalina a través de
vías endocrinas y neurales que promueven la secreción de citoquinas proinflamatorias gracias a la activación
del factor de transcripción NFkβ.
En cambio el eje HPA, con el Cortisol como producto final de la cascada endocrina, en un primer momento
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disminuye la respuesta inmune inhibiendo la producción de NFkβ. En un segundo tiempo, ante un estrés
más prolongado, el hipocampo resulta dañado con la consiguiente desregulación del HPA y una
sobreproducción de Cortisol; en esta situación las células inmunes disminuyen la expresión de los receptores
de cortisol y en consecuencia hay una elevada respuesta proinflamatoria.
El Sistema Nervioso Autónomo Parasimpático segrega Ach que inhibe la producción del factor de
transcripción NFkβ a través de los receptores nicotínicos de Ach.
La activación crónica de los ejes SAM y HPA también comporta una elevación del estado basal con más
gasto energético y una pérdida de respuesta al estrés. Veamos como todo esto significa una pérdida de
complejidad y de variabilidad fisiológica del sistema inmune.
El metabolismo implica información, materia y energía: el mantenimiento del potencial de membrana, la
expresión genética, la síntesis de proteínas y hormonas, la contracción muscular, la digestión y la
respiración, ... todas ellas son funciones que requieren un flujo continuo de energía que depende en última
instancia del funcionamiento mitocondrial. Además, los sistemas complejos en un sistema dinámico abierto
como el ser humano dependen continuamente de la energía disponible para luchar contra la entropía. Los
defectos mitocondriales aceleran el proceso de envejecimiento ya que, relacionándolo con la hipótesis del
envejecimiento por pérdida de complejidad, hay una disminución de la energía disponible para mantener la
complejidad del organismo. De esta manera la fisiología mitocondrial da la capacidad inmediata de
adaptación del organismo determinando la energía disponible a nivel celular(35).
La mitocondria se encuentra en una posición privilegiada para sentir e influir en las vías metabólicas,
neuroendocrinas e inmunes de diferentes maneras: contiene receptores para mediadores neuroendocrinos
del estrés que provocan una reacción que acaba influyendo en la expresión génica; si se libera, el ADN
mitocondrial es reconocido como extraño por el sistema inmune debido a su origen bacterial activando una
respuesta inflamatoria; provoca una hiperactivación del eje SAM, entre muchas otras(36).
Estas son, a título de ejemplo, algunas de la redes a diferentes niveles para mostrar la complejidad de los
procesos biológicos, que hay que tener en cuenta a la hora de caracterizar los procesos inflamatorios; al
final su integridad y las relaciones de comunicación que se establezcan entre todas ellas determinaran la
capacidad de autoregulación del organismo.
5CAPACIDAD DE AUTOREGULACIÓN Y COMUNICACIÓN INTERSISTEMA
Un sistema sano se caracteriza por su capacidad de autoregulación y por su robustez. Como hemos
comentado anteriormente un sistema complejo es un sistema resiliente, es decir, tiene suficiente robustez
como para adaptarse y lidiar con la inestabilidad que pueda ser impuesta desde el exterior (37),(38).
La capacidad autoreguladora global del organismo está condicionada, en su base, por las conexiones en
feedback que existen entre las redes metabólica, genética y proteínica (comunicación a nivel micro
molecular y celular)(39) y, a nivel macro, el flujo de comunicación entre los diferentes órganos y sistemas
fisiológicos(40). La comunicación entre las diferentes redes y sistemas es esencial para la capacidad de
autoregulación del organismo; cuando ésta se ve interrumpida, o hay alguna disfunción en ella, se traduce
en una pérdida del rango de variabilidad fisiológica de los sistemas funcionales. De igual manera, se han
propuesto algunas hipótesis que postulan que el restablecimiento y la optimización de la comunicación
entre sistemas y redes es esencial para la recuperación funcional tanto a nivel tisular como sistémico(41).
Esta comunicación entre órganos y sistemas se articula en forma de red pero dentro de ella hay nodos más
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transitados que otros y que son utilizados por diferentes sistemas fisiológicos compartiendo mediadores
como hemos visto en el apartado dedicado a la regulación neuroendocrina de la inflamación.
Parece ser que una parte los estudios farmacológicos actuales se están dirigiendo a modular y activar los
procesos reguladores de la inflamación en lugar de tener como objetivo la neutralización de los factores pro
inflamatorios; lo que se intenta es actuar sobre los nodos compartidos por diferentes sistemas fisiológicos(42).
De la misma manera diferentes estudios ponen el énfasis en que los sistemas biológicos reguladores no
tienen un sistema de control centralizado ni unificado, sino que cada circuito sensitivoefector tiene su
rango de variabilidad con un umbral de activación propio y que la suma de influencias determina el rango
de variabilidad para cada función general (5).
6PROCESO INFLAMATORIO COMO MECANISMO REGULADOR
Haciendo una analogía con la hipótesis del envejecimiento por pérdida de complejidad podemos decir que
la disfunción sobreviene cuando las habilidades de autoregulación del organismo se ven superadas por
agentes o situaciones estresantes.
Este estrés puede ser de tal naturaleza que supere las habilidades de autoregulación rápidamente dando
poco tiempo al organismo a reaccionar en un nivel y tener que actuar en otro nivel; o puede ser que el
estrés sea de intensidad baja pero que con el tiempo vaya agotando los recursos energéticos, materiales o de
flujo de la información de un nivel hasta sobrepasar sus capacidades e implicando así a otro sistema
regulador en otro nivel(34).
Las células implicadas en la activación de los procesos reguladores ante un estrés y del proceso inflamatorio
son las mismas: macrófagos, mastocitos y neuronas sensitivas. Así vemos como el sistema inmune tiene un
rol importante en la detección del estado metabólico tisular(43).
En la misma línea, una propuesta interesante a la hora de interpretar la interacción entre el metabolismo y
la inmunidad hace hincapié en el rol del proceso inflamatorio en el mantenimiento de la homeostasis.
Cuando los mecanismos reguladores celulares y tisulares autónomos no son suficientes, y se ven
sobrepasados por cualquier situación estresante, se activa el proceso inflamatorio a nivel tisular. A esta
respuesta Medzhitov la llama parainflamación ya que, a diferencia de la clásica inflamación aguda, no
implica la formación de exudado ni el reclutamiento de neutrófilos. Parece ser que este tipo de inflamación
está relacionado con las condiciones de inflamación crónica y con las llamadas enfermedades modernas
(44). Hay muchas condiciones disfuncionales que pueden entrar dentro del concepto de parainflamación:
inflamación relacionada con el envejecimiento, el estrés metabólico (obesidad, diabetes,...), ... Medzhitov
propone una gradación de procesos que se solapan y que van de la homeostasis tisular, pasan por las
respuestas al estrés y la parainflamación, hasta llegar a la inflamación clásica.
Siguiendo a Medzhitov, podemos proponer dos estímulos activadores de los procesos inflamatorios
compatibles con los propuestos en el apartado 2: 1) desviaciones extremas de las variables fisiológicas
(activan mecanismos para recuperar la homeostasis), y 2) estímulos que pueden afectar excesivamente a las
variables fisiológicas (activan las respuestas inmunes y de reparación tisular)(44).
En el segundo caso el sistema inmune es esencial en muchas situaciones ya que «decide» el grado de
tolerancia hacia un estímulo o agente potencialmente nocivo. Muchos factores entran en juego a la hora de
activar o no una respuesta inmune o de reparación que también es potencialmente nociva para los tejidos
implicados si no está bien regulada: coste energético, recursos del organismo, condiciones del entorno,...(45)
Cuando Medzhitov habla de desviaciones extremas de las variables fisiológicas habría que tener en cuenta
cual es el rango de variabilidad de cada una de ellas. Así podemos hacer una relectura provisional de los
estudios que proponen una relación directa entre inflamación y pérdida del rango de variabilidad aunque
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los mecanismos precisos de esta relación no estén claros. Puede ser que la relación existente entre estos dos
conceptos fisiológicos, que como se ha propuesto anteriormente es condicionada/condicionante (11), sea que
ante una pérdida de variabilidad fisiológica se active más fácilmente el proceso inflamatorio; es decir que
haya menos margen para regular los procesos activados ante una situación de estrés en un nivel
determinado. Habrá que ver pues, el nivel de función/disfunción de los diferentes componentes y redes que
influyen en la variabilidad, y las relaciones que hay entre esos componentes y redes, su grado de
conectividad(6).
7INFLAMACIÓN: REDUCCIÓN DE LA VARIABILIDAD FISIOLÓGICA Y

ALTERACIÓN DE LOS RITMOS BIOLÓGICOS
Numerosos estudios relacionan el proceso inflamatorio con la reducción de variabilidad fisiológica y con la
alteración de los ritmos biológicos. La relación que hay entre los ritmos biológicos, la variabilidad
fisiológica, la comunicación interórgano/intersistema y la disfunción/enfermedad lleva a pensar que el
grado de complejidad (aquí entendida en parte como el rango de variabilidad fisiológica) tiene un valor
diagnóstico y también un valor terapéutico(8). La variabilidad fisiológica como objetivo clínico parece
totalmente contraria a la terapéutica mayormente aplicada hoy en día: no respeto de la alternancia reposo
actividad/sueñovigilia, administración continua de fármacos, ritmos respiratorios metronómicos impuestos,
alimentación continua por vía intravenosa, iluminación constante, ...(46)
La intención no es entrar en detalle sobre el estado de las investigaciones actuales ni en los detalles de sus
componentes o fisiología, pero veamos la Tasa de Variabilidad Cardíaca (TVC) y los ritmos circadianos,
como ejemplos de procesos oscilatorios y rítmicos, y su relación con los procesos inflamatorios.
7.1Tasa de Variabilidad Cardíaca
«Cómo está hoy tu corazón?»
Saludo zapatista
Una TVC disminuida (después de las correcciones de edad, sexo, concurrencia de otras disfunciones o
enfermedades,...) es signo de mal pronóstico en numerosos casos: AVC(47), enfermedades/disfunciones
cardíacas(48), depresión y ansiedad(49), accidentes traumáticos(50), sepsis(51) y estrés posttraumático(52) entre
muchos otros.
Históricamente se ha asociado la TVC con el funcionamiento del sistema nervioso autónomo (SNA) y más
concretamente con el tono vagal pero recientemente se ha visto que los mecanismos subyacentes a la TVC
son numerosos y su relación es compleja(53). Habrá que estudiar los componentes, sistemas y procesos que
pueden influir en la TVC. La regulación del ritmo cardíaco es compleja y muchos sistemas fisiológicos
influyen en ella.
Para empezar el corazón tiene dos marcapasos intrínsecos y autónomos que son los nodos sinoatrial y
atrioventricular; en conjunto, estos marcapasos imponen un ritmo espontaneo y fijo al corazón que va
disminuyendo con la edad: de los 107 lpm (latidos por minuto) a los 20 años hasta los 90 lpm a los 50
años. Con esta frecuencia como base hay diferentes estímulos que la harán variar al alza o a la baja.
El SNA es una de las principales influencias que recibe el corazón; la frecuencia cardíaca parece representar
el efecto neto de la eferencias simpáticas y parasimpáticas(54). El SNAP, vía el nervio vago, disminuye la
frecuencia cardíaca mientras que el SNAS la aumenta. En consecuencia el aumento de la frecuencia
cardíaca puede ser debida a un aumento del tono simpático o a una disminución del tono parasimpático; lo
contrario pasa para una disminución de la frecuencia cardíaca. Una frecuencia cardíaca alta (alta
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estimulación simpática o baja estimulación parasimpática) tiene tendencia a disminuir la TVC ya que el
espacio de tiempo entre latido y latido es pequeño, hecho que deja poco margen para la variabilidad; al
revés pasa cuando la frecuencia cardíaca es baja(53)(alta estimulación parasimpática o baja estimulación
simpática).
Un aspecto muy interesante a tener en cuenta es que la estimulación vagal se traduce rápidamente en una
disminución de la frecuencia y su efecto dura solamente uno o dos latidos, mientras que la reacción a la
estimulación simpática es más lenta y más duradera. Por lo tanto, una variación rápida de la frecuencia
cardíaca será debida sobretodo a la actividad vagal, por eso se ha relacionado clasicamentee la TVC con el
tono vagal. Hay autores que ponen en entredicho la posibilidad de inferir el tono vagal sistémico a partir del
TVC debido a diferentes factores: la comunicación cruzada entre las dos ramas del SNA, a las vías
redundantes y complementarias del control autónomo, al efecto de saturación de los receptores colinérgicos
y adrenérgicos, ...(53)
Un fenómeno que viene a reforzar estas dudas sobre la posible relación directa entre la TVC y el tono vagal
es la paradoja que se produce durante la inflamación sistémica en la que disminuye la TVC. Si tenemos en
cuenta que en la inflamación sistémica se activa el sistema antiinflamatorio colinérgico (31) y que esta
activación implica un aumento de la influencia vagal a nivel de todos los órganos, ¿cómo puede ser que la
TVC disminuya? Una posible explicación la ofrece R. Dhingra que afirma que la eficacia de las neuronas
sensitivas disminuye ante la presencia de niveles elevados de citoquinas (55). Así, aunque durante la
inflamación realmente haya un aumento del tono vagal como mecanismo antiinflamatorio, éste no se refleja
en el corazón; podemos decir que no hay comunicación o coherencia entre el SNA y el corazón, que los dos
están desacoplados(53). Se han detectado citoquinas inflamatorias (IL1 β) en los núcleos vagales aferentes
del tronco encefálico, concretamente en los núcleos del tracto solitario (NTS), durante la inflamación. Th.
Dick y su equipo proponen que el centro cardiorespiratorio, muy cercano a los núcleos vagales, se ve
influido por la secreción central de citoquinas y así aparece otra perturbación en un sistema que regula la
TVC(56).
La TVC también es reactiva a las diferentes fases del ciclo respiratorio, cuyo patrón también se ve alterado
por los procesos inflamatorios (56). A esta variación se le llama arritmia sinusrespiratoria: la frecuencia
cardíaca aumenta durante la inspiración por inhibición de las eferencias vagales sobre el corazón y
disminuye durante la espiración por restablecimiento del flujo vagal. En esta relación, los mecanismos
subyacentes son complejos e incluyen a procesos centrales y periféricos reflejos; pero parece claro que
podría tener implicaciones importantes en la terapéutica. Si relanzamos la coherencia entre la respiración y
la actividad cardíaca restableceremos uno de los estímulos que llegan al corazón capaz de aumentar la
variabilidad fisiológica(56). De ahí el interés de las técnicas respiratorias con la fase de espiración aumentada.
Otro estímulo que actúa sobre la frecuencia cardíaca y la TVC es el producido por los barorreceptores del
corazón, la vena cava, el sinus carotídeo y del cayado aórtico. Cuando la presión sanguínea aumenta estos
estímulos llegan, vía vagal, a los NTS y provocan una inhibición del SNAS y una activación del SNAP; al
contrario pasa con una disminución de la presión sanguínea.(56)
La relación entre frecuencia respiratoria, reflejos baroceptores y mecanoceptores, frecuencia cardíaca y TVC
la está investigando el equipo de P. Lehrer que afirma que respirando a una frecuencia de 4,5 a 6,5
respiraciones por minuto se consigue una coherencia entre la frecuencia cardíaca y las aferencias de los
mecanoreceptores del pulmón así como de los baroreceptores del corazón y de la arcada aórtica(10),(11). Es
curioso que esta frecuencia respiratoria de más o menos 0,1Hz esté asociada también por otros
investigadores a algún tipo de coherencia intersistema mediada por el sistema vagal entre otros. Por
ejemplo, S. Porges relaciona esta frecuencia respiratoria con una activación total de las fibras mielínicas y
11
amielínicas vagales eferentes hacia el corazón(57). R. McCraty, en la linea de la neurocardiología, propone
que en esta frecuencia respiratoria se consigue una mayor coherencia entre el corazón (Sistema Nervioso
Cardíaco Intrínseco) y el cerebro implicando al tálamo, la amígdala y otros centros superiores. (58); así las
aferencias cardíacas están involucradas en la regulación del dolor, en la generación de emociones, de
funciones cognitivas y de toma de decisiones (52). De hecho ya está aprovado por la Food and Drug
Administration (FDA) de Estados Unidos de América un dispositivo parecido a un marcapasos que estimula
las aferencias vagales cardíacas para el tratamiento de diferentes disfunciones y patologías (54). También se
está investigando y aplicando el entrenamiento con biofeedback de la TVC (11).
Otro estímulo que afecta a la TVC son los ritmos circadianos que imponen fluctuaciones hormonales y

autónomas muy relacionadas con los procesos inflamatorios.
7.2Ritmos Circadianos
Los ritmos circadianos son oscilaciones endógenas acopladas al ciclo rotatorio de la tierra. Estas oscilaciones
representan un mecanismo por parte del organismo para anticipar respuestas a determinadas circunstancias
que se repiten cíclicamente más o menos cada 24 horas. Algunos ciclos a nivel comportamental
condicionados/condicionantes son el ciclo sueño/vigilia y patrones de alimentación. Una pérdida de los
ritmos circadianos comporta la disregulación de la respuesta inflamatoria(59)
Virtualmente todas las células del organismo tienen un reloj interno con una oscilación autónoma de un
poco más de 24 horas, incluyendo a las relacionadas con el sistema inmunológico(60), con la consiguiente
transcripción de ciertos genes. Todos estos relojes periféricos están sincronizados por un reloj central
situado en los núcleos supraquiasmáticos del hipotálamo que también tienen una oscilación autónoma de
poco más de 24 horas pero que se acaba de ajustar al ritmo noche/día gracias a los estímulos luminosos
transmitidos por la vía retinohipotalámica. Los núcleos supraquiasmáticos, desde una perspectiva
inmunológica, básicamente conectan con el núcleo paraventricular del propio hipotálamo y con la glándula
pineal.
El núcleo paraventricular del hipotálamo activa el eje hipotálamopituitarioadrenal (HPA); el resultado

final es la secreción de glucocorticoides (cortisol) que tienen una influencia en los ritmos circadianos
sistémicos en general y en los ritmos circadianos inmunológicos en particular. Como hemos visto
anteriormente, el cortisol tiene un efecto antiinflamatorio a corto plazo pero a largo plazo acaba
desensibilizando los receptores corticoides de las células inmunológicas. El pico de cortisol aparece al inicio
de la fase activa del organismo. Según G.P. Chrousos un eje HPA desregulado a partir de un estrés crónico
disminuye la variabilidad en la secreción de cortisol(61), disminuyendo su secreción al principio de la fase
activa y aumentándola en la fase de reposo respecto al nivel basal de cada fase. Esta falta de variabilidad,
como hemos visto, disminuye la capacidad de autoregulación del organismo.
La glándula pineal es responsable de la secreción de melatonina. El pico de melatonina se produce durante
la fase de reposo y ha sido relacionado con un aumento de linfocitos T circulantes a la vez que tiene un
efecto proinflamatorio y de activación de la inmunidad humoral(14).
También a través del núcleo paraventricular del hipotálamo los ritmos circadianos actúan sobre el sistema
inmunológico a través de las vías autónomas simpáticas y parasimpáticas. Las glándulas pineal y adrenal
también están inervadas por proyecciones autónomas añadiendo un bucle más a toda la regulación
circadiana del sistema inmunológico y que también puede crear los ritmos ultradianos hormonales. Los
órganos linfoides primarios están inervados por el SNAS y los órganos linfáticos secundarios están sujetos a
la influencia del SNAS y del SNAP; vemos así como están bajo la influencia de los ritmos circadianos(14).
12
La distribución de los componentes inmunológicos celulares y humorales tanto en sangre como en los
tejidos también sigue un ritmo circadiano. La distribución en sangre de las células inmunológicas llega a su
pico durante la fase de reposo; en cambio, los niveles en sangre de cortisol así como de Adrenalina y
Noradrenalina, y citoquinas proinflamatorias (TNF y IL1β) llega a su pico durante la fase activa (14). La
migración de las células inmunológicas a los tejidos llega a su pico durante la fase activa y está muy
relacionada con la inervación simpática local y la secreción de moléculas de adhesión por parte de las
células endoteliales (se ha visto que no todos los tejidos secretan el mismo nivel de moléculas de adhesión
ni siguiendo el mismo ritmo, aunque aún no se entiende como pasa)(62).
En situación fisiológica, la respuesta inflamatoria ante cualquier clase de estrés será más potente en el inicio
de la fase activa del organismo con todas sus ventajas e inconvenientes que hemos visto en los apartados
anteriores sobre la resolución de la inflamación.
Por otro lado, los mediadores inflamatorios también modulan los ritmos circadianos tanto a nivel periférico
como central sobre los núcleos supraquiasmáticos aunque aún no están claros los mecanismos por los que
esto se produce(14). La pérdida o disregulación de los ritmos circadianos es un signo de mal pronóstico en
muchas situaciones: en pacientes con sepsis se ha visto una supresión de los ritmos circadianos de la
melatonina, en pacientes con depresión hay un desfase en la secreción de IL6 y en personas con trabajos
nocturnos o alteraciones del ciclo sueño/vigilia(63).
8REFLEXIONES FINALES Y CONCLUSIÓN
«Conclusión es el lugar al que llegas cuando estás cansado de pensar»
Anónimo
Hasta aquí hemos visto algunos componentes y sistemas que actúan en la regulación de los procesos
inflamatorios y como se relacionan de manera compleja. También hemos visto algunos epifenómenos de
estas relaciones en forma de variabilidad fisiológica y como ésta influye en los componentes y relaciones de
las que surge, podríamos decir que de una manera dialéctica.
La reflexión sobre los conceptos de homeostasis y alostasis nos puede ayudar a entender los mecanismos de
regulación fisiológicos. En su versión clásica, cuando se habla de homeostasis o alostasis implícitamente se
está pensando en una constante fisiológica de referencia; esta referencia es un constructo hipotético que
representa el punto en que todos los efectores de los sistemas reguladores se encuentran en su nivel basal
de actividad tal y como entendemos hoy en día la fisiología. Estas constantes de referencia pueden ser
alteradas por diversos factores (cambios circadianos y estacionales, estadio de maduración, estado
hormonal, tipo y régimen de alimentación, estrés, enfermedad, medio ambiente, sociedad ...) y alcanzar un
punto de referencia diferente. El estilo de vida (pensamiento, emoción, actividad física/reposo,
alimentación, …) y nuestro papel en la sociedad (relaciones, familia, comunidad, …) son determinantes en
nuestra salud.
Por otra parte, cuando se habla de homeostasis o alostasis, también implícitamente se está pensando en que
un integrador central es imprescindible para coordinar todas las respuestas efectoras de cada sistema
regulador pero en las últimas décadas se han propuesto diversos modelos reguladores que no necesitan
ningún valor de referencia, y por lo tanto, ninguna señal de error, ni ningún centro integrador. A qué nos
podemos coger, en qué nos podemos basar a la hora de abordar la salud de una persona?
Frases del tipo “[...]todos los fenotipos de las enfermedades reflejan las consecuencias de los defectos en la
compleja red genética que opera en un marco dinámico medioambiental”(40) o “Idealmente los clínicos solo
tendrían que alentar a estas redes a mantener su rango homeostásico fisiológico cada vez más estrecho con la
13
edad para conseguir un balance óptimo entre la siempre decreciente complejidad fisiológica y la siempre
creciente entropía”(1), aparecen cada vez con más frecuencia en la literatura científica dando a entender que
está cambiando la idea que se tiene de la fisiología y la biología, de un visión reduccionista y lineal a una
visión compleja y nolineal de todo lo relacionado con la vida.
En este trabajo se han referenciado muchos estudios y revisiones que se basan en modelos matemáticos
construidos a partir de los conocimientos actuales y del entendimiento que se tiene de la fisiología por parte
de la comunidad científica. Puede ser que dichos modelos matemáticos, por otra parte necesarios dado el
gran volumen de datos a tratar, no representen exactamente como funciona la biología sino que sólo
reflejen la intencionalidad del diseñador como el fantasma en la máquina.
Cómo podemos escapar de este sesgo? Es difícil, diría que imposible. Así que hay que buscar razonamientos
que nos sean útiles pero con pretensión de verdad, apoyándose en los conocimientos que creamos
oportunos para cada intención y, al final, en la práctica dejarnos sorprender.
Como osteópatas puede ser útil un abordaje de la persona centrado en el concepto de coherencia; una
coherencia que debería ser entre todos los niveles y dimensiones de la persona: coherencia entre sistemas
funcionales, entre diferentes niveles fisiológicos, a nivel emocional, social y ambiental, ... La variabilidad
fisiológica puede ser un buen referente a la hora de abordar esta coherencia; así, si pensamos en los
procesos inflamatorios desde el concepto de coherencia tendríamos que poder llegar a distinguir qué
inflamaciones ayudan a optimizar esa coherencia y qué inflamaciones nos alejan de ella.
14
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El “Pienso, luego existo”

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llegar a modificar las relaciones entre los componentes del sistema (11) y en último término influir en el

El contexto en el que se desarrolla la inflamación es definido por otros mecanismos reguladores, en

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