RUSSELL MARKER Y LA INDUSTRIA MEXICANA DE

HORMONAS ESTEROIDES

PUNTO DE REFERENCIA QUÍMICO HISTÓRICO INTERNACIONAL

Dedicado el 1 de octubre de 1999 en el Laboratorio de Estanques de la Universidad Estatal de
Pensilvania en University Park, Pennsylvania, EE. UU., Y el 2 de diciembre de 1999, en el
Laboratorio Syntex en la Ciudad de México, México.
Los químicos de esteroides a menudo se refieren a la década de 1930 como la década de las
hormonas sexuales, cuando se determinaron las estructuras moleculares de ciertas hormonas
sexuales y se introdujeron por primera vez en la práctica médica como medicamentos. Russell
Marker logró la primera síntesis práctica de la hormona del embarazo, la progesterona, por lo
que ahora se conoce como la "degradación del marcador". Producida a partir de material de
partida en una especie de ñame mexicano, la progesterona de Marker eventualmente se convirtió
en el precursor preferido en la preparación industrial del medicamento antiinflamatorio
cortisona. En México continuaron importantes investigaciones sobre las hormonas sexuales, que
llevaron a la síntesis del primer anticonceptivo oral útil en 1951.
El folleto conmemorativo “La degradación de los marcadores” y la Creación de la Industria de
Hormonas Esteroides de México 1938-1945”, producido por el Programa de Monumentos
Históricos Químicos Nacionales de la Sociedad Química Americana en 1999 (PDF).

"DEGRADACIÓN DE MARCADORES" Y LA DÉCADA DE LAS HORMONAS

SEXUALES
La década de las hormonas sexuales: así es como los químicos de los esteroides se refieren a la
década de 1930, cuando se determinaron las estructuras moleculares de la hormona masculina,
la testosterona, las hormonas femeninas, la estrona y el estradiol, y la hormona del embarazo, la
progesterona, se determinaron y se introdujeron por primera vez a la práctica médica como
drogas.
Se prestó mucha atención a la progesterona debido a su valor en el tratamiento de diversos
trastornos menstruales y la prevención de ciertos tipos de abortos espontáneos; Sin embargo, su
alto costo restringió severamente su uso. El costo de la progesterona y otros esteroides
importantes disminuyó drásticamente en la década de 1940 con la creación de la industria
mexicana de esteroides. Según Carl Djerassi ("El padre de la píldora"), la "conexión mexicana
surgió del trabajo de un individualista valiente, Russell E. Marker", sobre el cual se han contado
más historias, "muchas de ellas apócrifas... casi como casi cualquier otro químico”.
En 1938, Marker, entonces profesor de química en The Pennsylvania State College (ahora,
universidad), propuso una nueva estructura molecular extraordinaria para la sarsasapogenina,
una planta esteroide aislada de la zarzaparrilla. En la estructura de Marker, la parte de la cadena
lateral de la molécula (la parte roja de la fórmula a la derecha) es químicamente reactiva porque
dos átomos de oxígeno están conectados al mismo átomo de carbono. Los primeros trabajadores
supuestamente habían confirmado "más allá de cualquier duda" una estructura de
sarsasapogenina en la cual la cadena lateral era químicamente inerte. Usando esta reactividad,
Marker inventó una secuencia de reacción química que eliminó la mayoría de los átomos en la
cadena lateral. Lo que quedaba duplicaba la cadena lateral de la progesterona. (Los químicos
llaman a tales procesos "degradaciones"). La modificación química subsiguiente del sistema de
anillos esteroides produjo la progesterona en sí.
Debido al alto costo de la sarsasapogenina y al mayor gasto involucrado en estas manipulaciones
finales, Marker comenzó una búsqueda de un esteroide vegetal de la clase de sapogenina con una
estructura de anillo más parecida a la progesterona. Lo encontró en Beth root, una planta de la
familia de los lirios, que ya estaba siendo utilizada en una medicina patentada llamada
"Compuesto de Lydia Pinkham". Los químicos japoneses habían aislado previamente este
esteroide de un ñame de la familia Dioscorea y lo llamaron diosgenina. Como se anticipó, cuando
la diosgenina se sometió a la "degradación del marcador", se obtuvo progesterona. Sin embargo,
ni la raíz de Beth ni la Dioscorea japonesa eran una fuente económica de diosgenina.
En su búsqueda de una mejor fuente de diosgenina, Marker reclutó a varios botánicos y lanzó
extensos viajes de recolección de plantas principalmente en el suroeste de los Estados Unidos.
Se examinaron más de 400 especies y se identificaron y caracterizaron una docena de sapogeninas
nuevas. Luego, en noviembre de 1941, mientras estaba en Texas, Marker estaba hojeando un
texto de botánica cuando vio la imagen de un Dioscorea que creció en el estado mexicano de
Veracruz, cerca de Orizaba. Se dijo que la raíz de esta planta, llamada cabeza de negro por los
nativos, pesaba hasta 100 kilos.

¿QUÉ SON LOS ESTEROIDES?

Los esteroides son compuestos solubles en grasa con estructuras moleculares complejas que se
producen en casi todos los organismos vivos. Siempre tienen un sistema de anillos de carbono
con tres anillos de 6 miembros y un anillo de 5 miembros conectados entre sí. El anillo de 5
miembros se puede unir a una cadena lateral de átomos de carbono que puede ser bastante larga
(por ejemplo, colesterol y diosgenina), corta (por ejemplo, progesterona) o incluso inexistente
(por ejemplo, testosterona, estrona y estradiol).
LA “DEGRADACIÓN DEL MARCADOR”
MARCADOR DESCUBRE A DIOSCOREA MEXICANA
Cuando Marker fue a la Ciudad de México en enero de 1942, la Embajada de los EE. UU. Le
aconsejó que se fuera inmediatamente debido a un sentimiento antinorteamericano generalizado
alimentado por la Segunda Guerra Mundial. En cambio, Marker tomó un autobús a Orizaba,
cambió al autobús local a Córdoba y, en el camino, reconoció la corriente descrita en el texto de
botánica. Por el arroyo, encontró una tienda rural propiedad de Alberto Moreno, un mexicano
nativo que no hablaba inglés. A pesar de la barrera del idioma, Moreno se alistó para encontrar
alguna cabeza de negro. Aunque Marker no tenía un permiso de recolección de plantas, pronto
se cargaron dos grandes raíces en bolsas encima del autobús a Orizaba. Cuando Marker llegó
allí, las bolsas se habían ido, pero recuperó la raíz más grande de 50 libras sobornando a un
policía local.
De vuelta en Penn State, Marker aisló diosgenina con un rendimiento satisfactorio de parte del
tubérculo contrabandeado. Debido a que su investigación había sido financiada por Parke-Davis,
Marker llevó el resto de su raíz a sus laboratorios en Detroit. Allí, repitió su proceso en un intento
de persuadir a la compañía para comercializarlo. Sin embargo, el presidente de Parke-Davis se
negó, porque creía que el trabajo químico no se podía realizar en México. Los esfuerzos de
Marker para interesar a otras casas farmacéuticas también fracasaron y, para el otoño de 1942,
estaba convencido de que el único camino hacia el éxito "era que yo mismo lo hiciera".
Marker regresó a Veracruz y organizó con Moreno para recolectar y secar unas 10 toneladas de
cabeza de negro. En la Ciudad de México, encontró a un hombre con un extractor a pequeña
escala, que extrajo las raíces con alcohol y evaporó el extracto en un jarabe. A continuación, a
cambio de un tercio del producto, Marker acordó con un amigo de Nueva York, Norman
Applezweig, que utilizara su laboratorio para convertir el jarabe en progesterona. Marker terminó
con tres kilos valuados en $ 80 por gramo, luego el lote más grande de progesterona jamás
producido.
FUNDACIÓN DE LA INDUSTRIA DE HORMONAS ESTEROIDES DE MÉXICO
Marker intentó interesar a los empresarios mexicanos en explotar su proceso. Finalmente,
mientras buscaba en el directorio telefónico de la Ciudad de México, vio una lista de
"Laboratorios Hormona, S.A.", una compañía creada en 1933 por Emeric Somlo y Federico
Lehmann, principalmente para producir extractos de glándulas. Cuando fue contactado,
Lehmann reconoció el nombre de Marker, y debido a su experiencia en endocrinología,
Lehmann también se dio cuenta de la importancia de la propuesta de Marker. Cuando llegó
Somlo, los tres acordaron formar una compañía para la producción de hormonas esteroides.
Marker finalizó su programa de investigación en Penn State durante 1943 y renunció el 1 de
diciembre. También le dijo a Parke-Davis que solo firmaría solicitudes de patente hasta esa fecha.
Cuando la compañía se demoró hasta abril de 1944, Marker se negó a ceder los derechos de
patente a nadie, incluido él mismo, otorgando así el libre uso de su invención a cualquier persona
interesada. A principios de 1944, la nueva compañía mexicana se fundó y se llamó Syntex, S.A.
(de Synthesis and Mexico). Según Marker, Somlo recibiría el 52% de las acciones, Lehmann, 8%,
y Marker, 40%, en parte a cambio de sus dos kilos de progesterona. Trabajando con cuatro
asistentes no calificados en el espacio proporcionado por Hormona, Marker preparó su primer
kilo de progesterona en marzo. En un año, Syntex estaba vendiendo progesterona a $ 50 por
gramo.
En mayo de 1945, una disputa rencorosa entre Marker y sus socios sobre las ganancias y su
distribución hizo que Marker rompiera todos los lazos con Syntex y dejara la compañía. Syntex
no pudo hacer más progesterona porque Marker no solo había hecho las operaciones clave sino
que también había codificado las botellas de reactivo y no había dejado instrucciones.
Para julio, Marker estaba produciendo progesterona en Texcoco, cerca de la Ciudad de México.
Su nueva compañía, Botanica-mex, fue respaldada financieramente por Applezweig. Durante los
meses siguientes, se sintetizaron varios kilos de progesterona, pero la producción cesó en marzo
de 1946 debido al hostigamiento físico de los trabajadores por parte de personas externas no
identificadas. Los activos de Botanica-mex se vendieron a Gedeon Richter Ltd. Con Marker
dirigiendo el trabajo de forma intermitente, esta compañía comenzó a producir en la Ciudad de
México bajo el nombre de Hormonosynth. Durante este tiempo, la cabeza de negro fue
reemplazada por otro ñame llamado barbasco, que contenía cinco veces más diosgenina.
Después de que Marker se retiró, la compañía se reorganizó como Diosynth.
Después de que Marker se fue, Syntex comenzó una búsqueda frenética de alguien con el
conocimiento y la experiencia necesarios para que la empresa vuelva a entrar en el negocio.
Encontraron a George Rosenkranz, que había estudiado en la ETH suiza y estaba haciendo
investigación farmacéutica en Cuba. Después de una entrevista de trabajo inusual en la que
realizó una reacción química específica sin indicaciones, fue contratado. Unos meses después de
que Rosenkranz comenzara a trabajar en octubre de 1945, Syntex estaba vendiendo nuevamente
progesterona.
Rosenkranz extendió la química de la diosgenina a la producción de testosterona y otras
hormonas esteroides (también realizada por Marker). Más importante aún, Rosenkranz
construyó un poderoso programa de investigación en Syntex. En parte, esto se hizo jugando un
papel importante en la creación del "Instituto de Química", donde se estableció un grado de
investigación en química orgánica colaborativa. También reclutó a otros Ph.D. Químicos para
Syntex, incluidos Carl Djerassi y Alejandro Zaffaroni.

Marcador con raíz cabeza de negro expuesta. Foto Russell Marker (centro) con miembros de su equipo
de juan guzmán. Cortesía de los archivos de la de investigación (sin fecha). Cortesía de los archivos
Universidad del Estado de Pennsylvania de la Universidad del Estado de Pennsylvania
.
CORTISONA Y LA "PÍLDORA"
Un programa de investigación dirigido por Djerassi se centró en la conversión de la diosgenina
en cortisona. A principios de 1949, Philip Hench y Edward Kendall en la Clínica Mayo
informaron resultados espectaculares del tratamiento de la artritis reumatoide con cortisona. Los
periódicos presentaban historias de artríticos lisiados bailando en las calles después de la terapia.
La comunidad médica pronto reconoció el valor de la cortisona (y el cortisol) en el tratamiento
de otras afecciones inflamatorias, pero era demasiado costoso para un uso generalizado. En ese
momento, la cortisona solo podía producirse mediante un laborioso proceso de Merck & Co. de
36 pasos que comenzó con ácido desoxicólico aislado de bilis de buey. Syntex completó su
síntesis de cortisona a partir de diosgenina; sin embargo, este logro fue inmediatamente superado
por otro avance científico.
En 1951, los científicos de Upjohn Co. introdujeron un proceso microbiológico, que oxida
específicamente la progesterona a un producto que se convierte fácilmente en cortisona. Como
Rosenkranz recordó más tarde, "... en julio de 1951, recibí una llamada telefónica de Upjohn
preguntándome si podríamos aceptar un pedido de 10 toneladas de progesterona a 48 centavos
por gramo. El precio actual en ese momento era del rango de $ 2 y la cantidad era inaudita”.
Pronto, la mayoría de la cortisona se fabricó mediante el proceso de Upjohn utilizando
progesterona Syntex, aunque la ruta de Merck se mejoró lo suficiente como para seguir siendo
competitiva.
Syntex también compitió con otras compañías farmacéuticas en la búsqueda de un
anticonceptivo oral eficaz. Debido a que la progesterona previene la ovulación durante el
embarazo, la investigación se centró en el descubrimiento de un imitador de progesterona activo
por vía oral. Usando la experiencia obtenida en la conversión de testosterona a estradiol y
estrona, junto con dos importantes pistas de la literatura química, el grupo de Djerassi diseñó y,
en 1951, sintetizó noretindrona, el ingrediente activo en el primer anticonceptivo oral práctico.
Por muchas razones, la primera "píldora" que se comercializó fue el norethynodrel de G. D.
Searle and Co., pero la noretindrona representó más de la mitad del mercado de anticonceptivos
orales en los años setenta.
Para la década de 1950, Syntex y sus competidores en México * producían más de la mitad de
las hormonas sexuales que se vendían en los Estados Unidos. El éxito económico de Syntex fue
igualado por su reputación científica, que fue impulsada por una política de publicación muy
liberal. Las contribuciones hechas por Syntex representaron más del 30% de todas las citas
industriales en la monografía definitiva de Fiesers de 1959, Esteroides.
En 1951, la revista Fortune encabezó: "Syntex hace el mayor auge
tecnológico jamás escuchado al sur de la frontera". Teniendo en
cuenta el impacto que tendría la industria mexicana de esteroides en
la salud y la cultura mundial, Fortune subestimó en gran medida el
poder de la explosión.

Russell Marker y Carl Djerassi (sin fecha).Cortesía de los archivos de la

Universidad del Estado de Pennsylvania.
 RUSSELL MARKER Y LA INDUSTRIA MEXICANA DE HORMONAS
ESTEROIDES

El artículo se basa en la historia y desarrollo de la industria de las hormonas esteroideas,

principalmente en México. Para esto Russell Marker logró la primera síntesis práctica de la
hormona del embarazo, la progesterona, a partir de la raíz de ñame encontrado en México. En
un principio la síntesis de esta hormona era con sarsasapogenina, pero su costo era demasiado
elevado por lo que se buscó sustituir por un esteroideo vegetal. La primera planta en descubrirse
fue "Compuesto de Lydia Pinkham" pero resulto que era una fuente económica de diosgenina.
Fue que hasta por artículos de botánica se supo de la Dioscorea que crecía en el estado mexicano
de Veracruz, cerca de Orizaba. Donde se dijo que la raíz de esta planta, llamada cabeza de negro
por los nativos, pesaba hasta 100 kilos. Russell Marker viajo hasta México para analizar la planta
aisló diosgenina con un rendimiento satisfactorio. Marker intentó interesar a los empresarios
mexicanos en explotar su proceso. La empresa "Laboratorios Hormona, S.A." fue la interesada
en su proyecto produciendo y llevando el producto a la venta con precios más accesibles.