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Tecnologia Farmaceutica2 PDF
Tecnologia Farmaceutica2 PDF
Volumen II;
Formas
Farmacéuticas
José Luis Vila Jato (Editor)
I_____ __ I
PRÍJYECI’C) EDri'ORIAl,
SÍNTESIS r^ARMAClA
Dii'cctor:
Cesar Nonibela Oino
‘b-'i
en
í'lB ii'í— -
Tecnología farmacéutica
Volumen II:
ZZZPHGLOLEURVFRP
Editor:
José Luis Viia Jato
Catedrático de Tecnología Farmacéutico
Facultad de Farmacia. Universidad de Santiago de Compostela
Supervisión editorial:
© E D I T O R I A L S ÍN T E S IS , S. A .
V a lie h e rm o so , 34. 28015 M ad rid
T e lé fo n o (91) 593 20 98
hüp://w w w .sintesis.com
Im p re so en E sp añ a . P rin te d in Spain
G a rd a Scinchez, M ° José
López Castellano, A lid a
C a te d rá tic a del D e p arta m en to de
Becada del Departamento de Farmacia y
Farmacia y Tecnología Farmacéutica en
Tecnología Farmacéutica en la Facultad de
la Facultad de Farmacia de la Universidad
Farmacia de la Universidad de Valencia.
de Salamanca.
Parte I
2. F O R M A S SÓ L ID A S O R A L E S ....................................................................... 55
M." José García Sánchez y Dolores Santos Buelga
4. F O R M A S D E A D M IN IS T R A C IÓ N R E C T A L Y V A G IN A L ........... . 2.51
Marina Herráez, y Adela Martín Villodre
5. A E R O S O L E S F A R M A C É U T IC O S ............................................................ . 273
Begoña Seijo Rey
8. N U EV A S F O R M A S D E A D M IN IS T R A C IÓ N
D E M E D IC A M E N T O S .................. ..................... .................................. ........ . 383
A ntonio M .“Rabasco
PAR'f'K n
9. A C O N D IC T O N A M IE N T O D E LO S M E D IC A M E N T O S .................... . 449
José Luis Vila Jato, M.. “ Carmen Remuñán López,
Begoña Seijo Rey y Dolores Torres López
.De acuerdo con el Profesor Cadórniga, la problem ática del m edicam ento, des
de su génesis hasta la consex'ucicSrj de una respuesta farmacológica, se puede re p re
sentar según el siguiente escpienia en el Cfue se señalan las fases m ás significativas:
A la vista de este esquem a, es fácil com prender que existen tres áreas de p ro
yección inmediata que configuran la preparación y manipulación de los medicamentos;
Á rea Química, Á re a Tecnológica y Á rea Biológica. Tradicionalmente, y tam bién en
el actual plan de estudios, las asignaturas conducentes a la obtención del título de
Licenciado en Farm acia se han encuadrado en alguna de las m encionadas áreas, A
lo largo de los diferentes planes de estudio de la Licenciatura de Farm acia se ha que
rido destacar cada área p ero , si aceptam os que el farm acéutico debe ser un p ro fe
sional del m edicam ento, evidentem ente adquieren cada vez mayor im portancia las
m aterias que se configuran en las áreas tecnológica y biológica.
L a F arm acia G alénica, en el esquem a expuesto anteriorm ente, se enm arcaría
en las fases de desarrollo, elaboración y adm inistración de los m edicam entos con
vistas a la obtención de una respuesta terapéutica. Confluyen en ella aspectos encua
drados d en tro del área quím ica com o del área biológica, ya que sería to talm en te
ilógico realizar el desarrollo y elaboración de un medicamento sin conocer las carac
terísticas físicas y quím icas de los principios activos que intervienen, así com o no
ten er en cu en ta las circunstancias con las que se va a en co n trar el m edicam ento
cuando se adm inistra a un organism o para obtener una respuesta terapéutica.
E n el actual plan de estudios de la Licenciatura en Farmacia, la Farm acia G alé
nica se ha desglosado en una serie de disciplinas, tanto troncales com o de libre con
figuración, q u e se p u e d e n en g lo b ar todas ellas en la T ecnología F arm acéu tica,
en c u ad rad a en el Á re a T ecnológica, y Biofarm acia y F arm acocinética, p e rte n e
cientes al Á re a Biológica. E s indudable que la Tecnología Farm acéutica y la B io
farm acia y F arm acocinética tienen una entidad suficiente para justificar su estudio
individualizado; sin em bargo, la necesidad de recurrir a su conjunto p ara resolver
los problem as que les son propios determ ina que se m antenga el térm ino de inves
tigación galénica com o aquella que se realiza p ara la resolución de un pro b lem a
terapéutico haciendo uso de los conocimientos que proporciona la Tecnología F ar
m acéutica, la Biofarm acia y la Farm acocinética.
Corazón Intracardiaca
Arterias Introaríerial
Venas Intravenosa
Boca Oral
Recto Rectal
Uretra Intrauretral
Vagina Vaginal
Piel Cutánea
Transdórmica
Músculo intramuscular
Conjuntiva Conjuntival
Pulmón Pulmonar
Líquido Enemas
Gas Aerosoles
a) Soluciones orales:
— D estinadas a ser ingeridas:
® Soluciones.
• Jarabes.
® Elixires.
— D estinadas a su aplicación tópica a nivel de la cavidad bucal:
• C olutorios.
® Soluciones p ara gargarismos.
• Soluciones p ara enjuagues.
b) Suspensiones orales.
c) E m ulsiones orales.
I . I . I . Soluciones
Son form as farm acéuticas que contienen uno o más fárm acos disueltos en un
líquido y que, po r sus com ponentes o m odo de preparación, no están incluidas en
otra categoría. Se adm inistran p o r vía oral y se dosifican por volumen.
P u ed en presentarse com o soluciones lím pidas y transparentes de sabor y olor
agradable, o com o un pro d u cto sólido (polvo o granulado) para disolver ex tem
porán eam en te en el vehículo que le acom paña (agua purificada u otro).
Los com ponentes básicos de las soluciorses orales son el fármaco o fármacos y el
vehículo, que habitualm ente es agua purificada. Además, pueden contener sustancias
auxiliares como lam pones, hum ectantes, solubilizantes, conservantes, estabilizantes,
arom atizantes, edulcorantes y colorantes, que cumplen ios siguientes objetivos:
l.J .2 . Jarabes
D esde el jjonto de; vista de; la conservabilidad, las preparaciones altaxíieaiíe con
centradas son las más favorables.
Si el jarabe tuviera una concentración de azúcar igual a la de saturación, no nece
sitaría con^3ervantes, p o rcpe estaría bieo protegido frente al crecim iento de nücrO'-
organismos. Sin embargo, un pequeño descenso de tem peratura durante el alm ace
nam iento podría producir en estos jarabes la separación de cierta cantida.d de azúcar.
E sta cantidad sería igual a la que existe en exceso con respecto a su solubilidad a la
tem peratura de alm acenam iento. Por este motivo, la mayoría de los jarabes se for^'
m uían con una conceotradón de azúcar cercana, pero inferior a la de saturacióii, y
se añaden agentes conservantes que previenen la proliferación de m icroorganism os
y aseguran su estabilidad durante el período de alm acenam iento y utilización.
E s necesario considerar que, a m edida que au m enta el co n ten id o en azúcar,
puede verse dificultada la disolución de ciertos fárm acos en el jarabe.
E stas preparaciones p u ed en llevar diferentes polioles, com o glieerina, sorbí-
tol, etc., que retrasan la cristalización del azúcar e increm entan la solubilidad de
ios diferentes com ponentes del jarabe.
P or o tra p arte, el azúcar dism inuye la constante dieléctrica del agua, lo cual
p u ed e facilitar la disolución de algunas sustancias poco p olares, com o el ácido
p-am inobenzoico, la quinina, el fenobarbital, etc., que por req u erir p ara su diso
lución una constante dieléctrica m enor que la del agua, son más solubles en ja ra
be sim ple (constante dieléctrica = 60) que en agua (constante dieléctrica = 80).
Los ja ra b es son form as fuertem ente edulcoradas que facilitan la ad m in istra
ción oral de fármacos que tienen caracteres organolépticos desagradables. P or este
m otivo, son fácilm ente aceptados por niños y ancianos y habitualm ente prescritos
en pediatría y geriatría.
E l jarab e de regaliz se recom ienda para enm ascarar el sabor salado de los b ro
m uros, los yoduros y ios cloruros. E sta recomendación se basa en su carácter coloi
dal y doble dulzura, la inm ediata que proporciona el azúcar y la p ersisten te de la
glicirricina. T am bién sirve p ara disim ular el sabor am argo de los p rep a ra d o s que
contienen vitam inas de! com plejo B.
La gran cantidad de azúcar presente en los jarab es p ro p o rcio n a una elevada
viscosidad que hace que se m antenga el sabor dulce en la boca d u ran te un tiem po
prolongado.
B) Tipos de jarabes
Existen dos tipos de jarabes: los arom áticos y los inedicam entosos.
Los jarabes aromáticos, llam ados tam bién “no m edicam entosos”, son aquellos
que no co ntienen sustancias farm acológicam ente activas. Son, en realid ad , solu
C a p ít u l o 1: F o r m a s l íq u id a s o r a l e s 29
D en tro de este grupo de jarabes se encuentran los simples y los de zum os. Los
prim eros son disoluciones acuosa de un. azúcar a saturación. Los jarab es de zu:mos
se p re p a ra n disolviendo el azúcar en el zum o respectivo. Se lleva rá p id a m e n te a
ebullición y.se filtra la solución. La cantidad de sacarosa que hay que añadir d ep e n
de de la densidad de cada zum o, que en sí ya contiene diversos azúcares y o tras
sustancias.
L os ja ra b e s de zum os m ás frecuentes son el de cerezas, el de n ara n ja y el de
cacao (cuadro 1 .1 ).
C U A D R O 1.1
Ja ra b e s orom á fico s
Son ja ra b e s arom áticos que contienen uno o más fárm acos y se em p lean en
terapéutica p o r la acción característica de los fármacos de la fórm ula. E,n los cua
dros 1.2 a 1.5 se recoge la com posición de algunos jarabes m edicam entosos.
CUADRO 1.2
Ja ra b e em ético de ip e ca cua n a (pecliálrico]
Glicerina 100 mi
C U A D R O 1.3
J a ra b e anfih istam ínico
Glicerina 25 mi
Jarabe simple 83 mi
Benzoato sódico 1g
1 Alcohol 60 m i
CUADRO 1.4
Jarabe de fosfato de codeína
!
Fofifnto de codeína 3 g
,)arobe de iimón 2 00 mL
CUADRO 1.5
Jarabe de sulfato ferroso
Glicerina 5 0 mL
Benzoato sódico 1 g
Aroma c.s.
tarlo con iiH sabor dulce porque eíste desaparece, m ientras el sabor am argo
persiste. E s corrveniente arm onizar el sabor am argo con la adición de ja ra
be de cacao o de café, ya que estas dos sustancias recuerdan el sabor amar'"'
go. El ja ra b e de cacao tiene com o ventaja su. baja viscosidad, lo que favo-
j"ece su ráp id a elim inación de las pap ilas gustativas. P o r últim o, el sa b o r
salado suele disimularse con .sabores frutale.s.
Colorantes. P ara m ejorar la a¡:¡ariencia del jarab e se seleccionan colorantes
que concuerden con el saborizarite em pleado; am arillo y iraraBja para cítri
cos, rosa iote,nso para grosella, m arró n p ara chocolate, v erd e p a ra m en ta,
etc. Al igual que los saborizantes, deben ser solubles en agua o han de solu-
bilizarse coo ayuda de una p eq u eñ a cantidad de alcohol.
A lgunos de los más utilizados son el FD & C Red N° 3, el FD ci C Y e b m
N° 6 , el FD & C Blue N“ 2, el D & C Green N“ 5, y el D & C Orange N ” 5,
entre otros.
CUADRO 1.6
Sabor de algunos compuestos químicos utilizados en la elaboración de jarabes
SABOR COMPUESTO q u í m ic o
- ■■Jarabes obtenidos p o r disolución directa del azúcar en. el líquido m edicam en
toso. Se añade el azúcar a ima disolución acuosa, previam ente preparada, que
contiene el fármaco y las sustancias auxiliares. Este m étodo es aplicabk? siem
pre que el fármaco se encuentre clísiielto en, un líquido acuoso,
.....íarabes obtenidos p o r disolución de sus com ponentes en jarabe sim ple. La
disolución de los componorites sólidos en el jarabe simple es un proceso len
to debido a la elevada viscosidad del mismo y a la lim itada cantidad de agua
disponible presente. P or ello, se aconseja disolver los com ponentes del ja ra
be en una pequeña cantidad de agua (la m ínim a) e in co rp o rar la solución
resultante al jarabe simple. Si se requiere mucha cantidad de agua para disol
ver el fárm aco, será necesario concentrar la solución final p o r evaporación
para restablecer la concentración inicial de azúcar,
— Jarabes obtenidos p o r adición del jarabe simple a un líquido medicinal. E ste
m étodo se em plea cuando el ja ra b e contiene extractos fluidos, tin tu ra s u
otros líquidos niedieiriales. N orm alm en te se m ezclan 5 p a rte s de líquido
extractivo y 95 partes de jarabe simple. Los jarabes prep arad o s con esta téc
nica suelen form ar precipitados porque a m enudo los líquidos m edicinales
contienen alcoholes, y las sustancias resinosas y oleosas, disueltas p o r el
alcohol, precipitan al m ezclarse con el jarabe, p roduciendo p rep arad o s de
mal aspecto.
Si los compuestos alcoholsolubles no son necesarios en el jarabe, se pue
den elim inar m ezclando el extracto fluido o tintura con agua. Se deja re p o
sar la m ezcla hasta que se produzca la com pleta separación de los com po
nentes insolubles en agua y se filtran desde la mezcia. E l filtrado o b tenido
representa el líquido m edicinal, al cual se añade el aziícar p ara la p re p a ra
ción del jarabe.
A g u a p u rific a d a (450 g)
"O g de ag u a p u rificad a
Agua purificada
"'ÜT‘
^ Recipiente cilindrico exterior
A zucaren
exceso
Ram a.,
lateral
11"r r ^ Placas perforadas
(pasta de pape!)
Dcnsírnelro
liü Jarabe simple rfc
Espita de salida
Fig u r a 1 .2 . S a ca ro tiza d o r.
2. M étodos en caliente
F ren te a la ventaja de la rapidez de disolución del azúcar hay que citar las dos
grandes desventajas de los m étodos en caliente: la cararnelizacióii del azúcar y la
inversión de la sacarosa. E l jjripier fenóm eno es la ajiarición de im co lo r am ari
llento o pardusco debido a la acción del calor sobre la sacarosa. El proceso es taii^"
to más acusado cuaoto m ayor sea la tem peratu ra y el tiem po d e calefacción.
La inversión de la sacarosa (C.12H 22O,.,), po r su parte, consiste en la hidrólisis
de la m ism a, lo que da lugar a dos rnonosacáridos, dextrosa (glucosa) y fructosa
(levíilosa).
1. Ja rab e de glucosa
2. J arabe de sorbitol
I) Jarabes especiales
Son aquellos que no responden a la clásica definición de jarab es. P ueden ser
de dos tipos; sin aztícar y ja ra b es suspensión
2. Jarabes suspensión
J) Ensayos de jarabes
A i m argen del ensayo general de identificación y valoración del fárm aco o fár
m acos que contienen, se realizan ios ensayos de densidad, punto de ebullición, vis
cosidad, sacarosa y azúcar invertido. Los tres prim eros ensayos son u n a m ed id a
indirecta de la concentración de sacarosa. Tam bién se realizan pruebas p ara inves
tigar la presencia de adulterantes.
í. D ensidad
La densidad de los jarabes es elevada. D ebe ser de 1,32 a 15-20 °C y 1,26 a 105 °C.
E stos valores rigurosos p ara el ja ra b e simple varían ligeram ente en otros jarabes.
E n el caso de jarabe simple de sacarosa una concentración entre 61 y 66% da
una densidad de 1,30 y 1,33; para 65,01% la densidad debe ser 1,32, y p ara 63,36%,
1,31. E s decir que a una variación de 0,01 en el valor de densidad, le co rresponde
u n a variación de 1,63% en el contenido en sacarosa.
C a p ít u íx ) 1: F o r m a s l íq u id a s o r a l e s 43
2. P unto de ebullición
3. Viscosidad
Representa, una constante fisicoquímica más sensible que la densidad p ara eva
luar la concentración de sacarosa, pero es necesario operar a una tem peratura .rigu
rosam ente fija. L a viscosidad en jarabes es próxim a a 190 cP a 20 °C, valor co rres
p o n d ie n te al ja.rabe simple.
5. A dulterantes
A veces el ja ra b e pued e llevar adu lteran tes cuya p resencia tam bién d eb e ser
investigada,
1.1.3. Elixires
-Los com ponentes básicos de los elixires son el fárm aco, agua, alcohol (g en e
ralm ente etanol), agentes edulcorantes, agentes arom atizantes y ocasionalm ente
conservantes.
La característica que diferencia a los elixires de los jarabes es su vehículo Iiidro-
alcohólico. La proporción de alcohol varía am pliam ente dependiendo de las carac
terísticas de solubilidad y estabilidad del fárm aco en agua y en alcohol. P recisa
m ente p o r su contenido alcohólico no son recom endables en pacientes pediátricos
ni en adultos en los que esté contraindicado el alcohol.
C ada elixir necesita una mezcla determ inada de agua y alcohol p ara que todos
los com ponentes se m antengan disueltos. L a proporción de alcohol d eb e ser lige
ram e n te superior a la necesaria para m antener el fárm aco disuelto. A sí, los elixi
C a p ít u l o 1; F o r m a s iíq u id a s o r a l e s 45
res que contienen sustancias poco .solubles en agua requierei) u na pro p o rció n de
alcohol m ayor que los que poseen sustancias muy liidrosoliibles.
El contenido en alcohol de los elixires geneTalmente no excede del 20% y, excep-
cionalrnente, puede llegar al 50%. l:ín este últim o caso suelen diluirse an tes d e su
adm inistración y/ó envasarse y dosificarse en forma de gotas orales.
L.as fo rm u lacio n es q u e co n tie n e n en alcohol d ifíc ilm e n te se c o n ta m in a n ,
p o r lo C|ue no necesitan la adición de agentes aritirnicrobianos p ara so corisei;-
vacióii.
A dem ás de alcohol y agua, los elixires p u ed en llevar otros disolventes, com o
el propilenglicol, el polietileiiglicol 400, la gliceriiia y el sorbitol, e incluso ten so -
activos, q u e se incorporan p ara aum entar la solubilidad de ios co m p o n en tes d e la
form ulación e increm entar su estabilidad. L a glicerina tien e p ro p ie d a d e s d iso l
ventes sim ilares a las del alcohol, pero debido a su viscosidad los sólidos se disuel
ven lentam ente. .El propilenglicol es tam bién miscible con agua y alcohol, p ero fre
cuentem ente se sustituye p or glicerina.
Los elixires son m enos dulces y viscosos que los jarab es p o rq u e co ntienen una
m enor proporción de azúcar y, en consecuencia, son m enos efectivos a la h o ra de
enm ascarar el sabor desagradable que tienen algunos fárm acos.
El agente edulcorante suele ser un azúcar cojiio la sacarosa (en cantidad in fe
rior a la que presenta en jarabes, pero superior al 20% ) o la glucosa. T am bién es
posible utilizar sorbitol, manilo!, glicerina, jarabe simple, jarabes arom áticos o edul
corantes sintéticos (sacarina y aspartam e). El aspartaiiie es un ed u lco ran te artifi
cial poco soluble en agua y unas 2 0 0 veces más dulce que la sacarosa.
En los elixires de elevado contenido alcohólico es aconsejable utilizar, en lugar
de sacarosa, un edulcorante artificial como la sacarina debido a qu e aquélla es poco
soluble en alcohol y las cantidades necesarias para edulcorar serían difíciles de soiu-
bilizar en un sistema de elevada concentración alcohólica.
Los elixires son buenos correctores del sabor, a excepción, en tre otros, del gus
to am argo de los brom uros alcalinos. E stos com puestos son insolubles en alcohol
y muy solubles en el líquido salival (fundam entalm ente agua), p o r lo que se m a n
tienen el tiem po suficiente sobre las papilas gustativas com o p a ra qu e p e rd u re el
sabor am argo de los mismos.
Los agentes arom atizantes m ás representativos de los elixires son el de sabor
frutal (esencia de naranja y lim ón), el de sabor cálido (canela y clavo) y el de sabor
sedante (agua de azahar).
L a incorporación de colorantes, acordes con el sab o r y la aplicación te ra p é u ti
ca, m ejoran el aspecto de la formulación y hacen más agradable la tom a de la m edi
cación.
O tras sustancias auxiliares que p u ed en adicionarse son agentes conservantes
antim icrobianos, antioxidantes y otros com ponentes responsables de la estabilidad
y eficacia del elixir.
E n el cuadro 1.7 se recoge la form ula del elixir d e fenobarbital. que co n tien e
un 0,4% del barbitúrico.
46 I^ R te 1: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
CUADRO 1.7
Elixir d& íenoharbital
henoharhiíal 0,4 s
Esencia de naranja 0 ,025 mi
Propilenglicol ¡0 0 iriL
Alcohol 2 0 mi.
Solución de sorbifo! 6 0 mi
Agento colorante c.s.
Agua purificada, c.s.p. 100 mi
CUADRO 1.8
f/ix/'r de bajo contenido alcohólico
C U A D R O 1.9
E lixir de a lto co n te n id o alee)f)ÓliC0
M ezclando volúm enes apropiados de .los dos elixires (cuadro 1.10) es posible
conseguir vehículos de un contenido en alcohol apropiado p ara disolver fárm acos
de polaridad variable.
C a p ít u l o 1 : F o r a n a s l íq u id a s o r a l e s 47
CUADRO L IO
Porcentaje do alcohol en mezclas del elixir de alto y bajo contenido alcohólico
a 10
10-20
2CK10
3040
40-50
50-60
6070
> 70
Los elixires se p rep a ra n p o r siniple disolución de los com ponentes sólidos y/o
m ezclando los com ponentes líquidos. E s necesario d ecid ir Ja fo rm a del fárm aco
que se va a utilizar: la sal, m ás soioble en agua, o el ácido o base libre, más soluble
en alcohol. E^n general se procede a disolver los com ponentes Mdrosolubles en agua
purificada, facilitando la disolución con agitación. D espués, se in co rp o ra la saca
rosa u otro agente edulcorante. C om o la sacarosa au m en ta la viscosidad y reduce
las propiedades solubilizantes del agua, se disuelve después de p rep a ra d a la diso
lución de las sustancias hidrosolubles en el agua. Los com ponentes alcoholsolubles
se disuelven en el alcohol y entonces las dos soluciones se m ezclan, con agitación,
añadiendo la solución acuosa sobre la alcohólica. C onviene realizar la m ezcla en
este orden, y no en el contrario, para m antener en torio m om ento el m ás alto gra
do alcohólico posible y que no se vea afectada la solubilidad de las sustancias alco
holsolubles.
Si se desea incorporar un extracto o tintura, habrá que utilizar u n a cantidad de
alcohol tal, que el contenido alcohólico del elixir coincida con el qu e ten ía inicial-
m ente el extracto fluido o tin tu ra, p ara evitar u n a reducción del co n ten id o alco
hólico y que se produzcan precipitaciones.
Si la mezcla final no es clara, se filtra para conseguir la lim pidez que se le exi
ge a los elixires y se pasa agua a través del filtro hasta com pletar el volum en esp e
cificado. Si la filtración no fuera suficiente, se som ete la mezcla a la acción clarifi
cante del talco purificado (1-3 g de talco p o r cada 100 m L de líquido) o de una tierra
silícea, filtrando posteriorm ente.
L a presencia de solventes com o la glicerina, el sorbitol, el propilenglicol y el
polietilenglicol 400, aum enta la solubilidad de los com ponentes del elixir y su esta
bilidad, pero tam bién increm enta la viscosidad y condiciona la velocidad de filtra
ción del mismo.
48 Par te 1: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
C) Ensayos de elixires
En este apartado se incluyen las formas líquidas, generalm ente soluciones, que
no se ingieren sino que están concebidas para ser aplicadas en la cavidad bucal.
1 .2 .L Colutorios
CUADRO 1.11
Colutorio de nisfafína (preparación extemporáneaj
Niskiítina 5 0 0 .0 0 0 Ul
Fropiionglicol, c.s.p. 20 mL
CUADRO i ; n
Colutorio de clorhidrato de lidocaína
Clorhidrato de Sidoca'ma 19
Corboximetilceiubsa sódica 2g
Agua purificada, c.s.p. lOOg
Los enjuagues o buches son soluciones acuosas no viscosas que contienen sus
tancias destin ad as a refrescar, d esodorizar o realizar la antisepsia de la cavidad
bucal. En ocasiones se diluyen los colutorios p ara utilizarlos como enjuagues. Su
elaboración se lleva a cabo de igual modo cpje los gargarisrD.os.
Son preparados que contienen partículas de fárm aco finam ente divididas y dis
tribuidas de m anera uniform e en un vehículo en el cual el fárm aco es insoluble o
presenta un grado de solubilidad mínimo. La m ayoría de las suspensiones son pre
paraciones acuosas con cierta viscosidad y agentes arom atizantes y edulcorantes.
Las suspensiones orales perm iten la adm inistración de fárm acos q ue son ines
tables en disolución pero quím icam ente estables cuando se form ulan en suspen
sión. T am bién se em plean para fármacos poco solubles en agua que no puedan for
m ularse, p o r cuestiones de inestabilidad química, en los disolventes habitualm ente
utilizados en las form as líquidas orales.
E l sistem a fisicoquímico suspensión es una form a de dosificación palatable. Eil
sabor desagradable de ciertos fárm acos es superado o minimizado al form ularlos
como partículas no disueitas en suspensión.
A lgunos fárm acos m uy am argos (eloranfenicol y eritrom icina) se form ulan en
form a de sales insolubles e insípidas (pahnitato de eloranfenicol, estolato de eri
tromicina, palm itato de eritrom icina) en suspensiones que son m ejor aceptadas por
el paciente que el fárm aco en su form a libre.
O tra ventaja es la posibilidad de conseguir, m ediante una adecuada selección del
derivado del fármaco y de las sustancias auxiliares, una disolución lenta e incluso con
trolada, que proporcione niveles sanguíneos del fármaco mantenidos en el tiempo.
L os productos sólidos que se encuentran en suspensión deben te n er un tam a
ño de partícula reducido y uniform e con objeto de aum entar ia estabilidad de la
suspensión y retrasar el proceso de sedim entación. El tam año de partícu la suele
oscilar entre 10-15 mieras, siendo liabitualm ente la concentración de sólidos entre
125 y 1.000 mg en .5-10 m L de suspensión.
E n las suspensiones extem poráneas, el pro d u cto sólido suele ser u na m ezcla
del fárm aco y sustancias auxiliares que m ejoran la estabilidad de ios productos sóli
dos o bien de la suspensión final. Como agentes suspensores son habituales goma
guar, xantan o derivados de celulosa; como estabilizantes, el ácido cítrico y el citra-
to sódico; com o edulcorantes, el azúcar y la sacarina sódica, y com o conservantes,
C a p ít u l o 1; F o r m a s ü c s u id a s o r a i .e s 51
na acuosa, porque enm ascaran de form a efectiva el sabor poco agradable de algii"
nos fármacos, como las vitam inas liposoliibles, el aceite de hígado de bacalao, etc.
D eb id o a las características de la fase externa (niiscible con el agua), p resen tan
m ayor palatibilidad y aceptación por parte del paciente.
La suspensión de fárm acos insolubles en un vehículo emulsionado perm ite corr^
seguir formas de acción sostenida (preparados siispensióir^einulsión) y program ar
la liberación y absorción de los nrisinos.
1.4.1. Componentes
Los eompoDeotes básicos de una em ulsión son la fase acuosa, la fase oleosa y
los em ulgentes form adores de la em ulsión. La fase acuosa debe ocupar un volu
m en im portante de la preparación total para que la em ulsión sea fluida y la visco
sidad no interfiera en el vertido del producto. E stá constituida p o r agua p urifica
da, disolventes hidromiseibles y las sustancias auxiliares (viscosizantes, correctores
del sabor, conservantes, etc.) que sean hidrosolubles.
A dem as de la solubilidad en agua de diehas sustancias, hay que considerar su
solubilidad en la fase oleosa, p o rq u e al form ar la em ulsión p u ed e p ro d u cirse el
rep a rto de las mismas en tre am bas fases.
L a fase acuosa se filtra p ara incorporarla a la emulsión com o solución lím pida.
L a fase oleosa puede contener aceites y grasas comestibles que actúan com o vehí
culos de fárm acos liposolubles o fármacos líquidos oleosos que constituyen p o r sí
m ism os la fase oleosa. P a ra que la viscosidad de la preparación no sea dem asiado
elevada, la fase oleosa no debería sobrepasar el 50% de la em ulsión final.
La elección del em ulgente se realiza en función de la naturaleza de la fase exter
n a de la em ulsión, la n atu ra lez a y cantidad de fase interna, la p o tencia ernulsifi-
cante y la com patibilidad del mismo con los com ponentes de la emulsión.
D e entre todos los agentes m odificadores de la viscosidad se prefieren los que
prom ueven la form ación de ñuidos plásticos o pseudoplásticos con tixotropía.
L a estabilidad quím ica de las em ulsiones se ve com prom etida por la oxidación
de los com p o n en tes de la fase oleosa. E ste proceso está favorecido p o r la gran
superficie de la fase interna, p o r el m edio acuoso que rodea a la fase oleosa, por el
oxígeno que inevitablem ente se incorpora a la emulsión durante el proceso de fabri
cación, po r la presencia de m etales pesados, por la luz, el calor, etc.
Los antioxidantes habitualm ente utilizados (cuadro L13) se refuerzan m edian
te la incorporación de sustancias que tienen acción acidificante y secu estran te de
m etales (com o el ácido cítrico, el tartárico o el fosfórico).
Los m icroorganism os tienden a proliferar en la fase acuosa de las em ulsiones,
especialm ente si son aceite/agua. Por ello, los conservadores antimicrobianos hidro
solubles son los más eficaces.
A unque la fase acuosa es la más suceptible de contam inación, los m icroorga
nism os tam bién pueden proliferar en la fase oleosa. D e ahí que se recom iende uti-
C a p ít u i .o 1; F o r m a s l í q u id a s o r a l e s 53
CUADRi'! I I
Á rifio i(/(iiil
Bufilhiciroxianisol
Aífatocoferol
LecHina
Ácido ascórbico, palmitafo de ascorbiio
Hídroquinono
1.4.2. Elaboración
La vía oral es, sin duda, la más utilizada para la administración de medicamentos,
d eb ido no solam ente a que se trata de la vía m ás fisiológica, sino a que p re s e n ta
in d u dables ventajas po r su sencillez, seguridad y com odidad. Las form ulaciones
sólidas p ara admiiiistraciÓD oral más habituales son los com prim idos y las cáp su
las. E n tre las ventajas que presentan estas form as farm acéuticas p u ed en destacar-
se su gran estabilidad física, ciuímica y biológica, la exactitud en la dosificación, un
sencillo y práctico m odo de aplicación, las buenas posibilidades de controlar la libe
ración del fárm aco y el bajo coste. A dem ás, la gran versatilidad en la form ulación
d e las form as sólidas p erm ite form ular de un m odo óptim o p rácticam en te cu a l
qu ier principio activo
2 .1 , Cápsulas
E l origen de las cápsulas gelatinosas se sitúa en la prim era mitad del siglo XiX, su
introducción se atribuye al farm acéutico francés M otiles, quien, en u n in te n to de
enm ascarar el mal sabor de algunos fárm.acos utilizados en aquella época, p rep aró
ampollas de gelatina rellenas con el fármaco y selladas con una gota de una solución
de gelatina. E n el año 1834, M othes registra en París, ju n to con el farm acéutico
D ublanc, la prim era patente de cápsulas, cuyo uso se extiende rápidam ente a otros
países, como Alem ania y Estados Unidos. A partir de entonces, y dado que la paten
te restringía la producción de cápsulas al propio M othes, se realizaron num erosos
intentos en la búsqueda de m ateiiales y m étodos de producción alternativos.
L a inclusión de glicerina en la form ulación con objeto de m ejorar la suavidad
y elasticidad de las cápsulas, haciéndolas más fácilmente deglutibles, se d eb e a otro
farm acéutico francés: Taetz (187.3). Esta modificación llevó a la producción d e cáp
sulas elásticas, lo que supuso un avance en la adm inistración de algunos fárm acos,
com o las vitam inas liposolubles. Pero no es hasta 1932 cu añilo S cherer perfeccio
nó el proceso de fabricación de estas cápsulas, incorporando el prim er sistem a con
tinuo de encapsulación.
L as cápsulas rígidas, tal como se conocen actualm ente, fueron introducidas por
el francés Lehuby, quien, en 1846, las patentó como sistemas de recubrir fármacos. Al
perfeccionam iento en su elaboración contribuyó el farm acéutico norteam ericano
H ubel, al introducir el uso de punzones metálicos, muy utilizados en otras áreas indus
triales. D e estos trabajos surgieron dos nuevas form as farm acéuticas, las pfldoras
cubiertas de gelatina y las cápsulas duras de dos piezas. E l prim er proceso d e fabri
cación a escala industrial de las cápsulas rígidas data de 1874; desde entonces hasta
después de la Segunda G uerra M undial, este proceso estuvo confinado prácticam en
te a los Estados Unidos. Las compañías americanas Ely Lilly (Indianapolis) y Parke
Davis (D etroit), que comenzaron la fabricación de cápsulas en 1896 y 1901, respecti
vam ente, siguen siendo en la actualidad los principales fabricantes y proveedores de
este tipo de presentaciones a nivel mundial. E n 1942, la Farm acopea de los Estados
U nidos (USP X II) recoge p o r prim era vez las cápsulas como form a farmacéutica.
.... Protegen e! fárm aco de ageiiKis externos, ta'íes com o el polvo, el aire, la luz,
eí:c., aojiqiie esta protección no existe con resi)ecto a la hum edad. Preisen-
tao, además, una elevada resistencia física, que puede iocremeiitarse mediarr^'
te el envasado en blister.
.. - E nniascaraii, de form a eficaz, características organolépticas desagradables,
ya que las cubiertas son insípidas e incluso pueden estar arom atizadas.
....Son fácilmente ideiitiíicables, tanto por parte del fabricante com o del pacierr
te, m ediante una adecuada selección de colores o serigraíiado. E llo consti-^'
tiiye tam bién una propiedad útil en situaciones de intoxicación, al facilitar
la ideiitificaciÓD del posible a g e n te responsable.
— Las cápsulas rígidas presentan una composición y elaboración sencillas. C o n
tienen un EÚmero reducido de excipientes, lo que facilita el control de posi
bles incom patibilidades, y entre las operaciones qu e conlleva su e la b o ra
ción, adem ás de la pulverización y mezclado, propias de los polvos, se incluye
únicam ente el llenado.
Con las cápsulas blandas se consigue una gran exactitud en la dosis (se esti
m a que la variabilidad porcentual en la dosificación es ap ro x im ad am en te
d e l l% ) .
■
— Proporcionan estabilidad al fármaco, debido al bajo m ím ero de com ponentes
y a la ausencia del agua en las etapas de su elaboración, perm itiendo, a d e
m ás, la inco rp o ració n de sustancias incom patib les, p rev ia g ran u lació n o
m icroencapsuiación.
— R esultan form as muy versátiles, ya que p u ed e n p rep ararse ex tem p o rán ea
m ente, perm itiendo al farm acéutico realizar com posiciones e individuali
zación de dosis de acuerdo con las necesidades y req u erim ien to s clínicos,
razón por la cual, tam bién resulta la form a de elección p ara la adm inistra
ción de fárm acos en la realización de ensayos clínicos previos al registro de
tm a especialidad.
— P erm iten, m ás fácilm ente que otras form as, la elaboración de sistem as de
liberación co n tro lad a, pudiendo conseguirse la cesión del fárm aco en en
periodo de tiem po predeterm inado.
— P resentan buenas características de biodisponibilidad, ya qu e la cubierta se
disuelve o digiere ráp id am en te en el estóm ago ( 1 0 - 2 0 m in), lib eran d o el
m aterial de relleno, h ab itualm ente constituido p o r un polvo fino de gran
superficie específica o una dispersión líquida, am bas de fácil solubilización.
E n general, la biodisponibililidad del fárm aco a p a rtir de las cápsulas es
superior a la de los com primidos.
N o obstante, esta form a farm acéutica, tam bién presenta algunas desventajas o
inconvenientes, entre los que se pueden citar los siguientes:
A ) Gelatina
....- Es fácilm ente soluijle eii los fluidos biológicos a la. te m p eratu ra corporal.
.... Constituye un buen m aterial filrnógeno, con capacidad p ara fo rm ar pelícu
las desde 0 ,1 min de espesor.
....D isuelta eo agua, o en la mezcla agua-glicerol, experim enta un cam bio de
fase reversible de sol a. gel, a tem peraturas ligeram ente superiores a la tein"
peratuxa am bieate, lo cjiie facilita la form ación de las películas. P o r el co n
trario, otros agentes filmógenos de uso farm acéutico requieren, p ara que se
efectúe ei cambio de estado, la presencia de solventes orgánicos o elevadas
tem peraturas.
B) Plastificantes
M ientras que las pa.redes de las cápsulas gelatinosas rígidas son firmes, las de
las blandas son m ás elásticas y flexibles. Ello se debe a qu e estas tíltimas contienen
u na elevada proporción de agente plastificante; de hecho, se definen las cápsulas
rígidas com o aquellas que contienen m enos de un 5% de plastificante, m ien tras
que las blandas contienen proporciones considerablem ente superiores (p o r lo g en e
ral 20-40%). L a proporción de plastificante varía de acuerdo con las diferentes apli
caciones de las mismas. A sí, expresando la concentració n en fracción de piastifi-
cante po r unidad de peso de gelatina, am bos en seco, pro p o rcio n es en tre 0,3 y 0,5
se utilizan p ara rellenos de líquidos oleosos e n tre 0,4 y 0,6; p ara rellenos oleosos
60 Pa r t e I: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
C) Colorantes
D) Conservantes
E) Humectantes
F) Materiales gastrorresistentes
Las cápsulas de gelatina blandas, tam bién denom inadas “elásticas” , están cons
tituidas por una cubierta continua de gelatina que rodea a un m aterial de relleno,
gen eralm en te de n aturaleza líquida. E ste tipo de cápsulas se form an, rellen an y
cierran en una única o peración y p u ed e n p rese n tar d iferen tes form as (oblonga,
elíptica, e sfé ric a ,...) y tam años (figura 2.1).
Las cápsulas blandas resultan útiles, com o form a de dosificación en d eterm i
nadas situaciones:
..- Cuando es necesario form ular altas dosis de un fárm aco con baja cápacidad
de com presión, lo que dificulta su incorporación en com prim idos.
— ('"liando se preseata.ii problem as de flujo o m ezclado del fárm aco en estado
pulverulento, lo que origina una dosificación inexacta del mismo si se ÍBCor-
pora en form a de polvo a las form ulaciones.
....Cuando el fárm aco es débilm ente soluble en agua o jugo gástrico y, p o r ta n
to, en form a scSIida p resenta una baja biodisponibilidad.
A u nque estas dificultades pueden ser resueltas utilizando otras estrategias far~
m acotécnicas (granulación, preparación en condiciones controladas de hum edad
y oxígeno, etc.), la incorporación del fárm aco a cápsulas blandas soluciona satis
factoriam ente todos los problem as m encionados, ya que su elaboración no req u ie
re procesos de com presión, la disolución o dispersión del fárm aco en m.edios oleo
sos le proporciona u n a protección efectiva frente a la oxidación o la hidrólisis, se
optim iza la uniform idad de contenido al dosificarse el fárm aco, en form a líquida,
m ed ian te bom bas volum étricas y, finalm ente, en esta fo rm a se au m en ta el áre a
superficial, m ejorando la biodisponibilidad.
Sin em bargo, no p u ed e n iiic o ip o ia is e a cápsulas b lan d as sustancias líquidas
que puedan migrar a través de la rnbiei ca, tales como agua en una proporción supe
rior al 5% , sustancias hidrosoiubles de bajo peso m olecular y com puestos orgáni
cos volátiles.
P o r o tra parte, a diferencia de las cápsulas duras, su p rep aració n es com pleja
y sólo puede llevarse a cabo a gran escala y con equipos altam ente especializados.
Figura 2.2. Esquema del jjrocedimiento de Upjohn para la preparación de cápsulas de gelatina
blanda.
las láminas form adas pasan entre unas matrices rotatorias troqueladas, situadas ta n
gencialm ente, al tiempo que el m aterial de relleno, a 20 °C, es inyectado a través de
bom bas volumétricas entre las cIqs láminas. La fuerza que imprime el líquido inyec
tado expande la lámina de gelatina, originando pequeñas bolsas cuyo tamaño y for
ma dependerá de las m atrices utilizadas. Los extrem os de estas bolsas soo sellados
y cortados po r acción de la presión y el calor al que están sometidas, siendo recogi
das en recipientes que coiitierieii solventes refrigerados, p ara evitar la adhesión de
unas cápsulas a otras. E ste m étodo, al igual que el anterior, perm ite la producción
de cápsulas bicolores de diferentes tam años y formas.
U na adaptación m o derna de este m étodo, puesta a punto por los L aboratorios
Lederle, perm ite la formulación de polvos secos en estas cápsulas e, incluso, m edian
te el uso de un adaptador, se pueden incorporar com prim idos en una película de
gelatina.
\ ■■•■I ■./
w m m
f lp w
Figura 2,3. Esquema del procedimiento de Scherer para la fabricación de cápsulas blandas.
M a t e r i a l d e r e lí e iv S o l iic iá n d e g c ia ti n a
C) Condiciones de almacenamiento
68 Parte I: Fo r m a s farmacéuticas
Las cápsulas gelatinosas rígidas están constituidas por dos secciones cilindricas
redondeadas en un extrem o. U na de ellas, de mayor longitud (cuerpo), está d esti
nada a alojar el m ateria! de; relleno, m ientras que la más corta y de m ayor d iám e
tro (tapa) actúa com o cierre de la cápsula, ajustando sobre el cuerpo p ara form ar
una unidad cerrada. E n la actualidad, la preparación de los receptáculos está to ta l
m ente indostrializada; se com ercializan en ocho tam años diferentes, n u m erad o s
desde 000 (el m ayor), a 5 (el más pequeño). P ara uso farm acéutico, n o son h ab i
tuales tam años de cápsulas m ayores del O, debido a la gran dificultad qu e supone
su deglución; asimism o, no es frecuente el uso de cápsulas del n ú m ero 5, ya que,
debido a su pequeño volum en, presentan serias dificultades en los procesos a u to
máticos de llenado. La figura 2.5 recoge los tamaños y volúmenes de llenado corres
p ond ien tes a los ocho tam años de cápsulas rígidas comercializadas.
V oio m en (m i)
0,13
0.20
0.27
GZIZD
(□ID
Z)
( [ID
O I)
Fig u r a 2.5, Tamaños y volúmenes de llenado de bs cápsulas gelatinosas rígidas que esfán comer
cializadas.
Extracción
C ortado
Ensam blado
Inmersión
Figu ra 2 .6 . Secuencia de ope ra cio n es seguidas en la fa b rica ció n de cápsulas gelatinosas ríg id a s.
sonal, ios procesos y equipos, así com o las cápsulas term inadas p ara rechazar fique-
Has que sean, defectuosas, y se utilizan criterios estadísticos para establecer los nive^^
les de calidad.
C e rra d a
V
A b ie rta
Los ensayos que se realizan sobre las cubiertas de las cápsulas son;
B) Material de relleno
Las cápsulas rígidas se rellenan generalm ente con materiales pulverulentos que
contienen uno o varios principios activos. Sin em bargo, tam bién pu ed e utilizarse
como m aterial de relleno otras preparaciones o combinaciones de las mismas, usan
do para ello dispositivos especiales de llenado. La única exigencia es qu e el m a te
rial no sea capaz de reaccionar con la gelatina (por ejem plo aldehidos) o in terfe
rir con la integridad de la cu b ierta. La figura 2.8 recoge los d iferen tes tip o s de
m aterial que puede incorporarse en estas cápsulas: granulados, peZ/e», com prim i
dos, niicrocápsulas, cápsulas, pastas y sus combinaciones.
O o Mezcla de peüeis
Polvo, grímiúado
I Q Q I Comprimidos
Pellets, tipo 2
W
f i
H 1
Pasta
U W w III
Figura 2.8. Tipos de materiales que pueden incorporarse a las cápsulas rígidas.
1. Polvos
Los polvos son ei m aterial de relleno más habitual de las cápsulas duras y están
constituidos por una mezcla de principios activos y sustancias auxiliares. A im que
la form ulación del m aterial de relleno de las cápsulas suele ser muy sim ple, in co r
poran d o casi exclusivamente ,el o los principios activos, en ocasiones es necesaria
la adición de otros excipientes, com o diluyentes, deslizantes, lubrificantes, ad so r
bentes y hum ectantes.
C a p ít u l o 2 : F o r m a s s ó l id a s o r a l e s 73
lubles deben ser m ezclados con excipientes insoliibles, como el alm idón, para evi
ta r que com pitan en tre sí po r los fluidos biológicos para su disolución.
Los lubricantes com o el estearato de magnesio, utilizado p ara m ejorar el com -
portarniento de flujo, suelen, ser de naturaleza hidrofóbica, con lo cual, aun cuair-
do generalm ente son añadidos en pequeoas proporciones (< 1 % ), tienden a re tra
sar la liberación del principio activo, lo erial pu ed e reso lv erse incluyendo en la
fórm ula agentes surfactantes o hum ectantes como, p o r ejem plo, el lauril sulfato
sódico.
Los granulados, los pellets y las microcápsulas son agregados de partículas más
pequeñas que tienden a p rese n tar una form a más o m enos esférica. Los gránulos
se elaboran po r téxnicas de granulación y su form a tieode a ser más irregular que
la que presentan los pellets y las m icrocápsulas, obtenidas estas últim as p o r técni
cas de recubrim iento o m icroencapsiilacióii. Eir general, esta agregación no alea
toria de las partículas tiende a m ejorar la sohrbilidad de las partículas finas, estan
do dicha m ejora relacio n ad a con la p orosidad de la estru ctu ra pro d u cid a. Suele
recurrirse a ellos com o m ateriales de relleno de las cápsulas cuando se desea co n
seguir perfiles de liberación modificados. Sus buenas cualidades de flujo, la reg u
laridad de tam año y la distribución hom ogénea de sus com ponentes garantizan, en
general, un llenado uniform e.
4, M aterial semisólido
mezclas de los com ponentes del relleno sólo precisan, estar en estado líquido diirai)-
te el proceso de llenado y se transform an al estado sólido una vez que están den
tro de la cápsula. Esta conversión se consigue recurriendo a mezlas de materiales
que presenten propiedades tixotrópicas, bajos puntos de fusión o ambas, de m ane
ra que durante el proceso de llenado se m antienen en estado líquido m ediante agi
tación o calor, revirtiendo al estado sólido cuando se retira la agitación y baja la
te m p e ra tu ra . E ste tipo de relleno piiede utilizarse para fárm acos ta n to líquidos
com o sólidos, y los excipientes em pleados en su formrilacióri son bien conocidos,
debido a su utilización en otras formas farm acéuticas, particularm ente los suposi
torios, p o r lo cual se dispone de suficiente inform ación acerca de sus propiedades
y toxicidad, lo cual facilita el registro de estas form ulaciones de m ás reciente iatro-
ducción en la industria.
Las tolvas de alim entación deben estar term ostatizadas e incorporar sistem as
de agitación que perm itan m antener la m ezcla en estado líquido. El contenido se
in co rp o ra d en tro de las cápsulas a través de una b o m b a volum étrica (figura 2.9).
E stos dispositivos perm iten regular la viscosidad d en tro de un m argen d eterm in a
do y consiguen variaciones en la uniform idad de contenido inferiores a! 1%.
Figura 2.9. Sistema de llenado de las cápsulas rígidas con materiales líquidos. 1) Válvula de cen
trado, vólvulo de solida y agujo de llenado. 2) Pistón de dosificación, 3) Tolva. 4) Agitador
Los principios activos pueden ser solubles en la base utilizada p ara p rep a ra r la
m atriz sem isólida, en cuyo caso, obviam ente, no se plantean problem as de h o m o
geneidad de distribución. Si el fárm aco no es soluble, se recurre a la form ación de
76 Pa r t e I: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
una suspensión, y deben tom arse las m edidas necesarias (rediicxióii del tam año de
partícula, adición de agentes visc,osizantes, etc.) para gararitizaru n a distribución
oniform e del fármaco en la mezcla.
El llenado de cápsulas con m ateriales seniisólidos constituye un m edio seguro
de m anejar fármacos m u y poten.te,s, lo que reduce significativamente las contam i
naciones cruzadas, asociadas al llenado de los polvos, y consigue una uniform idad
de peso y contenido superio r al conseguido con aquéllos. E stas ventajas son de
especial im portancia en sustancias tales com o horm onas y agentes citotóxicos.
P o r o tra parte, la utilización de m atrices semisólidas reduce el contacto con el
oxígeno y la humedad de sustancias fácilmente oxidables o higroscópicas. U n ejem^
pío de esta situación es el Vancocin Matrigel®, que incorpora el clorhidrato de van-
cornicina, muy higroscópico y fácilm ente hidrolizable, a una m atriz sem isólida de
polietilenglicol 6000, increm entando así, de form a muy significativa, el p eríodo áe
caducidad respecto al que presentaban otras formas comercializadas.
O tra ventaja im portante de este tipo de formulaciones la constituye la posibi
lidad de modificar, con un bajo coste, la velocidad de liberación por control de la
difusión utilizando excipientes con diferentes puntos de fusión y valores de H L B ,
de m anera que cuanto más liidrofóbica sea la base, más lenta, será la velocidad de
liberación, p o r serlo la de difusión. Se ha llegado a establecer una relación lineal
e n tre la velocidad de liberación del ácido salicílico y el HLB del vehículo al cual
se incorpora, dem ostrándose que la hidrofilia del contenido de la cápsula consti
tuye un factor im portante en la liberación del fármaco. Existe una amplia gam a de
excipientes con diferentes valores de H LB y puntos de fusión, como p o r ejem plo
los Gelucire®, muy útiles para conseguir modificar los perfiles de liberación.
P ara determ inar el tam año de cápsula que se debe utilizar en cada caso, tiene
que conocerse el volum en ocupado por la mezcla que se va a encapsular (Vm ), su
densidad ap aren te (da) y el peso de la m ism a (p) que se p reten d e incorporar a la
cápsula:
Vm = P/da [2.1]
C a p ít u l o 2 ; F o r w a s s ó l id a s o r a l e s 77
Pd = d d - V r [2,5
B asados en estos cálculos, se han propuesto algunos nom ogram as que ayudan
a ía selección del tam año de la cápsula y, en caso de ser necesario, a la d eterm in a
ción de! volum en de excipiente que se precisa p ara llen ar aquélla. L a figura 2.10
rep resenta uno de estos nom ogram as, utilizado para seleccionar el tam año de las
cápsulas p reparadas a p eq u e ñ a escala, po r ejem plo en la oficina de farmacia,
1# 20 3«
VOLIJMENES EN M L
Figura 2.10. Nomograma utilizado en la selección del tamaño de cápsula.
.....
D@
E ste sistema se utiliza fundam entalm ente en equipos sem iauíom áti-
eos y consigue rendim ientos que oscilan entre las 15.0*^0 y las 25.000 cáp
sulas p o r hora.
Sistema alim entador compresor. Con este m étodo, utilizado en equipos
totalm ente autom atizados, se consiguen rendim ientos d e hasta 150.000
cápsulas p o r hora. Consiste en un tubo'dosificador, provisto de un m u e
lle y un pistón (figura 2.16). E l tubo se introduce p o r su extrem o ab ie r
to en el lecho de m aterial y form a un tapón de polvo com prim ido o com
pactado por acción del pistón. Posteriorm ente, el tap ó n es tran sferid o al
interior del cuerpo de la cápsula.
G r a n u la c io tip o A
G r a n u l a d o tip o B
Figura 2.18. Esquema de un sistema de llenado por formación de uno precómora. 1j Fase de corGo de
granulado A. 2) Separación. 3) Fase de carga de granulado B. 4) Descarga, 5) Cámara de limpieza.
C a p ít u l o 2 : Fo r m a s s ó l id a s o r a l e s 83
A simismo, (ixisten sistemas que perm iten el llenado de las cápsulas con
com prim idos de igual o distinta composieicSn (figura 2.19) que, una vez
elaborados, se incorporan en el cuerpo de la cápsula.
D ) Operaciones complementarias
U na vez finalizada la operación de llenado, las cápsulas son som etidas a otras
operaciones com plem entarias, necesarias u optativas, que incluyen el sellado, la
lim pieza y pulido y el acondicionam iento y envasado.
P ara evitar que las cápsulas llenas se abran pueden utilizarse los sistem as espe
ciales de cierre ya com entados o el sellado m ediante soldadura térm ica en un p u n
to o en todo el p erím etro de contacto entre la tapa y el cuerpo. D eb id o al riesgo
de p erfo ra ció n de la c u b ierta cuando se em p lea esta té cn ic a, se re c u rre p r e
ferentem ente al sellado por precintado o banding: se coloca u n a cinta de gelatina
en torno al lugar de unión de las dos partes de la cápsula.
Las cápsulas, preparadas a p equeña o gran escala, p ueden ten er p eq u eñ as can
tidades de polvo adherido en su superficie, que pu ed e te n e r un sab o r d esag rad a
ble y d a r una apariencia inadecuada a la cápsula. P ara evitar am bos p ro b lem as se
recurre a la lim pieza y abrillantado de las cápsulas antes de su envasado. A lgunos
equipos de llenado están provistos de sistemas de succión en la zona de salida que
aspiran el polvo adherido. En otros casos, se utilizan pailas lu strad o ras o rodillos
fo rrados de lana o fieltro, y a veces se añaden p equ eñ as can tid ad es d e aceite de
silicona o ceras que contribuyen a proporcionar un brillo adicional a la superficie
de la cápsula.
Las cápsulas pueden envasarse en frascos de vidrio o plástico, p referen te m e n
te estos últim os, ya que no p la n tea n problem as de ro tu ra, y es h ab itu al la in co r
poración de un desecante que evite los problem as derivados d e la absorción exce
siva de hum edad por parte de las cápsulas. E n la actualidad, se prefiere la utilización
de envases tipo blister constituidos p o r dos lám inas de n atu raleza plástica y m etá
lica, term osoldadas, en tre las cuales se sitúa la cápsula, que p u ed e ser fácilm ente
extraída por presión sobre la lámina plástica, lo que hace que ceda a la lám ina metá-
84 Par te I: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
2 .1 .6 . Controles
Las cápsulas gelatinosas deben, cum plir coo los requerim ientos exigidos p o r las
farm acopeas, las cuales incluyen m onografías para los pro d u cto s foriniilados en
cápsulas que establecen, lím ites m íninios de aceptabilidad en los ensayos qu e hay
que realizar para garantizar la calidad de las mismas. Las cápsulas d eb en contener
una cantidad determ inada y uniform e de principios activos, estables y biodisponi-
bles en esta forma. E ntre los ensayos a que deben som eterse las cápsulas llenas se
com entan, por su im portancia y por el hecho de ser eomimes a todos los tipos de
cápsulas, los de uniform idad de peso y contenido, disgregación y disolución.
CUADRO 2.1
Ensayos de disgregación de cápsulas que utilizan el método del tubo oscilante
propuestos por algunas farmacopeas
.........
TAM AÑ O TEMPERATURA SOI-UCIÓN LÍMITE DE TIEMPO |min)
FARMACOPEA
DE MUESTRA (°C) EMPLEADA PARA EL PUNTO FINAL
Europea 6 X 1 36 a 38 Aguo 30
internacional 5 35 a 39 Agua 15
Japonesa 6x1 35 a 39 Solución acida 20
(C!Na)
Polaca 5 35 a 39 Pepsina 15
Rusa 3 X 1 35 0 39 Aguo 15
USP ó X 1 35 a 39 Aguo * :A
D) Fjisayo de disolución
2 ,2 . C om p rim id os
L o s com prim idos son form as farm ac éu tica s sólidas de dosificación u n ita ria
obtenidas po r com presión m ecánica de granulados o mezclas pulverulentas d e uno
o varios principios activos con adición, en la m ayoría de las ocasiones, de diversos
excipientes. Los com prim idos constituyen actualm ente la form a farm acéutica más
utilizada (se calcula que represen tan en tre el 40% y el 70% de todas las form as de
dosificación). L a mayoría de los com prim idos están destinados a la adm inistración
de fárm acos po r vía oral, aunque tam b ién p ueden ser adm inistrados p o r o tras vías
alternativas com o la vaginal o la subcutánea. Asimismo, pueden em plearse p ara la
preparación extem poránea de soluciones. Los comprimidos orales suelen ser deglu
tidos con el fin de ejercer, previa absorción en el tracto gastrointestinal, efectos sis-
tém icos. N o obstante, algunos deb en disolverse previam ente e n agua (p o r ejem
plo, los com prim idos efervescentes) o perm anecer en la cavidad bucal p ara ejercer
88 Pa r t e I; F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
C J
De caras planas Suavem ente biconvexa F uertem ente biconvexa L enticular
2 .2 . 1. Evolución histórica
com prim idos, presen tan d o im lista de diez piiiici'pios activos incorporados a esta
form a de dosificacitSn.
CUADRO 2.2
Clasificación de comprimidos
Convencionales
Masticobles
Multicapa
Recubiertos
Bucales
Sublinguales
^CÓWRIMIDOs"a DMINISTIWE)^^^ .
Vc3ginal6S
De implantación subcutáneo
Efervescentes
Solubles
Dispersables
.Los com prim idos convencionales están destinados a ser ingeridos y lib erar el
principio activo en el trac to gastrointestinal p ara ejercer un a acción local, com o
ocurre con los antiácidos, los antihelm ínticos o los antisépticos intestinales, o una
acción sistém ica, previa absorción del fárm aco. La introducción de nuevos m a te
riales, especialm ente polím eros, perm ite controlar el proceso de liberación, lo que
hace posible espaciar la adm inistración y m ejo rar el rendim iento terapéutico del
m edicam ento.
Los com prim idos m asticables están destinados a ser fragm entados en la boca
y p o ste rio rm en te deglutidos. Se caracterizan p o r no co n ten er disgregantes en su
form ulación y estar adecuadam ente arom atizados, y están pensados p ara p acien
tes que presentan dificultades de deglución. Los comprimidos multicapa y los com
prim idos con núcleo perm iten aislar com ponentes incom patibles o conseguir u na
90 Par te I: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
liberación progresiva de, im principio activo. D en tro de los com prim idos d estin a
dos a la ingestión deben incluirse los com prim idos reciibiertos, diseñados con dife;-
rentes objetivos: enm ascarar sabores desagradables, estabilizar el principio activo,
facilitar la deglución, regular la liberación, etc.
A u n q u e m enos frecuentes, algunos com prim idos están destin ad o s a m aote-
rierse en la cavidad oi'al en vez de ser deglutidos. Así, los com primidos bucales son
desleídos lentam ente en la boca para conseguir una acción local o ser absorbidos
a través de la mucosa. Los com prim idos sublinguales, restringidos prácticam ente
a la administración de nitroglicerina y algunos antihipertensivos, permiten una rápi
da aparición de efectos.
Ciertos com primidos son adm inistrados po r otras vías, como los vaginales, que
contienen sobre todo antifúngicos, tricom onicidas y antisépticos, y los com prim i
dos de im plantación sub cu tán ea, lim itados a la adm inistración de h o rm o n as en
veteiinaria.
F inalm ente, y aunque su uso es muy restringido, deben m encionarse los com
prim idos form ulados p ara ser disueltos o dispersados en agua antes de su ad m i
nistración. E n tre ellos cabe citar los com prim idos efervescentes, p o p u larizad o s
h ace años para la adm inistración de analgésicos, antiácidos y vitam inas. L a baja
aceptación de estos com prim idos po r p arte del paciente, unido a las dificultades
de su fabricación y conservación, los han convertido en form ulaciones q u e están
en franca regresión.
M ención especial, p o r su creciente interés en terapéutica, m erecen los com
prim idos de liberación controlada, altam ente sofisticados, de biodisponibilidad p ro
gram ada, que liberan gradualm ente los fárm acos que contienen.
2 .2 .3 . Ventajas e inconvenientes
— Dosificación. Constituye la form a farm acéutica para adm inistración oral con
m ayor precisión en la dosificación.
— Características organolépticas. Se pueden enm ascarar con faci.lidad caracte
rísticas organolépticas desagradables, bien utilizando técnicas de recu b ri
m iento o incorporando correctivos a la formulación.
— Adm inistración. P or su form a, estructura com pacta y reducido tam año son
de fácil administración. E n algunos casos, es posible su desleimiento en agua
u otros líquidos, lo que facilita su aceptación e ingestión.
— Estabilidad. Son las form as orales con m ejores propiedades de estabilidad
m ecánica, quím ica y m ierobiológica. P or ello, los fárm acos incorporados a
esta form a farm acéutica p resentan un prolongado período de validez. A d e
C a p ít u l o 2 : Fo r m a s s ó l id a s o r a l e s 91
Sin em bargo, algunas lim itaciones alejan a los com prim idos de la form a poso-
lógica ideal. Estas son debidas, en ocasiones, a las características del fármaco, como
cuando se exige una dosificación elevada o se trata de sustancias difícilmente humee-
tables o inestables a la com presión. O tros inconvenientes están relacionados más
d irectam ente con la form a farm acéutica:
2 .2 .4 . Componentes de la formulación
Los principios activos constituyen, desde el p unto de vista terapéutico, los com
ponentes esenciales de un com primido. U n análisis detallado de las características
fisicoquímicas del fárm aco resulta fundam ental p ara el posterior desarrollo de la
form ulación. L a caracterización de sus p ropiedades, en los estudios de preform u-
lación y farm acológicos, perm itirá determ inar la dosis que hay que incorporar en
el com prim ido, el tam año final, la forma y el peso, las posibles incom patibilidades
con otros com ponentes de la formulación, la estabilidad, el punto de fusión, el tam a
ño d e partícula, la solubilidad, etc. O tro aspecto fundam ental, estrecham ente rela
cionado con el fárm aco que se formula, es el lugar .y la extensión qu e se desea para
92 Pa r t e 1; Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
A ) Diluyentes
U n gran núm ero de fárm acos se utilizan a dosis relativam ente bajas, inferiores
a 50 mg; en estos casos, p ara producir com prim idos de un tam año razonable (diá
C a p ít u l o 2 : Fo r m a s s ó u d a s o rales 93
m etro > 5 imii), se precisa la adición de agentes diluyentes. O tra razón que jiistifr-
ca en ocasiones el uso de diluyentes la constituye la existencia d e algún tipo de
incom patibilidad en tre los com ponentes de la form ulación, ya q u e, p o r dilución,
se reduce el contacto entre las sustancias incompatibles. E n tre las cualidades exi-
gibles a un buen diluyente .destacan el ser qufrnica y fiso.I(Sgicarnente i,rierte, fire-
sen tar iin.a biiCDa capacidad de com presión, ser fácilm ente digerible, ser b ara to y
presentar un sabor tolerable. A dem ás, en general, se recurre a diluyentes que cum
plan alguna o tra fiiDcióii adyuvante (adsorbente, disgregante, aglutioante...). Su
selección, en cada caso concreto, debe hacerse en función de p ro p ied a d es ta les
com o su solubilidad en agua, su p oder adsorbente, neutralidad, acidez o alcalini
dad, etc. Interesa destacar tam bién que, dada la proporción relativam ente eleva
da en la que se añaden este tipo de excipientes, su hum edad de ccjuilibrio desem
peña un im portante papel, ya que, si es elevada, puede causar la alteración de ciertos
fármacos.
La sustancia m ás utilizada com o diluyente es la lactosa, fácilm ente soluble en
agua, de sabor agradable, con baja capacidad de adsorber hum ed ad y con buenas
características de compresión; presenta como desventaja su precio y sus malas carac
terísticas de flujo, aunque ésta última puede resolverse recurriendo a la form a o b te
n id a p o r desecación en lecho fluido o p o r atom ización. D eb id o a ios p ro b lem as
derivados de la intolerancia de ciertos pacientes a la lactosa, la adm inistración sani
taria obliga a los fabricantes a especificar en el envase si la especialidad contiene
dicha sustancia,
Los alm idones, en estado seco, constituyen los diluyentes insolubles más u ti
lizados, por su bajo precio y por sus propiedades disgregantes, adsorbentes y aglu
tinantes. Su m ayor inconveniente es que adsorben fácilm ente hum ed ad atm o sfé
rica, debido a que presentan valores de hum edad de equilibrio relativam ente altos
(11-18% ), p u diendo causar problem as de inestabilidad en fárm acos hidrolábiles.
A ctualm ente, se recu rre al em pleo de alm idón de m aíz y ciertos derivados m o d i
ficados por tratam ie n to s físicos o químicos p ara m ejo rar algunas de sus ca racte
rísticas, com o la com presibilidad, la capacidad de disgregación y el flujo (Sta-R x
1500®, Cellutab®, Prim ojel®), y que tien en aplicación en la com presión d irecta.
D eb ido a la presencia de gluten, el uso de alm idones en la form ulación tam b ién
es de declaración obligatoria en el envase. O tros glúcidos, h ab itu alm en te u tiliza
dos com o diluyentes, son la sacarosa, la celulosa m icocristalina y el m anitol. A si
mismo, algunas sales inorgánicas pueden utilizarse corno diluyentes; destaca, p o r
sus adecuadas características para la com presión, el fosfato dicálcico, insoluble en
agua, con buenas p ropiedades de flujo y m enor capacidad de ad so rb er agua q u e
la lactosa, lo cual le hace id ó n e o en la form ulación de fárm aco s higroscópicos.
U na variante de esta sal es el Emcompress®, que contiene en tre un 5 y un 20% d e
otros com ponentes (alm idón, estearato magnésico, celulosa m icrocristalina y P ri
mojel®), con lo que se consigue m ejorar sus características de com pactación y dis
gregación. E l cuadro 2.3 recoge algunas características de los diluyentes más u ti
lizados.
9 4 PAR'!'!: 1: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
CUADRO 2.3
Comparación de las propiedades de algunos diluyenfes de uso habitual
DILLIYENTE C D E I'
Dextrosa
Lactosa desecada
Lactosa anhidro
Sacarosa
Almidón
Sla-Rx 1500®
Fosfato dicólcico
Emcompress®
Celulosa rnicrocristalin
B) A dsorbentes
C) A glutinantes
Las sustancias sólidas que actúan como adhesivos y cohesivos en tre las p a rtí
culas de m ateriales pulverulentos som etidos a la acción de la presión p ara form ar
gránulos, reciben el nom bre de aglutinantes. A dem ás, los aglutinantes aum entan
la resistencia a la fractura y dism inuyen la friabilidad del com prim ido. G en e ra l
m ente, están constituidos por m acrom oléculas de cadena larga que, en form a de
dispersión, dejan, después de evaporarse el disolvente, una película de gran ad h e
sividad que perm ite la agregación de las partículas. A u n q u e tam bién pueden u ti
lizarse en seco, lo más frecuente es incorporarlos com o dispersión p ara asegurar
una distribución más hom ogénea y porque la m ayoría de los aglutinantes necesi-
C a p ít u k .) 2 : Fo r m a s s ó l id a s o r a l e s 95
tají hum edad para ser adhesivos. Los disolventes de uso más frecu en te son el agua
5'mezclas liidroalcoliólicas de diferente graduación.
Los aglutinantes de origen natural más usados han sido la acacia, la gom a de
tragacanto, la gelatina, el miicílago de almidón y el almidón hidrolizado. Sin em bar
go, están siendo sustituidos en las nuevas form ulaciones p o r ag lutinantes de ori
gen sintético, los más em pleados de los cuales son la polivinilpirrolidona y d ife
ren tes derivados de la celulosa (m etilcelulosa, etilceliilosa, carlioxim etilceliilosa
sódica e hidroxipropilroetilcehilosa).
E l cuadro 2.4 recoge los aglutinantes más utilizados, especificando el m argen
de concentraciones recom endadas y el sistem a de granulación para el que están
indicados.
C U A D R O 2 ,4
Aglutinantes: proporción y solventes utilizados
CONCENTRACION
AGLUTINANTE ' SOLVENTES
(% DE FORMULA)
D ) Disgregantes
D e s m te g ra cic ^ D isgl'egación
oo o Do
A bsorción
Los disgregantes utilizados en los com prim idos pueden actuar por diferentes
mecanismos:
C a p ít u l o 2 ; Fo r m a s s ó l id a s o r a l e s 97
E n tre los disgregantes que actúan po r el prim er m ecaiiisnio figuran el alm idóo
y sus derivados, utilizados con este fin po r sus buenas p ropiedades y bajo coste. El
alm idón se utiliza en una p roporción de entre el 2 y el 10% del peso del co m p ri
m ido. Los alm idones modificados, tales com o el glicolato sódico de alm idón (Pri-
mojel®y Explotab®), se utilizan, sin em bargo, en proporciones m ucho m ás bajas
(0,5-5% ). El almidón y, en general, los di,sgregantes pueden in co rp o rarse a la fo r
m ulación de diferentes formas. P or ejem plo, pueden añadirse en su to ta lid a d con
los otros com ponentes p ara ser m ezclados y granulados por vía h úm eda, añadirse
en seco sobre los granulos previam ente desecados o bien añadir ap ro x im ad am en
te dos tercios antes de la granulación h úm eda y el resto en seco, sobre los gránu-
los desecados. La ventaja de este últim o tipo de incorporación es que el tiem po de
disgregación mejora en com prim idos que contienen fárm acos u otros co m p o n en
tes, com o los lubrificantes, que rep e len el agua y pueden im p ed ir que el co m p ri
m ido se hum ecte y disgrege adecuadam ente, retrasando la disolución del fárm aco.
L a celulosa m icrocristalina (.Avicel®) es un polvo que p o see una b u en a ca p a
cidad disgregante condicionada p o r el tam año de partícula (30-85 |jm ). A lgunos
■derivados de la celulosa, com o la carboxim etilcelulosa y la m etilcelu lo sa, e n tre
otros, tam bién presentan características disgregantes, aunque en m en o r p ro p o r
ción que los disgregantes clásicos. Arcillas, com o Veegun H V y bentonita, se utili
zan com o disgregantes en proporciones próxim as al 10% , aunque su uso, está lim i
ta d o a m enos que se in c o rp o ren a la form u lació n co lo ran tes p a ra m o d ific ar su
apariencia; adem ás, son m enos eficaces com o disgregantes q u e la m ayoría d e los
nuevos polím eros y alm idones m odificados, que pueden in crem en tar su volum en
en presencia de agua entre un 200 y 500%. O tros disgregantes d e este grupo, uti
lizados con frecuencia, son resinas de intercam bio catiónico (A m berlita IR P 88®),
polivinilpirrolidona reticulada insoluble (Kollidon CC®), alginatos, agar-agar, gela
tina y polím eros del ácido acrílieo (Carbopol®).
E n tre los disgregantes que actúan po r acción capilar cabe destacar algunas sus
tancias m arcadam ente hidrosolubles, com o el cloruro sódico y la lactosa, u tiliza
das con m ucha m enor frecuencia que las anteriores.
El tercer grupo de disgregantes está com puesto p o r aquellos que, p u esto s en
contacto con agua, dan lugar a la form ación de un gas. E ste gas se produce al reac-
cioirar en medio acuoso un bicarbonato, habitualm ente sódico, con un ácido orgá-
98 P a rte I: H x m s f a r m a c é u t ic a s
CUADRO 2.5
Disgregantes más utilizados y sus proporciones en la formulación
CONCENTRACIÓN EN
DISGREGANTE
EL GRANUW DO |% EN PESO)
E) Agentes antifricción
D u ran te las distintas fases del ciclo de la com presión p u ed en p resen tarse p ro
blem as de fricción de diferente naturaleza. A sí, en la tolva de alim entación existe
fricción e n tre los granulos, lo q u e hace p erd er carga graviíacional al granulado,
provocando un flujo deficiente. O tros tipos de fricción se presentan entre la super
ficie del com prim ido y los punzones y paredes de la m atriz. P ara evitar los p ro b le
mas derivados de la fricción gránulo-gránulo y gránulo-m etal es necesaria la ad i
C a p ít u l o 2 : Fo r m a s s ó ij d a s ORAUfs 99
ción de agentes aiitiíiicción que, de acuerdo con la función qu e cum plan, pueden
ser clasificados en deslizantes, que facilitan e! flujo al dism inuir la fricción e n tre
grámilos; aiitiadhereiites, que evitan la adherencia de los gránulos a los punzones
y a la matriz, y lubricantes o agentes antifricción propiamente dichos, que reducen
la fricci()n en tre las partfcuías d u ra n te la coinpre,sión, lo que asegura u n a m ejor
trasm isión de la fuerza de com presión en la m asa del polvo o granulado, y re d u
cen ías fuerzas de reacción que aparecen en ias paredes de Ja matriz. A dem ás, estos
agentes p roporcionan un acabado co rrecto al com prim ido, al co n ferirle brillo y
ausencia de tacto pulverulento. E stas tres clases de agentes se describen conjun
tamente porque presentan funciones solapadas, de forma que una sustancia antiad-
lierente suele ser tam bién un buen lubricante y presen tar p ropiedades deslizantes.
No obstante, los agentes antifricción utilizados en la fabricación de com prim i
dos, no ejercen con la m ism a eficacia las tres ñiriciones citadas (cuadro 2.6), p o r lo
que suele recurrirse al uso de mezclas p ara asegurar una adecuada solución a los
problem as de fricción.
CUADRO 2.6
Fundones de algunos agentes antifricción usados &n la fabricación de comprimidos
corno inductores del flujo, con la ventaja de ser efectivos a p roporciones m ucho
más bajas que los anteriores.
Los anliadherentes son necesarios cuando alguno de los com ponentes de la for
mulación tiene fuerte teiidencia a adherirse a la m atriz y los punzones m etálicos,
produciendo superficies rugosas o deterioro en el comprimido. El talco, el almidón
de maíz y algunos derivados del silicio (Aerosil®, C'ab-O-Sil®’ o Syloid®), riieiiciO'-
tiados anterio rm en te com o agentes deslizantes, preserrtan tam bién b u en as p ro
piedades antiadherentes. H ay que destacar, asimismo, las excelentes propiedades
anliadherentes de los estearatos metálicos (Ca, Mg).
D ebido a que los agentes lubricantes actiian en la inteirfase gráiiiilo-inetal, deben
incorporarse al final de la etap a de precom presión, evitando un m ezclado excesi
vo para que la máxima cantidad posible del lubrificante quede retenida en la super
ficie de las partículas. E^l ácido esteárico y sus sales cálcica y magnésica son lu b ri
cantes muy eficaces, aunque estos últimos, por su carácter alcalino, son incompatibles
con algunos fármacos, com o la am inofilina, la anfetam ina y el ácido acetilsalicfli-
co. N o obstante, el e ste a ra to de m agnesio es muy utilizado en la fabricación de
comprimidos, en parte debido a su tendencia a migrar, durante la compresión, hacia
la interfase con la pared de la m atriz, alcanzando elevadas concentraciones en la
superficie del com prim ido.
El talco es, probablem ente, el lubricante más em pleado después de los estea
ratos, por presentar, adem ás, buenas propiedades deslizantes y aiitiadherentes. Sin
em bargo, plantea algunos problem as: es abrasivo, a m enos que esté muy finam en
te pulverizado, y suele c o n ten e r com o im pureza trazas de h ierro , lo qu e origina
incompatibilidad con sustancias cuya degradación es catalizada por este metal. Las
parafinas líquidas, particularm ente las de baja viscosidad, resultan titiles tam bién
com o lubrificantes, en especial en com prim idos coloreados, ya que evita el riesgo
de aparición de manchas.
La naturaleza hidrofóbica de los lubricantes citados y su disposición cubrien
do la superficie del granulado dificulta la penetración de agua en el com prim ido,
lo que produce un aum ento del tiem po de disgregación que se traduce en un des
censo en la velocidad de disolución que, a su vez, puede condicionar la biodispo-
nibilidad del principio activo. A dem ás, la fuerza de las uniones interparticulares,
responsables de la integridad del com prim ido, puede dismiiruir eo presencia del
lubricante y dar lugar a un com prim ido menos consistente (figura 2.22), lo que hace
aconsejable utilizar estos agentes en la m ínim a proporción posible. No obstante,
una lubrificación inadecuada puede ser causa de diferentes defectos del com pri
mido; así, se origina una m ayor resistencia a la eyección, con la consiguiente ap a
rición de estrías verticales en los bordes del comprimido y una tendencia a la ad h e
sión a los punzones que da lugar a una superficie de aspecto rugoso y m ate (picking).
E n aquellos casos en que el efecto del lubricante hidrófobo puede condicionar
la biodisponibilidad y cuando se requiere una com pleta disolución en agua de los
com prim idos (com prim idos hipodérm icos y efervescentes), ha de recurrirse a la
utihzación de lubricantes solubles, m ucho menos eficaces que los anteriores.
C a p ít u i „C) 2 ; Fo r m a s s ó l id a s o r a i .es '101
,,o A
^ .............-.#
10 15 20
F u e rx a d e i p u n z ó n s u p e rio r, KN
Figura 2.22. Influencia del tipo y cantidad de lubrificante sobre la dureza del comprimido, en fun
ción de la fuerza de compresión. A: sin lubricante; B: talco 1%; G: esteoroto magnésico 0 ,1%; D:
esiearil fumarato sódico 1%; E: estearato magnésico 0,5%; F: esteorato magnésico 1%.
E n tre los principaies lubricantes solubles se induyeo las sales orgánicas de sodio
(acetato, benzoato y oleato) en p roporciones relativam ente altas (> 4% ) que co n
fieren al com prim ido un sab o r d esag rad a b le, los polietilenglicoles de alto p eso
m o lecular (Carbowax® 4000 y 6000), D L -leucina y algunos agentes su rfactan tes
del tipo de los alquilsulfonatos, particu larm en te el lauriisulfato sódico.
G) Colorantes
Los saborizantes y arom atizantes tienen como objeto enm ascarar el sabor de
la form ulación, aunque su uso se lim ita, generalm ente, a los com prim idos m asti-
cables u otros destinados a ser disueltos en la boca. E n general, aquellos que son
solubles en agua tienen poca aplicación en la fabricación de ' lidos, debido
a su escasa estabilidad, recurriéndose al uso de aceites eseni spersados en
arcillas u otros adsoi'bentes o m icroencapsulados (arom as ei p o lv c). La m áxim a
cantidad de aceite que puede ser añadida al granulado, sin aiectar a tas caracterís
ticas de com presibilidad, está entre 0,5 y 0,75%. Cantidades superiores pueden ori
ginar problem as de flujo del granulado y de cohesión en tre las partículas. H ab i
tualm ente, se añaden en form a de gránulos desecados p o r atom ización, después
de las operaciones que requieren calor; si se trata de aceites, éstos se atom izan, en
form a de solución alcohólica, sobre el granulado. E n tre los saborizantes más em
pleados se pueden citar los fenoles (m entol, tim ol, eugenol...), ciertos aldehidos
arom áticos, las esencias frutales y el chocolate, por ser un b u en agente capaz de
enm ascarar sabores am argos.
Los edulcorantes constituyen un caso particular de los saborizantes, muy útiles
para enm ascarar, ju n to con los arom as frutales, el gusto ácido. A lgunos de los exci
pientes h abitualm ente incorporados al com primido, com o la lactosa, el m anitol, la
C a p ít u l o 2 ; F o r m a s s ó l id a s o r a l e s 103
dextrosa y la sacarosa, entre otros, poseen ya un sabor dulce, a veces suficiente por
sí mismo, pero que en otras ocasiones debe potenciarse con la adición de otros agen
tes de elevado p o d er edulcorante, com o la sacarina y el as):}artarrio. Los ed u lco
rantes que no son azúcares tiene la vcritaja de p oder ser añadidos en pequeñas can
tidades, no influyendo apenas en las características físicas del granulado.
I) Otros coadyuvantes
CUADRO 2.7
Excipientes de compresión directa
dóii, la lactosa o el fosfato dicálcico. E ste tipo de sustancias estáo adquiriendo cada
vez más irnpcjrtancia en la form ulación de com prim idos, y la continua in v estig a
ción sobre el tem a h a increm entado el núm ero de excipientes de com presión direc
ta disponibles y la canlidad de fárm aco cjiie pueden incorporar.
nicos que facilitan la elim inación del aire del m aterial liviano y volurnino'^
so, m aiiteiiieiido un flujo constante del polvo que pasa a las m atrices. Con
ello se reduce al m ínim o el atrapam iento de aire, evitando la formacic3n de
casquetes (capping) en el com prim ido term inado. A dem ás, al au m en tar la
densidad del polvo se ol)tiene una m ayor uniform idad de peso,
....A dicionar excipientes capaces de conferir a la form ulación las ca racterís
ticas requeridas p ara la compresicín (excipientes de coro.presión d irecta).
É sta constituye la forma m ás fácil y habitual de conferir a un principio acti
vo la capacidad de com prim ir directam erite; sin em bargo, el elevado coste
de estos excipientes pu ed e llegar a constituir un inconveniente fren te a los
rnétodos convencionales.
C o m p re sió n
F á rm a c o E x c ip ie n te s
X2.
C o m p r im id o
Z1
Pulverización M e z c la d o
....D ebido a que el proceso se realiza en seco, se produce gran cantidad de pol
vo y se generan cargas electrostáticas en los com ponentes d u ran te las o p e
raciones de pulverización y mezclado, las cuales p u ed en original: una dis-
' Iribucióii no uniform e del principio activo en el com prim ido final.
ta. L a granulación puede m inim izar este inconvenieote, ya que los gránii'^
los, debido a su tam año (m enor superficie específica), adsorben m enor can
tidad de humedad, reteniéndola pero m anteniendo una buena capacidad de
fluencia.
....M ejorar la velocidad de disolución. I,/'-...... ’’' ’*-”iaJ!les utilizados ¡jara la gra
nulación son sustancias liidrofílicas C|ii eral, facilitan la hiim ectadón
del producto en el tracto gastrointesti onseciiencia, la velocidad de
disolución del fárm aco suele increme„.,„,*„„.
....Increm entar la densidad del producto que se va a comprimir.
Polvo G ra n u lo s
o
o G ra n u la c ió n
W o
T a m iz ació n
# ) i-^
o 0000
P o lv o s e g reg ad o
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G rá n u lo s u n ifo rm e s
(a) (!>)
'j ...
a c 04
(c)
Figura 2.25. Esquemas de los mezcladores a) de cinta, b) doble sigma, cj doble cono en "V"
y d) rotocuboide.
La hum ectación del polvo m ezclado tien e por objetivo conferir a las p artícu
las, m ediante la adición de un disolvente, unas características de. adhesividad tales
que sea posible la obtención de una masa adecuada p ara la granulación. L a can
tid ad de disolvente que se adiciona constituye un factor decisivo en esta etap a.
U n exceso de hum edad dará lugar a la adherencia de la masa a la eialla em p lea
da ;para form ar ios gránulos y prolongará el tiem po de desecación. P or ei co n tra
rio, una h um edad insuficiente p ro d u cirá u n granulado friable, con un a elev ad a
p ro p o rció n de polvo. A.iuique la cantidad de liuro.ectaBte d ep en d e de la n a tu ra
leza de los com ponentes y del tam año de gráiuilo deseado y, p o r ello, no se p u e
den establecer norm as generales, una proporción adecuada suele estar co m p ren
dida entre 1/5 y 1/10 de la cantidad de sólido que se va a granular. E n fimcióri de
las p ropiedades de cohesión de los com ponentes del granulado, la h u m ectación
se realizará utilizando exclusivam ente un disolvente de hum ectación o bien una
solución del aglutinante en dicho disolvente. E n cualquier caso, p ara g aran tizar
una hum ectación hom ogénea de la masa, la adición debe realizarse m ediante a to
m ización. A u n q u e el aum ento de tam año de las partículas al ag lo m erarse tiene
lugar fundam entalm ente po r acción de la película de agente aglutinante form ada
sobre ellas, a ello tam bién puede contribuir o tro segundo m ecanism o si las p a rtí
culas sólidas son solubles en el solvente de granulación. E n este caso se p roduce
u n a disolución parcial que da lugar a un solución satu rad a del sólido; p o ste rio r
m ente, durante el proceso de desecación, se produce una recristalización que fo r
m a p u en tes sólidos entre las partículas, los cuales confieren consistencia al g ra
nulado.
E x c ip ie n te L íq u id o s
F á rm a c o
G r a n u la c ió n
P u lv e riz a c ió n M e z c la d o
L u b r ic a n te
C o m p r im id o f
rr
C o m p re s ió n
S ecado
M e z c la d o
La hum ectación del pol'vo se lleva a cabo utilizando equipos de am asado como
el recx)gido en la figura 2.27, donde se representa, el esquem a de un mezclador pla--
iietario utilizado en este proceso.
R e c ip ie n te m e z c la d o r
E n tra d a
Oscilador,,,, 'l'o lv a de
a liin c iilació ii
.. ,
s>
M alla o ta m iz
C o le c to r del g r a n u la d o
Inínieda eo una sola, etapa. Los com ponentes, incluido el principio activo, en. fo r
m a de polvo fino, se suspenden en una corrien te de aire d en tro de un cilindro o
columna cónica, produciéndose el mezclado. A continuacicSa, se atom iza un a solu
ción adhesiva en la misma corriente de aire, de form a que el aglutinante agrega las
partículas m ientras se evapora el solvente, i,vn ocasiones, el fárm aco pued e adicio
narse junto con la solución aglutinante, aunque es más frecuente su incorporación
en polvo con el resto de los com ponentes. Los parám etros cp.ie afectan a la calidad
del granulado obtenido incluyen variables tales com o la concentración y tipo de
aglutinante utilizado, el líciiiido de granulación, la velocidad y tem p eratu ra del aire
que fluidifica el lecho de partículas y la presión utilizada p ara atom izar el líquido
de granulación. L a figura 2.29 recoge un esquema de un equipo de lecho fluido para
la obtención de granulados.
S iste m a de
F iltro s a to m iz a c ió n
d e líq u id o
Chámara de
ex p a n sió n
L e c h o flu id o
d e p a rtíc u la s C o n te n e d o r
E ste m étodo dinámico, a pesar de sus indudables ventajas respecto a los m éto
dos tradicionales, especialm ente en lo que se refiere al tiem po de duración, del p ro
ceso y la te m p eratu ra utilizada, presenta algunas lim itaciones derivadas del efec
to abrasivo d eb id o al co n stan te roce in te rp artic u lar, la ap a rició n de cargas
electrostáticas y el continuo contacto de los com ponenetes con el aire, lo cual en
algunos casos pu ed e afectar a su estabilidad. No o b stan te, esta últim a lim itación
puede ser evitada utilizando algún otro tipo de gas inerte en lugar del aire.
Se han diseñado otros tipos de granuladores progresivos, com o son los de p ai
la, de los que hay num erosos m odelos. P or ejemplo, los granuladores/m ezeladores
de alta velocidad (D iosna, F ielder), inicialm ente diseñados sólo com o m ezclado
res, están constituidos p o r un recipiente que contiene un eje cen tral con tres p ale
tas adosadas que se m ueven girando en el plano horizontal y un sistem a de cuchi
llas que giran en el plano vertical (figura 2.30).
C a p ít u l o 2 : Fo r m a s s ó lid a s o r ales 1 1,5
P u e r ta de C u ch illa /
d e s c a rg a
M o to r
P a le ta s
Fig u r a 2.30. Esquem a de un m e z c la d o r/g ra n u la d o r de a lia v e lo c id a d .
Los com ponentes que van a form ar parte del granulado se mezclan en oiia etapa
inicial por acción, del giro de las paletas y a continuación se añade el líquido de gra
nulación, el cual se mezcla con el polvo ayudado tam bién por este sistema de paletas
giratorias. Cuando la m asa está adecuadam ente hum ectada se conecta el sistema gira
torio de cuchillas cuyo objetivo es rom per la pasta para producir el granulado.
La granulación po r vía húm eda presenta algunas ventajas, en tre las que d esta
can una m ejora de las propiedades de fli,ijo del polvo, una buena cohesión en tre las
partículas, la prevención de la form ación de polvo y la hom ogeneidad de la m ez
cla de polvos.
Sin em bargo, tam bién p lan tea algunos inconvenientes derivados de las n u m e
rosas y largas operaciones que deben realizarse, el elevado consum o d e en erg ía y
los altos requerim ientos de m ano de obra.
B ) Pelletización
F o iv o A m asado F ila m e n to s M in ig r á n u lo s
C uando los com ponentes del com primido son sensibles a la liumedad, no sopor
tan tem peraturas altas durante el seca(k> o son excesivam ente solubles en los líqui
dos de hum ectación utilizados, y si, adem ás, jaoseen suficientes propiedades co h e
sivas, se re c u rre a la vía seca p ara fo rm ar el graoiílado. E ste m é to d o , conocido
tam bién con el nom bre de “ gran.iilacióii po r doble com presión” , no es m uy u tili
zado y coinpreiide dos etapas: la com presión y e! tritiirado-tam izado. Un esquem a
de este procexlimiento se recoge en la figura 2.33.
G ranulación
E xcipientes
y (g)
F ractu ra
A glom eración
L ubricante
C om presión ,„XÍ
C o m p rim id o o
z :r Tam ización
Fig u r a 2 .33. Etapas del proceso de compresión a partir de un granulado (granulación por vía
seca).
L as dos técnicas, más im portantes p ara realizar este tipo de granulación son el
briq ueteado, o slugging, y la com pactacióii p o r rodillos. F2n el briqueteado se com
prim e directam ente el polvo constituido p o r la mezxla del com ponente activo, el
diluyente (si lo requiere) y p arte del lubricante, de los cuales al m enos uno d e b e
rá te n e r p ropiedades cohesivas. Si no es así, puede adicionarse un aglutinante en
seco, dei tipo de la polivinilpirrolidona. L a obtención de las briquetas se realiza en
m áquinas de com prim ir excéntricas, que perm iten alcanzar presiones elevadas (50
Tm/cm^), equipadas con un juego de m atrices de gran diám etro (2,2-2,5 cm) y p u n
zones planos. El m aterial en polvo contiene una gran cantidad de aire, expulsado
118 Pa r t í : I; F o r m a s f a r a a á c é u t ic a s
en el proceso de compresión. Cuanto más tiem po se deja que este aire escape, m ejo
res serán las características de la briqueta, o slug. Posteriorm ente, las briq u etas se
fracturan en un m olino de conm iiiución p ara ob ten er el granulado, el cual debe
som eterse a una doble tarriización p ara coaseguir una iiiiiformidad de tamafio.
El rendim iento de !a o{3eracióii se increm enta cuando se usa el m étodo de com-
pactación. En esta técnica, el polvo que se ha de densificar es forzado, m ediaote un
tornillo sin fin, a pasar entre unos rodillos de acero que giran, en sentido in.verso some
tiendo al producto a gran presión, lo que prom ueve la compactación y facilita la eli
m inación del aire interpuesto. D e esta form a se obtiene una placa com prim ida de
gran dureza que se fractura posteriorm ente, m ediante un molino triturador que dará
lugar a un granulado uniform e de pequeño tam año. Entre los molinos com pactado-
res disponibles, destaca p or su utilidad y rendim iento el Chilsonator, un esquem a del
cual se recoge en la figura 2.34,
P e n d u la r F u n icu lar
Fig u r a 2.35. Distribución de las películas móviles de agua entre las partículas.
titiiyeii la base de los puentes sólidos form ados por los aglutinantes preseri^"
tes o por los m ateriales que se disuelven en el líquido de granulación.
...- Puentes sólidos. Pueden form arse por fusión parciaJ de algún com ponente,
endurecim iento o coosolidación de los aglutinantes o bien por-la cristaliza--
ción de sustancias disueltas en el líquido de granulación. El segundo meca-"
nism o es el más frecuente cuando se incluye un aglutinante en el solvente
de humectación, ya que al proceder al secado, y una vez form ados los p u en
tes líquidos m encionandos anteriorm ente, el aglutinante se endurece o cris
taliza form ando puentes sólidos que unen las partículas. Por o tra p arte, el
solvente usado para granular puede disolver parcialm ente algunos com po
n entes de la form ulación, que, cuando se procede al secado, da lugar a su
cristalización, contribuyendo tam bién a la unión entre partículas. U n ejem
plo ilustrativo de esta situación es la adición de sacarosa en seco y la p o ste
rio r hum ectación de la mezcla con agua.
El tam año de los cristales que form an los puentes sólidos está influen
ciado por la velocidad de secado del granulado. E n este sentido, es im p o r
ta n te p rocurar que el principio activo no se disuelva en el líq u id o de g ra
nulación y luego recristalice, pues, si el tam año de los cristales form ados es
m ayor que el que presentaba el fárm aco en su incorporación inicia! a la fo r
m ulación, se puede modificar su velocidad de disolución.,
— Fuerzas atractivas entre partículas sólidas. Existen dos tipos de fuerzas atrac
tivas entre partículas que pueden actuar en ausencia de puentes líquidos y
sólidos form ados por los aglutinantes: las fuerzas electrostáticas, las cuales
contribuyen de form a im portante eo la integridad del granulado final, y las
fuerzas de Van der Waals, que son aproxim adam ente cuatro veces más fuer
tes que las prim eras y responsables de la cohesión en los granulados o b te
nidos p o r vía seca. L a m agnitud de estas fuerzas se increm enta cuando la
distancia entre superficies adyacentes disminuye, lo cual se consigue m edian
te la com pactación o presión aplicada en este tipo de granulación.
L a form ación y crecim iento de gránulos y pellets puede ocurrir de d iferen tes
form as, dependiendo del tipo de equipo utilizado y el procedim iento selecciona
do. Los principales m ecanismos propuestos p ara su form ación son la nucleación,
la coalescencia, el recubrim iento y la transferencia p o r abrasión.
L a nucleación se produce com o consecuencia del contacto o ad h esió n e n tre
p artícu las, debido a la form ación de p uentes líquidos, lo cual lleva a fo rm a r un
núcleo aire-líquido-sólido.
La coalescencia es un m ecanism o de crecim iento de los-m ídeos p ara fo rm ar
partículas de m ayor tam año, consecuencia de la colisión aleatoria de los mismos.
P ara ello, se precisa un ligero exceso de hum edad superficial.
C APrruL(3 2 : Fo r m a s s ó l id a s o r a l e s 121
N u cle ació n
R e c u b rim ie n to
El granulado y los pellets, como caso p articular de aquél, deb en ser som etidos
a una serie de ensayos cuya finalidad es com probar cjue reú n e n las características
ad ecuadas p ara su p o ste rio r com presión. E n tre las p ro p ied ad es que d e b e n co n
trolarse, adem ás de la uniform idad en el contenido en principio activo, cabe des
ta ca r la fo rm a y el tam añ o , la densidad, la p o ro sid ad , la d u rez a y friab ilid ad , la
capacidad de flujo, el contenido en hum edad y la capacidad de com presión.
E l tam año de las partículas del granulado y su d istribución p u ed en d e te rm i
n arse p o r diferentes m étodos, el m ás utilizado de los cuales es la tam ización con
equipos de tam ices vibratorios o en los que el granulado es im pulsado p o r la fu er
za del aire. D eb e prestarse atención a las condiciones d e la tam ización, ya que p u e
d en requerirse condiciones especiales para algunos pro d u cto s debido a su friabili
dad, electricidad estática, etc.
E l tam año de las partículas del granulado debe ser hom ogéneo, de m anera que
su dispersión sea los m ás pequeña posible y esté com prendida en unos m árgenes
relativam ente estrechos. La proporción de finos, que g en eralm en te están coiisti-
122 Pa r t e I: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
luidos p o r partículas de tam año inferior a 100 ¡irn, tiene gran im portancia debido
a su influencia negativa sobre las propiedades de flujo, ;iimqiie en los g ranulados
p ara com presión interesa que exista una cierta proporción de finos p a ra asegurar
un llenado más hom ogéneo de la matriz. E n cualquier caso, el tam año de las p a r
tículas suele presentar una distribución logaritm o-norm al, aun q u e p u ed e n apsli-
carse otro tipo de funciones de distribución. .
La fo rm a es otra característica esencial de las partículas del granulado, en espC'-
ciai cuando van a destinarse a la com presión, debido a su influencia so b re d ife
rentes propiedades del granulado, particularm ente su capacidad de flujo. In teresa
que las partículas tengan una form a regular y hom ogénea, hab itu alm en te re d o n
d ea d a o alargada,'que p u ed en com probarse a sim ple vista o bien, m ed ian te eq u i
pos ópticos adecuados.
La densidad aparente de un granulado se define como la relación existente entre
una cantidad determ inada del mismo y el volumen aparente que ocupa dicha canti
dad. El volumen de! granulado viene determ inado, fundam entalm ente, p o r el tam a
ño, form a y textura de las partículas, las películas cjue las rodean (gases) y la p resen
cia de cargas electrostáticas. Con el tiem po, y debido a las vibraciones a qu e se ve
sometido durante su procesado y transporte, el volumen puede modificarse significa
tivam ente; po r ello, debe realizarse una prueba que determ ine la relación en tre los
volúm enes del granulado aireado y vibrado, con objeto de prevenir modificaciones
im portantes en el volumen, lo que reviste especial im portancia en el m o m en to de
seleccionar la capacidad de la m atriz que debe ser llenada para la com presión.
L a figura 2.37 m uestra un dispositivo m ecánico, denom inado volum eiiórnetro
de asentam iento, que se utiliza p ara m edir el cam bio de volum en que ex p erim en
ta el g ran u lad o cuando dism inuyen los espacios vacíos y se p ro d u ce su a s e n ta
m iento. P ara ello, se som ete el granulado contenido en la p ro b eta g rad u ad a a una
vibración’m ecánica por m edio de un m o to r que ro ta a velocidad co nstante, hasta
conseguir que el volumen se m antenga sin cambios. La densidad del g ran u lad o se
increm enta desde un valor inicial (Do: densidad del granulado vertido o aireado)
hasta un valor final (Df: densidad del granulado vibrado o consolidado).
------ V o lu m e n fina)
- P ro b e ta g ra d u a d a
S o p o rte d e la p ro b e ta
•* Á rb o l d e levas
D.,... II,
4 = ^ .i iix lO O [2,3]
ijf
ta n te inform ación sobre el tipo de m ezclador que p o d rá ser utilizado p o ste rio r
m ente para la adición de los lubricantes ii otros com ponentes, en la etapa previa a
la com presión.
El ángulo de reposo (j) constituye, ju n to con la densidad, una de las m edidas
más habituales para c o n o c e rla capacítiad de flu jo del graniiiado yíje d eterm in a
m idiendo el ángulo de la pendiente form ada ):K)r la generatriz del cono que se p ro
duce cuando se vierte librem ente el granulado. l.,a figura 2.38 presenta algunas de
las form as más comunes de caracterizar este parám etro.
(r^uaoto más aplanado sea el cono, es decir, cuanto m enor sea el ángulo que for
m a su generatriz con la horizontal, tanto m ejores serán las p ropiedades fluentes
del granulado. E l ángulo de vertido se obtiene a p artir de la siguiente expresión;
tgV:= h/r
[2.5]
Á n g u lo d e í K poso
Figura 2.39. Relación entre el índice de Ccirr y el ángulo de rep0.50 para diferentes comporta
miento.'; reológicos de los lecho.'! de partículas.
'En cuanto al contenido en hum edad, la hum edad residual del granulado tiene
im portancia, fuedam en talm en te p o r su influencia sobre las características d e flu
jo, com presión y consolidación del granulado. A dem ás, tam bién pu ed e afectar sig
nificativamente la estabilidad química de algunos fármacos. La pérdida del solvente
p o r sequedad se determ ina m ediante m étodos gravim étricos; la form a m ás rápida
y frecuente es ía utilización de una balanza de plato que lleva incorporada una fu en
te de rayos infrarrojos p ara proceder al secado de la m uestra. Si se requieren m edi
das más exactas, se puede recurrir a la técnica de Karl-Fisher.
La determ inación de la capacidad de. com presión tiene com o objeto conocer si
el granulado obtenido es apto p ara ser com prim ido. U n a vez som etido a d iferen
tes fuerzas de com presión, el granulado puede experim entar deform ación elástica
(recupera el volum en inicial cuando cesa la presión que lo deform a) plástica (cfue-
da deform ado cuando cesa la p resión que lo com prim e). Si b ien es cierto q u e el
m aterial que va a com prim irse debe ser fundam entalm ente plástico, es decir, con
capacidad de deform ación p erm anente, tam bién pued e p rese n tar un cierto grado
de fragm entabilidad y no debe ten er capacidad para adherirse a los punzones em
pleados para som eter el granulado a la fuerza de com presión (ésto se evita m edian
te la adición de lubricantes).
Las propiedades de compresión del granulado, es decir, la elasticidad, plasticidad,
fragmentabilidad y capacidad p ara adherirse a los punzones, se determ inan m edian
te la formación de comprimidos, utilizando diferentes tiempos de aplicación de la fuer
za y de mezclado con el lubrificante. L a interpretación de los resultados obtenidos,
midiendo la dureza o resistencia a la fractura de los diferentes com primidos obteni
dos, permite establecer las características de com presión del granulado.
126 Pa r t e l: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
2 .2 .8 . Compresión
P la n o E s tá n d a r P ro fu n d o
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a f a c e ta d o C á p su la E s fe ra
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La matriz está constituida po r una pieza m etálica perfo rad a con uno o varios
orificios (se45Úii se vayan a utilizar punzones simples o m úitipies), de sección, gene-
raím ente circular, aunque, al igual que los punzones, pu ed e ad o p tar diversas for-
mas geom étricas para adaptarse a aquéllos.
El sistema de alm entación está constituido por una tolva en la que se iotrodir-
ce el granulado o polvo y, ocasionalinerite, por un dispositivo p ara facilitar el lle
nado hom ogéneo de la m atriz, lo que perm ite, en m uchas ocasiones, recurrir a la
com presión directa.
El proceso de com presión, ilustrado en la figura 2.41, puede considerarse divi
dido en tres etapas:
....Primera fase. Descenso del punzón inferior dentro de la matriz, lo que da lugar
a una cavidad en la que el polvo o granulado fluirá por gravedad. La profun
didad a la que se sitóa el punzón inferior en la matriz determ inará el volumen
de la cámara de com presión y, en consecuencia, el peso del comprimido.
— Segunda fase. Aplicación de la fuerza por descenso del punzón superior úni
cam ente o por acción sim ultánea de am bos punzones, ejerciendo sobre las
partículas la presión necesaria para form ar un com prim ido consolidado.
— Tercera fase. A scenso de! punzón superior, al tiem p o q u e sube el p unzón
inferior hasta alcanzar el tope de la m atriz, y eyección del com prim ido.
t r b
Figura 2.41. Etapas del proceso de compresión. M: matriz; G: granulado; P¡: punzón inferior; Ps:
punzón superior.
I
Punzón
su p e rio r
I
'm
...Ji
N PiHi/án
' u iü M io r ’ ^
P ara regular el peso del com prim ido, debe ajustarse el volum en de la cám ara
de com presión, fijando la posición del punzón inferior. L a d u reza del com prim ido
se ajusta regulando el recorrido del punzón superior, de m an era que cuanto más
desciende éste m ayor será la dureza del com prim ido obtenido.
E l rendim iento de este tipo de m áquina se sitúa en tre 150 y 200 com prim idos
po r minuto, de m anera que su uso queda limitado a producciones eo pequeña esca
la. E l hecho de ser de tolva móvil facilita el desm oronam iento del granulado, p ro
duciendo gran cantidad de polvo, lo que constituye otro inconveniente de este equi
po. A dem ás, al producirse la com presión por impacto enérgico del punzón superior,
no se elimina con facilidad el aire interpuesto entre las partículas, lo que puede ori
ginar com prim idos defectuosos. P resentan la ventaja de ser capaces de desarro llar
altas presiones (3-50 Ton/cm^-) p o r lo que constituyen el sistem a ideal p ara la p ro
ducción de com prim idos de gran tam año.
Las m áquinas de com prim ir rotativas, a diferencia de las excéntricas, p rese n
tan el sistem a de alim entación o tolva fijo, m ientras que la m atriz es móvil. D ispo
n en de una platina horizontal cilindrica y giratoria en la qu e se alojan las m atrices
y sus correspondientes punzones inferiores. Sobre ella, se sitúa un tam b o r que gira
a igual velocidad, donde se encuentran los punzones superiores. A cada m atriz le
corresp o n d e un pu n zó n inferior y otro superior. A l g irar la p latina, las m atrices
pasan sucesivam ente bajo el sistema de llenado. La com presión tiene lugar a m edi
d a que los punzones superiores e inferiores pasan entre un p a r de rodillos q u e les
im prim en a am bos la m isma presión, con lo que la m asa resulta com prim ida sim é
tricam ente por am bas caras. E l ajuste de la dureza se realiza, p o r tan to , regulando
la separación entre los dos rodillos. E l hecho de que la presión se aplique p ro g re
sivam ente facilita la salida del aire ocluido en el granulado. La figura 2.43 m uestra
esquem áticam ente la form a en que actúa una m áqum a de com prim ir rotativa.
La fuerza m áxim a de com presión de estas m áquinas es muy diversa; en g en e
ral, oscila en tre 4 y 10 Ton/cm^. Su rendim iento está condicionado p o r u n a serie
de factores, com o el núm ero de m atrices, la velocidad de giro de la platina, el tipo
de punzones (sim ples o m últiples) y el núm ero de ciclos d e llenado y com presión
p o r giro. E n cualquier caso, proporcionan rendim ientos m ucho más elevados que
C a p ít u i .0 2 : F o r m a s s ó l id a s o r a l e s 129
los conseguidos con las m áquinas excéntricas; en m odelos especiales, s€; alcanza
ia cifra de un milióii de com prim idos por hora, lo que hace que éste sea el ec|iii"
po de elección de tas industrias farm acéuticas que elabo ran com prim idos a g ran
escala.
Tam bién se han desarrollado modelos de máquinas de compririiir rotativas para
p ro d u cir com prim idos de capas múltiples; en ellas se llenan, las m atrices con dis
tin to s g ran u lad o s en capas sucesivas, cada una de los cuales re c ib e un a p re-
com presión después’ del llenarJo, de modo que la granulación se com pacta ue poco
y se m antiene una superficie de separación bien definida entre cada capa.
T olva
D espués de la compresión, debe eliminarse el polvo fino que suele quedar adhe
rido a los com primidos. P ara ello, se han diseñados diversos dispositivos que su e
len consistir en un tamiz vibratorio com binado con extractores a vacío.
Los perfiles de com presión, registrados gráficaniente, p erm iten evaluar la efi
cacia de los agentes antifriceiÓD m ediante la relación entre la fuerza so p o rtad a por
el punzón inferior y la ejercida por el superior. Asimismo, estos perfiles pueden ser
utilizados p ara evaluar la eficacia de los aglutinantes m ediante la relación entre la
densidad del com prim ido (D) y la fuerza ejercida (FJ, de acuerdo con la ecuación
propuesta p o r H eckel:
E n esta fórmula Je y A son valores constantes; I) se obtiene a partir del peso y las
dim ensiones del com prim ido, y I ’ del perfil de com presión (figura 2.44). E sta rela
ción, más am pliam ente discutida en el tem a correspondiente a la física de la com
presión, perm ite, además, distinguir las sustancias que consolidan por fragm entación
de aquellas que lo hacen por deformación, así como valorar el grado de plasticidad.
D el perfil de com presión tam b ién se p u ed en deriv ar las “ curvas fuerza-des-
plazam iento” en las que se rep rese n ta la fuerza fren te a la co rresp o n d ien te posi
ción del punzón, cuya área es equivalente al trabajo consum ido d u ran te el p ro ce
so de com presión.
C a p ít u l o 2 : Fo r m a s s ó ij d a s o R A U fs 131
D e esta última fase depende la consistencia final del agregado o com prim ido,
influenciada, en gran m edida, por la superficie de contacto y la distancia in te rp a r
ticular conseguidas. La deform ación inicial es, fundam entalm ente, elástica, pero
con el increm ento de la fuerza se llega a sobrepasar el límite elástico, p ro d u cié n
dose la deform ación plástica. No obstante, el que predom ine un tipo de d efo rm a
ción u otro depende del tipo de m aterial que se com prime. I3n esta etap a la e n e r
gía de com presión se consume por la fricción con las paredes de la m atriz y p o r el
trabajo de deformación.
a. ::
® ©
Figu r a 2.45. Fases de la co n s o lid a c ió n d e un c o m p rim id o .
R e t i r a d a d e ia
fu erza de
c o m p re s ió n
D e f o r m a c ió n e lá s lic a ; D e f o r m a c ió n p lá s tic a :
- L a s p a rtíc u la s - L a s p a rtíc u la s
r e c u p e r a n s u f o rm a in ic ia ! p e rm a n e c e a d e fo rm a d a s
- P e r d id a d e c o h e s ió n - M a n t i e n e la c o h e s i ó n
priniido fuera de la matriz, se verá som etido, al te n er que atravesar u n espacio con
un d iám etro ligeram ente inferior al suyo, a tensiones o esfuerzos qu e pueden ven
cer a las uniones interparticu.lares por sus puntos más débiles (figura 2.48).
D e n sid a d (g /c iií)
R elajación radia!
Relajación
lo ngitudin al
D ) Problem as en la compresión
CUADRO 2,8
Algunos defectos de los comprimidos y sus posibles causas
...
(a) (b )
(c )
RGURA 2.49. Ilustración de los problemas de laminación o capping: ¡a) comprimido decapado,
(b) laminado y (c) formación de un decapado en la eyección por problemas de baja densidad.
cia que los com ponentes y los m étodos de preparación podrían tener sobre la dis-
ponibiliclaxl de los com ponentes activos y, en defm itiva, sobre la eficacia te ra p é u
tica de la form a farmacéutica.
2 .2 .9 . Acondicionamiento
2 .2 .1 0 . Controles
U n a vez que se obtienen los com prim idos, las variaciones entre ellos, d en tro
de un mismo lote y entre lotes, se reducen al mínimo, introduciendo controles apro
piados durante el procesado y observando las prácticas de buena fabricación (GM P).
E l reco n o cim ien to del interés que tien e la validación de equipos y procesos ha
increm entado significativamente la reproductibilidad de las formulaciones. P or tan
to, la producción a gran escala de un com prim ido satisfactorio exige una ev alu a
ción continua de las m aterias prim as, instalaciones, personal, procesos y equipos,
envasado y controles, durante y después de la preparación, con objeto de g aran ti
zar la calidad del producto final.
Los controles, que habitualm ente se realizan sobre m uestras tom adas al azar
de lotes de comprimidos term inados, son m últiples y de diferente naturaleza, inclu
yendo características físicas, químicas e indicadores de las propiedades biofarm a-
céuticas (cuadro 2.9). Estos ensayos d eb en tam bién repetirse tras la conservación
de los com prim idos en diferentes condiciones de tem peratura, hum edad, ilum ina
ción, etc., con objeto de conocer su estabilidad a largo plazo y p o d er establecer su
tiem po de caducidad.
I^as especificaciones y procedim ientos para m edir algunos de los p arám etro s
incluidos en el cuadro 2.9 se encu en tran recogidos, con carácter oficial, en d ife
ren tes farm acopeas y son revisados en num erosos libros de texto. E n cuanto a los
ensayos, no existe un criterio unánime a nivel internacional, tanto en lo que se refie
re a norm as com o a los procedim ientos p ara verificarlas.
13 ó PARTE I: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
CUADRO 2.9
C ontroles re a liza d o s sobre e l c o m p rim id o ie rrn in a d o
CARACTERISTICAS PARÁMETRO
Organolépticas Aspecto
0 !o r
fextuí'a
Sabor
A ) Resistencia mecánica
etc., accionados m anual o electrónicamente. Todos ellos d eterm inan la fuerza nece
saria para producir la ruptura del comprimido, que debe estar en proporción direc
ta con su peso. Se ha dem ostrado que la resistencia a la fractura (p) está condicio
nada en parte por ia velocidad a la cual se aplica la fuerza del diiróm ctro. Por ello
es preferiÍ3le ü.ti.!izar para su m edida dispositivos mecánicos o electrom ecánicos, en
lugar de los m anuales, con objeto de conseguir uiia m ejor reproductibilidad de los
resultados.
Eís poco p robable que un com prim ido se vea som etid o a fuerzas d e co m p re
sión lo suficientem ente gran.des como para rom perlo; sin em bargo, experim entará
continuos m ovim ientos durante su recubrim iento, envasado o tran sp o rte, ios cua
les p ueden provocar un desgaste de la superficie, elim inando partículas pequeñas.
P ara evaluar la resistencia del com prim ido a la abrasió n (friab ilid ad ), se utiliza
generalm ente el denom inado “friabilóm etro de R o ch e” (figura 2.51), constituido
por un cilindro de plástico que lleva en su interior u n a paleta. L os com prim idos,
en un peso equivalente a 6 g, son introducidos en el cilindro, el cual es som etido a
rotación (25 rpm /4 min); finalizada la operación, se determ in a la p érd id a en peso
de los comprimidos. El ensayo será considerado satisfactorio cuando la pérdida de
peso es inferior o igual a 0,8%.
CUADRO 2.10
Límites de aceptación en la variación de peso de comprimidos establecidos po r la Farmacopea Europea
La uniform idad de peso no siem pre supone una uniform idad en el co aten id o
de principio activo, en especial cuando éste constituye una p arte m inoritaria de la
form ulación. E ste aspecto ha sido analizado por A irth y cois. (1967) y aparece ilus
trad o en la figura 2.52. Cuando el com prim ido contiene aproxim adam ente el 90%
del principio activo, se establece una bu en a correlación lineal entre peso del com
prim ido y contenido del fárm aco. Sin em bargo, cuando el contenido de principio
activo es bajo, po r ejemplo, de sólo un 23% del peso del com prim ido, la relación
A) B)
,o
Oü
s O
o
> 0
o
O C)..
‘o
o-
a qO
O
P eso del com prim ido (m g)
es m ucho m enos significativa. Por ello, excepto cuando dicho contenido-sea supe
rio r al 90% , según la U SP X X -N F XV, deb en realizarse so b re los com prim idos
ensayos que verifiquen la uniform idad de contenido en principio activo. E-ste test
exige el análisi.s individual de 10 comprimidos, previa pulverización, que deberán
contener el 85-11.5% de fármaco declarado. Si uno de ellos sale fuera de este m ar
gen, pero se m antiene en los límites del 7.5-125%, el ensayo se continuará con 20
com prim idos más, todos los cuales deberán q u ed a r d en tro del intervalo de to le
rancia del 85-115% para que el lote sea aceptado. P ara algunos fárm acos concre
tos, las farm.acopeas establecen límites específicos en sus m onografías.
C) Ensayo de disgregación
Las partículas o gránulos en los que se disgrega el com prim ido, generalm ente
no son los mismos a p artir de los que se form ó y serán tan to más grandes cuanto
m ayor sea el núm ero de uniones que se hayan form ado d u ran te el proceso de la
com presión, lo cual está relacionado con la m agnitud de la presión ejercida.
C o n d ic ió n inicia!;
..... ..O P o ro vacío
S u p erficie seca
B
""^Poro llen o
S uperficie h u m e c ta d a
E l tiem po de disgregación, de un com prim ido está con tro lad o p o r u n conjunto
de factores fíxperimeiitales indeipeiidientes que incluyen el tipo d e aglutinante, el
uso de lubricantes hidrófobos, el tipo y cantidad de disgregante y la fuerza utiliza
da en el proceso de com presión.
L a capacidad de disgregación es estab lecid a p o r rriétodos in vitro. G en eral-
m.ente, el ensayo se lleva a cabo sobre seis com prim idos m iiestreados en cada lote
de fabricación; se realiza habitualm ente en agua a 37 ± 1°C, usando dispositivos
que in co rp o ran agitación mecánica. U no de los sistem as m ás em pleados p ara los
ensayos de disgregación adoptado por la F arm aco p ea E u ro p e a (figura 2.54) cons
ta de un cestillo con 6 tubos verticales cuyas bases están constituidas p o r un a malla
m etálica de 2 mm de abertu ra que m antiene un m ovim iento oscilante vertical de
5-6 crn de am plitud, a una velocidad de 30 ± 2 desplazam ientos (ascen d en te/d es
c en d en te) o ciclos p o r m inuto. E n cada tubo se coloca un com prim ido y sobre él
un disco de plástico de dimensión, y peso determ inados, cuya misión, es ejercer una
ligera p resió n que ayuda a sim ular el contacto del com p rim id o con la m ucosa e
im pide que éste flote en el m om ento del descenso del cestillo, el cual se encuentra
inm erso en u n recipiente que contiene el solvente, hab itu alm en te agua.
y sacar conclusiones exclusivamente com parativas entre los distintos lotes. E l cum
plim iento de este test no garantiza la eficacia clínica; sin em b arg o , su incunipli-
m iento hace, generalm ente, ciue no se consiga una eficacia com pleta.
D) Ensayo de disolución
vSe ha dem ostrado que el mismo principio activo, in co rp o rad o a com prim idos
form ulados de diferente form a, y que cum plen todos ellos los req u erim ien to s de
disgregación establecidos, no siempre presenta la misma actividad terapéutica. ífíllo
pone de manifiesto la necesidad de realizar estudios sobre la velocidad d e disolu
ción del principio activo, proceso condicionante de su absorción.
A unque los ensayos de disolución son de gran im portancia en el control de com'-
primidos que contienen fármacos muy poco solubles, es preciso señalar c}ue, p o r sí
solos, no constituyen una medida de la biodisponibilidad, que debe ser evaluada siem
pre ín vivo. Si las correlaciones entre ios resultados obtenidos in vitro e in vivo son
aceptables, los ensayos de disolución pueden considerarse buenos indicadores de la
biodisponibilidad del fármaco en la formulación ensayada.
Se han propuesto diversos procedim ientos para llevar a cabo este ensayo, los
más habituales de los cuales son los m étodos recogidos en la U SP: m étodo del ces-
tillo y m étodo de la paleta, cuyos esquem as se presentan en la figura 2.55.
A)
2 cm
Figura 2.55. Aparatos USP paro realizar ensayos de disolución. Aj Método de cesiillo. B) Método
de la paleta
l')lecen que al m enos un 75% del fármaco debe disolverse en 45 minutos. Con obje
to de reducir la variabilidad iiiteriaboratorio en los test de disolución, la USP sugie
re el LISO de discos están d ares de ácido salicílico y p red n iso n a com o calibradores
del equipo de disolución.
2 .2 .1 1. Comprimidos espedale.s
Se incluye dentro de esta categoría a aquellos com primidos que presentan algu
n a característica farm acotéenica diferente de las descritas p ara los com prim idos
convencionales. Los com prim idos especiales de m ayor utilización (sublinguales y
bucales, m asticables, efervescentes, multicapa, vaginales, de im plantación, de libe
ración sostenida y recubiertos) se describen a continuación.
Estos tipos de com prim idos se suelen endulzar con azúcar y otros ed u lco ran
tes sintéticos de m ayor actividad, arom atizándose con aceites esenciales, todo ello
con objeto de m ejorar su palatabilidad y evitar que un mal sab o r estim ule el flujo
salivar con el consiguieBle riesgo de deglución.
Los com primidos masticables, destinados a ser fragm entados con los dientes y
posteriorm ente tragados, constituyen una alternativa en la adm inistración de fár
macos en pacientes que plantean dificultades para deglutir los com prim idos e n te
ros. Como base diluyente se utiliza norm alm ente el manitol, ya cjue tiene una sabor
agradable (aproxim adam ente un '70% del p oder edulcorante del azú.car), p ro p o r
ciona sensación de frescor y puede enm ascarar sabores desagradables. A dem ás, el
hecho de no ser higroscópico le convierte en el excipiente ideal p ara p rep arar com
prim idos m asticables que contengan fármacos sensibles a la hum edad. E l m anitol
pu ede llegar a constituir un 50% del total de la form ulación y, en ocasiones, p u e
de sustituirse total o parcialm ente por otros edulcorantes com o el sorbitol, la lac
tosa, la dextrosa y la glucosa. Estos comprimidos suelen incorporar, asimismo, p ol
vo de cacao y otras sustancias aromáticas; no rec|uieren la presencia de disgregantes,
ya que los dientes realizan la función de desintegración, p ero co ntienen un a p ro
porción relativam ente alta de aglutinantes. Se p reparan por granulación húm eda
y utilizando fuerzas de com presión m oderadas. E ntre los fárm acos presentados en
esta form a destacan los preparados vitam ínicos, los antiácidos, algunos a n tih e l
mínticos y antibióticos y el ácido acetilsalicflico.
Los com prim idos efervescentes son diseñados p ara conseguir una ráp id a dis
persión en agua, con liberación simultánea de dióxido de carbono, previa a su adm i
nistración. Se preparan por compresión de los com ponentes activos junto con m ez
clas de ácidos orgánicos, como el cítrico o el tartárico, y un carbonato, habitualm ente
bicarbonato sódico, aunque tam bién pueden utilizarse los de potasio, calcio, m ag
nesio o Usina, con el fin de evitar el aporte de sodio. Cuando el com prim ido se pone
en contacto con agua, se inicia la reacción química entre el bicarb o n ato y el ácido
para form ar la sal sódica de este ácido con producción de dióxido de carbono. E sta
reacción es bastante rápida, com pletándose en u n m inuto o m enos. L a eferv es
cencia, adem ás de contribuir a una ráp id a disgregación, p ro d u ce una sensación
agradable que enm ascara el mal sabor de algunos fármacos.
Estos comprimidos pueden preparase por granulación húm eda o seca m ediante
calor. En el prim er caso se procede a la preparación por separado de dos granulados
que contengan los componentes ácidos y básicos, respectivamente, o bien por el m éto
'1 4 4 F’a r t e !: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
Los com prim idos vaginales están destinados a disolverse y liberar lentam ente el
principio activo en la cavidad vaginal. Su form a suele ser ovoidea p ara facilitar su
retención en la vagina. Eistán ideados p ara ejercer bien un a acción local so b re la
mucosa, fundam entalm ente en el tratam iento de infecciones con agentes antibacte
rianos, antifúngicos, antisépticos o astringentes, o bien una acción sistémica, como
en el caso de los esferoides. E n su formulación deben utilizarse exclusivametne exci
pientes solubles, com o la glucosa y la lactosa, por ejemplo, y, p ara evitar la destruc
ción de la flora bacteriana, deben tam ponarse a un pH ácido próxim o al fisiológico.
C a p í t u lo 2: F o r m a s SÓLIDAS ORALES 145
F) Com.primi.dos de implantación
Los comprimidos se pueden form ular para liberar el principio activo de man.e-
ra que se alcancen en el organismo concentraciones mantenidas, d u ran te períodos
prolongados de tiem po. Eixisten diversos tipos entre los que se incluyen los co m
p rim idos de liberación retardada, en los que el principio activo no se libera h asta
u n tiem po después de la adm inistración o hasta que existan ciertas condiciones
fisiológicas; los de acción repetida, que liberan periódicam ente u na dosis com ple
ta del fárm aco en los líquidos gastrointestinales, y los de liberación sostenida, que
lib eran de form a continua una cantidad de fárm aco. Estos com prim idos p u ed e n
o b tenerse por distintos m étodos. U no de los más sim ples es ia incorporación del
p rincipio activo en una m atriz de n atu ra lez a polim érica que fo rm e u na b a rre ra
mucilaginosa que controle la difusión del principio activo o que se erosione le n ta
m en te perm itiendo la liberación gradual del mismo. O tra form a d e c o n tro lar la
liberación consiste en el recubrim iento de los com prim idos con cubiertas especia
les que perm iten la cesión del fárm aco p o r difusión, ósmosis, etc. E stos com prim i
dos req u ieren la realización de ensayos de disolución adecuadam ente ad ap tad o s
que perm itan dem ostrar si la liberación del principio activo se realiza de acuerdo
con la cinética prevista en su diseño. Este tipo de fármacos, dado su creciente in te
rés, será revisado en detalle en otro capítulo.
1 46 Pa r t e i; Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
Los com prim idos recubiertos, po r sus especiales características, no d eben ser
fraccionados, triturados o m achacados, ya q u e pu ed e com prom eterse la estabili
dad del fárm aco, su grado de absorción o la seguridad del tratam iento.
Los tipos de recubrim iento de com prim idos incluyen:
Kntxada de aire
N, L e c l i o ti© c c w B p r ís iíiá o a
E ntre los equipos con una buena capacidad de secado, rápidos y con cierto gra
do de autom atización, destacan Acceia C ota (M anesty), H i-C oater (Freund Cora-
pany) y D riacoater (D riam M etallprodukt). E squem as de estos equipos ap arecen
recogidos en la figura 2.57.
Figura 2.57. Esquemas de 1¡ Accela Cota, 2) Hi-coater y 3¡ Driacoater. A: entrada d.e aire. B: sali
da de aire. C: atomización. D: lecho de comprimidos. E: paila de recubrimiento. F: platos perfora
dos. G: bordes perforados.
E n este m étodo, la formulación del líquido de recubrim iento incluye agente íil-
m ógeno, solventes, plastificantes y colorantes.
Los agentes filmógerios de natu raleza polim érica constituyen el co m p o n en te
esencial del recubrim iento. Los m ás utilizados son derivados de la celulosa com o
la liidroxipropilrnetilcelulosa y la etilcelulosa. Se aplican disueltos o dispersos en
g ran variedad de solventes, incluida el agua, y tienen la ventaja de fo rm ar pelícu
las finas, lisas y m ecánicam ente resistentes. M uchos de ellos han sido am pliam en
te utilizados desde hace años en la industria alim entaria, por lo que cum plen todos
los requisitos exigidos p o r las agencias reguladoras. O tros polím eros em pleados
son los derivados poliinetacrilatos (E udragits T), gom a laca ishellac), acetoftalato
de celulosa, en com binación con polietilenglicoles de alto peso m olecular o poli-
vinilpirrolidona, con el fin de m odificar sus propiedades de disolución.
D esde la introducción, en los arlos .50, del recubrim iento pelicular, los p o lím e
ros siem pre fueron disueltos en solventes orgánicos, norm alm ente etanol, isopro-
panol, acetona, cloruro de m etileno, m etano!, etc.; p ero el uso de grandes can ti
dades de estos solventes supone algunos serios inconvenientes, com o el riesgo de
explosión, toxicidad e incluso problem as am bientales, lo que exige la adopción de
rigurosas m edidas de protección que resultan extrem adam ente caras.
Por ello, la industria farmacéutica está favoreciendo el empleo de materiales de recu
brimiento dispersos en agua. Uno de los problemas asociados al uso del agua es su len
ta evaporación comparada con las soluciones peliculares disueltas en solventes orgáni
cos volátiles. Una dispersión coloidal acuosa de recubrimiento, disponible comercialmente
es el Aqiiacoat R* (FMC Corporation), la cual contiene un 30% de pseudolátex de etil
celulosa, además del Eudragit E 30D® (30% disperso). Este tipo de dispersiones tiene
la ventaja de su alto contenido en sólidos y su relativamente baja viscosidad, lo cual per
mite utilizar una pequeña proporción de agua. D e esta forma, se reduce el tiempo de
evaporación del agua y la probabilidad de su interferencia con los otros componentes
de la fomiulación. Con el fin de modificar algunas propiedades físicas de la película, par
ticularmente la elasticidad, se añaden plastificantes, los más utilizados de los cuales son
los polietilenglicoles, el propilenglicol, el glicerol y sus ésteres, y los ésteres de ftalatos.
vSi se emplean suspensiones acuosas, deben usarse sólo plastificantes hidromiscibles.
H ay algunos problem as inherentes al uso de dispersiones acuosas; la aparición
de fragm entos de la película, p equeños (picking) o grandes (peeling), form ando
C a p ít u l o 2 : F o r m a s s ó ij d a s o r a l e s 151
.Polím ero fa rm ador de la película (7-18% ). Ejem plos; polím eros de éteres
de la celulosa como la hidroxipropilnretilcelulosa, la M droxipropilcelulosa
y la metilcelulosa.
—- Plastíficante (0,5-2,0%). Ejemplos: glicerina, propilenglicol, polietilenglicol
y dibutil subacetato.
— Colorante y opacificante (2,5-8% ). E jem plos: lacas F D & C o D & C o p ig
m entos de óxido de hierro.
— Vehículo (agua hasta com pletar el 100% ).
E n tra d a d e aire
Sistema de alimentación de
líquido por atomización
L a tecnología del recubrim iento por com presión difiere radicalm ente de !a des
crita p rev iam en te para el grageado y el rec u b rim ien to pelicular y consiste en la
com pactación, m ediante m áquinas de com prim ir especiales, de m aterial g ran u lar
alre d ed o r de un núcleo com prim ido. El prod u cto final es un com prim ido d en tro
de otro. L a figura 2.59 presenta algunos form atos de com prim idos recubiertos p o r
esta técnica.
E ste procedim iento no es muy utilizado pero tiene indudables v entajas en el
recubrim iento de comprimidos sensibles al agua, a los solventes orgánicos o al calor.
A dem ás, perm ite separar com ponentes incom patibles de la form ulación o bien fo r
C a p ít u l o 2 : Fo r a a a s s ó l id a s o r a l e s 153
m ular un mismo com ponente de fbrmas distintas que p resen ten difereates carac
terísticas de liberación (liberación en distintos tram os del tracto gastrointestinal o
a diferentes velocidades).
Las m áquinas de recubrim iento por com presión co ostan de dos unidades de
carga p ara transferir a la m atriz los núcleos y el m ateria! de recubrim iento. D eb en
incluir un dispositivo especial que perm ita centrar el núcleo p ara asegurar un recu
brim iento uniform e. La figura 2.60 p resen ta un esqu em a del fu ncionam iento de
una m áquina que realiza la com presión del núcleo y su p o ste rio r recu b rim ien to
m ediante una segunda compresión. U tilizando equipos apropiados es posible apli
car dos capas de recubrim iento sobre el núcleo (p o r ejem plo M anesti B icota). Es
un procedimiento cuya puesta a punto es delicada, ya que se requiere una adecuada
adherencia entre el núcleo y el m aterial de la cubierta y que el espesor del re c u
brim iento sea suficiente en todas las direcciones.
U N ID A D D E
P R O D U C C IÓ N D E L
Punzón U N ID A D D E R E C U B R IM IE N T O
NÚCLEO ;
/ s u p e rio r
tic
tra n s te rc n c ia L___I
re c u b rim ie n to
3 i
T o iv a d e
a lim e n ta c ió n
i \ Punzón
in f e r io r
E y e c c ió n d e l n ú c le o L le n a d o d e í fo n d o D c p ó .s ito d e l n ú c le o L le n a d o c o n g r á n u lo s C o m p re s ió n d e
al b raz o c o n g rá n u lo s d e c o n ip riin id o s o b re d e r e c u b rim ie n to la c u b i e r t a
El recubrim iento gastrorresistente o entérico, que puede ser realizado por cual
q uiera de las tfíciiicas de recubrimieoto descritas anteriorm ente, está esfjecialrnente
indicado en aquellos casos en que se requiere:
....Proteger fárm acos inestables en tiiedio ácido de !a acción de los fluidos gás
tricos (por ejem lo ias enzimas y ciertos antibióticos).
— P roteger el estóm ago del efecto irritante de ciertos fárm acos (por ejem plo
el naproxeno, el diclofenac).
— L ib e ra r p referen te m e n te los fárm acos en el intestin o p ara conseguir utia
acción local (por ejemplo los antihelm ínticos y los antisépticos).
...- Facilitar la absorción de fármacos absorbidos preferentemente en el intes
tino delgado.
M ezclas de E u d ra g it L/S
Las pastillas duras son mezclas de azúcar y otros carbohidratos en estado am or
fo o cristalino, p o r lo que podrían considerarse como jarab es sólidos, con im con
tenido en hum edad que oscila entre 0,5 y 1,5%. .Deben p resentar una textura super
ficial suave, un gusto agrad ab le, capaz de en m a sc a ra r el sa b o r del fárm aco , y
disolverse o erosionarse en la boca lenta y uniform em ente en aproxim adam ente
unos 5 o 10 m inutos. Las pastillas duras de caram elo tien en el inconveniente de
requerir una elevada tem p eratu ra para su preparación, p o r lo qu e no pueden uti
lizarse p ara la form.ulación de fárm acos term olábiles.
Las pastillas blandas están constituidas p o r una mezcla de varios polietilengM-
coles, gom a acacia o m ateriales sim ilares. U n a variedad de estas pastillas son las
form adas p o r una base de gelatina, glicerogelatina o gom a arábigaisacarosa; p re
sentan una apariencia transparente y, generalm ente, van adicionadas de coloran
tes y saborizantes. D epen d ien d o del efecto deseado p ara el fá.rmaco, p ueden ser
disueltas en la boca o m asticadas y tragadas.
Las pastillas masticables tienen una com posición sim ilar a la de los caram elos
m asticables, introducidos en el m ercado hace m uchos años. T ienen un alto co n te
nido en agentes saborizantes y, generalm ente, un gusto ligeram ente ácido; consti
tuye u n a form a adecuada p ara la adm inistración, especialm ente en los niños, de
fárm acos con sabor desagradable que estén destinados a la absorción en el tracto
gastrointestinal.
La preparación de las pastillas se realiza, habitualm ente, por moldeo. Se elabo
ran calentando los com ponentes de la formulación a una tem peratura adecuada para
su fusión; a continuación, la m asa fundida se vierte en unos m oldes cuyos alveolos
condicionarán su form a y tam año, o bien se p repara con la m asa una lamina de gro
sor uniform e que posteriorm ente se trocjuela. Las pastillas duras tam bién se pueden
o b te n er por com presión de los com ponentes de la form ulación en frío, utilizando
punzones grandes y planos y elevadas fuerzas de compresión, lo que confiere a estas
pastillas una m ayor dureza que la que presentan los com prim idos convencionales.
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3 ,1 . in tro ciijcdó ri
Según la farm acopea francesa, las preparaciones para uso p aren teral son p re
paracio n es estériles destin ad as a ser inyectadas, adm inistradas p o r p erfu sió n o
158 Pa r t e I: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
Á ) Preparaciones inyectables
Los polvos para uso paren teral son sustancias sólidas y estériles, acondiciona
das en sus recipientes definitivos; éstos dan rápidam ente (después de ser agitados
con el volum en prescrito de un líquido apropiado y estéril) bien una solución lím
pida y prácticam ente exenta de partículas o bien una suspensión uniform e. Tras la
disolución o dispersión, la preparación satisface las exigeticias de las p rep a ra cio
nes inyectables o ¡a de las preparaciones inyectables para infusión.
Los polvos obtenidos por lioíiiización (liofdizados) p ara uso p aren teral están
incluidos dentro de esta categoría.
E) Implantes
3 .2 , ¥ícis de a d m in is fra c ió n
Las tres principales vías de adm inistración más com únm ente utilizadas p ara los
preparados destinados a la vía p aren terai son la intravenosa (i.v.), la intram uscu
lar (i.m.) y la subcutánea (s.c.). E n los tres supuestos se o btiene un efecto sistémi-
co. Cuando el inyectable se adm inistra por vía intravenosa, el principio activo pasa
directam ente al to rre n te circulatorio y el efecto sistémico es m uy rápido. E n caso
de utilizar una adm inistración intram uscular o su b cu tán ea el efecto sistém ico es
relativam ente rápido. U na vez adm inistrado el p rep a ra d o , se fo rm a un depósito
C a p ít u l o 3 ; I n y e c ia b l e s 161
A dministración
del inyectable
Características
fisiológicas
Características
físicas del
preparado
Propiedades
físico-químicas
del principio activo
CUADRO 3,]
rairirf^rí-yfira" r h algunrr. Hr ''írr, ijfilirnrla'^ p a m h n rlm in iifryrió n pnrnnfnrni ch ¡n y rrfn h h ':
rado y, eo caso de reacción adversa, no es posible elim inarlo fácilm ente de la cir-
cuiación.
A unque muchas superficies de las venas son adecuadas p ara esta vía^ las venas
de la región antecubital (situada frente al codo) son las que generalm ente se selec
cionan para la inyección intravenosa. E n esta región las venas son anchas, su p e r
ficiales y fáciles de ver e inyectar.
P o r esta vía, la inyección debe hacerse lentam ente para que las soluciones sean
diluidas por el flujo sanguíneo. Los volúm enes de inyección son muy variados: d es
de unos pocos mililitros hasta grandes volúmenes. E sta es la vía com únm ente u ti
lizada a nivel hospitalario y !a em pleada para ios preparados de infusión. PII m ayor
riesgo de esta vía es la posible form ación de trom bos que p u ed e n ser inducidos,
bien por el rozam iento de la pared de la vena con la aguja o el catéter, o bien p o r
ia adm inistración de fárm acos o preparaciones que conten g an algún ag en te irri
tante para los tejidos biológicos.
Los fáim acos adm inistrados po r esta vía suelen estar en solución acuosa. E stos
d eb en m ezclarse bien con la sangre circulante y no han de p recip itar en contacto
con ella. Tam bién se p u eden adm inistrar p reparados en fo rm a de em ulsión O ÍW
o de aceite en agua (ejem plo: Intralipid®).
C a p ít u l o 3 : In y e c t a b l e s 163
3 .2 .2 . Vía intramuscular
3 .2 .3 . Vía subcutánea
— Lim pidez.
— N eutralidad.
— Isotonía.
— E sterilidad.
— A pirogeaeidad.
3 .3 .1 . Limpidez
U na form a de conseguir una determ inada limpidez puede ser por filtración cla
rificante. Sin em bargo, hay algunos filtros q u e ceden partículas a la solución. É stas
suelen ser principalm ente fibras, por lo que es necesario term inar el proceso a tra
vés de una placa o filtro de m em brana que n o ceda partículas.
A dm itiendo el hecho de que no existe p reparación inyectable com pletam ente
desprovista de partículas, el problem a es sa b er si éstas p u ed en ser nocivas por vía
parenteral. Por vía subcutánea o intramuscular, las partículas son digeridas o enquis-
tad as sin que ap arentem ente haya repercusiones im p o rtan tes, salvo en aquellos
casos en que las partículas son de sustancias potencialm ente cancerígenas.
P o r vía intrav en o sa se ha visto que la inyección de p artículas a anim ales de
laboratorio puede producir flebotomías, hinchazón del bazo, hem orragias renales,
agregación plaquetaria, em bolia pulm onar p o r obstrucción de capilares y g ran u
lom as pulm onares! E n el ser hum ano, de m a n era excepcional, se h an reseñ ad o
reacciones graves y cuadros m ortales tras la inyección de sustancias que h ab ían
precipitado en forma de cristales con aristas muy vivas. Sin em bargo, se acepta que
la inyección de preparaciones con partículas en suspensión no provoca ninguna
reacción si, com o condición im perativa, la ad m inistració n se realiza muy le n ta
mente.
A ctualm ente, existe preocupación ac erca de las llam adas “partículas invisi
bles”, de tam año com prendido entre 1. y 10 pm, y que p u ed en ser inyectadas en
gran núm ero durante la infusión repetida de grandes volúm enes. A paren tem en te,
éstas provocarían granulom as y m icrotrom bos en diferentes tejidos (principalmente
a nivel pulm onar).
H oy en día, los accidentes debidos a las partículas presentes en las soluciones
inyectables son extrem adam ente raros, pero, sin lugar a dudas, su presencia no está
falta de inconvenientes. Los fabricantes de soluciones inyectables deben seg u ir
m ejorando sus m étodos de fabricación, con el fin de red u cir al mínimo los riesgos
166 R*>rte I: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
B) Métodos de control
E n la actualidad solam^crite se exige uii exam en visual del 100% de las ampo^''
[las o recipientes fabricados. D ad a la cadencia de fabricación, esto supone un per-
sonal muy cualificado, seleccionado y en trenado para poder controlar la to talid ad
de la producción de m anera continua. E ste control visual com prende el aspecto de
la p rep a ra ció n (en especial su coloración) y la lim pidez. P ara ello, u n a fu en te de
luz d ep o sitad a sobre un vidrio opaco (con el fin de no deslum brar al o p era rio ) y
colocada lateralm ente, ilum ina el recipiente que se va a controlar. El lím ite de las
partículas que pueden ser detectadas po r este m étod o óptico es del o rd en de 100
¡im. T am bién es posible la utilización de m aquinaria que d etecte la p resen cia de
partículas en suspensión. Sin em bargo, esto tiene el inconveniente de no p o d er des
cubrir más que las que pueden ser puestas en m ovim iento p o r agitación. Las p a r
tículas adheridas a las paredes del recipiente pasan inadvertidas.
Finalm ente, tam bién es aconsejable hacer un exam en más profu n d o a algunas
am pollas o recipientes tom ados al azar. P ara ello, se recogen las partículas en un
filtro apropiado y se examinan al microscopio. E stas observaciones p erm iten cono
cer su núm ero y el tam año de las partículas contam inantes si es su p erio r a 10 prn.
O tra posibilidad es tom ar unas m uestras y exam inarlas p o r m éto d o s ópticos
autom áticos, que utiMzan aparatos cuyo principio de detección se basa en la in te r
ceptación o difusión de la luz. E stas técnicas perm iten un control ráp id o y cu an ti
tativo. A lgunos aparatos incluso perm iten análisis granulom étricos d e las p o b la
ciones de partículas presentes en las m uestras.
F inalm ente, cuando se tra ta de soluciones inyectables p ara infusión, es conve
niente realizar los controles al m icroscópio y con aparatos ópticos autom áticos. La
F arm acopea F rancesa da ciertos límites en lo que se refiere al núm ero de p artícu
las p ara soluciones destinadas a hem ofiltración y diálisis peritoneal (cuadro 3.2).
CUADRO 3.2
N ú m e ro lím ite d e p a rtícu la s p o r m t p a ra las p re p a ra cio r)e s tip o solu ció n d e stin a d a s
a diá lisis p e rito n e a l y a h e m o filtra ció n (Fa rm a cop e a Francesa)
3 .3 .2 . N eutralidad
Las soluciones reguladoras más em pleadas son las mezclas de fosfatos rnoiio-
sódico y disódico. Estas mezclas perm iten tam ponar (en función de la relaciÓD. entre
las p ro p o rc io n e s de las dos sales) zonas de p H co m p ren d id as en tre 5,4 y 8, y su
p o d er reg u lad o r es máximo a p H 6,8. O tras soluciones tam.bién em pleadas son:
B) Control del p H
3 .3 .3 . Isoi'onía
ÍB.OS p o r litro (0,9% p/v). Al ¡joner en contacto glcSbulos rojos con u n a solución,
acuosa de cloruro sódico de concentración 0,9% p/v, como los dos sistem as tienen
la misma presión osmótica, no hay modificación aparente en, las células. E ste tipo
de solución, que presenta igual presión osmótica que el plasma sanguíneo, se cono
ce com o “solución isotónica”.
Sin, em bargo, la puesta en, contacto de ios eritrocitos con una solución acuosa
de .NaCl niuy inferior al 0,9% p/v da lugar a un [lincham iento de las células, d eb i
do a un proceso de difusión del agua desde la solución exterior hacia el interior de
las células, y puede incluso llegar a producirse su ro tu ra (fenóm eno de hem olisis)
si su m em brana exterior no es capaz de resistir el aum ento de p resió n generado.
Las soluciones que presentan una presión osmótica sensiblemente inferior a la fisio
lógica se conocen com o “soluciones hipotónicas”.
Finalm ente, si, por el contrario, se ponen en contacto los hem atíes con una solu
ción de cloruro sódico más concentrada que el 0,9% p/v (solución hip ertó n ica),
sale líquido celular del interior de la célula al medio exterior, d ando lugar al fenó
m eno de plasmólisis (figura 3.2).
^lasxnóíisis
N aC I 0
N aC 10,2% , ,, ,1 H e m o lis is
T oda solución o preparado que presente una presión osm ótica equivalente a
la de una solución de cloruro sódico al 0,9% p/v será isoosm ótica, p ero po d ría ser
que no fu era realm en te isotónica. E n realidad, p u ed e ocu rrir q u e alguno de los
solutos em pleados tenga capacidad de atravesar la m em brana celu lar de los eri
trocitos, m odificando la tonicidad y dando lugar a una pérdida de presión osm óti
ca dei p reparado. E n este caso la solución es isoosm ótica, p ero no isotónica res
p ecto a la m e m b ran a celular de los eritrocitos. P o r lo ta n to , u n a so lu ció n que
contenga la cantidad de solutos calculada p ara que sea isoosm ótica con la sangre,
170 R4RTEI: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
sólo será isotónica cuando las células sanguíneas sean im perm eables a los solutos
y perm eables al disolvente.
L,os térm inos “isotoiiía” o “solución isotónica” significan com patibilidad fisio
lógica, m ientras que isoosmótico es un concepto íisicoqiiímico que significa igual--
dad en una p ro p ied a d física de la solución. Sin em bargo, se siguen, utilizando las
palabras “ liipotóiiica” (debería ser “ hipoosrnótica”) e “h ip ertó n ica” (debería ser
“.hiperosm ótica”), aunque no se haya com probado su com portam iento frente a los
hem atíes. U n ejem plo ilustrador es la solución de ácido bórico al 1,9% p/v. E sta
solución es isoosm ótica con una de cloruro sódico al 0,9% p/v (es decir, tien en la
misma presión osmótica), con la sangre y con las lágrimas; sin em bargo, la solución
de ácido bórico es isotónica con las lágrim as y produce hem olisis cuando se pone
en contacto con los glóbulos rojos. E sto es posible porque en el cuerpo hum ano se
da una distinta constitución de las p aredes celulares existentes en el organism o. Y
estas diferencias conducen a que el ácido bórico sea perm eable a la m em brana celu
lar de los hematíes, dando lugar a ima disminución de la presión osmótica del medio,
con lo que se produce un proceso de en tra d a de líquido al interior de la célula y la
p o sterio r lisis.
D esde un p u n to de vista ideal, sólo deberían adm inistrarse al organism o solu
ciones isotónicas. E n la práctica se intenta que sean isoosmóticas añadiendo al pre
p arado los excipientes adecuados (cloruro sódico, glucosa, etc.).
P = r n- í - R - T [3.1]
L a presión osm ótica del plasm a puede tam bién venir definida por:
^'inyectable == (m asa/volum en) (1/pcso molecular) = 0,028 osm oles/100 rriL |'3.6]
Calcular la cantidad de glucosa que será necesaria para isotonizar 1 litro de agua. Sabien
do que nuestra solución debe presentar una osmolalidad similar a la del plasma (0,028 osmo
les/100 mL) y que el único componente es una sustancia no ionizable, ia cantidad de glu
cosa para 100 mL se deducirá de la ecuación 3.7:
La cantidad de glucosa que hay que añadir a 100 mL de agua es 5 g. Para un litro de
preparación: 50 g glucosa/litro.
C a p ít u l o 3 ; In y e c t a b l e s 173
Calcular la cantidad de cloruro sódico que será necesaria para isotonizar 1 litro de agua.
El coeficiente de disociación de una solución isotónica de cloruro sódico es 1,85, Aplican
do la ecuación 3.9 la cantidad de NaCl a añadir a 100 inL será;
— Cloruro potásico 14 mg
— Solución de lactato sódico 5% p/v 5 mL
— Cloruro sódico c.s.
— Agua p.p.i. c.s.p. 100 mL
Datos: Lactato sódico: peso molecular ==112,1; i = 1,7. Cloruro potásico: peso molecu
lar = 74,6; i = 1,9. Cloruro sódico: peso molecular = 58,5; i = 1,85.
174 I^RTE I; F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
Según la ley de Lum iere-C hevrotier la cantidad de sustancia iiexesaria p ara iso-
tonizar una solución hipotónica puede deducirse de la siguiente fórm ula;
P ara la realización de los cálculos siem pre se han de utilizar los valores de des
censo crioscópico producidos por soluciones del com ponente considerado al 1 % p/v.
IJEMt * . l
Datos: 1 u.i. de penicilina G sódica corresponde a 0,6 pg; (A7) ai 1% p/v de la penicili
na G sódica = 0,10 °C; (/iI”) al 1% p/v del citrato sódico = 0,17 °C.
La cantidad de penicilina G sódica (expresada en g) en eí preparado será:
La cantidad de citrato sódico necesaria para isotoriizar 100 niL, aplicando la ecuación
3.10, será;
Sabiendo que uoa solución de NaCl es isotónica cuando contiene 0,9 g en 100 mL, para
una cantidad de 0,044 g el volumen de agua para inyectables a utilizar será:
(0,9/100) = (0,044/X)
luego
4. M étodo de la diliicicSfi
C) Control de la isotonía
Fin este caso la solución que se va a estudiar se mezcla con sangre hum ana des-
fibrilada. Tras un período de contacto suficiente, la mezcla se centrifuga y el color
del sobrenadante se m ide en un colorím etro. L a coloración es función del grado
de hem ólisis. C om o p atro n e s se utiliza u n a gam a o b ten id a con la m ism a sangre
m ezclada con soluciones acuosas de cloruro sódico de concentraciones compren^^
didas en tre 3,2% p/v y 5,2% p/v.
A unque la hem ólisis puede ser debida a la liipotoiiía del p rep arad o , tam bién
hay otros factores que p u eden influir fuertem ente en ese fenóm eno de lisis, como
el p H o los com ponentes de la form ulación (principio activo, conservadores, etc.).
P o r eso, este m étodo, m ás que detectar si la solución es isoosm ótica o no, p erm ite
deducir si el prep arad o inyectable es o no com patible con la sangre hum ana.
3 .3 .4 . Esterilización
( N /N J = e-'<‘ [3.12]
io g ( N t/N o )
4"
Pendiente --- k/ 2,303
2 3 4 l" ie m p (í
N atu ralm en te, cuanto m ayor sea D, m ayor será la resistencia del g erm en al
proceso estejrilizaiite utilizado. A dem ás, existe u n a clara relación en tre el p a rá
m etro I) y la tem peratura absoluta, de m anera que el logaritm o decim al de D dis
m inuye linealm ente al aum entar la te m p eratu ra absoluta (figura 3.4). D esd e esta
representación, que muestra la resistencia térmica de un determinado microorga
nismo, se puede calcular ei parám etro Z, característico de la esterilización p o r calor.
E ste se define como el incremento de tem peratura necesario para disminuir el tiem
po de reducción decimal (D) a la décim a parte. Valores elevados de Z indican que
ios gérm enes son muy term orresistentes. E n la práctica, se aplica h ab itu alm en te
como referencia el valor Z = 10 °C, que corresponde a los valores experim entales
hallados para el B adilas stearothermophilus.
Finalm ente, tam bién existe la posibilidad de determ inar la letalidad total de un
proceso o parám etro F, que da una idea de la eficacia del tratam iento térm ico p ara
un germ en de valor I) conocido. E l p a rá m e tro F es el tiem po en m inutos, a un a
tem peratura determ inada, que es necesario para destruir un núm ero d eterm inado
de microorganism os presentes en una suspensión de esporas. Este p ará m etro F se
puede calcular tras el recuento del núm ero de gérm enes vivos antes y después del
tratam iento, según la siguiente expresión m atem ática;
im
Se quiere esterilizar un lote de inyectables del que se sabe que su contaminación ini-^
cial es de 100 colonias por recipiente. Si la contaminación final por recipiente ha de ser de
lO’®colonias, ¿cuál será el tiempo mínimo de esterilización en autoclave a 121 °C?
Datos: D a 121 °C del Bacillus stearothermophilus = 1,5 minutos.
La solución es:
E n el ejem plo 3.6, el tiem po m ínim o aplicable a la solución de referen cia sería
12 m inutos a 121 °C. P ara productos term oestables (equipos de filtración y otros
m ateriales) se exceden norm alm ente las condiciones requeridas p o r la definición
d e esterilidad para proporcionar un am plio m argen de seguridad.
O tro .factor que influye notablem ente en el proceso de esterilización p o r calor
es la naturaleza del m edio. E n general, se puede afirm ar que en m edios secos los
gérm enes son m ucho más difíciles de destru ir que eo medios hiim edos. A dem ás,
algunos principios activos poseen un p o d er bactericida que no se p o n e de m an i
fiesto en frío, pero que aparece en el proceso de calentam iento. E sto sucede con
el carbonato ácido de sodio y con el salicilato sódico, que au m entan la eficacia de
la esterilizacióo por calor. Finalm ente, el pH de la preparación tam bién puede influir
m ucho en la eficacia del proceso. La destrucción de m icroorganism os es m ás fácil
e.a m edio ácido o alcalino que en naedio neutro.
El calor húm edo es más eficaz que el calor seco a igual tem peratura, pues actúa
destruyendo los m icroorganism os p o r coagulación de sus proteínas. E l efecto de
una tem p eratu ra de 120 °C en presencia de vapor de agua es igual a u na de 170 °C
en atm ósfera seca.
C a p ít u l o 3 : I n y e c t a b l e s 181
Siem pre que los principios activos, que puedan estar contenidos en los p re p a
rados inyectables y su material de acondicioriam ieiito, resistan las condiciones de
esterilización por calor húmedo se elige esta técnica por su rapidez y su precio com
petitivo. A dem ás, el procedimiento está libre de residuos tóxicos y puede ser fácil
m ente iiionitorizado.
L a esterilización por calor húm edo se realiza en, autoclaves. E stos utilizan el
v apor de agua a presióo, saturado y con exclusión del aire atm osférico. G e n e ra l
m en te, son, recipientes cilindricos de acero inoxidable en cuya p a rte in ferio r se
dep o sita una determ inada cantidad de-agua que generará, por calentam iento, el
vapor. El sistem a de calefacción es eléctrico y calienta ei conjunto. D urante la fase
de calentam iento, las válvulas de escape de aire y v apo r p erm an ecerán ab iertas
h asta llegar a los 100 °C, cerrándose a continuación. U na vez term inada la esteri
lización, y cuando ya ha com enzado a enfriarse el aparato, se ab rirán las válvulas
p ara reducir la presión del autoclave y perm itir elim inar el vapor de agua.
G e n e ra lm e n te , el tiem po de esterilización es función de la te m p e ra tu ra d e
v ap o r de agua. A 115 °C ei proceso du ra unos 30 m inutos; a 120 °C, 20 m inutos,
y a 135 °C, sólo 3 m inutos. Idealm ente, e iiu n autoclav e la v ariación de la te m
p e ra tu ra en función del tiem po se ajusta a una represen tació n sem ejante a la de
la figura 3.5. P ara llevarla a cabo ordenadam ente se puede definir la serie de tiem
pos siguiente:
T (°C) Tiem po de
enfriam iento
12S -
SO T ie m p c i ( in in )
E,1 óxido de etileno es letal para los m icroorganismos p orque reacciona con las
moléculas proteicas, fundam entalm ente con los grupos funcionales sulfidrilo, hidro-
xiio y am ino, blo q u ean d o to ta lm e n te el m etabolism o celular norm al. L a acción
esterilizante es función de la tem p eratu ra, de la concentración de gas esterilizan
C a p ít u l o 3 ; In y e c t a b l e s 183
E l proceso se caracteriza por la capacidad de actuar sobre algún elem ento vital
de la célula, fundam entalm ente el A DN. Las radiaciones ionizan y excitan las m olé
culas, produciendo interacciones químicas con form ación de radicales libres y p ro
ducción de efectos mutágenos y letales. Se pueden utilizar dos tipos de radiaciones:
electrom agnéticas y corpusculares.
L as prim eras son producidas por elem entos radiactivos, siendo la fu e n te de
rayos gam m a utilizada para radioesterilización la p ro d u cid a p o r el y '^''Cs.
E stas radiaciones son muy p enetrantes y conllevan un peligro p a ra el operad o r.
Las radiaciones corpusculares utilizadas en esterilización son haces de electrones
de energía inferior a 10 M eV obtenidos p o r acelerad o res de tipo electrostático.
Son m enos p en etran tes que las an terio res y, p o r tanto, m enos peligrosas p a ra el
operador.
Las ventajas de estas radiaciones radican fundam entalm ente en su gran efica
cia com o germ icidas a tem peratura am biente y en la posibilidad de poderlas apli
car a procesos continuos. Como inconvenientes están su elevado coste (ta n to del
equipo com o de los controles que hay que realizar) y los efectos secundarios que
p u eden producir en el producto esterilizado (especialm ente modificaciones o rga
nolépticas).
D u ra n te el proceso de esterilización la dosis de radiación h a de ser c o n tro la
da regularm ente. D ebe dem ostrarse q u e la dosis aplicada es eficaz y ad ecu ad a a
] 8 4 P a r te I; F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
D) Filtración esteriUzante
E ste es un proceso que separa físicam ente los m icroorganism os del preparado,
pero no los destruye. Este m étodo de esterilización se aplica a todas las soluciones
inyectables que do toleran la acción del calor. D eb id o a las características d e este
proceso de esterilización, los productos som etidos a él no están en su envase defi
nitivo.
L a filtración esterilizante solam ente es un caso p articu lar de la filtración y en
ella se utilizan bien filtros en profundidad o filtros de m em brana. E n el prim er caso,
los m icroorganism os son separados principalm ente p o r adsorción o por atracción
electrostática. L a naturaleza, la viscosidad y el flujo de líquido influyen so b re el
fenóm eno de retención. Tiene la ventaja de ser esterilizable y algunos son capaces
de rete n er sustancias con actividad pirogénica. Sin em bargo, este tipo de m aterial
tiene el inconveniente de ceder fibras o partículas al líquido filtrado, p o r lo qu e es
n ecesario utilizar un segundo filtro que las rete n g a (generalm ente, este segundo
filtro suele ser de m em brana).
Las m em branas filtrantes son, en general, muy finas. A q u í los fenóm enos de
adsorción no tienen un papel im portante. Los m icroorganism os son retenidos p o r
q ue estos filtros actúan com o pantallas o tam ices q u e los retienen. P ara la filtra
ción esterilizante se utilizan m em branas de tam año de poro de 0,22 (im. Su m ayor
inconveniente es que se pueden colm atar rápidam ente si la solución está m uy con
tam inada. P ara evitar este fenóm eno y alargar la vida del filtro de m em brana, se
suele utilizar uno de profundidad com o prefiltro.
El control de los filtros esterilizantes tiene que hacerse con m ucha exactitud e
incluye estudios de porosidad y caudal. La eficacia de filtración se puede co m p ro
b ar con una suspensión de m icroorganism os vivos d e p eq u eñ o tam año. El utiliza
do com o referencia es una cepa de P seudom onas dim inuta, que presen ta u n d iá
m etro medio de 0,3 ¡rm. El líquido filtrado no debe dar lugar a desarrollo microbiano
en un m edio de cultivo apropiado. T am bién ha de ser com probada la com patibili
dad de la solución con los com ponentes del filtro.
U n a vez que la solución haya pasad o el filtro, será recogida y acondicionada
en el envase definitivo, en condiciones asépticas. P a ra ello hay que o b serv ar las
siguientes precauciones:
CUADRO 3.3
Clasificación de ¡os ¡ugcjres de trabajo en función del número de partículas en el medio
¡según la norma US Federal Standard 209bj.
100 100 4 ,0 0 0
1,000 1,000 4 0 .0 0 0
10.000 10,000 4 0 0 .0 0 0
100.000 100,000 4 ,0 0 0 ,0 0 0
N aturalm ente, el elem ento más im portante de una zona estéril son los filtros
que eliminan las partículas en suspensión. En cuanto a las posibles fuentes de gene
ración de partículas, la más im portante es el personal (cuadro 3.4).
186 P a rte I: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
CUADRO 3.4
Partículas de d iá m e tro su p e rio r a 0,3 \m cedidas por el p e rs o n a l en función da su actividad
Inmóvil 100.000
Moyímíenfo de manos o cabeza 5 0 0 .0 0 0
Movimiento de brazos y cuerpo 1. 000,000
Levantar.se y ,santar.íe 2..500.000
A n d a r lentamente 5 .0 0 0 .0 0 0
Andar rápidamente 7 .5 0 0 .0 0 0
Apresurarse 10 . 0 0 0 .0 0 0
Brincar 1 5 .0 0 0 .0 0 0 -3 0 .0 0 0 .0 0 0
E n las salas lirapias se em plean tres calidades de filtros en los sistemas de c ir
culación de aire:
— Filtros de aire para polvo grueso, utilizados com o filtros previos p ara p ro te
ger de obstrucciones los elem en to s funcionales de las u n id ad es d e tr a ta
m iento de aire.
... - Filtros de aire para polvo fino, tam bién denom inados “in term ed io s” , u tili
zados para proteger los conductos de impulsión.
— Filtros HFIFA. (filtro de aire de gran eficacia p ara las partículas) o los U LF A
(filtros de aire de penetración ultra-baja), que son aún mejores, usados como
filtros finales y responsables de que se alcance el nivel de lim pieza de aire
requerido en la sala blanca.
"“ Entrada
aire
L__J " L,
/\ / \
Flujo Disíribucióii
lammar turbulenta
Salida
aire
Figura 3.7. Esquema de salas con circulación de aire vertical en régimen laminar ¡A) y flujo mixto
o turbulento en todas direcciones (B).
F) Control de esterilidad
cari en el interior del esterilizador en puntos internos del produ,cto, donde se supo
ne que es m ás difícil que se produzca la esterilizaciíSn. E stos indicadores biológi
cos se presentan eo form a de tiras de papel inoculadas o en am pollas que co ntie
nen el m icroorganism o y su medio de cultivo.
En caso de la esterilización por calor los m icroorganism os utilizados como indi
cadores biológicos son el Bacillus stearothernwphilus, para esterilización por calor
húm edo, y el Bacillus suhtiUs, para esterilización p o r calor seco.
P ara esterilización por radiaciones ionizantes se utilizan esp o ras de Bacillus
pum ilus para pequeñas dosis de radiación (2,5 Mrad) o Bacillus cereits o Bacillus
sphaericus para dosis mayores. Finalm ente, dado que la esterilización por óxido de
etileno no perm ite controlar el proceso con facilidad, la eficacia ha d e ser m onito-
rizada a determ inados tiem pos, usando indicadores biológicos de Bacillus subtilis
o Bacillus stearotherrnophilus.
Los controles químicos son am pollas que contienen un a sustancia de p unto de
fusión definido y una p eq u eñ a cantidad de coioirante. L a fusión del p ro d u cto se
d etecta fácilm ente p o r la coloración que tom a al m ezclarse con el colorante. Las
sustancias más utilizadas son el beozonaftol (110 °C), la antipirina (114 °C), el áci
do benzoico (121 °C) y la fenacetina (135 °C). E ste tipo de control tiene un incon
veniente im portante: no perm ite detectar si la tem peratura se h a m antenido el tiem
po fijado para lograr la esterilización del m aterial. D en tro de los controles químicos
hay indicadores consistentes en tiras de papel o cartón, im presas con un coloran
te o tinta especial que tiene la propiedad de cam biar de color cuando se alcanza la
tem peratura.
E n cuanto a los ensayos de esterilidad en el producto final las farm acopeas dan
indicaciones sobre:
Este ensayo está indicado fundam entalm ente p ara los preparados de gran volu
m en, au n q u e se pued e utilizar p ara soluciones acuosas fiitrables, p re p a ra d o s de
C a p í t u lo 3: I n y e c t a b le s 189
CUADRO 3.5
Toma de muestras para los ensayos de esterilidad (según la Farmacopea lnterr)acionalj
CUADRO 3 i)
Cantidad de muestra a ensayar en función de las características del lote fabricado
(Farmacopea Internacional!
LIQUIDOS
Volumen por envase h u n d fif iiiimstra
ÍÍU(,
50% fjoi! oüienido
00 mg
3 .3 .5 . Pirógenos
P or otro lado, resulta relativam ente fácil conseguir productos quím icos de sín
tesis libres de pirógenos, pero esto es m ucho más difícil en el caso de los de origen
biológico. E n estos últim os, así com o p a ra la glucosa y los am inoácidos, se reco
m iendan ensayos para com probar la ausencia de pirógenos. Finalm ente, en lo que
se refiere al m aterial, se recom ienda lavar los recipien tes de vidrio con ácidos o
bases y seguidam ente enjuagarlos con agua apirogénica. P ara m ayor seguridad se
p u ed e realizar un calentam iento d u ran te un tiem po prolongado, a te m p eratu ras
superiores a 200 °C.
3. Filtración
Los pirógenos pueden ser retenidos por filtros de profundidad, aunque es mejor
utilizar m em branas de ultrafiltración, que separan las grandes m oléculas o rg án i
cas. P ara ello se utilizan m em branas que se clasifican por el lím ite de peso m ole
cular nom inal excluido (L P M N E ) y de porosidad com p ren d id a e n tre 0,2 y 0,002
|im. La unidad básica es el LPS, que tiene un peso m olecular de ap ro x im ad am en
te 1,44 daltons, pero que puede ser elim inado de la solución con filtros de L PM N E
1 0 .0 0 0 . vSin em bargo, cuando se utilizan soluciones acuosas con cantidades n o rm a
les de endotoxinas (10"'’ a lO"^ g/mL) se prefieren las membranas de L PM N E 100.000.
La presencia de tensioactivos o agentes quelantes en la solucióa red u ce m ucho la
agregación del LPS, con lo que se hace necesario utilizar m em branas de L PM N E
m ucho más pequeño.
El tratam iento con soluciones de H Cl 0,1 N, durante 30 m inutos a 100 °C, inac
tiva los LPS po r un proceso hidrolítico. E n medio básico se produce la saponifica
ción del ácido graso del lipopolisacárido y puede utilizarse solución de N aO H 0,1
N en etanol ai 95% o en dim etilsulfóxido ai 80%.
5. C alor seco
6. O tros m étodos
E ntre ellos cabe citar la destilación, la, osmosis inversa y algunas técnicas ero-
rnatográficas.
D) Control de pirógenos
— L a m edida del aum ento de la tem p eratu ra en el conejo, tras la adm inistra-
ciÓE intravenosa de ¡a solución que se desea controlar.
— E l m étodo de coagulación del Usado de am ebocitos de Lirnulus poliphenus
(m étodo LAL) po r las endotoxinas.
un tercero y un cuarto grupo. El, p rep arad o satisface el ensayo si. la sum a de las
respuestas del prim er grupo es inferior al valor indicado en, la segunda colum na
de dicho cuadro. Si la suma de las respuestas está comprendida entre los valores
indicados en, la segunda y te rc e ra colum na de dicho cuadro, se rep ite el ensayo
con un seg;urido grupo de tres conejos. F inalm ente, el p rep arad o inyectable será
pirogénico cuando la sum a de las respuestas sea superior al valor d ado en, la ter^^
cera colum na.
CUADRC3 3.7
Ensayo de pirógenos: interpretación de los resultados
1,15 X 2,65 °C
2 ,8 0 “C 4 ,3 0 °C
4 ,4 5 ”C 5 ,95 “ C
6 ,6 0 “ C 6,60 T .
E m io ío x in a
.. ^.
F acíO !’ B
F a c to r B ... - .......... 9^ a c tiv a d o
F ro e n /J n s a Knxirísa
co;íg!ii;uííc'"......... '‘'"'^^'coííguíante
C o a g u ió g c n o ----- --------- C O A G Ü L I N A -f p c p í id o C
F o rm a c ió n d e
II n gei
Eli ensayo es muy simple y basta con poner sobre una lám ina de vidrio un poco
del reactivo y del preparado que se va a controlar. La reacción es positiva si se p ro
duce un au m ento de la viscosidad o u n a coagulación de la m ezcla, u tilizán d o se
com o control un patrón de endotoxina. Los estudios m u estran qu e casi siem p re
hay concordancia entre el ensayo en conejos y el m étodo LAL.
Además, el método LAL se puede utilizar para la cuantificación de la cantidad de
endotoxina bacteriana presente en el preparado que se va a administrar. E n este caso
se suele utilizar un lisado, al que se le ha incorporado un colorante, y el cambio de color
se m ide en un colorímetro. E sta técnica perm ite calcular la concentración m áxim a
admisible de endotoxina (ELC) en un producto terminado o en una m ateria prim a del
inyectable. E sta concentración máxima se calcula a partir de la siguiente fórmula:
E L C = K I\M /c \ [3.17]
donde K eg la dosis límite de endotoxina que un paciente puede adm itir sin re a c
ción adversa, y [M/c|, la posología del p reparado, que incluye las condiciones de
infusión y suele venir expresado en ml/kg h.
Se ha establecido que 5 unidades (U I) de endotoxinas por kg y h o ra, p o r vía
intravenosa, es el valor máximo capaz de no inducir una reacción de tipo p iró g e
no. P ara los productos radiofarm acéuticos adm inistrados p o r vía intravenosa, este
valor máximo es de 2,5 IJI/kg h; y para preparados de adm inistración por vía intra-
rraquidea el valor es de 0,2 U l/kg h. C ualquiera que sea la farm acopea, ese valor
viene representado por K, que es la dosis límite de endotoxinas admisibles, en U l/kg
o por persona y por hora, en función de la vía de adm inistración p ro p u esta.
E J I M P I .í )
C alcular la concentración m áxim a adm isible en endotoxinas en una p re p ara ció n d e sti
nada a nutrición p a ren tera l y que tiene la siguiente fórm ula:
196 PARTE I: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
Aceite 50 g
.Triglicéridos 50 g
- Lcxitiiia 12 g
- Solubilizante 25 g
Agua p.p.i. q.s.p. 1.000 rnl.,
3 A . Inyectable s de p eq u e ñ o v o lu m e n
Los sólidos estériles son principios activos envasados tras desecaciíSii y que han
de ser disueltos o siispeíiididos en vehículos estériles antes de su admÍDÍstracióii y
justo antes de su eropleo. í,.a necesidad de esta form a farm acéutica está condicio
n ada por la inestabilidad del principio activo en solución o en m edio acuoso.
Los polvos serán lo suficientemente finos como para ser puestos fácilmente en
solución o suspensión. Los más em pleados y los más fácilmente reconstítuibles son
los obtenidos por liofilización. E n el caso de que hayan sido liofllizados, se adm ite
la preseacia de algún crioprotector com o sustancia auxiliar.
3 .4 .5 . Implantes
Los im plantes son generalm ente objetos sólidos, pequeños, estériles y de for
m a cilindrica, prep arad o s por com presión y destinados a ser im p lan tad o s subcu
tán eam en te, para lib erar de form a continuada el principio activo d u ran te un p e
río d o p ro lo n g a d o de tiem.po. E sto s im plantes, que se d e p o sita n b ajo la piel
(generalm ente dei m uslo o del abdom en) con un inyector especial o p o r incisión
quirúrgica, son reservorios del principio activo que se disuelven len tam en te bajo
la piel y liberan el fárm aco de form a controlada hacia la circulación general.
E stos im plantes d e b e n p o se er excipientes co m p letam en te b io d e g ra d ab le s y
atóxicos, que p erm itan la disolución y absorción total del sistem a reserv o rio sin
producir fenóm enos de toxicidad ni respuestas inm unológicas del sistem a inm une
del paciente. A ctu alm en te, resu lta excepcional la utilización de diversas form as
farmacéuticas (pequeños comprimidos estériles, micropartículas, etc.) como im plan
tes, por lo que no se tra ta rá en este capítulo todo lo relacionado con los excipien
tes y la fabricación de dichas formas.
Finalm ente, hay que recordar que todos estos preparados no sólo deb en cum
plir los requisitos indicados anteriorm ente de esterilidad, p H y apirogeneidad, sino
que debe garantizarse tam bién la estabilidad, efectividad y seguridad del p ro d u c
to fabricado.
3 .5 .1 . Vehículos o disolventes
B) Vehículos no acuosos
Los disolventes no acuosos p ara vía paren teral son de naturaleza m uy diversa,
com o se observa en el cuadro 3.8. E n tre ellos los hay de naturaleza lipófila (como
los aceites vegetales y ciertos hidrocarburos) y de naturaleza hidrófila (como el eta-
nol y el propilenglicol). Los vehículos no acuosos liidrosolubles son miscibies con
el agua y generalm ente se usan p a ra au m en ta r la solubilidad de uo. d eterm in ad o
principio activo (ejem plo: la digoxina) o p a ra estabilizar u n principio activo que
pueda hidrolizarse en medio acuoso (ejemplo: los barbitúricos). Los vehículos lipo-
solubles son inmiscibles con el agua y se destinan principalm ente a principios acti
vos de naturaleza lipófila y a la obtención de preparados con efecto prolongado.
CUADRO 3.8
Constante dieléctrica (e) de algunos disolventes no acuosos utilizados como vehículos
y cosolventes en preparaciones inyectables. Para el agua, e = 78, y para el dioxano, e ■= 2,2
DISOLVENTES N O ACUOSOS £
..- Otros vehículos acuosos miscibles con el agua. A vecess tam bién se em plean
el Transcutol®, el iactato de etilo, el alcohol berizílico, el butileiiglicol, el gli-
cofirrol y la dim etilform am ida.
— A gentes solubilizantes.
— R eguladores del pH y agentes isotonizantes.
...- C onservantes antim icrobianos.
— C onservantes antioxidantes.
— O tras sustancias auxiliares.
A ) Agentes solubilizantes
C) Conservantes antimicrobianos
Eli cuadro 3.9 pro p o rcio n a la lista de los conservantes antim icrobian.os m ás
com únm ente utilizados en la elaiooracióii de preparaciones inyectables, así com o
algunas de sus características fisicoquímicas y microbiológicas.
C U A D R O 3 .9
C a ra cte rística s físico-quím icas y m ic ro b io ló g ic a s d e a lg u no s co nse rva d ore s
que p u e d e n se r u tiliza d o s en la fo rm u la ció n de p re p a ra d o s in ye cta b le s
CONSERVANTE A B C D E F
Á: pH ópHmo de actividad. B: coeficiente da reparto aceite vegetal/agua. C: actividad antirfticrobiana contra bacterios grarriposi-
tivQS. D: actividad antimicrobiana contra bacterias gramnegativos, E: actividad aníimicrobiana contra hongos. F; coircentración reco-
mendada {% p /N j.
* Sulfitos inorgánicos: suifito sódico, metabisulfito sódico, pirosulfito. * * En fundón de la longitud de cadena carbonada. ■í-i-h: ocíi-
YO, +4": moderadamente activo; -i-: poco activo.
Hay que tener en cuenta que existen miíltipies factores que afectan a la eficacia
de los conservantes antimicrobianos, como la concentración, la tem peratura, el coe
ficiente de reparto y, sobre todo, el pH del medio. El p H de la preparación puede
afectar a la estabilidad del conservante y modificar la actividad de los conservantes
con grupos ionizables en sus moléculas; influye en la posible interacción entre los
conservantes y otros com ponentes de la form ulación o los envases, así como en el
coeficiente de reparto de la molécula antirnicrobiana en un sistema multifásico. Así,
por ejemplo, la actividad de los conservantes con grupos ionizables en su m olécula
suele residir en la form a no ionizada; po r ello, según el pH del m edio, la relación
entre form a no ionizada e ionizada de la m olécula será diferente y, lógicam ente,
tam bién su actividad. A dem ás, es sabido que la actividad de un conservador an ti
microbiano tiene que desarrollarse en la fase acuosa de un sistem a bifásico, p o r lo
206 P a r t e I: F o r m a s f a r m a c é u t i c a s
que iodos aquellos factores (como el pH del m edio) que aum enten la solubilidad
d€:l conservante en la fase oleosa del p reparado reducirán la eficacia de! sistema.
Por otro lado, puede darse el caso de que com binando los aotim icrobianos con
otras sustancias se aum ente la potencia del conservante. El ejemplo más clásico de
potenciación, o sinergia es el c|ue se observa cuando se com binan el ácido etileii""
diainiriotetraacético o sus sales (ED T A ) con ciertos antim icrobiaiios com o el clo
ruro de benzalconio, el fenol o los parabenes. Algunos airíibióticos, alcoholes, azxi-
eares y los antioxidantes fenólicos, tam bién p u ed en potenciar la actividad de los
conservantes antiniicrobianos. Finalm ente, tam bién puede ocurrir lo contrario: que
algunas sustancias reduzcan mucho la actividad de los conservantes. Entre estas
últim as destacan los tensioactivos no iónicos, principalm ente los polisorbatos.
D) Conservantes antioxidantes
Los antioxidantes primarios actúan cediendo electrones que son más fácilm ente
aceptados p o r el oxígeno o los radical libres que los del principio activo. Los antio-
C a p ít u l o 3 : I n y e c t a b l e s 207
.-.Á cido ascórbico y sus sales sódica y potásica (concentración recom endada:
0,01-0,5%).
..- C isteína (concentración recom endada: 0,1-0,5% ).
- - M onotioglicerol (concentración recom endada: 0,1-1,0%).
— Sulfitos inorgánicos (concentración máxima: 0,2% ): sulfito sódico (N ajSO j)
y bisulfito sódico (N aH SO j).
1. Viscosizantes
2. Tensioactivos
3. A nestésicos locales
4. V asoconstrictores
5. C rioprotectores
Los crioprotectores perm iten m ejorar las características físicas de los liofiliza-
dos y pro teg er las estructuras biológicas del crecim iento cristalino y de un posible
C a p ít u l o 3 : In y e c t a b l e s 209
choque osmcStico. P ara ello se pueden utilizar polioles (glucosa, fructosa, lactosa,
mañosa, trehalosa), proteínas y am inoácidos (proliiia, glicina, albúm ina), electró
litos (cloruros sódico, potásico y/o cálcico) y algunos disolventes no ax;uosos (gli-
cerol y dim etilsulfóxido).
U na vez decidida la formulación de una form a p aren terai d eterm inada, iiiclii-
yeiido los disolventes o vehículos y los productos auxiliares, la p ro d u cció n d eb e
seguir los procediniientos de asepsia que perm itan cum plir los requisitos de este
rilidad y ausencia de pirógenos e a el preparado final.
La fabricación de estas preparaciones de pequeño volum en está prácticameri^
te lim itada al ám bito industrial, si bien se puede efectuar a nivel rtiagistral cuando
se dispone de los medios necesarios. Las necesidades de esterilidad y apirogenia
del p ro d u cto exigen que las etapas más críticas de su p roducción se realicen en
am biente estéril, que baya m edidas excepcionales en el control y en tre n am ien to
del personal y vestuario empleados, así como en el tráfico de m aterias prim as e ins-
tn im en tal en to d a la cadena de producción y en su esterilización antes de su uso.
T odo el proceso de producción deberá seguir los procedim ientos estan d arizad o s
de trabajo (denom inados PET ) y cumplir siem pre las norm as de co rrecta fabrica
ción (G M P).
Las etapas más im portantes que intervienen en el proceso de fabricación de las
form as inyectables son:
p arenterai de una sola dosis; el recipiente, una vez abierto, no se p odrá cerrar con
la g arantía de que conserve la esterilidad. U n envase m ultidosis es un recipiente
herm ético que perm ite la retirad a de porciones sucesivas del contenido sin m odi
ficar la calidad, actividad o pureza de la porción restante. Las farm acopeas pernii-
ten que las preparaciones pre.s'entada.s eri envases rriiiltidosis lleven conservantes
antim icrobiaaos que aseguren ¡a estabilidad, pero proiiíben (debido a la presencia
de ios conservantes) que se utilicen en el envasado de inyectables para las vías intra-
espinal, in tra cistern ai y epidural. N orm alm ente, las p rep aracio n es envasadas en
recipientes m ultidosis contienen 1 0 dosis, y se recom ienda que el volum en total del
envase n.o supere los 30 niL p ara lim itar el n úm ero de en trad as al cierre y p ro te
ger la form ulación de la p érdida de esterilidad.
Los envases más utilizados son las am pollas, los viale.s y los frascos, y las je rin
gas “p recarg ad o r” o autoinyectables. E stas jeringas, listas p ara ser usadas, contie
nen la dosis de m edicación con aguja hipodérm ica estéril incorporada. Las am p o
llas suelen ser de un volum en com prendido e n tre 1 y 20 m L y se p u ed en utilizar
las de dos puntas o, más com unm ente, de una pu n ta con cuello ancho y fondo p la
no. Los viales y frascos (para volúmenes desde 5 m L) se utilizan p ara envasar lícjui-
dos y sólidos.
Los cierres d e b e n aseg u rar la cualidad e stan c a e im p ed ir la p e n e tra c ió n de
m icroorganism os o cualquier otro agente contam inante. E n caso de am pollas de
vidrio, éstas son cerradas p or fusión. P ara viales y frascos se utilizan cierres de m ate
rial plástico, caucho o elastóm ero, recubiertos con una cápsula de alum inio como
protección. E stos cierres deben poseer una resistencia y elasticidad adaptadas a la
p enetración de una aguja hipodérm ica, produciendo la m enor cantidad posible de
fragm entos, y así p erm itir la retirad a de todo o parte del contenido sin ser despla
zados. E n el caso de envases m ultidosis, éstos se sellan con cierres de plástico o
caucho lo suficientem ente elásticos como para asegurar la obturación del paso de
la aguja hipodérm ica una vez retirada ésta. Tras la retirada de la aguja, el tap ó n se
cierra de nuevo, protegiendo así el contenido de las contam inaciones aéreas.
Los envases y accesorios se som eterán a un tratam ien to que garantice la este
rilidad del m a terial utilizado p ara envasar u n a p rep aració n p ara vía p aren terai.
liste tratam iento consiste generalm ente en un lavado y posterior esterilización del
m aterial. E l lavado se realiza en un proceso de tres etapas;
h úm edo y algunos plásticos (sobre todo poiietilenos de baja d ensidad) con oxide.)
de etilen,o.
E n el caso de viales destinados a polvos suele haber una etap a suplem entaria,
que consiste en tra ta r los envases y tapones con un aceite o em ulsión de silicoiia
p ara evitar la adhesión de la preparación a los mismos.
É stas son las form ulaciones más sencillas de preparar, puesto qu e no dan p ro
blem as particulares, a excepción de las precauciones que hay que to m ar p ara ev i
ta r la contam inación po r m icroorganism os y los pirógenos. P ara ello se u san los
m étodos de disolución clásicos. G eneralm ente, los principios activos y las su stan
cias auxiliares necesarias se disuelven de acuerdo con las norm as de buenas p rácti
cas de fabricación, bien en agua p.p.i., en alguno de los vehículos alternativos o en
la mezcla de disolventes elegida. U na vez preparada la solución, ésta se filtra m edian
te filtros de m em brana o utilizando un sistem a de filtración constituido de un p ri
m er filtro de profundidad y un segundo de m em brana (tam año de poro de 0 ,2 2 pm).
E sta operación se efectúa con una bom ba que impulsa la solución a través del sis
tem a de filtración (figura 3.10) o con. presión de gas.
Tras la filtración la solución se transfiere lo más rápido posible y con el m íni
mo tiem po de exposición posible dentro de sus envases definitivos. E l producto se
esteriliza entonces p referentem ente en autoclave y se seleccionan d eterm in ad as
212 Parte I; Formas farmacéuticas
m uestras para, realizar los controles pertinentes. L a (igiira, 3.11 iniiestra un esque
m a para la preparaci(3n de inyectables tipo solución esterilizados en. autoclave.
Fig u r a 3.10. Sistema de filtración utilizado para la elaboración de preparaciones in ye cta b le s tipo
solución.
P R IN C IP IO i V E H IC U L O i E X C IP IE N T E S
A C T IV O
Z o n a no
c síéril
F iltra ció n
■ - • --( E s fe r tjz a d ó i^ esteriliz an te
0,22 |.im
Zoíus
cñíérii
E sterilización
121 °C - 30 m in
Z o n a no
estéril
A condicionam iento
Cuando la form ulación no se pued e esterilizar por calor (p o r ejem plo, debido
a que eí principio activo es term olábil), la solución, p rep a ra d a de la m ism a m ane
ra que antes, se filtrará necesariam ente p o r filtros esterilizantes y la dosificación y
el envasado se h arán en zona estéril.
C a p ít u l o 3 : iN Y E C T A B tfs 213
(Á M P O L L ^ [v e h íc u lo I [ ^ C I P IE N tE s '
Zossa no
e s té ril
Figura 3.12. Esquema de una forma posible de fabricación de preparaciones inyectables tipo
.suspensión y emulsión.
1. Cristalizacióíi estéril
Para ello, la solución del principio activo se atom iza en una corriente de un gas
estéril calentado. E l disolvente se evapora rápidam ente en contacto con el gas, lo
que perm ite la recuperación del principio activo en form a de polvo esférico, u n i
form e y hueco. La m ayor v en taja de esta técnica reside en la o b ten ció n de lotes
muy hom ogéneos. C om o inconveniente destaca el núm ero reducido de disolven
tes que se p u eden utilizar.
3. L ioíilizadón
Zona no
esíéri! ^ — ..
r ^
LsHvaiio ^ í-íSV!ído^
3 .6 .3 . Dosificación
U n a vez que los envases estériles y la m ezcla m edicam en.tosa llegan a la sala
estéril, las m áquinas dosificadoras llenan los recipientes con el volum en prescrito
de la misma. H ay dos m étodos diferentes de dosificación:
!
Figura 3.14. Máquina para la dosificación y cierre de ampollas.
E n algunas m áquinas m ás com plejas existe tam bién la posibilidad de d esp la
zar, antes del llenado, el aire de la am polla con un gas inerte, com o el n itró g en o o
el C O j. E ste tipo de m áquinas está destinado a la dosificación de fárm acos o fo r
m ulaciones fácilm ente oxidables.
E n el caso de los viales y los frascos las m áquinas son algo d iferen tes y, en vez
de te n e r u n a llama, perm iten ei cierre con un m aterial plástico, caucho o elastó-
m ero, sellándolo con una cápsula de aluminio.
E n la dosificación de líquidos en ampollas y viales se suele recom endar llenar los
recipientes un poco más para evitar problem as al llenar las jeringas (cuadro 3.10).
CUADRO 3.10
Exceso de volumen recomendado en la dosificación de inyectables
¡Farmacopea Americanaj
trica. Tam bién se puede realizar la dosificíición en, form a de solución estéril, que
luego se lioíiliza en los recipientes.
Los principios activos pulverulentos y secos se envasan en form a de polvo esté
ril en el envase definitivo. Eil. polvo se puede acondicionar en el envase defin,itivo
con o sin excipientes.
3 .6 .4 . Esterilización
'baño frío coloreado para conocer la calidad del cierre por fusión; si la am polla está
ro,ai cerrad a el colorante p en e trará en ella.
3 .6 .5 . Acondicionamiento final
U na vez que el producto está envasado y estéril, los envases se lavan con so lu
ciones detergentes, se aclaran y se secan. E n caso de soluciones inyectables, d e s
pués de este lavado se procede al control de lim pidez para garantizar !a ausencia
de partículas en suspensión visibles en condiciones de ilum inación específicas.
F inalm ente, se etiq u etan todos los envases y se hace constar el n o m b re d e la
especialidad, el núm ero de lote, la fecha de caducidad, la vía de adm inistración, el
tipo de inyectabies y, si es necesario, el m odo de reconstitución. Por último, se colo
can los envases en estuches de papel o cartón.
A lgunos preparados inyectables se em p aq u e tan com o sólidos, g en e ralm e n te
junto con un envase con el disolvente adecuado a su reconstitución, que p u ed e con
te n er o sólo el vehículo o el disolvente ju n to con la totalidad o p arte d e los exci
pientes. Si este líquido no estuviera incluido se deberá indicar de qué m an era y con
qué disolvente se h ará la reconstitución (agua p.p.i., solución p a ra inyección de
N aC l, etc.).
La m ayoría de los controles a los que se deben som eter los inyectables figuran
en las farm acopeas, aunque, p ara m ejorar la caracterización de la p rep aració n , a
m enudo se realizan otros que deberán figurar en los P E T de cada laboratorio. Los
controles m ás im portantes que hay que efectuar son los de;
— Limpidez.
— Esterilidad.
— A usencia de pirógenos.
— Sellado de envases (prueba de cierre herm ético).
— U niform idad de contenido.
— 'Valoración del principio activo.
— Rotulado.
— Isotonicidad,
-— Viscosidad.
C apítulo 3; Inyectables 219
.-..D ensidad.
....Eficacia del sistema conservante aiitirnicrobiaiio.
L.OS polvos de uso parenteral se som eterán a control de uniform idad de conte
nido y de masa. El ensayo de uniform idad de m asa consiste en p esar individual
m ente 20 unidades tom adas ai azar y determ inar la m asa m edia. El lím ite de des
viación respecto a la masa m edia es de ± 1 0 % , pero el lote cum plirá el requisito de
uniform idad de masa si son sólo dos unidades las que rebasan este límite, sin exce
der de ±20% . El ensayo dé uniform idad de contenido se aplicará a los polvos de
uso p a re n te ra l cuyo contenido en principio activo sea in ferio r a 2 mg, su p o n g a
m enos del 2 % de la masa tota! o cuando la m asa total de la preparación sea in fe
rior a 40 mg.
Todas las preparaciones en form a de polvos se han de som eter a un control de
velocidad de reconstitución. A dem ás, los que d eb a n dar lugar a un a suspensión,
h ab rán de pasar por un control de puesta en suspensión. F inalm ente, cuando son
liofilizados, hay que controlar la hum edad residual.
vés de ia piel o las m ucosas, de m a n era ciue; las sustancias activas p asen d irec ta
m ente a los vasos sanguíneos, los órganos, los tejidos o las heridas. Se envasan en
dosis únicas, tanto en recipientes de vidrio com o de plástico (figura 3.16),
L a elaboración de estas form as farm acéuticas, ai igual que ia del resto de los
inyectables, precisa una m etodología específica para coasegiiir preparados que reú
n an los requisitos de esterilidad, pirógenos, partículas m ateriales y otros contami'-
iiantes.
E n la form ulación de estos preparados no se incluyen conservantes, ya que con
los voltím enes que se infunden se adm inistrarían cantidades que p o drían resu ltar
tóxicas.
E stas form as p arenterales se em plean p ara fines muy diversos y esto hace que
se pued a hab lar de diferentes tipos de preparados;
Estos fluidos se infunden directam ente en el sistema circulatorio. Por ello, para
minimizar la aparición de irritacicSn, o flebitis en ios vasos sanguíneos conviene que
sean soluciones isotónicas con el plasma. A veces, también, se em plean soluciones
0,0 isotCMiicas y en ese caso se admiriistra.!i en venas de gran calibre.
E n el, ám,bito hos{')itaiario, más de la mitad de los pacientes ingresados reciben
alguna form a de terapia intravenosa durante su estancia hospitalaria. Pueden, p re
cisar la adm inistración de fluidos intravenosos por distintas cansas; incapacidad
p ara ingerir oralmente las cantidades necesarias de fluidos, electrólitos o calorías;
la aparición de alteraciones hidroelectrolíticas o pérdida significativa del volumen
de sangre. Así, las aplicaciones terapéuticas más usuales de estos fluidos in trav e
nosos incluyen:
A dem ás de estos fines, se están usando mucho com o vehículos p ara la adm i
nistración de otros fárm acos intravenosos, tanto diluidos en minibolsas (fluidos de
100 a 250 m L) com o en fluidos de 500 y 1.000 niL (m uy em p lea d o s p ara m e d i
cam entos eitostáticos). Así, la industria farm acéutica está p ro p o rcio n an d o div er
sos fárm acos prem ezclados (teofilina, ranitidina, lidocaína, m etronidazol, genta-
micina) y en los hospitales se realizan mezclas intravenosas de gran volum en con
muy distintos fárm acos (figura 3.17).
E l agua es el com ponente más ab undante del cuerpo hum ano y supone ap ro
xim adam ente el 60% del peso corporal. E ste porcentaje varía en función del sexo,
la edad y la proporción de tejido adiposo.
En agua corporal está dividida en dos com partim entos: extracelular e intraee-
lular (figura 3.18). E n un hom bre adulto, no obeso, el agua intracelular, constitui
da por la sum a del agua contenida en todas las células, rep resen ta en tre el 40 y el
45% del peso corporal. E l agua extracelular se subdivide en dos com partim entos;
Compartimento
celular
AGUA
CORPORAL 40%
Agtia intersticial
C’ornpartimeiUo 75 %
“■ Agua plasmática
25 %
el. intersticial (1145% del peso corporal) y ei vascular o plasm ático (5% del peso
corporal total). E l agua extracelular se mueve a través del sistema circulatorio y
linfático y contiene, en solución o suspensión, plasma, electrólitos, vitaminas, m ine
rales, proteínas, nutrientes y m ateriales de desecho.
El agua difunde a través de las m em branas celulares a las células,' donde ocii-
■¡."ten las reacciones esenciales para la vida. E sta distribución del agua entre fluido
celular y extracelular depende del número de partículas osm óticam ente 'activas en
cada com partim ento. Los solutos osmóticos dentro de la célula son potasio (el prin
cipal), m agnesio, proteínas y fosfato. E n el espacio extracelular son el sodio y sus
aniones, el cloruro y el bicarbonato (figura 3.19).
La osm olaridad sérica fisiológica (concentración osm ótica) es, como ya se indi-
có, de ap ro x im ad am en te 280 m iliosm oles p o r litro (0,028 osrnoles/100 mL). La
ecuación risada p ara determ inar la osm olaridad plasm ática es:
F h iid o infra c e iu la r F lu id o e x tr a c e lu la r
m E g /L
Nii 142
K 4
Mg 4
Ca 5
epo 1-4
ci 103
eco 2S
1500 inL (por los 20 primeros kg de peso) + 20 niL/kg x (peso corporal - 20) [3.19]
P ara un adulto esto supone unas necesidades de unos 30-40 m L/kg/día (entre
2.000 y 3.000 m L/día). D ebe tenerse en cuenta que las pérdidas insensibles varían
en gran m edida p o r la fiebre, la tem p eratu ra am biente, la hum edad, el sudor.
P ara cubrir las necesidades electrolíticas, sobre todo a corto plazo, se incluirá
la adm inistración de sodio y potasio. Las deficiencias de otros electrólitos se desa
rrollan más lentam ente y no siem pre se dan du ran te una terapia de corta duración.
Normalmente, se añaden de 70 a 140 m Eq/día de sodio y suelen ser suficientes entre
40 y 80 m E q de potasio. P ara reducir al m ínim o el catabolism o proteico e im pedir
la cetosis es necesario adm inistrar glucosa (un m ínim o de 100 g/día). Así, la m ayo
ría de los regím enes de fluidoterapia intravenosa recom endados p ara el m anteni
m iento de la hom eostasis hidroelectro lítica son a base de soluciones de cloruro
sódico al 0,9% , ju n to con soluciones de glucosa al 5% a las que se añade potasio,
o de soluciones giucosalinas con potasio.
3. A lteraciones hidroelectrolíticas
Déficit de agua (í.,) = ("1.(140/Na) sérico (rnEq/L)| x peso corporal (kg) x 0,6 [3.20¡
La reposición del déficit de agua se realizará m ediante soluciones sin elec tró
litos como la glucosa al 5% , adem ás de las posibles necesidades de otros electróli
tos. E n el caso de un exceso de sodio, el tratam ien to consistirá en la eliminación,
directa del sodio del organismo. E sto conlleva el uso de diuréticos y glucosa al 5% ,
p ara increm entar la elim inación m ientras se m antiene el agua corp o ral total.
" r i el caso de la hiponatrem ia, debe determ inarse la causa an tes de iniciar el
I i( imiento. Puede ser el resultado de una dilución o de una depledóti. E n la hipo-
m ia dilucional el sodio corporal total está aum entado, pero el agua corporal
10 esiá en mayor grado. La concentración baja de sodio es un estímulo para la A D H
(horm ona aiitidiurética) y la aldosterona y provoca una retención corporal de agua
y sal. Los pacientes presentan una situación edem atosa. Se debe realizar un a res
tricción en el aporte de sal y agua, sin que sea tan agresiva que com prom eta el volu
m en intravascular.
La hiponatrem ia po r depleción es una dism inución en el sodio corporal total,
con o sin déficit de agua. L a etiología más usual son las pérdidas gastrointestinales
debidas a vómitos, una terapia excesiva con diuréticos o el reem plazo de pérdidas
insensibles con fluidos sin electrólitos. El déficit de sodio se pued e calcular con la
siguiente ecuación;
Déficit de sodio (mEq) = [140 -■Na sérico (mEq/L)] x peso corporal (kg) x 0,6 [3.21]
Las soluciones de reem plazo adecuadas serán las de cloruro sódico al 0,9% ,
adem ás de los electrólitos de m antenim iento. E n el caso de situaciones p ro lo n g a
das de vóm itos, diarreas o fístulas gastrointestinales, se produce un a p érd id a de
agua y solutos del organism o. La com posición de estos fluidos d ep en d erá del área
afectada (cuadro 3.LI). E n la FTIV que se realice, adem ás de las necesidades de
m antenim iento, se tendrán, en cuenta estas pérdidas específicas.
E xiste un num ero muy elevado de soluciones estériles acuosas de g ran volu
m en p a ra su em pleo com o FTIV. E sto es porque los lab o rato rio s farm acéuticos
intentan diseñar form ulaciones específicas que cubran las diversas situaciones cjue
se pueden presentar. E n la práctica se em plean un núm ero muy inferior de p re p a
raciones.
226 P a r t e I; F o r m a s f a r m a c é u t i c a s
C U A D R O 3 .1 1
Composición electrolítica de fluidos corporales ¡ml:q/l.)
DI'SI (.illllJBRIO
i'kOHAW l
Acidüsís metabólica
pérdida Na
■— Peso p o r unidad de volum en. Las unidades más frecuentes son g/L, mg/L,
mg/dL, mg/mL. También hay productos etiquetados en porcentaje (por ejem
plo: solución de cloruro sódico en agua al 0,9 % ).
— M oléculas po r unidad de volum en. Se expresa generalm ente com o rnolari-
dad (núm ero de m oles por unidad de volum en): m M o M.
— N úm ero de cargas eléctricas po r unidad de volum en. Se expresa g en e ral
m ente com o equivalentes. Se refiere sólo a partículas con carga y la unidad
m ás corriente es mEq/L.
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228 Pa r i t : I: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
....Soluciones de carbohidratos. Líis más iisuaies son las de glucosa en agua p.p.i.
(iiorm alm eiite al 5% ). Resiiitaii casi isotóiiicas con el plasm a, p ero hay que
tener en cuenta que la glucosa no se queda en el espacio extraceiuiar. IJoa vez
adm inistrada pasa al espacio iiitraceluiax, donde se metaboliza. Por esta razón,
las soluciones de glucosa se considerarán hipotórdcas, a no ser que conterigao
otros solutos. Otras posibles soluciones de carbohidratos son tas de levulosa.
— Soluciones electrolíticas. Las más em pleadas son las soluciones de cloruro
sódico al 0,9% en agua p.p.i. y la solución de R inger lactato. E l cloruro sódi
co 0,9% es isotónico y contiene 154 m E qíL de sodio y de cloro. R esulta muy
adecuada p ara corregir pérdidas o depleción del volum en intravascular. La
solución de Ringer lactato tiene, aproxim adam ente, la coricéntración elec
trolítica del espacio extraceiuiar.
— Soluciones glucoelectrolíticas. Las más características son las soluciones glu-
cosalinas com puestas po r agua p.p.i., glucosa y cloruro sódico, en distintas
proporciones. Sirven, para hidratar y reem plazar fluidos. AI no ten er potasio
son apropiadas para la reliidratación inicial cuando se desconoce la situación
de la función renal. Existen tam bién diversas form ulaciones, que se suelen
denom inar “equilibradas” y “de reem plazo”, com puestas p o r agua p.p.i., glu
cosa (u otro carbohidrato) y diversos iones (Na+, K+, M g /'; CL, lactato, fos
fato). Su empleo no está muy extendido, ya que su composición no se encuen
tra muy bien definida y un mal uso puede llevar a desequilibrios electrolíticos.
T radicionalm ente se han em pleado envases de 500 y 1.000 m L p ara FTIV, pero
tam bién se ha com ercializado una solución glucopolielectrolítica de 2.000 mL.
3. Soluciones coloidales
CUADRO 3.13
Soluciones d e g ra n volum en c o rre d o ra s d e l e q u ilib rio ácid o -ba se
CUADRO 3.14
Soluciones co lo id a le s n o pla sm á tica s
Auricjue las soluciones p ara irrigación y diálisis se asem ejan a los fluidos in tra
venosos en rniiciios aspectos, tienen, la característica de no adm inistrarse directa
m ente ai sistem a venoso. Su elaboracicSii está sujeta a, los mismos estrictos co n tro
les que la de los fluidos in trav en o so s, au n q u e m u ch o s de ellos se en v a sa n en
recipientes de volum en muy superior a los I.OOO m.L y pueden estar diseñados para
vaciarse rápidam ente.
CUADRO 3.15
C om p o sición de las soluciones de d iá lisis p e rito n e a l y hem o d iá lisis
C) Soluciones cardiopléjicas
Son soluciones que se utilizan en la cirugía a corazón abierto desde com ienzos
de los años 70. Con ellas ha aum entado la seguridad en este tipo de intervenciones
quirúrgicas. Se pretende conseguir un m iocardio flácido e inmóvil y un cam po o p e
ratorio con menos sangre para evitar la em bolia aérea.
Las soluciones cardiopléjicas protegen el m iocardio d u ran te la cirugía c a rd ía
ca. El daño intraoperatorio puede sobrevenir por isquem ia d u ran te el aislam iento
de la ao rta y durante la reperfusión a causa de fenóm enos destructivos. El efecto
positivo de estas soluciones radica en la ráp id a inducción y to tal p arad a de la acti
vidad eléctrica del corazón.
Se tra ta de soluciones que pueden ser desde isoosm óticas hasta h ip ero sm ó ti
cas, aunque a m enudo se preparan hiperosm óticas para m inim izar el edem a mio-
cárdico que se produce durante la isquem ia y reperfusión. P ara ello, se puede adi
cionar sodio, glucosa, manitol, coloides o u n a com binación de éstos. E n cuanto al
232 Pa r t e I: F o r m a s f a r m a c é u t i c a s
pH son ligeram ente alcalinaíí (7,4-7,6 ) p ara conipcnsar la acidosis m etabólica que
acom paña a la isquem ia rniocárdica.
Las soluciones caidiopléjicas se p u eden clasificar en dos tipos, ex tra ce lu la r e
iatracelular, según la concentración iónica de cada solución (cuadro 3.16). Las extra-
celulares se basan en la concentración iónica extracelular. Así, el calcio y e! sodio
están presentes en conceiitraciones norm ales o ligeram ente reducidas. I„a p ara d a
se produce por una moderada elevación del potasio, aunque tam bién puede ir aconi-
pafiada de una com binación de potasio y magnesio. Las soluciones cardiopléjicas
intraceiiilares difieren de las extracelulares en que no co n tien en calcio y poco o
n ada de sodio. Estas soluciones m im etizan la com posición de! fluido in traceh iiar y
provocan la parada p o r la depleeión de sodio y calcio.
CUADRO 3.1 ó
Ejemplo de posible composición de soluciones cardiopléjicas (en mM¡
EXTRACELULAR INTRACELULAR
Cioruro sódico 83 12
Cíovuvo poíásico 30 SO
Cloruro cáícico 0,5
Bicarbonato sódico 27
Cloruro magnésico 2
Glucosa 28
Manifol 239
3 . f . N u trició n p a re n te ra i
CUAr3R0 3.17
Ventajas e inconvenientes de las mezclas "lor/o oii uno"
VENTAJAS INf.OMVLNIENTHS
® Garantizan el equilibrio de los procesos homeostáfi- > Dificultan la observación de partículas materiales
eos corporales * No se pueden filtrar por filtros esterilizantes
® Su administrociór^ es fácil, reducen el tiempo de aten » Una vez preparadas tienen menor estabilidad que
ción de enfermería y mejoran el resuifado terapéutico las mezclas binarias
® Reducen ai riesgo de infecciones por monipuiaciones ‘ En comparación con las mezclas de aminoácidos y
en la vía de acceso venoso glucosa, el desarrollo microbiano puede estar facili
® Las grasas producen disminución de \o osmoiaridad tado
en la mezcla final
® El cumplirnienío de la prescripción mejora en pacien
tes domiciliarios
E n los últim os aaos se ven tam bién prep arad o s farm acéuticos p ara N F T en
form a de mezclas tern.arias (Nutriplasmal®, Vitrimix®, Trive® 1000) que llevan com
posiciones fijas de nutrientes, aunque pueden tener la ventaja de elaborarse en con
diciones de preparacic3n industrial. O tro producto que ofrece la in d u stria farm a
céutica es el catering, coo una elaboración de la mezcla nutritiva sem ejante a la de
los hospitales.
A) Soluciones de aminoácidos
2. Soluciones de levulosa
C U A D R O 3 .1 8
C a ra cte rística s gen e ra le s y co m p o sició n d e dive rsa s soluciones d e L-am inoácidos
Concenfración (%) 10 ro 10 10
g n itró g e n o /l 16 16,4 15,8 16,5
pH 6 ,5 7 ,5 5,5.6,3 5 ,4 5 ,8 ó
Aminoácidos
esenciales**
Aminoácidos
no esenciales * *
'■ Aunque el Vamin® 18 Hene una concentración en aminoácidos del 1 1,4%, se ha extrapolado al 10% para una mejor com
paración de las composiciones ominoacídicas. * * En g/L. *'* * En porcentaje.
C a p í t u l o 3 : In y e c t a b l e s 237
- CUADRO 3.19
Soluciones parenterales de gran volumen de glucosa
Son soluciones con las que se intenta obtener el efecto positivo de los tres subs
tratos y evitar sus inconvenientes. Se encuentran, disponibles en soluciones al 25%
y 40% en la relación 2:1:1.
C) Emulsiones lipídicas
Junto con los hidratos de carbono, la otra fuente energética no proteica em plea
da son las em ulsiones lipídicas. Adem ás de su función calórica, se em pleair para
corregir y prev en ir deficiencias en ácidos grasos esenciales.
238 Pa r t e I; F o r m a s (f a r m a c é u t ic a s
CUADRO 3.20
Caracferí.5ííca.5 y compo.sición (en g / t | de cíerta.s emu/siones lipídicas
(también se encuentran disponibles al 10%¡
NOMBRE OSMOIARIDAD
LCT* MCT FOSFOLÍPIDOS GLICEROL Kcal/L pFl
COMERCiAL (mosm/L)
D) Electrólitos
P ara m an ten er la hom eostasis, cada paciente tiene unas necesidades de elec
trólitos que, en tre otras causas, d ep e n d en de la en ferm edad prim aria, la función
renal, la función hepática, la farm acoterapia, las pérdidas renales o ex trarren ales
y e! estado nutricional, etc.
Para dar un soporte n u tricional parenteral adecuado ha de incorporarse a la
m ezcla nutritiva el aporte específico en estos minerales. P ara ello existen p re p a ra
ciones inyectables tipo solución de pequeilo volum en que contienen m últiples elec
trólitos y que se em plean h ab itu alm en te p ara necesidades norm ales. E n situacio
nes m ás específicas en las q u e se p rec isa in d iv id u aliza r el a p o rte , se u tilizan
soluciones form uladas con una única sai (cuadro 3.21).
AI añadir las distintas cantidades de electrólitos a la mezcla de nutrientes paren-
terales, hay que tener en cuenta su posible contenido en las soluciones de m acro-
Qutrientes: cloro y acetato en las de am inoácidos y fósforo en las em ulsiones lipí-
C a p í t u l o 3 : In y e c t a b l e s 239
dicas. Adem ás, están incluidos en. cierta cantidad en determinadas soluciones de
am inoácidos (denom inadas “soluciones am inoacídicas con electrólitos”).
E) Elementos traza
CUADRO .,21
Concentraciones en mEq/L de ¡os iones utilizados como fuente electrolítica en NPT
CUADRO 3.22
Coinposicicin de algunas preparaciones intravenosas de elementos traza (en pinoles)
Presentación {nnlj 10 10 10 10
Hierro 20 -
F) Vitam inas'
Las vitam inas, al igual que los elem entos traza, son un com ponente im p o rtan
te en la forraiilacicíii de las NP. E n 1979, el A jM /í N utrition A dvisory G roup publi
có unas recom endaciones para formulaciones de yitamiiias de eiii.plec) en eistas pre-
paraciones. H ay varias form ulaciones de vitam inas disponibles que reúnen estas
í,;ondicioríes (cuadro 3.23). E n todo caso, siem pre se adm inistrarán en infusión intra
venosa y niin.ca po r inyección intravenosa directa. A dem ás, corno algunas vitam i
nas son sensibles a la luz, se conservarán protegidas de ella.
CUADRO 3.23
Preparados de vitaminas para su empleo en NP
CERNEVIT® RESIVIT®
A ) Área de trabajo
tado y bien separada del resto de las actividades de la farm acia. D eb e rá estar lim
pia y bien ilum inada y ser siificientem ente amplia, con ventilación y refrigeración
bien controladas.
L,os suelos serán de m ateriales iio porosos y lavables, para perm itir iina desin
fección regular, las superficies de trabajo estarán, desinfeíctadas, y el resto de las estan
terías y zonas de alniacéii de productos estériles deberán estar siem pre limpios.
Puede constar de dos áreas com unicadas entre sí (figura 3.20). L a p rim era de
ellas servirá de zona de program ación del trabajo y almacén de productos base y
nutriciones elaboradas. Deberá disponer, com o mínimo, de un lavabo con jabón
antiséptico para el lavado de manos y un frigorífico para la conservación de las p re
paraciones.
Z o n a p re p a ra c ió n
n u tric ió n p a r e iiíe ra l
( s o b r e p r e s io n a d a )
o
Z o n a de a lm a c é n y
p ro g r a m a c ió n d e l t r a b a jo
P ara el llenado aséptico de las bolsas de NP, se seguirá la norm ativa general de
trabajo en flujo lam inar horizontal. E sta norm ativa afecta tan to al personal m an i
pulador, com o al am biente de trabajo y m ateriales y técnicas del mismo.
242 PARTE I: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
1. Sistem as de llenado
Se han ido desarrollando en las farm acias de hospital un núm ero im p o rtan te
de técnicas o sistem as de llenado o de preparación. La elección de la técnica que
se vaya a seguir d epende de diversos aspectos; n ú m ero de p rep aracio n es diarias
que vayan a realizarse, esíaridarización en la com posición, posibilidad de disponer
de los equipos necesarios, etc.
La técnica m ás em pleada p ara el llenado de las bolsas de NP es la iiitroduceiíSn
de ios m acronutrienles po r gravedad desde su eo,vase original m ed ian te equipos
de transferencia de tres vías (figura 3.21). Las vitam inas, electrólitos y elem entos
tra z a se añ a d en con jeringa a las soluciones iniciales base o a la bolsa final. E ste
procedim iento d e llenado no precisa un equipo especial, ap a rte de los requisitos
del área de preparación.
Las bolsas p a ra envases de nutrición p are n teral son de plástico (EV A : etilvi-
nilacetato) y están diseñadas con las conexiones necesarias p ara realizar un llen a
do de form a sencilla (figura 3.22). A ctualm ente, están surgiendo unas bolsas d en o
m inadas “m u lticap a”, que no son perm eables al oxígeno (el E V A sí lo es) y que,
adem ás, poseen algunas cualidades fotoprotectoras.
E l llenado o envasado de las bolsas de NP p o r gravedad tiene algunos in c o n
v enientes, ya q u e req u iere b astan te tiem po de p rep a ra ció n , se necesita un g ran
n úm ero de conexiones y se realizan m últiples pinchazos en la bolsa. E stas m a n i
pulaciones p u ed e n provocar contam inación m icrobiana y erro res en la com posi
ción de la preparación.
O tra form a de realizar el llenado aséptico de las bolsas de nutrición p are n te-
rai consiste en la utilización de equipos o bom bas específicam ente diseñados p ara
ello. Se tra ta de equipos de dispensación y mezcla autom áticos y sem iautom áticos
que facilitan la preparación de estas unidades y realizan el control de las mismas.
C a p í t u l o 3 : In y e c t a b l e s 243
A lgunos de estos equipos emplean bom bas peristálticas para tran sferir los fluidos
a la bolsa de la preparación (Aiitomix®, MicroM^acro®) (figura 3.23), m ientras que
otros utilizan una cám ara de vacio (Víiciimat®). M uchos de estos equipos disponen
de un program a inform ático que perm ite una mayor autom atización de la pretDa-
ración, una disrniimcióii de los errores y que proporciona tiociiinentacióti, tanto de
etiquetas- corno de informes.
L a elección de un, determ inado equipo de trasvase depende de factores como
la seguridad y la velocidad en la transferencia de fluidos, la disponibilidad y la fle
xibilidad del soporte inform ático, la disponibilidad y el coste del m aterial fungibie
(tubos y bolsas) y los requisitos para realizar un trabajo aséptico.
o
L C o n e x ió n b o ls a p a r a e q u i p o í r a m í e r e n c i o
a d i t i v o s g r a n v o lu m e n
2 . C o n e x ió n b o ls a p a r a s i s te m a i n f u s i ó n i,v.
3. P n n ío d e in y e c d ó n d e a d itiv o s p e q u e ñ o
v o lu m e n
4 . E ts q fs c ta c o n !a c o m p o s ic ió n
Las form ulaciones “todo eo u no” , por su com posición tan com pleja presen tan
gran, núm ero de problem as de estabilidad, tanto en su preparacicSn com o d u ran te
su conservación o adm inistración al paciente. Las interacciones pueden darse entre
los com p o n en tes de la m ezcla, el envase, el oxígeno, la te m p e ra tu ra y la luz. E s
im p o rta n te conocerlas y sa b er cóm o evitarlas p a ra co n seg u ir u n p ro d u c to final
seguro y efectivo. L a estabilidad de las em ulsiones grasas y la precipitación calcio-
fósforo son dos de las situaciones que se p u ed en d ar en las mezclas de N P y que
tienen m ayor trascendencia.
Las em ulsiones de triglicéridos em pleadas se estabilizan, con fosfolípidos de
yem a de huevo que les dan carga negativa superficial que actiía de b arrera m ecá
nica y eléctrica. La m agnitud de esta carga repulsiva electrostática (po ten c'al 'e ia )
d eterm in a la estabilidad y condiciona el tam añ o de las p artícu las lipídica*, niny
sim ilar al de los f|uiiom icrones endógenos. L a reducción del potencial zeta IJ<'va a
la fusión de las gotícuias de la fase lipófila y p o sterio r ru p tu ra de la em ulsión, es
decir, se provoca su floculación y coalescencia.
Dos factores afectan de m a n era especial la estab ilid ad de la fase lipófila en
las p re p a ra c io n e s de n u tric ió n p are n teral: el p H y la com posición electro lítica
de la m ezcla. L a dism inución del p H de la m ezcla n u tritiv a (p o r adición de glu
cosa, p o r ejem p lo ) red u c e la estab ilid ad de la em ulsión. E s ta d ism in u ció n del
p H p ro d u ce un cam bio significativo en la d istrib u c ió n del ta m a ñ o de partícU"
las, con un in c re m en to en la velocidad de coalescencia. Sin em b arg o , las so lu
ciones de am ino ácid o s e jerce n un efecto positivo so b re la estab ilid ad d e estas
em ulsiones p o r su capacidad tam p ó n y su acción ten sio activ a. L a secu en cia de
m ezcla de grasas, glucosa y am inoácidos será crítica: p a ra m ayor estab ilid ad la
glucosa,.se a ñ a d irá al final o se m ezclará con los am inoácidos an tes de tra n s fe
rir los lípidos.
¡En cuanto a los electrólitos, los cationes neutralizan e l potencial superficial de
las gotícuias lipídicas produciendo im efecto desestabilizante de la em ulsión. Coii
el aum ento de su concentración se puede llegar a un a concentración catiónica que
cause la floculación y rup tu ra de la em ulsión. A la h ora de diseñar la form ulación,
hay que te n e r m u y en cuenta que los cationes polivalentes tienen un a capacidad
agregante m uy superior a los m onovalentes. E xisten fórm ulas p ara calcular lo que
se d en o m in a “n úm ero de agregación crítica”, que establece la co n cen tració n de
electrólitos que p u ed e causar agregación de la em ulsión. T ienen m uchas lim ita
ciones y sirven de orientación al diseñar las mezclas de NP.
Por o tra parte, la adm inistración de calcio y fósforo en el mismo envase puede
dar problem as de solubilidad si se mezclan en determ inadas proporciones o se aña
den en un determ inado orden. El fosfato aparece sim ultáneam ente en form a m ono
valente y divalente. La proporción de cada form a dep en d e del p H d e la solución.
E l fosfato m onobásico de calcio es relativam ente soluble (18 g/L), m ien tras que
el fosfato dibásico de calcio es muy insolubíe (0,3 g/L).
C a p ít u l o 3 ; In y e c t a b l e s 245
M uchos autores, aun teniendo en cuenta todo esto, recom iendan el uso siste
mático de filtros de 1 ,2 ¡jm en el equipo de adm inistración intravenosa en todas las
246 Pa r t e i: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
mezclas q u e contengan lípidos (de 0,22 fini si no los contienen) y vigilar la posible
aparición de precipitaxlos o flociilacióii, suspendiendo la ioliisión ao te cuaiquier
sospecha.
3.9.3. Control
n úm ero pequeño de unidades, y que se adm inistran ai paciente a las pocas horas
de su elaboración. E,sto hace que los controles del am biente d e trab ajo y de la téc
nica de llenado cobren, gran im portancia, pero no exime de la realización de coii^'
troles mínimos que deben establecerse de forma rutinaria.
1. C ontroles físicos
SERVÍCIO DE FARMACIA
U.C.M.I.V.
lü c o rp o ra d ó ñ
aditivos
UNIDAD DE HOSPITALIZACIÓN
N P T a d m in is tra d a N PT no a d m in is tra d a
al p a c ie n te al p ac ien te
Ü b lio f r a f Í G
A nsel, Fí. C. y Popovich, N. G.: Pharmaceutical dosage forrns and drug delivery sys-
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D esde la antigüedad y durante mucho tiempo, ios supositorios y los óvulos [ue~
ron las form as utilizadas p ara la adm inistración de sustancias m edicam entosas por
vía rectal y vaginal. Los excipientes utilizados para la preparación de estas form as
farm acéuticas son los mismos y puede considerarse análogo el m étodo de p re p a
ración. Sin embargo, en la actualidad existen, además, otras form as diferentes, tam
bién de consistencia sólida o semisólidas y líquidas que se utilizan p ara estas vías
y que serán objeto de consideración en este capítulo.
4. I , f^wpositorios
4 . 1 . Tipos de supositorios
Los excipientes utilizados p ara la preparación de los supositorios tien en que ser
adecuados para cpe la form a farm acéutica preparad a se funda en el recto a 37 °C o
se disuelva en el líquido acuoso que baña la zona de adm im stradón. A dem ás, deben
reunir una serie de propiedades que, en líneas generales, son las siguientes:
1. E xcipientes lipófilos
Son p robablem ente los más utilizados debido a que poseen una acción e m o
liente que contrarresta, en parte, la acción irritante que puedan presentar algunos
principios activos, ya que form an una película hidrófoba p rotectora sobre la m uco
sa recta!. D eb en fundirse a la tem peratura corporal (37 °C),
M anteca de cacao
Eis una grasa blanca y sólida, obtenida por expresión de las semillas del Theo-
brorna cacao y constituida por una mezcla de triglicéridos, principalm ente del áci
do palm ítico, esteárico y oleico. A ctualm ente ha caído en desuso, debido, princi
palm ente, a los inconvenientes que se derivan del polim orfism o que presenta. Si la
m anteca de cacao se funde a 36 ®C y se deja solidificar len tam en te, se o btiene el
polim orfo (3 , cpie es el más estable y que presenta un p unto de fusión norm al (entre
30 y 36 °C). Sin em bargo, si se sobrecalienta a 40 “C, aparece el polim orfo y, que
funde alrededor de los 15 “C, y el polimorfo a, que funde en to m o a los 20 “C. A u n
que am bas form as son inestables y con el tiem po tie n d en a pasar a la form a P, su
aparición determ ina la pérdida del lote de producción y hace que la m anipulación
de la m anteca de cacao resulte engorrosa. Por ello, y po r otros inconvenientes que
presenta, ha sido sustituida con ventaja por los aceites hidrogenados.
Aceites hidrogenados
A ctualm ente, son las bases grasas más utilizadas para la preparación de suposi
torios. Presentan color blanco y una textura adecuada. Se obtienen a p artir de acei
tes vegetales con cadenas grasas de 9 a 17 átom os de carbono. P ueden prep ararse
hidrogenando directamente los aceites para saturar los ácidos grasos; posteriorm ente,
se som eten a la acción del calor con el fin de que p arte de los triglicéridos pasen a
m onogiicéridos y diglicéridos, quedando, adem ás, una p eq u eñ a proporción de áci
dos saturados libres. También pueden obtenerse hidrolizando los triglicéridos natu
rales, hidrogenando y, finalmente, esterificando los ácidos grasos, ya saturados, con
glicerina, con lo que también se obtienen mezclas de monogiicéridos, diglicéridos y
triglicéridos. Modificando adecuadamente las condiciones del proceso, se puede obte
ner una gam a muy extensa de bases grasas con diferentes proporciones de monogli-
céridos y diglicéridos, lo que les confiere características especiales.
254 PARTE I: F o r m a s f a r m a c é u t i c a s
sa estaiiiium 13, Suppocire AM, Supjjocire AS2 , Witepsol H12, Witepsol H15, et'c.).
Cada tipo p resenta sus características físicas y quím icas propias (íadice d e ácido,
de hidroxilo, de iodo, de saponificación, ám bito de tem peratu ra de solidificación y
de fusión, índice de fractura, etc.) y se puede seleccionar el más adecuado para un
caso particular. Por ejem plo, la Massa estarinum. A es dispersable en agua y p re
senta p ropiedades aiitoemulgejnles. La. Massa estarim m i B, por sos propiedades,
posee un ám bito de aplicación muy amplio y resulta adecuada, además, para peque
ñas producciones. El W itepsol H12 es útil para formas con elevado contenido en
principio activo. En general, dada la gran variedad de bases existentes, siempre es
posible hallar una m asa adecuada a u n a determ inada form ulación.
Fin algunos formularios se encuentra am plia inform ación respecto a estas bases,
además de la que pueden proporcionar las casas com erciales que las preparan. Su
com entario detallado, sin em bargo, se sale del propósito de este trabajo.
2. Excipientes hidrófilos
..- L a gelatina tipo A , que se prepara por hidrólisis ácida y es de tipo catióni-
co, con un punto isoeléctrico com prendido entre 7 y 9.
— L a gelatina tipo B, que se prepara por hidrólisis alcalina y es de tipo am ó
nico, con un punto isoeléctrico com prendido entre 4 y 7.
P uede elegirse una u otra variedad según las características iónicas del fárm a
co a incorporar.
La gelatina acostum bra a presentarse en form a de hojas o en polvo; esta ú lti
ma es la de m ejor calidad y la más usada en farm acia.
Los excipientes de glícero-gelatina adecuados para supositorios contienen, habi
tualmente, un 70% de glicerina y un 14% de gelatina. Si las formas que se van a p re
256 Pa r t e I: F o r m a s f a r m a c é u t i c a s
G licerina 91 g
E stearato sódico ■ 9g
A gua purificada ,5g
Polietilenglicoles
Son polím eros del etilenglicol. P ueden recibir otras denom inaciones segtin el
país de procedencia, com o “m acro g o les”. l’^os de peso m o lecu lar com preociido
en tre 200 y 700 son líquidos, los com prendidos entre 800 y 1..500 tien en consisten
cia de m anteca, y los superiores, hasta el 6 .0 0 0 , son sólidos de aspecto céreo.
C om binando polietilenglicoles de diferentes pesos m oleculares, p u ed en o b te
nerse bases p a ra supositorios de características diferen tes en lo q u e se re fie re a
dureza, facilidad de disolución y capacidad de cesión del principio activo.
Las bases de polietilenglicol presentan un punto de fusión generalm ente superior
a la tem peratura corporal. Tras la administración no se funden, sino que se disuelven,
y tienden a ceder el principio activo lentam ente y confiriendo elevada viscosidad al
medio, lo que dificulta la difusión de los fármacos incoiporados. No es estrictam ente
necesario su conservación en frío y son adecuados para zonas de clima cálido.
E ntre las combinaciones de polietilenglicoles que se han propuesto com o bases
de supositorios se pueden citar las siguientes;
C a p ít u l o 4 ; Fo r m a s d e a d m i n i s t r a c i ó n r e c t a l y v a g in a l 257
La prim era base presenta bajo punto de fiisidn y req u iere conservación en fri
gorífico en la época estival. Sin em bargo, es conveniente cuando se desea una dis
gregación rápida. L a segunda es más estable que la an terio r fren te al calor y p u e
de conservarse a tem p eratu ra am biente incluso eii la épo ca estival. E s ad ecuada
cuando se desea una liberación lenta de los principios activos.
Las bases de polietilenglicol presentan buena capacidad de retracción al enfriar
p o r lo que no resulta estrictam ente necesario lubrificar el m olde, lo que, en todo
caso, puede hacerse con parafiiia líquida.
SoD. algo irritantes aim que no poseen el efecto laxante característico de la gií-
cerO'gelatina. E l p oder irritante puede reducirse por inc;orporación de un 20% de
agua a la masa.
Sin em bargo, las bases de polietilenglicol p rese n tan algunos inconvenientes
que conviene indicar;
— Son incompatibles con determ inados fárm acos (por ejem plo, sales de bis
muto, beozocaíria, fenoles, etc.) y reducen la actividad de algunos conser
vantes, como los ésteres del ácido para-liidroxobenzoico y los derivados de
am onio cuaternario. Tam bién p resentan interacciones con algunos p lásti
cos, lo que lim ita la elección del envase.
— Los supositorios preparados pueden resultar/tág ífes, especialm ente cuan
do llevan agua incorporada. Eísto se atribuye a la elevada hidrosolubilidad
de los polietilenglicoles, que puede dar origen a m ía solución sobresatura-
da en agua y su posterior cristalización. Eiste efecto se puede corregir m edian
te la adición de agentes tensiactivos o plastificantes.
— Si el fármaco se halla disuelto en la masa, puede cristalizar durante el periodo
de reposición, lo que retarda su cesión y produce una m ayor irritación en ia
mucosa rectal.
1. Ensayos físicos
....Z o n a de fusión. Como las bases grasas de su p o sito rio s son mezclas com
plejas de triglicéridos y no presentan puntos de fusión definidos, sus carac-
terfeticas de fusión se expresan com o un intervalo que indica la te m p e ra tu
ra a la que la grasa com ienza a fundirse y la te m p eratu ra a la gue concluye
su fusión. P ara los excipientes insohibles o no d ispersables en agua, esta
zona debe ser reducida y no superar el lím ite de 37 "C.
- Z o n a de solidificación. D eb e conocerse p ara cada excipiente con el fin de
program ar las condiciones de fabricación. Si el intervalo entre la fusión y la
solidificción es de 10 °C o superior, el tiem po req u erid o para la solidifica
ción d eb e rá reducirse program ando convenientem ente la refrigeración.
-— Dureza. Se determ ina con pen etró m etro s y debe ser la adecuada a la te m
p e ra tu ra am biente.
— D ensidad. D eb e ser co n stan te en cu a lq u ie r alícu o ta d e la m u estra. Essto
dem uestra que el excipiente es hom ogéneo, lo qu e es im portante, ya qu e el
rep a rto de la masa se realiza en volumen.
..- Aceites hidrogenados. Se determ inan los índices habituales en las grasas:
• índice de ácido. D ebe ser nulo o muy bajo, ya que los ácidos grasos libres
pueden resultar irritantes para la mucosa rectal. A dem ás, los ácidos libres
complican la formulación, pues pueden reaccionar con otros com ponentes
de la misma. Se expresa como el núm ero de miligramos de hidróxido p o tá
sico requeridos para neutralizar los ácido libres presentes en un gram o de
excipiente.
•• índice de iodo. Expresa el núm ero de gramos de iodo que reaccionan con
100 gramos de grasa. La posibilidad de descomposición de la grasa p o r la
hum edad, los ácidos o el oxígeno (enranciam iento) modifica este índice.
® índice de hidroxilo. Es una m edida de los hidroxilos no esterificados en
los glicéridos-y refleja el contenido en m onoglicéridos y diglicéridos de
la base grasa. El índice representa los miligram os de K OH consum idos
en neutralizar el ácido acético necesario p ara acetilar un gram o de g ra
sa. Este índice proporciona inform ación acerca de la hidrofilia de la m asa
y, adem ás, la presencia de grupos hidroxilo libres condiciona la rapidez
con que solidifica la masa.
C a p ít u l o 4 : Fo r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n r ec tal y v a g in a l 259
3. Ensayos de tolerancia
[4.1]
P
El factor de desplazam iento podría calcularse tam bién utilizando un, solo alveo
lo, pero el procedim iento expuesto resulta más exacto, ya que el erro r experim ental
es m ucho m enor. Si se conoce el facto r de d esp lazam ien to d e u n fárm aco en un
excipiente dado y se desea calcular el peso de este últim o necesario p ara p rep a ra r
un núm ero determ inado de supositorios, se procede com o sigue: se llena el m olde
con ex c ip ie n te fundido, se d eja solidificar p o r co m p leto , se se p ara el exceso de
masa, se ex tra en los supositorios y se pesan; sea éste el valor m . Por definición, el
factor de desplazam iento /, m ultiplicado por el peso total de fárm aco p q ue deben
co ntener los supositorios, equivale al peso de excipiente desplazado p o r el fárm a
co {f -p). Si se resta este valor de m, se obtiene el peso de excipiente necesario para
la preparación:
B) Tipos de moldes
( ,| i
. i
E n ios moldes para el llenado automático todas las operaciones se realizan mecá
nicamente: el llenado de los alveolos se efectúa con bombas dosificadoras que depo
sitan en los alveolos el volumen exacto de masa m edicam entosa, por lo qu e se hace
innecesario el raspado. El proceso continúa con el enfriam iento y vaciado. E n este
262 PARTE i: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
caso los m oldes deben hallarse a una tem peratura cercana a la de la m asa fundida.
D e esta m an era se evita que aparezca una concavidad en la base del. supositorio
debida a la retraccicSn de la masa.
Ein la actualidad se utilizao frecuentem ente ios m oldes embalaje d e m ateriales
terniom oideables. E n estos m oldes em.balaje se inyecta un volum en, exactarneo,te
m edido, de la m asa fundida. D e este m odo se ev ita el. d esn io ld eo . .Después del
en.friam.ieiito el orificio superior por el que se realiza e! llenado se cierra mediarr-
te una b an d a adhesiva. Los m oldes embalaje deben estar perfectam ente calibra
dos y no se usan lubrificantes. La contracción, de la masa es suficiente para facili
tar el desm oideo en el m om ento de uso.
A ) Control organoléptico
B) Ensayos físicos
E n lo que se refiere a las pruebas físicas, hay que controlar los siguientes p ará
m etros en los supositorios:
Control de dureza. La dureza debe ser la adecuada para perm itir un a correc
ta rnanipiilacióii en el m om ento del acondicionam iento y del uso. E l ensa
yo consiste en d eterm in ar la presión de rotura de ¡a form a farm acéutica a
una tem peratura predeterm iaada, generalmente a 37 “C. En. realidad, el con
trol de dureza es un ensayo de fragilidad o resistencia a la ro tu ra de; la fo r
ma p re| 3 arada.
Se realiza tai como se indica a continuación. Se dispone una cám ara de
doble pared p o r la t|iie circuía agua a .37 °C. E l supositorio se coloca en el
interior de la cámara, entre dos discos. Sobre el superior, que es el que corres
p o n d e al ápice del supositorio, se van colocando pesas hasta que el suposi
torio se desmorona. El ensayo se inicia colocando una pesa de 600 g y adi
cionando pesas de 200 g a intervalos de un minuto. Se sigue procediendo de
este m odo hasta que se colapse el supositorio. El peso a que esto sucede d a
el p u n to de rotura de la form a farm acéutica (figura 4.2).
i« l
-J
Figura 4.2. Esquema del dispositivo para el ensayo de resistencia a la fractura de los supositorios.
1
264 Pa r te I: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
Figu ra 4.3, Aparato p a ra el ensayo de d is g re g a ció n -d iso lu ció n d e supositorios d e s c rito en la Far
macopea E uropea.
4 .2 .1 . Cápsulas
4.2 .2 . Enemas
Los enem as son formas farm acéuticas líquidas destinadas a la adm inistración
rectal. P ueden ser soluciones, suspensiones o em ulsiones. El efecto a que se desti
nan puede ser local o sistém ico (enem as terapéuticos o d e retención).
Los enem as de efecto local se destinan a la evacuación del in testin o . A ctú an
estim ulando el peristaltism o intestinal, lo que sucede cuando se introduce un volu
m en de líquido com prendido en tre m edio litro y un litro. P u ed en ser to talm en te
acuosos o llevar adicionadas sustancias como la glicerina o el lauril-sulfato sódico,
que ayudan a reblandecer las heces. T am bién pueden adicionarse jabones blandos,
que actúan com o irritantes suaves.
Los enem as terapéuticos contiefien fárm acos que p u ed e n ejerce r u n a acción
local en el colon, com o p u ed e ser el caso de algunos antiin flam ato rio s tópicos o
antihelmínticos. E n otros casos, los fárm acos se hallan destinados a una acción sis-
témica, como, por ejem plo, los narcóticos, los sedantes, los antiiriflam atorios gene
rales, los antipiréticos, los betabloqueantes, etc.
Finalm ente, debe indicarse que existen enemas con m edios de contraste (radio-
opacos) p ara rayos X, que se utilizan p ara fines de diagnóstico en enferm ed ad es
de colon, com o el enem a de sulfato de bario.
Bajo un p unto de vista tecnológico la preparación de estas form as farm acéu ti
cas no introduce aspectos diferentes a los estudiados en otras form as de dosifica
ción líquidas (soluciones, suspensiones o emulsion.es) y que ya h an sido descritos
am pliam ente en otros capítulos.
4 .2 .3 . Pomadas
4.2 .4 . Espumas
4.2 .5 . Envasado
4 .3 . Forinos de aclm.in¡stro€Íón v a g in a l
La adm inistración de m edicam entos po r vía vaginal se rem onta a tiem pos muy
antiguos. M ed ian te esta vía de ad m inistración se persiguen, en general, efectos
locales. Sólo en casos excepcionales se utilizan fárm acos destinados a ejercer e fe c
tos sistémicos, com o ocurre en el caso de los anovulatorios. E n la m onografía que
la F arm acopea E u ro p e a dedica a los óvulos se incluyen otras p reparaciones sóli
das destinadas a la adm inistración por esta vía, com o son las cápsulas y los co m
prim idos vaginales.
4.3. ]. Óvulos
4 .3 .2 . Comprimidos vaginales
Las cápsulas vaginales, u óvulos con cubierta, son sim ilares a las cápsulas con
cubierta blanda. Son de formas variables, generalm ente ovoide, lisas y de aspecto
uniforme.
D eben cum plir los ensayos de disgregación y uniform idad de masa ya com en
tados p ara los óvulos.
Polietilengiicol 400 50 g
Polietilengiicol 4000 50 g
E sta pom ada presenta una consistencia similar a la vaselina filante y perm ite la
adición de un 5% de agua; proporcion.es superiores la hacen excesivamente fluida.
O tra base muy utilizada es la denom inada “base II”, constituida por:
Polietilengiicol 4000 50 g
Polietilengiicol 600 40 g
A gua 9g
Polisorbato 80 Ig
E sta base perm ite adicionar hasta un 8 % de agua para o b ten er la consistencia
deseada.
Los geles vaginales se p rep a ra n adicionando el agente gelificante a soluciones
acuosas del fármaco o fármacos que se desean aplicar. Los agentes geliíicantes más
em pleados son las resinas del tipo C arbopol, t|ue son polím eros earboxivinílicos
capaces de producir geles muy fluidos a pH ácido y que, salificados con carb o n ato
sódico al 1 0 % , generan geles m ucho más viscosos y de fácil aplicación y m ayor p er
sistencia una vez aplicados.
iibiiogrefíei
5 .1 .1 . Aspectos biofarmacéuticos
REGIÓN
NASOF=ARÍNGEA
REGIÓN
TRAQ UEO BfíO NO UlAL
REGIÓN
RESPIRATORIA
A ) Tránsito o inhalación
B) Depósito
Fosas nasales
>10 (.irn Faringe
Laringe
Tráquea
1Q..5nm Bronquios
Bronquioios terminales
Canal alveolar y
< 2 um alveoios pulmonares
C) Retención y aclaramiento
que finalm ente son objeto de un proceso de aclaram iento o elimiiiacicSn. B ásica
m ente, si la retención se ha producido en un tram o dei tracto respiratorio con célu
las ciliadas y recubierto de rnucus, ei proceso de aclaram iento se lleva a cabo a tra
vés del ascensor rnucociliar, cuya misicSii es llevar a las partículas extrañas retenidas
en el mucus hasta la faringe, en doode son deglutidas. Si el depósito ha tenido ¡ug,ai
en ia zona res'piratoria, se producirá un. drenaje de las partículas a través del siste
ma linfático.
L a actividad de las partículas de m edicam ento depositadas está d eterm in ad a
tanto por su velocidad de disolución y difusión a través de la capa de mucus, corno
por la velocidad con que se produzca el recam bio de esta capa mucosa. Eíste p ro
ceso de captura de las partículas en el mucus, seguido del transporte hacia las vías
respiratorias superiores, tiene lugar en todo el árbol, a excepción de los canales,
los sacos alveolares y ios alveolos, ya que en esta zona sólo existe el film de ten-
sioactivo.
L a duración de este aclaram iento es, aproxim adam ente, de 100 horas, y en las
prim eras 24 horas se elim ina entre el 30-40%.
D) Absorción
5 .1 .2 . Venfajas
U na de las principales razones para la rápida 3' am plia aceptación de los siste
m as aerosoiizados com o formas de dosificación de un elevado n úm ero de m ed i
cam entos, es que proporcionan rniiclias y variadas ventajas ai usuario. E stas v en
tajas liaD. sido descritas por diversos investigadores y, coiicretanieiite para los sistemas
presurizados, se podrían resum ir en las que m uestra el cuadro 5.1.
CUADRO 5.1
Ventajas que ofrece la utilización de aerosoles farmacéuticos
5 .1 .3 . Aplicaciones
Son p reparados aerosol que se adm inistran sobre la superficie corporal o sobre
mucosas, com o la vaginal o la rectal. Los principios activos habituales en u n a apli
cación de este tipo son antisépticos, antibióticos, anestésicos locales, estero id es,
agentes form adores de películas protecto ras p ara grandes quem aduras, etc.
C a p ít u l o 5 ; A e r o s o l e s f a r m a c é u t ic o s 279
Estos p reparados lian, tenido una buena aceptación, adem ás d e por las venta
jas in h eren tes a cualquier sistem a aerosol, por otras propias de aquellos de uso
tópico. Entre ellas cabe destacar la reducción en el proceso irritativo que sigue a
la adm inistración de cualquier pom ada o crem a sobre la piel, de m an era que en
ocasiones llega a elim inarse. Son sistem as que resultan m ás económ icos, ya que
pueden aplicarse fácilmerrte en forma de una fina película que cubre una superfi
cie considerable, lo que favorece el proceso de absorción y, por lo tanto, se incre
m enta la eficacia de m uchos principios activos.
Tradicionalm ente, los m edicam entos destinados a ser adm inistrados p o r inha
lación han sido incoiporados en sistemas aerosol de tipo dosificadores presurizadm,
sistemas que en la actualidad están siendo am pliam ente cuestionados a consecuen
cia de los problem as m edioam bientales que se asocian a los hidrocarburos cloro-
fluorados que, habitualm ente, llevan como propelentes. P or esta razón, en la actua
lidad, los esfuerzos se dirigen a la búsqueda de nuevos propelentes que, sin producir
deterioro en el m edioam biente, proporcionen sistem as aerosol de características
adecuadas para una inhalación eficaz, o al desarrollo de sistem as dosificadores no
presurizados, que básicam ente son inhaladores de polvo y nebulizadores.
Una buena parte de los m.edicamentos que form an parte del actual arsenal tera
péutico han sido adm inistrados o aplicados al organism o p o r m edio de un sistema
280 PARTE I: F o r m a s f a r m a c é u t i c a s
A ) Número de fases
rje n tro de un envase aerosol, los elem entos que co n stitu y en la form ulación
(generalm ente el propulsor y el concentrado) se p u ed en en co n trar form ando sis
tem as con diferente núm ero de fases.
■Sistemas bifásicos. Son los más sim ples de todos. E stán constituido p o r una
fase líquida y una gaseosa. E n el caso de que en el envase esté p resen te un
propulsor licuado, la fase líquida estará constituida p o r el propio propulsor
en estado líquido y en él estará disuelto el principio activo, p ara lo cual en
ocasiones es necesario incorporar un cosolvente. La elección de este cosol-
vente debe hacerse con cuidado, ya que en ocasiones p u ed e p la n tea r pro
blem as de toxicidad. La fase gaseosa será el propulsor, en form a de gas, en
equilibrio con el propulsor en estado líquido.
E n el caso de que el propelente del envase aerosol sea un gas com pri
mido, éste será el que constituya la fase gaseosa del sistem a, m ientras cpe
la fase líquida será una disolución del principio activo en un. disolvente ade
cuado.
-...Sistem as trifásicos. D en tro de ellos se p u ed en d a r las siguientes com bina
ciones:
* Una fase gas más dos fases líquidas inmiscibles. E stas dos fases líquidas
son el propio propulsor licuado y una disolución, gen eralm en te acuosa,
del principio activo. Estas dos fases se disponen en el in te rio r del enva
se de acuerdo con sus densidades i-elativas.
• Una fa se gas m ás dos fases líquidas em ulsionadas. E n este caso pued e
tratarse de una em ulsión O /W o W /O, si bien lo habitual es que se trate
de una em ulsión de fase ex tern a acuosa, siendo la fase in te rn a el p ro
pulsor en form a líquida. E ste tipo de sistem a es el qu e d a lugar a la for-
C a p ít u l o 5 : A e r o s o i í s f a r m a c é u t ic o s 281
B) Tipo de descarga
U n sistem a aerosol de tipo presurizado está form ado p o r diferentes elem entos
(figura 5.3) que se pueden encuadrar dentro de dos categorías fundam entales; ele
m entos m ecánicos y elem entos de formulación.
A ) Elementos mecánicos
Son el recipiente o envase y la válvula, los cuales garan tizan , co n ju n tam en te,
el cierre herm ético del sistem a, adem ás de p ro p o rc io n ar la resisten cia n ecesaria
p ara so p o rtar la sobrepresión que es preciso que exista en su interior. A sim ism o,
deben ser considerados elem entos mecánicos las boquillas y espaciadores que faci
litan la correcta adm inistración de los sistemas p ara inhalación.
1. Recipientes
2. Válvulas
Sea cual sea el tipo de válvula, se trata de un dispositivo form ado p o r d iferen
tes elem entos (figuras 5,5 y 5.6) fabricados a p artir de diversos m ateriales, de tal
m an era que el test de correcto funcionam iento de las mismas constituye uno de los
aspectos críticos en el control de calidad de aerosoles.
284 Pa r t e I: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
2 “ D u p a ití* la
J* E n rep aso pufsndón y D escolan
4** T r a s la h iU a lac iñ ii 5° L le n a d o
Ifl ci^mnra
F ig u ra 5 . 4 . E s q u e m a d e f u n c io n a m ie n to d e u n a v á lv u la d o s if ic o d o r a .
Cápsula metálica
Junta
Núcleo.
Cuerpo
Juma
F ig u ra 5 . 5 . E le m e n to s c o n s titu tiv o s d e u n a v á lv u la c o n v e n c io n a l.
C a p ít u l o 5 : A e r o s o l e s f a r m a c é u t ic o s 285
Tubo
de alimentación
3. Boquillas y espaciadores
Las boquillas son elem entos especialm ente diseñados p ara la inhalación a tra
vés de la boca. Se acoplan al orificio de descarga interponiéndose en tre el propio
envase aerosol y la boca. Su presencia reduce la posibilidad de que se p roduzcan
m ovim ientos involuntarios del envase durante la inhalación, y adem ás constituyen
un canal adecuado para la aspiración del producto p o r p arte del paciente, con una
pequeña resistencia al flujo de aire. G eneralm ente están hechas de plástico y la for
m a habitual, más o m enos evolucionada, es la de cilindro acodado (figura 5.3).
L a p arte de la boquilla que se introduce en ia boca puede ser “au m en tad a” por
m edio de un n uevo elem ento, conocido com o espaciador. E ste n u ev o elem e n to
mecánico puede ser un simple tubo cilindrico o una cám ara de dim ensiones mucho
m ayores (figura 5.7); pero su función es, en cualquier caso, reducir los problem as
que se aso cian a la dificultad de coordinar pulsación/in h alació n , so b re to d o en
pacientes asmáticos, y de esta m anera increm entar la fracción de m edicam ento que
pued e acceder al pulm ón. A dem ás la presencia del espaciador facilita la ev a p o ra
ción com pleta del propulsor y disminuye ia posibilidad de depósito p o r im pacto de
las p artículas o gotículas en la boca.
B) Elementos de la formulación
Tubo espaciador
cionam iento del sistem a está fuertem ente condicionado por la n atu raleza del p ro
pulsor elegido (gas licuado o com prim ido).
1. Propulsor
C U A D R O 5 .2
P ropulsores m ás e m ple ad o s en sistemas farm acéuficos
Gas licuado
/ GAS \ / gas\
p 1
A )
ti { 1 1
....! i ...... . .. i..... 1..... L.
Descarga
LÍQUIDO l í q u id o LÍQUIDO
A GAS
B) GAS
LÍQUIDO
Fig u r a 5 . 8 , E s q u e m a d e fu n c io n a m ie n to d e un s is te m a p r e s u r iz a d o , c o n un p r o p u ls o r ¡A ) lic u a d o
o (Bj c o m p r im id o .
Y.P , = Pr=1X¡P<¡
C U A D R O 5 .3
C a ra c te r ís tic a s d e a lg u n o s p r o p u ls o re s lic u a d o s e m p le a d o s e n s iste m a s fa rm a c é u tic o s
Atendendiendo a estas directrices, se puede decir que los CFC están en este m om en
to fuera del consum o general, aunque continúan utilizándose en aerosoles p ara
inhalación (rep resen tan m enos del 0,4% del consum o total en 1968) hasta que las
investigaciones en curso perm itan encontrar algiin p ropelen te alternativo, de efi
cacia sim ilar pero poco agresivos con el m edio am biente. Los hidrofluoralcanos
(HFA ), que no tien en cloro en su estructura, p o d rían ser u na b u en a alternativa;
concretam ente e! HFA-134^ se utiliza ya como p ro p ele n te en sistemas presuriza-
dos de 3M Pharm aceuticals (Airom ir™ , que contiene sulfato de salbutam ol).
C U A D R O 5 .4
Características de los propulsores comprimidos de uso más frecuente
E ntre los gases com prim idos que más se utilizan se p u ed en citar el nitrógeno,
el anhídrido carbónico, el óxido nitroso, etc. E n el cuadro 5.4 se recogen algunas
de sus características más im portantes.
Ventajas e inconvenientes del gas com prim ido con respecto al gas licuado
Las principales ventajas que puede represen tar el uso de pro p elen tes tipo gas
comprimido en sistem as presurizados son:
290 Pa r t e I: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
— Bajo precio.
— G ran inercia química.
— B aja toxicidad.
— P resión interna independiente de la tem p eratu ra am biente.
— A usencia de problem as de contam inación am biental.
5 .2 .3 . Llenado de aerosoles
Por este m étodo el propulsor se m antiene en fase líquida, p ara lo cual se enfría
por debajo de la te m p eratu ra de ebullición, y a continuación se dosifica. L a tem
p era tu ra de enfriam iento debe ser lo suficientem ente baja com o p ara que no se
produzcan grandes pérdidas de propulsor p o r evaporación d u ran te el proceso; al
mismo tiem po, los prim eros vapores que se produzcan han de desplazar el aire que
contiene el envase aerosol.
d e l c o n c e n tra d o d e i p ro p u ls o r d e ia v á lv u la d e l p u ls a d o r d e i fu n c io n a m ie n to
D e form a esquem atizada, las etapas que se deben cubrir en un procedim iento
de este tipo son siguientes (figura 5.9):
— L im pieza de los recipientes p ara elim inar las partículas de polvo adheridas
a las paredes internas, para lo cual se acude bien a aire com primido o a vacío.
E n caso necesario tam bién pueden ser esterilizados.
— D osificación del concentrado frío en los recipientes, tam bién fríos. La can
tidad vertida se controla m ediante pesada.
— Dosificación del propulsor que se descarga librem ente en el interior del reci
piente. La cantidad vertida se controla, igualm ente, p o r pesada.
— Colocación y fijación autom ática de la válvula al recipiente.
292 P a r t e l: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
B) M étodo de a presión
D u ran te todo el proceso de fabricación, cada uno de los diferentes elem entos
que van a form ar parte del sistema presurizado debe ser som etido a diferentes con
troles. E ste es el caso del envase y la válvula, p ero tam bién de cada uno de los com
ponentes de la form ulación entre los que se incluye el propulsor, qu e se rá objeto
de diferentes ensayos dependiendo de su natu raleza fisicoquím ica (disoluciones,
suspensiones, em ulsiones). E n lo que se refiere al control sobre el procedim iento
de fabricación, ya se ha m encionado al com entar los procedim ientos d e llenado de
aerosoles (controles de peso de propulsor y concentrado, ensayo de estanqueidad,
com probación del pulsador...).
E n lo relativo al envase aerosol una vez term inado el proceso de fabricación,
tam bién han de ser objeto de ensayos de control, los m ás in teresan tes de los cua
les son los siguientes:
P ara determ inar la presión interna, se puede utilizar un m anóm etro que se aco
pla a la válvula del aerosol, el cual ha sido introducido en un baño term ostatizado.
Este procedim iento permite detectar posibles fugas si el propulsor es un gas licuado.
B) Control de descarga
con el com portam iento que presentan éstas en corrientes convectivas de aire. Estos
procedim ientos aportan datos de interés p ara p o d er p red ecir el com portam iento
in vivo que va a desarrollar el sistema.
El instrumento quizá más interesante para hacer esta determ inación es el impac-
tador de cascada, que aparece esquem atizado en la figura 5.11. C onsta de varios
pisos o niveles con orificios de salida de tam año decreciente, en cada uno de los
cuales de encuentra una placa colectora recubierta de un líquido viscoso, sobre el
que q u ed an depositadas las partículas. El últim o nivel lleva un filtro qu e retiene
aquellas partículas que todavía no han sido depositadas. E l m ovim iento d e las p ar
tículas se consigue aplicando vacío por la p arte inferior del ap arato , y el funciona
m iento se basa en el depósito de las partículas en las diferentes placas, en función
de su m asa y velocidad. Así, las partículas m ás grandes q u ed an retenidas en el pri
m er nivel, m ientras que las m ás pequeñas siguen el flujo de aire, d epositándose
sucesivam ente en las placas de ios niveles inferiores.
Figura 5.11. Impactador de casada: A) entrada del aerosol, B) conexión a vacío, C) placa colec
tora, D) orificio de salida de cada nivel, E) filtro, y F) solida del impactador.
— N ebuiizadores.
— Inhaladores de polvo seco.
5 .3 .1 . N ebuiizadores
P rep a rad o
para nebuJizar v
/Vehuíizatfor A ir-je t
L a m ayor parte de los nebulizadores com ercializados tienen unas dim ensiones
que los hacen difícilmente transportables. E n este m om ento existen algunos dis
positivos de m enor tam año, pero incluso éstos no resultan fácilm ente m anejables.
C om o ya se ha indicado, habiíualm ente se nebulizan soluciones, en g en eral
acuosas, en las que puede haber tam bién algún cosolvente (p o r ejem plo glicerina,
propilenglicol o etanol).
A ) Sistemas monodosis
, A le ta
B o q u illa \ \ C a r tu c h o d o s if ic a d o r
R e jilla
^ E n tr a d a d e aíre
B) Sistemas multidosis
Los pioneros en el diseño de este tipo de sistem as han sido la división D raco
de A S T R A , con el Turbuhaler"^, y G L A X O , con el D iskhaler*. A m b o s han sido
diseñados p ara la inhalación de pequeñas dosis de principio activo (< 1 mg) en for
m a de polvo seco, sin necesidad de un flujo inspiratorio elevado p ara que actúen
con eficacia. E n la actualidad son varios los dispositivos m ultidosis qu e existen en
el m ercado, si bien el que p arece tener una m ayor im plantación, seg u ram en te p o r
su elevada eficacia, es el sistem a desarrollado por los laboratorios A S T R A , que en
la actuahdad se en cu en tra disponible con terbutalina y bud eso n id a p a ra adm inis
tración pulm onar, y con éste últim o principio activo en otros países europeos tam
bién p ara adm inistración nasal.
— U nidad de alm acenam iento, que actúa como depósito del principio activo.
— U nidad de dosificación, fundam ental en el funcionam iento del sistema. E stá
form ada p o r un disco colocado debajo del depósito del principio activo, en
el que hay cinco grupos de seis orificios con form a de cono tru n ca d o , de
tam año perfectam ente calibrado,
— C anal de inhalación.
— Boquilla.
— O rificio de en trad a de aire.
C uando se hace girar la rosca situada en la base del Turbuhaler^’, gira tam bién
el disco dosificador localizado bajo el depósito de principio activo. D e este m odo
se produce el llenado volumétrico de los orificios cónicos, al que contribuye ta m
bién u n a especie de raspadores situados sobre el disco dosificador (figura 5.15). L a
ro tació n del disco dosificador da lugar a que los grupos de orificios se vayan d e s
p lazando, hasta situarse debajo de la abertura del canal de inhalación. A esta m is
m a altura, pero en la parte inferior del sistema, hay un orificio que perm ite la en tra
da de aire que va a ser el que active el sistem a, ya que cuando el paciente inhala a
través de la boquilla, el aire entra po r el orificio, atraviesa la unidad de dosifica
ción y libera así la dosis de principio activo previam ente cargada en los orificios del
disco dosificador que, de esta forma, pasa al canal de inhalación. Los agregados de
partículas que puedan haberse form ado por la com pactación se rom p en con faci
lidad gracias a la turbulencias que se producen en prim er lugar en el p ro p io canal
300 PARTE I: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
R aspa d or
■ !
//////, 777yP777?i
Suporte U nidad de dosificación
El efecto terapéutico que norm alm ente se persigue con una pauta inhalatoria
es una broncodilatación, bien p o r una reducción del broncoespasm o adrenér-
gicos), bien p o r un efecto antunfíamatorío so b re la m ucosa y el tejido conectivo
bronquial (coríicoides).
La liberación del principio activo directam ente en la vía aérea supone v en ta
jas evidentes frente a la adm inistración del mismo m edicam ento por vía oral, algu
nas de las cuales quedan reflejadas en el cuadro 5.5.
CUADRO 5.5
Comparación entré brocodilatadores orales e inhalados
ORALES ¡NHÁÍÁDOS
P ara llevar a cabo una adm inistración de m edicam entos p o r inhalación, los sis
temas que m ás se h an utilizado son los aerosoles dosificadores de tipo presuriza-
do. Sin em b arg o , la deposición de producto inhalad o en el pulm ón resu lta so r
p ren d entem ente baja (-10% ), y ¡a mayor parte es deglutida tras su im pacto en las
vías aéreas superiores (figura 5.16).
P or otro lado, diversas investigaciones han dem ostrado que sólo un 50% de los
p acientes són capaces de utilizar un sistema presurizado sin recibir instrucciones
adicionales; y m ás aún, que únicam ente el 80% alcanza un grado satisfactorio de
''oordinación tras un intenso entrenam iento.
302 Pa r t e I: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
Figura 5.16. Distribución del producto tras la administración de un aerosol presurizado a través
d e la b o c a .
A p esar de todo, los pacientes con obstrucción grave del flujo aéreo m anifies
ta n un escaso alivio sintom ático tras el em pleo de sistem as p resu rizad o s, siendo
mucho m ejor la respuesta que se obtiene tras la utilización de un nebulizador. Estos
sistem as generan un aerosol tipo niebla a partir de una disolución co n cen trad a del
m edicam ento, p o r lo q u e resu ltan m uy eficaces, sobre todo en p ac ie n tes co n un
grado de obstrucción severo, com o es el caso de niños muy pequeños con crisis gra
ves de asma.
E n lo que se refiere a los inhaladores de polvo, los dispositivos m onodosis p ro
ducen u n a respuesta adecuada siem pre que se utilicen de form a correcta. L os dis
positivos m ultidosis son fáciles de usar, lo que explica el alto grado de p referen cia
hacia los mismos que se h a observado en los pacientes, en relación a los sistem as
presurizados o los in haladores de polvo m onodosis. E stos sistem as n ec esitan un
aprendizaje mucho menor, y hasta un 85% de los pacientes logra un a técnica inha-
latoria correcta únicam ente leyendo las instrucciones. Su principal inconveniente
en lo que se refiere al paciente es la falta de evidencia de que la dosis h a sido adm i
nistrada correctam ente.
C a p ít u l o 5 : A e r o s o l e s f a r m a c é u t ic o s 303
Bibliografía
Sobre la piel se aplican, ya sea con fines terapéuticos o cosm éticos, num erosas
form ulaciones de diversa naturaleza fisicoquímica.
— has form as líquidas son bastante frecuentes. P ueden p rep ararse com o solu
ciones, suspensiones o emulsiones.
— Tam bién se utilizan form as sólidas, en tre las que se en c u en tra n los polvos
suavizantes y lubricantes y las barras o lapiceros que co n tien en sustancias
m edicam entosas.
— Las form as de consistencia sem isólida constituyen, sin em b arg o , el grupo
. más am plio d en tro de las form ulaciones de aplicación sobre la piel y diver
sas mucosas.
Los excipientes de pom adas p u ed en dividirse, de acu erd o con los d iferen tes
tipos de pom adas q u e se han identificado ai inicio de este capítulo, en los grupos
que se indican en el cuadro 6,1. Dos de estos grupos p ueden utilizarse directam ente
com o excipientes (2 y 4) ai tiem po que constituyen la base p ara la p rep aració n de
los excipientes emulsión correspondientes (3 y 5, respectivam ente), que son de uso
más extendido.
CUADRO 6,1
Clasificación de los excipientes de pomadas
1. E xcipientes hidrófobos
Vaselina y parafinas
ticidad, tixotropía) que caracterizan ^ n a vaselina de alto valor farm acéutico sólo
se p re se n ta n si existe una relación bren equilib rad a e n tre parafinas cristalinas y
m icrocristalinas por una parte, y parafinas líquidas p o r otra. La ductihilidad, p ro
pied ad a la que debe la vaselina su carácter filante, es atribuible a la p o rció n mic-
rocristalina de isoparafinas y parafinas cíclicas. Por el contrario, las vaselinas con
un co n tenido relativam ente alto en n-parafina poseen una textura m ás rígida. Se
suelen diferenciar, en relación con el procedim iento usado para su obtención, tres
variedades: vaselina natural, de nafta y artificial. E sta iíltim a se fabrica fu n d ien d o
conju n tam ente parafinas sólidas y líquidas.
E l p unto de fusión de las vaselinas oficinales oscila entre 38 y 60 grados, lo q ue
garan tiza una óptim a extensibilidad sobre la piel. D ebido a su gran inercia quím i
ca, es com patible con la m ayoría de los m edicam entos y francam ente estable. E n
cam bio, posee ciertos inconvenientes, ya que es difícil de elim inar de la piel y m an
cha la ropa.
Todas las vaselinas son altam ente oclusivas y a m enudo se em plean com o em o
lientes, sólo para m antener una textura suave de la piel y favorecer el correcto desa
rrollo y form ación del estrato córneo.
Las parafinas de consistencia líquida, así com o las de consistencia sólida, se u ti
lizan p ara rebajar o aum entar la consistencia de los vehículos, adicionadas a otros
excipientes grasos.
M odernam ente se em plean bases grasas form adas po r mezclas seleccionadas y
altam ente purificadas de hidrocarburos, cuyo peso molecular medio es del o rd en de
L300. U na de ellas está registrada con el nombre de PLASTIBASE®. Está constitui
da por cinco partes de polietileno (P. M. -21.000) y 9,5 partes de parafina líquida y es
de gran consumo. Por sus propiedades es sensiblemente igual a la vaselina, pero a dife
rencia de esta iíltima su consistencia perm anece prácticam ente invariable en el ám bi
to de temperaturas que va desde -15 °C hasta +60 °C, y no se modifica apreciablem ente
cuando se le adiciona una proporción elevada de sólidos. Su manipulación es, en con
secuencia, más cómoda, particularm ente en la producción a gran escala. E n lo que se
refiere a la liberación de medicamentos, parece que se com porta de m odo más favo
rable que la vaselina.
Siliconas
Son polím eros sintéticos cuya estructura básica está form ada p o r cadenas que
contienen, alternativam ente, átomos de oxígeno y de silicio, con sustituyentes orgá
nicos variables (metilos o fenilos casi siem pre) en los átom os de este últim o. P re
sentan la siguiente fórm ula general:
R R
I
S i— O — Si— R
I
R R
310 PARTE I: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
Las m ás utilizadas son las dimeticonas, p ertenecien tes al grupo de los dimetil-
siloxanos.
Según el grado de polim erización, se obtienen desde líquidos fluidos hasta sóli
dos consistentes.
Las siliconas tienen cuatro propiedades básicas que las hacen ex trao rd in aria
m ente útiles desde e! punto de vista farm acéutico y derm atológico:
Ceras
podrían considerarse interm edias entre las de éstos y las de los excipientes grasos
propiam ente dichos. E l oleato de oleilo (Cetioi®), p o r su p arte, posee propiedades
parecidas al anterior.
Son excipientes sin agua, constituidos por vehículos hidrófobos adicionados de emul-
gentes W/O. Se usan, po r sí mismas, como preparados em olientes que carecen de la
m arcada capacidad oclusiva que poseen los excipientes grasos, pero aun así, perm iten
m antener un grado de hidratación m uy conveniente en la piel. Sin embargo, tienen tal
vez mayor interés como bases para la preparación de los excipientes tipo emulsión W/O
p or simple incorporación de agua y sin perder apenas su consistencia primitiva.
La d enom inación de bases de absorción se debe, p recisam en te, a su capaci
d ad p ara absorber agua en form a de em ulsión W /O, capacidad q u e les confiere la
presencia de un em ulgente de bajo HLB en su composición. L a capacidad de incor
p o ración de agua que p o se en las bases de absorción se establece, p o r regla g en e
ral, m ediante el llam ado “índice de agua” , que equivale a la cantidad de este líqui
d o que p u ed e se r r e te n id a de m a n e ra e stab le p o r 1 0 0 g ram o s de b ase a la
te m p eratu ra am biente.
P ara su elab o rac ió n se em p lean sustancias hidrófobas com o las vaselinas, la
parafinas y otras a las q u e se adicionan, com o em ulgentes, lan o lin a o sus d eriv a
dos; tam bién se utilizan, con frecuencia, em ulgentes sintéticos.
Lanolina y derivados
C o ntiene, norm alm ente, un 25-35% de agua, que puede separarse p o r fusión
o rig in ando la lanolina anhidra. Sin em bargo, p u ed e incorporar m ayores can tid a
des de agua debido a la presencia de alcoholes grasos, que actúan com o em uigen-
tes W /O , en tre ellos el colesterol libre, cuya capacidad de incorporación de agua
es m uy elevada.
Es altam ente compatible con la pie! por ¡a similitud de su composición con ¡a de ¡os
lípidos cutáneos, pero posee inconvenientes; su inestabilidad, su tacto desagradable y
su elevado punto de fusión. Por ello, raramente se usa aislada, sino en combinación con
otras sustancias o en forma de sus derivados. D e estos últimos, merecen citarse los que
proceden del aislamiento de sus materiales y la purificación de los mismos; estos pro
ductos son más versátiles que la lanolina y el más im portante es ffBque se conoce con
la denom inación de “alcoholes de lanolina” o “alcoholes de lana” )'^nstituido por una
mezcla cruda de esteróles y alcoholes triterpénicos con gran proporción de colesterol.
Se prefieren actualmente a la lanolina por su pureza, su mayor capacidad de incorpo
ración de agua y de medicamentos y su mejor textura y finura para la piel. A continua
ción se citan algunos ejemplos de bases de absorción que se encuentran incluidos en
farmacopeas y formularios. Una fórmula muy acreditada es el Ungüentum alcoholicum
lanae, oficinal en la Farmacopea Británica, que se prep ara p o r mezcla y fusión de sus
com ponentes, agitando hasta el enfriam iento, y cuya composición es la siguiente:
Alcoholes de lana 6%
Vaselina blanca 10%
Parafina sólida 24%
Parañna líquida 60%
Alcohol cetoestearílico 5%
Lanolina 5%
Parafina sólida 5%
Vaselina filante 85%
fundam entalm ente) con pequeñas proporciones de ceras. E stas bases de absorción
tienen com posición m ás fija y son m ás m anejables y con m ejores caracteres orga
nolépticos. Estas m ezclas poseen una notable capacidad de incorporación de agua,
d eb id o al ca rá c te r e m u lg en te W /O de los alcoholes. C om o ejem p lo de b ase de
absorción p erte n ec ien te a este grupo se incluye el llam ado P etrolatum hidrofilli-
cum de la USP, cuya com posición es la siguiente:
C olesterol
A lcohol estearílico
C era blanca
V aselina blanca
3. E m ulsiones W /O
Todas las bases d e absorción citadas, por incorporación de agua, producen exci
pientes em ulsión W /O aptos p ara la adm inistración de fárm acos y tam b ién para
otros usos. L a adición de agua pu ed e hacerse en frío en algunos casos, pero , en
general, se realiza calen tan d o a tem peratura relativam ente baja (60-70 grados) la
base y el agua (provista o no del m edicam ento) p o r separado; el agua se añade a
la base fundida y se agita continuam ente hasta el enfriam iento.
L a utilización de las em ulsiones W /O tiene dos vertientes:
Las cremas refrescantes son em ulsiones lábiles, que ceden el agua con facilidad
cuando se aplican sobre a la superficie de la piel; al elevarse la tem peratura, la emul
sión se rom pe. La ev ap o ració n del agua produce u n a sensación refrescan te. Las
cold-crearns m ás clásicas no son o tra cosa que ceratos con agua, qu e están inclui
dos en m uchas farm acopeas; en casi todas ellas, la consistencia se reb aja p o r adi
ción de aceites vegetales o parafinas líquidas y al agua se le añ ad en esencias p ara
m ejorar los caracteres organolépticos. U na fórm ula rep resen tativ a del grupo es e¡
C a p ít u l o 6 : F o r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n s o b r e l a piel y l a s m u c o s a s 315
cerato de galeno, incluido en el Form ulario N acional francés con la siguiente com
posición:
Alcoholes de lana
Vaselina blanca
Parafina sólida
Parafina líquida
A gua destilada
Sin em bargo, estas em ulsiones no son ta n refrescantes com o los cerato s con
agua, debido a que son más estables y ceden su agua con m ayor dificultad.
P o r o tra parte, las cold-creams, especialm ente los sistem as vaselina/alcoholes
grasos, p ueden em plearse como vehículos de medicam entos tópicos y p en etran tes,
pero, en general, son más usados los sistem as vaselina/lanolina y, sobre todo, las
m ezclas de vaselina o aceites con em ulgentes sintéticos W /O . M uchas p o m ad as
m ed icam entosas com erciales están elaboradas con estos tipos de excipientes, ya
que p u ed e n favorecer la penetración debido a su carácter m oderad am en te oclusi
vo y a su buena miscibilidad con el sebo.
frecuentem ente, alcoholes grasos (cetílico, estearílico) que, aunque son em ulgen-
tes de signo contrario, tienen la prop ied ad de reforzar considerablem ente la capa
cidad em ulgente de los an terio res y, adem ás, p o se en otras v en tajas, co m o la de
m ejorar la consistencia y estabilidad de las em ulsiones resultantes de la adición de
agua y la propia capacidad de in corporación de esta última. Sin em bargo, aunque
estos excipientes pueden incluir cantidades elevadas de agua, en general n o debe
adicionarse agua a una base de este tipo en proporción superior al 50% de su peso,
ya que la superación de este límite produce una disminución de su consistencia que
les hace p erd er su condición de pom adas.
Contrariam ente a lo que ocurría con las bases de absorción, no se em p lean ais
ladam ente casi nunca y se utilizan ta n sólo para p rep arar los excipientes tipo em ul
sión. E n el cuadro 6.2 se reúnen diversas fórm ulas de bases de em ulsión O/W, algu
nas de las cuales se incluyen en la BP.
CUADRO Ó.2
Composición de algunas bases de emulsión de uso muy extendido en la preparación
de medicamentos de aplicación sobre la piel
AN IÓ N IC AS CATIÓNICA N O IÓ N IC A
Las bases de emuísion se han cíasificac/o, de acuerdo con el fípo de emulgenfe que confienen, en aniónicas, cafíónícas y no ióni
cas, con ei fin de facilitar su elección a ía hora de preparar medicamentos que puedan presentar incompatibilidad anión-catión.
5. Em ulsiones O /W
— Fusión de los com ponentes grasos a tem peratu ra m oderada (60-70 grados).
— Calefacción, a esta m isma tem peratura, de los com ponentes de la fase acuosa.
— A dición de esta últim a, a porciones, a la fase grasa fundida, y con agitación
suave, hasta el enfriam iento.
C a p ít u l o 6 : Fo r m a s de a d m in is t r a c ió n s o b r e la piel y l a s m u c o s a s 317
E stos vehículos son lavables, como las bases de las que derivan, con todas las
v entajas que ello com porta. No son tan oclusivas com o las bases de absorción y
m ucho m enos que los excipientes grasos, p ero resultan m ucho más agradables en
todos los aspectos y gozan de m ayor aceptación p o r p arte de los consum idores,
especialm ente en el campo cosmético.
Cuando se aplican sobre la piel, pierden agua por evaporación con relativa rapi
dez, lo que desvirtúa en parte sus propiedades com o vehículos. P o r esta razón, se
suelen añadir a las fases acuosas com puestos hidrotrópicos de punto de fusión más
alto que el agua, que retardan la evaporación; el m ás utilizado es la glicerina, pero
tam bién lo son el propilengiicol, el sorbitol y varios polioles.
Si la proporción de fase acuosa es elevada (>80%) su evaporación, una vez apli
cada sobre la piel, hace que no dejen residuo apreciabie y la piel queda con su aspec
to norm al (crem as evanescentes).
C onviene indicar, además, que las em ulsiones O /W son sensibles a la contam i
nación m icrobiana po r lo que casi todas co ntienen conservantes autorizados que
se incorporan en la fase acuosa.
A sim ism o pueden contener antioxidantes, ya que algunos com ponentes de la
fase oleosa p u eden enranciarse con facilidad.
C o nstituyen buenos vehículos para la aplicación de m edicam entos, son muy
utilizados y existe una gran variedad de form ulaciones d entro del grupo.
E n el cuadro 6.3 se esquem atiza la com posición de fórm ulas representativas de
emulsiones OAV que se encuentran incluidas en farmacopeas. Estas fórm ulas deben
tom arse como referencia y pueden modificarse por sustitución de parte de los com
ponentes de la fase oleosa para adecuar sus propiedades Teológicas o sus caracte
res organolépticos a un planteam iento específico.
C U A D R O 6 .3
Composición de fórmulas tipo emulsión O / W
a n ió n ic a s N O IÓ N IC A ,
Se incluyen ios conservantes (antimicrobianos, antioxidantes) que es recomendable adicionar para garantizar su estabilidad.
318 Pa r t e I: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
6 . Excipientes hidrófilos
Excipientes anhidros
T ienen m ayor margen de com patibilidad con los m edicam entos y se utilizan en
m uchos casos como vehículos de éstos. Los más im portantes d entro del grupo son
los polietilenglicoles (m acrogoles). Son polím eros de fórm ula general:
HO-CH^-ÍCH^-O-CH^)^ -CH^OH
H idrogeles
CUADRO 6.4
Concentración necesaria de diferentes sustancias gelifícantes para obtener,
por dispersión en agua, preparados adecuados para su aplicación sobre la piel
Sustancias inorgánicas
Susfar)cias orgánicas
Eteres de celulosa
Metilcelulosa 3-10
Etilcelulosa 3-10
Hidroxietilcelulosa 10-15
Efilhidroxietiícelüíosa 10-15
Carboximetiícelulosa sódica Ó -1 2
Acido poliacrílico (Carbopol®) 1-5
Alcohol polivinílico ¡Polyviol®) 12-15
Polivinilpirrolidona |Koilidon®) 10-15
E l diám etro medio de las partículas prim arias es ap ro xim adam ente de
15 nm . L a sustancia es muy poco densa: un volum en d e un litro sólo p esa
alre d e d o r de 40 gramos. Com o consecuencia de su elevada en erg ía su p e r
ficial, el Aerosil® perm ite la form ación de geles tan to con agua com o con
líquidos apelares. P ara la p rep a ra ció n de geles acuosos se n ecesitan co n
centraciones del 15-20%, aunque la presen cia de electrólitos y en p a rtic u
la r de tensioactivos catiónicos, al dism inuir la repulsión electrostática in ter
p articu la r (poseen carga negativa), p erm ite la o btención de geles co n u n a
concentración inferior.
P uesto que el índice de refracció n del A erosil* es ap ro x im ad am en te
igual al de otros líquidos de utilización farm acéu tica (com o la g licerina),
p u ed e n obtenerse preparados de gran transparencia.
■B en to n ita . E s un silicato alu m ín ico h id ra ta d o (m o n tm o rillo n ita ) e s tr e
ch am en te relacionado con el caolín. C onsiste en un polvo m uy fino cuyas
partículas poseen la form a de finas lam inillas (espesor, 0,002-0,004 m ieras,
y longitud, 0,05-1 m ieras). E s in so lu b le en agua p e ro la a b so rb e rá p id a
m e n te con esponjam iento que v aría seg ú n el o rigen de la b e n to n ita y la
técnica de elaboración del p re p a ra d o . P a ra acelerar el tiem p o d e esp o n
ja m ie n to se p u ed e e m p le a r ag u a m uy c a lie n te (80-90 g rad o s). P a ra la
o b te n ció n de geles extensibles se re q u ie re n con cen tracio n es de 15-20% .
L a p resen cia de electrólitos, al igual qu e o cu rre con el Aerosil®, facilita
la gelificación.
C a p ít u l o ó : Fo r m a s d e a d m i n i s t r a c i ó n s o b r e l a piel y la s m u c o s a s 321
- C H j-C H -
I
OH
-C H — CH>-
C a p ít u l o 6 : F o r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n s o b r e l a piel y la s m u c o s a s 323
A lgunos principios activos (alcanfor, m entol, tim ol) son suficientem ente solu
bles en vaselina y algunas grasas, de modo que pueden p rep ararse pom adas solu
ción. E n estos casos, es frecuente practicar la operación en caliente, en cápsula u
otro recipiente adecuado. Ello puede conducir a la obtención de una solución sobre-
saturada. D urante el alm acenam iento, la sustancia puede cristalizar, de m odo que,
con frecuencia, estos cristales pueden alcanzar un tam año excesivo.
O tro procedimiento consiste en facilitar la incorporación de la sustancia m edian
te un disolvente apropiado (éter o alcohol) que se elim ina p o r evaporación d u ran
te la agitación de la mezcla. Tam bién en este caso pueden form arse gruesos crista
les si se supera el valor de solubilidad a la te m p e ra tu ra de alm acen am ien to . E n
conclusión, las pom adas solución deberán prepararse, en la m edida d e lo posible,
a la tem p eratu ra que prevalecerá durante su conservación y alm acenaje.
C onstituyen un grupo muy extenso en tre las pom adas. Es necesario esforzar
se p ara conseguir que la sustancia m edicinal quede incorporada en form a de p a r
tículas muy finas, como máximo alrededor de 50 mieras. M uchas de las sustancias
faabitualmente utilizadas se adquieren ya en forma de polvos muy finos ( 1 - 1 0 mieras)
pero con gran frecuencia y debido a fenóm enos eléctricos de superficie, presen tan
324 Pa r t e I: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
F ig u ra 6 .1 . R efinadora d e cilin d ro s .
CUADRO 6.5
Procedimientos para el mezclado de las fases en la elaboración de pomadas emulsión
Directo Adición de !a fase interna sobre ia externa Utií para emulsiones con una proporción baja
de fase inferna (W /O )
Indirecto Adición de lo fase continua o externa sobre El sistema sufre una inversión del signo de
.0 por inversión la fase interna o discontinua lo emulsión durante la adición de la fase
de fase continua, lo que conduce a un tamaño de
gotícula más fino
326 Pa r t e I: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
D ) H idrogeles
CUADRO ó .6
Aspectos prácticos de interés en la formación y estabilidad de hidrogeles de uso extendido
g e l if ic a n t e MARGEN DE pH in c o m p a t ib il id a d y o t r a s CARACTERISTICAS
Los ensayos que deben practicarse dependen, en gran m edida, del tipo de pom a
da de que se trate y de! uso a que se destine (cuadro 6.7).
C U A D R O 6.7
Aspectos que deben ser objeto de ensayo en pomadas
pleja, de las pom adas dificulta la aplicación de los ensayos descritos en las farm a
copeas como consecuencia de las interferencias que p u ed en p ro d u cirse en tre sus
com ponentes. A dem ás, no pueden utilizarse tem p eratu ras elevadas p ara la reali
zación de estudios cinéticos de estabilidad con fines predictivos, com o consecuen
cia de las modificaciones físicas que tienen lugar en el sistema.
Sin em bargo la observación visual pu ed e p erm itir d etec tar algunos in d icad o
res cualitativos de inestabilidad quím ica. L a aparición de color am arillo o p ardo
puede indicar procesos oxidativos en el excipiente que suelen in acom pañados de
olor desagradable (enranciam iento de grasas). P u ed en d etec tarse ta m b ié n cam
bios de textura en ei producto. Los cam bios en e l p //p u e d e n in d icar m odificacio
nes químicas (descom posiciones), p robablem ente de n atu raleza hidrolítica.
el ensayo de esterilidad prescrito en la farm acopea (F. Eur.), del mismo modo
que las pom adas oftálmicas, que deb en ser estériles.
— Cesión. La cesión del fármaco po r p a rte del excipiente deb erá ser com pro
bada, m ediante técnicas específicas, p a ra cada pom ad a en particular. E xis
te n diferentes métodos in vitro para la realización de este ensayo.
E l m étodo de la placa de agar es bastante sencillo. Consiste en p rep a ra r una
placa con agar u otro gel hidrófilo y, con un sacabocados, practicar en la pla
ca orificios de unos 2 cm de diám etro en los que, a continuación, se deposita
la pom ada, enrasando a nivel de la superficie del gel. L a difusión de la sus
tancia medicinal en el gel es una indicación de la liberación de la m ism a por
parte del excipiente. E sta difusión p o d rá com probarse por diferentes m éto
dos: incorporando en el gel una sustancia capaz de reaccionar con la su stan
cia m edicinal (formación de un derivado coloreado, precipitado, o un com
puesto fluorescente). Tarhbién es aplicable u n procedim iento microbiológico
cuando la sustancia medicinal es un antiséptico o bactericida.
L as pom adas deben conservarse en recipientes cerrados y com pletam ente lle
nos y a ser posible a tem peratura constante. V ariaciones en la tem peratura p ueden
conducir a cristalizaciones de la sustancia m edicinal y a modificaciones im p o rtan
tes en el excipiente. H abitualm ente, las pom adas se envasan en tarro s de cristal o
p lástico o en tubos flexibles. Las que contengan agua (em ulsiones, hidrogeles) u
otros com ponentes volátiles deben envasarse en recipientes herm éticos p ara p re
ven ir la evaporación. Las estériles tienen q u e dispensarse en tubos, con el fin de
p ro teg e r el producto durante su uso, o en recipientes unidosis.
A dem ás, en las pom adas que, por su co n ten id o en agua, puedan co n tam in ar
se fácilm ente po r diversos m icroorganism os, es posible adicionar antim icrobianos
p a ra m e jo ra r su conservación. L a elección del ad e cu a d o debe realizarse indivi
dualm ente para cada tipo de preparación a la luz de los ensayos realizados con dife
ren te s microorganism os. E n el cuadro 6.8 se m uestran ¡os antim icrobianos de uso
más frecuente en preparados de aplicación sobre la piel, las concentraciones usua
les y otros aspectos de interés práctico. Asimismo, las pom adas que contienen exci
pientes grasos son susceptibles de autoxidación con form ación de peróxidos y otros
productos. T am bién algunas sustancias m edicinales son fotosensibles (com puestos
de m ercurio, agua oxigenada, com puestos fenólicos, nitrato de plata, etc.), p o r lo
que el envase deb erá garantizar la protección de la luz y otros factores am b ien ta
les. E n estos casos, la adición de antioxidantes a m enudo m ejora sensiblem ente su
estabilidad. Sin em bargo, en las em ulsiones, los antioxidantes p ueden ser secues
trad o s por la fase acuosa en razón de su afinidad p o r la misma; de ahí la necesidad
de seleccionar el antioxidante más conveniente a cada preparación. E n el cuadro
6.9 se incluyen los antioxidantes de uso más extendido en la preparación de pom a-
330 PARTS I; F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
oas
Q
<
C a p ít u l o ó; Fo r m a s d e a d m in is t r a c ió n s o b r e l a piel y l a s m u c o s a s 331
U n im portante núm ero de preparados derm atológicos y cosm éticos p resen tan
consistencia líquida más o menos viscosa y untuosa. Los vehículos utilizados p ara
su p reparación son, por lo general, agua, mezclas hidroalcohólicas y aceites.
Las denom inaciones que reciben tratan de diferenciar los distintos p reparados
en razó n de la naturaleza del vehículo (acuoso u oleoso) o el m odo p articu lar de
aplicación (con o sin ayuda de fricción). A u nque no existe u n a definición exacta y
concordante en distintos países, se observa u n a cierta tendencia a utilizar la d en o
m inación de “lociones” para los preparados elaborados con un vehículo acuoso o
de bajo contenido en alcohol que contiene las sustancias activas disueltas o en for
m a de suspensión. Su viscosidad puede variar p o r la presencia, en proporción varia
ble, d e diversos coadyuvantes, sea con el fin de estabilizar el p rep a ra d o , m ejo rar
su adherencia sobre la piel, o incluso prolongar la duración d e su efecto o facilitar
la p en etración a través de la piel de la sustancia activa.
Com o ejemplo representativo, cabe citar la loción de calamina, de la que se han
descrito form ulaciones con diferente com posición en las distintas farm acopeas (la
que aquí se incluye procede de USP, 23 ed):
Calamina 6%
Óxido de cinc 8%
G licerina %
2
M agma de bentonita 25%
Solución de hidróxido cálcico 59%
O tra denom inación aplicada a las formas líquidas derm atológicas es la de “lini
m e n to s ”, que generalm ente se aplica a p rep arad o s líquidos cuyo vehículo es un
332 PARTE í: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
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C a p ít u l o 6 : Fo r m a s d e a d m i n i s t r a c i ó n s o b r e la piel y l a s m u c o s a s 333
Las m ás frecuentes para aplicar sobre la piel están constituidas p o r polvos, que
se utilizan con diversos fines: puede tratarse de polvos suavizantes o lubricantes
com o el talco, o de polvos secantes o medicinales que contienen generalm ente sus
tancias antisépticas o antipruríticos para tratam ien to s superficiales.
Las barritas o lapiceros de sustancias medicinales com o el nitrato de plata, cuya
acción cáustica se aplica en el tratamiento de las verrugas, es una forma prácticamente
en desuso. N o obstante, podrían incluirse en este apartado los p reparados elabora
dos en form a de barras de forma redondeada o cónica que pueden contener antisép
ticos diversos y otros principios activos utilizados en tratam ientos superficiales. P ara
su preparación se utilizan polímeros diversos, sustancias grasas o mezclas de diferen
tes sustancias. G eneralm ente se preparan en moldes de form a conveniente.
deb en ser convenientem ente tratadas por filtración. E n el caso de las suspensio
nes oftálm icas, el tam año de las partículas h a de situarse en tre lím ites bien defi
nidos.
Sin em bargo, las partículas sólidas no son la única causa de las m olestias que
pueden ocasionar los colirios. La instilación de soluciones cuyas características de
p H y de presión osm ótica se alejan de las fisiológicas pu ed e p roducir dolor e irri
tación. Tam bién hay que ten er en cuenta que algunos m edicam entos u otros com
ponentes habituales en los colirios (conservadores diversos) a veces ocasionan, por
sí mismos, dolor e irritación. La am etocaína, un anestésico local produce molestias
en el ojo que se atribuyen a sus propiedades superficiales y a una d esn atu raliza
ción de p ro teín as. L a sensación de picazón p u ed e d eb erse al clorocresol y otros
conservantes utilizados en colirios.
E n resum en, los colirios deben form ularse con el fin de adaptarlos, en la m edi
da de lo posible, a las condiciones fisiológicas que prevalecen en el lugar de apli
cación (presión osmótica, pH ) y cumplir con otros requisitos que se les exigen (este
rilidad, partículas contam inantes, etc.).
E n la form ulación de los colirios deberán intervenir, adem ás del vehículo líqui
do y el m edicam ento propiam ente dicho, coadyuvantes diversos que, en conjunto,
p erm itan propo rcio n ar al preparado las características que se le exigen.
1. Vehículo
2. C oadyuvantes
M EZCLA M A R G E N DE pH
CUADRO 6.10
Soluciones tarnpón para colirios y lavados oculares
ó ,7 7 97 3 0,22
7,09 94 ó 0,22
7,36 90 10 0,22
7,60 85 15 0,23
7,78 80 20 0 ,24
7 ,9 4 75 25 0 ,24
8,08 70 30 0,25
8,20 Ó5 35 0 ,2 6
8,41 55 45 0 ,26
8,Ó0 45 55 0 ,27
8,Ó9 40 60 0 ,27
8 ,8 4 30 70 0,28
8 ,98 20 80 0,29
9,1 1 10 90 0 ,30
1. Disoluciones acuosas
2. S uspensiones acuosas
Jeringa
t
membrana filtrante
soporte del
(0.22 mieras)
ffliro
i n r
i
aguja
Figura 6.2. Sistema Millipore adaptable a jeringas para la esterilización por filtración.
Las gotas oftálmicas se sum inistran en recipientes unidosis o m ultidosis fab ri
cados en m aterial plástico o vidrio. Algunos com ponentes del envase p u ed en estar
elaborados con m ateriales elastóm eros (tapones de frascos, tetinas dosificadoras).
T odos ellos deben cum plir las exigencias particulares establecidas y d escritas en
las farm acopeas oficiales.
1. Frascos de plástico
2. Frascos de vidrio
D ) E nsayos
P a ra co m prob ar que las gotas oftálm icas resp o n d en a las caracteiísticas que se
les exigen, las farm acopeas incluyen los correspondientes ensayos.
E ) Conservación y etiquetado
Las gotas utilizadas en cirugía ocular o en el tratam ien to de ojos que p resen
ta n lesiones im portantes, deben presentarse en envases de dosis única. N o deben
c o n te n e r conservantes.
Si el recipiente, en razón de su tamaño, no puede llevar etiqueta, deberá m arcar
se p ara que sea fácil identificar su contenido y la concentración de principio activo.
E l cartonaje externo debe indicar la denom inación y la composición detallada.
C a p í t u lo 6 : F o r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n s o b r e l a piel y la s m u c o s a s 343
P ara la utilización sobre el ojo intacto, se utilizan envases multidosis cuyo volu
m en debe ser, como máximo, de 10 mL.
L a etiq u eta debe indicar el período de validez p a ra la utilización co n tad o a
p a r tir de la a p e rtu ra del re c ip ie n te . É ste será de u n a se m an a o h a s ta u n m es
com o m áxim o. T am bién tien e que constar, adem ás de la d en om inación, la co n
cen tración de los agentes antim icrobianos y otras sustancias añ ad id as a la p r e
paración.
ñas que accidentalm ente se introducen en el ojo. Se p ueden aplicar en com presas
o m ediante dispositivos lavaojos de especial diseño.
Se trata de soluciones acuosas estériles que pueden contener antisépticos. D eben
ser isoosm óticas con las lágrimas, ya que, si se com paran con las gotas oftálmicas,
los baños oculares producen una m ayor dilución del fluido lacrim al y, p o r tanto, su
aplicación p odrá producir m olestias más acusadas. L a esterilidad es otro requisito
im portante, ya que generalm ente se aplican sobre ojos d añados y m ás sensibles a
infecciones.
Las gotas óticas se utilizan fundam entalm ente p ara tratar determ inadas afec
ciones a nivel del conducto auditivo externo. L a constitución anatom ofisiológica
de la zona es sim ilar a la de ía piel. Así, la form ulación de estos prep arad o s debe
plan tearse de acuerdo con los mismos principios que los utilizados en p reparados
derm atológicos.
H ay que tener en cuenta que si el oído p rese n ta alguna lesión física o su p u ra
ción, que ocasione la pérdida de continuidad del tejido, existe el riesgo de ab so r
ción sistém ica del m edicam ento adm inistrado.
Los vehículos habitualm ente utilizados en 'la elaboración de gotas óticas son ¡a
glicerina, el propilenglicol y otros glicoles. T am bién p u ed en utilizarse vehículos
acuosos adicionados de viscosizantes.
C u ando p o r necesidades del tratam iento sea conveniente utilizar p rep arad o s
de co n sistencia sem isólida, se pueden utilizar las pom adas elaboradas a base de
m ezclas vaselina-lanolina y sus derivados.
346 Pa r t e I: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
Bibliografía
7 .1. Correctivos
A lgunos tipos de moléculas del medio am biente actúan com o estím ulos esp e
cíficos de los dos sistemas sensoriales de exteroquim iorrecepción; el olfatorio, que
348 Pa r t e I: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
p erm ite percibir m oléculas que están en el aire, y el gustativo, que d e te c ta m olé
culas de los m ateriales ingeridos. D ichas m oléculas son d etectad as p o r los o rg a
nismos vivos, m erced a receptores diferenciados que constituyen el p rim er eslabón
de am bas vías sensoriales.
Existen m ecanismos muy com plejos involucrados en la apreciación del sabor.
Las papilas gustativas de la lengua son sensibles a un núm ero reducido de sabores
básicos, aunque su respuesta puede ser m odificada por factores adicionales com o
la tem p eratu ra, la n aturaleza física y determ inadas características especiales del
m aterial ingerido (ejem plo: la astringencia y el picante). A dem ás, com o m uchos
sabores son olorosos, el cerebro recibe impulsos adicionales desde recep to res loca
lizados en la nariz que están coordinados con el estím ulo gustativo p a ra p roducir
la sensación com pleja conocida com o el sabor de una sustancia.
7 .1 .1 . Sabor y olor
Los sabores fundam entales que distingue el paladar son cuatro: salado, dulce,
am argo y ácido. Los japoneses añad en un quinto sabor conocido com o “u m am i”
(delicioso en japonés). Todas las dem ás sensaciones gustativas son p ercep cio n es
que resultan de la fusión de los sabores fundam entales.
El sabor dulce puede ser producido por un buen número de moléculas; la mayor par
te 15rglli!Sr(azncáres, aldehidos, glicoles, cetonas, amidas, esteres, aminoácitios, etc.),
que tienen en común dos radicales próximos, uno aceptor y otro dador de protones. La
unión de la molécula al receptor se cree que es por puentes de hidrógeno. La sacarosa
(azúcar común) se considera como el prototipo del estímulo que produce el sabor dulce.
Sin embargo, la intensidad de la sensación dulce varía según la molécula: si a la sacarosa
se le adjudica un índice edulcorante de 1, la fructosa tendría 1,2, la m altosa 0,5 y la lac
tosa 0,3. El sabor amargo se produce por moléculas orgánicas, especialmente alcaloides
(quinina, estricnina, nicotina, etc.), siendo la quinina la del estímulo tipo y a la que se da
un índice de amargor 1. La estricnina tiene un índice 3,1, la nicotina 1,3 y la atropina 0,13.
El sabor salado típico lo da el cloruro sódico (sal común), al que se le adjudica un índice
de sabor 1. Otras sales ionizadas dan también sabor salado en distinto grado, así el clo
ruro potásico da 0,6. Parece ser que el estímulo salado se debe a la presencia de cationes
en solución y especialmente iones sodio. El sabor ácido se debe a los ácidos, siendo el
protón el que actúa sobre los receptores gustativos. El estímulo típico es el del ácido clor
hídrico, al que se da un índice de sabor 1. Los ácidos orgánicos tienen índices de sabor
relativos más bajos, así 0,6 para el ácido acético y 0,5 para el ácido cítrico.
L a concentración um bral para el estim ulo varía mucho p ara los distintos sab o
res: es 10 jjM para el cloruro sódico y la sacarosa, 9 pM p ara el ácido clorhídrico y
sólo 8 |jM p ara los am argos.
A dem ás, hay sustancias que tienen un doble efecto: en el tiem po, com o la saca
rina, que puede dejar una sensación am arga residual; o según su localización en la
lengua, ya que dan sensación de dulce en la pu n ta y am argo en la p a rte posterior.
C a p ít u l o 7: C o r r e c t iv o s Y CO LO RA N TES 349
A ) Gusto
Los receptores del gusto son las células gustativas, que están en el in te rio r de
las papilas del mismo nom bre (papilas caliciformes, foliáceas y fungiform es), loca
lizadas principalm ente en la lengua; tam bién suelen hallarse en ei velo del p alad ar
duro, en los pilares anteriores del velo del paladar, en las am ígdalas, en la p ared
p o sterio r de la faringe, en la entrada del esófago y en la m ucosa de las mejillas.
E n la lengua, las papilas fungiformes son estructuras con form a de cham piñón
que contienen una m edia de 1,8 terminaciones gustativas. Las papilas foliáceas ap a
recen com o pliegues en las márgenes posteriores laterales de la lengua y contienen
una m edia de 120 term inaciones por papila. E n el caso de las papilas caliciform es,
éstas están dispuestas en forma de “V ” en la parte dorsal posterior de la lengua. Los
pelos o receptores gustativos de estas células han de estar constantem ente bañados
por saliva y p o r otros fluidos para que pueda producirse la sensación gustativa. La
distribución tópica en la lengua de las distintas sensibilidades gustativas se d a en la
figura 17.1. L a inervación sensorial es asum ida p o r dos nervios, la cuerda del tím
pano (ram a V II p ar craneal), que llega a la lengua ju n to con el nervio lingual (ram a
V p ar craneal), y po r el nervio glosofaríngeo (ram a IX p ar craneal). E stas n e u ro
nas llevan la inform ación del estímulo gustativo al sistem a nervioso central.
B) Olfato
olores. A sí, puede estim ular la apetencia o inhibirla si percibe olores agradables o
desagradables, respectivam ente.
El cam po olfatorio nasal es una zona p equeña de 2 a 4 cm^ de epitelio, locali
zado en el ápice de la cavidad nasal. C ontiene apro x im ad am en te 10’^ recep to res,
q u e son células nerviosas bipolares (es decir, células sensoriales y p rim era n e u ro
n a de un nervio olfatorio). E stas fibras dan lugar al nervio olfatorio, que tran sm i
te la inform ación a los centros olfatorios prim arios, situados en el b ulbo olfatorio.
No está claro el m ecanism o de acción po r el cual las m oléculas olorosas actúan
sobre las células sensoriales olfatorias. Lo único seguro es que las sustancias que
se evaporan p u ed e n ser olidas por el hom bre. Éstas han de ser sim u ltán eam en te
hidrosolubles y liposolubles. P ara d esencadenar una sensación se su p o n e q ue es
necesario sobrepasar un valor um bral de 10-15 m oléculas p o r mi de aire. E xisten
unos 30.000 olores distintos en la atm ósfera, de los cuales el h o m b re es capaz de
percibir 10.000 y de d iferenciar unos 200.
C) Sistema somatosensorio
Además de la información aportada por los sentidos del gusto y del olfato, hay otros
receptores en la cavidad bucal que responden al tacto y a la tem peratura. L a informa
ción recogida por estos receptores es conducida al cerebro por el nervio glosofaríngeo
y el trigémino. Estos receptores parecen ser los responsables de las respuestas o sensa
ciones refrescantes producidas por algunos correctivos como el mentol.
ácidos, m ientras que los ancianos encuentran más agradables los sabores a m enta
o vino. P o r o tra parte, el valor de um bral en el que los individuos detectan y tie
nen sensaciones (agradables o no) es distinto p ara un determ inado sabor. E n algu
nos casos hay una ceguera total a ciertos sabores. A dem ás, la respuesta puede no
ser la m ism a en estado de salud o enferm edad, y un sabor aceptado p o r un tiem
po p u ed e llegar a ser censurado si el tratam iento es prolongado. P or o tro lado, la
ingestión de determ inados m edicam entos o diferentes procesos patológicos p u e
den influir en el tipo y calidad de la sensación.
Lo ideal sería enm ascarar totalm ente el sabor desagradable del m edicam ento.
P ara ello se pu ed e utilizar un único correctivo o, más com unm ente, la com bina
ción de varios que tengan un efecto sinérgico enm ascarador del sabor inicial de la
preparación. P ara seleccionar el o los correctivos de una form ulación hay que p ro
barla e in te n ta r reconocer sus posibles rem iniscencias.de sabores agradables. O tra
posibilidad es utilizar mezclas de varios correctivos, lo que puede m ejorar mucho
el sab o r del m edicam ento, y que resulta más efectivo que añadir un exceso de un
excipiente p o te n te pero no relacionado.
E n tre los sabores básicos, es el amargo el que hay que enm ascarar con m ás fre
cuencia y aquel con el que es más difícil hacerlo. A lgunos principios activos am ar
gos dejan un regusto persistente y muy desagradable que, ocasionalm ente, se p u e
de encubrir con:
— U sar un derivado del principio activo insoluble, que ten d rá m ucho m enos
sabor. Es el caso del cloranfenicol, en el que se ha propuesto utilizar ios éste-
res cinam ato o palm itato.
— U sar granulados o com prim idos efervescentes. Estas mezclas p u ed en con
tener distintos edulcorantes y arom atizantes que enm ascaren el sab o r d esa
gradable del principio activo.
E n todos los casos, los controles de sab o r y olor de la form ulación se realiza
rá n en la preparación com pleta, ya q u e o tros ingredientes, como ios conservantes
antim icrobianos, pueden m odificar el sab o r inicial del principio activo. A dem ás,
los correctivos seleccionados han de ser atóxicos, solubles, estables y com patibles
con el resto de los com ponentes de la form ulación.
7 .1 .3 . Edulcorantes
Estos correctivos tam bién se pueden dividir en dos grupos por su valor calórico:
C uando se quiere edulcorar una prep aració n líquida destinada a la vía oral, se
recom ienda utilizar en prim er lugar sacarosa en solución saturada (jarabe sim ple),
que no sólo enm ascara el am argor y las características salinas de algunos principios
C a p ít u l o 7 : C o r r e c t iv o s y c o l o r a n t e s 353
activos, sino que también aum enta la viscosidad de la preparación y puede garantizar
la conservación del m edicam ento. O tra posibilidad es la utilización de un mucflago
(preparado desde un éter de celulosa o un alginato) que contenga un edulcorante arti
ficial. Estos m ateriales viscosos confieren al producto m ejor sensación de boca. E n
algunos tipos de formas sólidas (comprimidos masticables, efervescentes, etc.) se p re
fiere utilizar en la formulación excipientes de com presión directa, que actúen como
diluyentes y que den una sensación agradable (sorbitol, xilitol), junto a pequeñas can
tidades de correctivos de alto poder edulcorante. E n general, para obtener una b u e
na cobertura edulcorante se recom ienda proceder de la siguiente forma;
E n esta segunda etapa, se recom ienda tam bién utilizar mezclas de dos correc
tivos de alto p o d e r edulcorante, ya que las com binaciones sinérgicas de ed u lco
rantes intensos (por ejemplo: aspartam o y sacarina) perm iten dism inuir las sensa
ciones d esagradables residuales y la cantidad to ta l que se va a utilizar. D e todas
form as, hay que rec o rd a r que los edulcorantes fuertes no sustituyen las caracte
rísticas básicas de te x tu ra o conservadoras de la sacarosa si ésta se elim ina de la
formulación.
A dem ás, el uso prolongado de m edicam entos líquidos orales con sacaro sa u
otros azúcares sim ples increm enta la incidencia de caries d en tales y, en las p r e
paraciones p ediátricas p ara terapias largas, se reco m ien d a utilizar ed u lco ran tes
no cariogénicos. P o r o tro lado, los edulcorantes que au m en ta n la concentración
de glucosa en sangre o que increm entan la ingesta de calorías no han de incluirse
en form ulaciones p ara diabéticos o pacientes con dietas restrictivas, resp ectiv a
mente.
A continuación se describen brevem ente algunos de los edulcorantes más uti
lizados en la form ulación de m edicam entos destinados a la vía oral. E l cuadro 7.1
m uestra algunas de las características de estos correctivos y la figura 7.2 recoge las
estructuras quím icas de algunos edulcorantes fuertes.
A ) Aspartam o
Aspartamo
CO OCH 3
H2N-CH-C0-NH-CH-CH2
C H j'C O O H
O
Sacarina
Ciciamato sódico
N H -S O ^N u
tilenglicol 400 o utilizando ciclodextrinas. R esulta incom patible con fosfato cálci-
co y con estearato de m agnesio. S e ob tien e por vía quím ica o en zim ática, p o r la
unión entre los am inoácidos L -fenilalanina (o su derivado éster m etílico) y el áci
d o aspártico. P or vía quím ica se obtien e el a-asp artam o (dulce) y el P -aspartam o
(no dulce), con lo que la form a a h a de separarse y purificarse. P o r vía enzim ática
se obtiene únicam ente la form a dulce. Se recom ienda evitar su uso p o r p acien tes
con fenilcetonuria, y laW H O ha establecido una ingesta diaria aceptable (ID A ) de
40 mg/kg peso corporal.
CUADRO 7.1
Características de algunos edulcorantes
E) Fructosa
Q M altitol
D) Sacarina
E) Sacarina sódica
F) Ciclamato sódico
Se usa p ara aum entar y potenciar sistem as arom áticos. Se suele com binar con
otros edulcorantes fuertes. E n com paración con la sacarina p rese n ta ciertas ven
356 Pa r t e i: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
tajas: tie n e m enor sabor m etálico residual y es estab le en m edio ácido y al calor.
Sin em b arg o , su sabor no se n o ta in m e d ia ta m e n te y a altas co n cen tracio n es (>
0,5% ) pro d u ce sensaciones am argas. L a dosis d iaria adm isible h a sido establecida
p o r la W H O en 11 m g/kg peso corporal.
CUADRO 7.2
Utilización de la sacarina sódica
G ) Sorbitol
CUADRO 7.3
Utilización del sorbitol
H) Sacarosa
I) X ilítol
7 .1 .4 . Aromatizantes
E n el cam po farm acéutico, los arom atizantes son sustancias y m ezclas de pro
ductos de origen natural o sintético, simples o com puestos, destinados a ser incor
porados a determ inados m edicam entos para enm ascarar o m ejorar las caracterís
ticas organolépticas de sabor y olor del preparado. Se p resen tan n o rm alm en te en
form a de polvos o soluciones líquidas. Los arom atizantes p u lverulentos se o b tie
nen p o r adsorción de un líquido arom atizante en un soporte inerte (sacarosa, mal-
todextrina, glucosa), por liofllización, por sim ple m ezcla de varios arom atizantes
en polvo, por atomización de una solución o suspensión o por m icroencapsulación.
E l objetivo final, que justifica su utilización, es d a r un sab o r ag rad ab le a los
medicamentos (comprimidos, jarabes, etc.) y facilitan así la adm inistración al pacien
te de un principio activo de características organolépticas-desagradables.
Los arom atizantes se som eten a controles organolépticos, fisicoquímicos y bac
teriológicos. E n todos los casos, ha de conocerse la naturaleza quím ica de los p ro
ductos definidos y la com posición cualitativa y cuantitativa de las mezclas. C uan
358 Pa r t e I: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
Los arom atizantes están som etidos a reglam entaciones m uy rigurosas, aunque
las d isposiciones p u ed e n ser diferentes de u n país a o tro . Sin em bargo, se suele
coincidir en clasificarlos en tres grandes categorías (cuadro 7.4):
D e n tro de los arom atizantes se incluyen ta m b ié n los llam ados poten ciad o res
del sabor y del aroma. Estos se añaden a las preparaciones para suplementar, p o te n
ciar o m odificar el sabor y/o arom a original de un producto, sin dar un sabor o aro
m a característico. E n este grupo cabría citar el glutam ato m onosódico.
CUADRO 7.4
Clasificación de aromatizantes
D e n tro de este grupo están los aro m atizantes tradicionales, com o ios arom a-
tos, las m aterias arom atizantes naturales y las sustancias arom atizantes naturales
definidas quím icam ente. Los arom atos son extractos vegetales o animales a los que
C a p ít u l o 7 : C o r r e c t iv o s y co lo r an tes 359
1. A ceites esenciales
E l aceite esencial, aceite etéreo o aceite volátil es una m ezcla com pleja de sus
tancias volátiles de muy diversa com posición quím ica; se p re se n ta en fo rm a d e
líquido aceitoso y oloroso y se encuentra en diversas plantas. Las sustancias aro
m áticas vegetales se sintetizan en células excretoras especiales y se ex traen de las
p arte s de la p la n ta d onde abu n d an por d estilación en co rrien te de v a p o r o p o r
extracción m ecánica (p resión). El aceite esencial p u ed e p ro c e d e r d e la co rteza
(aceite esencial de casia), de las flores (aceite esencial de jazm ín), de las semillas
(aceite esencial de anís), de la piel del fruto (aceite esencial de lim ón), del zum o
de la fruta (aceite esencial de naranja), de las hojas (aceite esencial de salvia), de
las yemas (aceite esencial de clavo) o de las ram as jóvenes (aceite esencial de vale
riana). Todos estos aceites son casi siempre solubles en etanol.
Los aceites esenciales son mezclas de sustancias orgánicas de diversas series
quím icas (alifáticas, arom áticas, terpénicas, a veces isocíclicas y heterocíclicas) y
cada uno posee las características que le confieren sus com ponentes. A lgunos acei
tes son prácticam ente m onom oleculares, ya que contienen casi exclusivam ente un
com ponente (aceite esencial de m enta). O tros son ricos en 2 o 3 m oléculas (acei
te esencial de clavo), P ero la m ayoría son polim oleculares: co ntienen 3 o 4 m olé
culas m ayoritarias, un cierto núm ero de m inoritarias y, en ocasiones, cen ten ares
de m oléculas en trazas.
Los aceites esenciales obtenidos por el procedim iento físico m ás ad ecu ad o y
com pletos en su com posición se pueden definir com o “oficinales”. Sin em bargo,
éstos se pueden modificar para obtener derivados que p erm iten m e jo rar algunas
de las características iniciales. Así, hay tam bién:
Todos estos m ateriales se obtienen de frutas. M uchas veces son débilm ente aro
m áticos, p ero sirven para red o n d ear la p reparació n y añ ad ir las notas arom áticas
características.
3. O tros
E n este grupo cabe citar las oleorresinas y los extractos sólidos, líquidos y tin
turas. Las oleorresinas son m ateriales viscosos, muy coloreados y solubles en acei
tes vegetales, que contienen aceite esencial y otros com ponentes no volátiles de la
p lanta extraídos con disolventes orgánicos.
Los ex tracto s sóUdos, líquidos y tinturas se o b tie n en de p ro d u cto s vegetales
p or extracción con alcohol o mezclas hidroalcohóUcas. Son m enos arom áticos que
las oleorresinas, b astan te solubles en agua y en su com posición hay azúcares, alca
loides y taninos.
L a figura 7.3 presenta las estructuras químicas de ciertos arom atizantes de ori
gen sintético.
V OH
0CH3
OH
CH3
1, M entol
Se utiliza como arom atizante de suspensiones, jarabes, com prim idos, pastas de
dientes, etc. (cuadro 7.5). A dem ás de características tales com o el sab o r a p ip e r
m ín, el 1-m entol interacciona directam ente con receptores bucales y produce en la
boca u n a sensación fresca o refrescante. E n la form ulación y preparación de com
prim idos, este correctivo se disuelve en etanol (95% ) y se pulveriza d irectam en te
sobre el granulado o sobre el com prim ido term inado.
E l í-mentdl está am pliamente distribuido en la naturaleza y es el principal com
p o n en te de los aceites esenciales obtenidos de las especies M enta piperita y M en
ta arvensis. N orm alm ente, se utiliza la mezcla racémica, que es sintetizada p o r dife
362 Pa r t e I: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
rentes rutas (por ejem plo la hidrogenación del tim ol). E ste correctivo está descri
to en las m onografías de las farm acopeas británica, alem ana, francesa, eu ro p ea,
japonesa y am ericana.
CUADRO 7,5
Utilización del mentol
2. V ainillina
3. E til vainillina
4. Maltol (E-636)
E ste derivado del maltol es muy dulce. Su olor y sabor (de 4 a 6 veces más inten
so que el del m altol) recuerdan al caram elo. Se utiliza a p equeñas co n cen tracio
nes, no superiores al 0,004% , p ara la arom atización de ja ra b es y p ro p o rc io n a a
estas preparaciones un sabor dulce y un olor afrutado.
D) Aromatizantes mezclas
Son m aterias arom atizantes naturales en las que eJ o lor y el sabor se potencian
p o r adición, en cantidades lim itadas, de sustancias arom atizantes naturales o sin
téticas idénticas a las sustancias naturales.
E n este grupo se podrían incluir los aceites esenciales reconstituidos. Estos rep ro
d ucen las características del aceite esencial natural y se o b tien en m ezclando sus
tancias naturales y sintéticas, que intentan reproducir su olor natural.
3ó4 Pa r t e I: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
Son mezclas de una o varias sustancias aro m atizan tes n atu rales o sintéticas,
que pueden ir acom pañadas de uno o varios excipientes, como conservantes, colo
rantes o disolventes. A lgunas de estas mezclas llevan tam bién a veces reforzadores
dei arom a como el glutam ato m onosódico. D en tro de este grupo d estacan los ja ra
bes arom atizados.
Los jarabes arom atizados son p re p a ra d o s de zum os de algunas fru ta s (fram
buesa, cereza) o de extractos de fru to s cítricos (limón y naranja). E sto s jarab es se
utilizan especialm ente en la elaboración de preparaciones pediátricas. A dem ás, los
jarabes a base de frutos cítricos son excelentes para asociar sus notas sápidas y aro
m áticas con sabores ácidos. E l ja ra b e arom atizado de fram buesa sirve p a ra co rre
gir sabores salinos y am argos (sulfonam idas).
A ctualm ente, están ya disponibles diferentes sustancias arom atizantes con esta
nueva presentación. A sí, p o r ejem plo, se encuentran:
— S ustancias arom atizantes sintéticas o n atu ra les, quím icam ente definidas:
citrai, 1-m entol, vainillina,
— Sustancias arom atizantes sintéticas artificiales, quím icam ente definidas; p lá
tano, lim ón, fresa.
7.2. Colorantes
7.2.1. Clasificación
Los co lorantes orgánicos son solubles en agua y sirven prin cip alm en te p ara
colorear preparaciones líquidas destinadas a la vía oral. C om o ejem plos de colo
rantes orgánicos se pueden citar la tartracina, la eritrosina y el am arillo de quino-
ieína. P or otro lado, las lacas son las formas insolubles en agua d e estos colorantes
y se o btien en po r adsorción en un soporte m uy fino de alúm ina hidratada. É stas
están destinadas a colorear superficies (com prim idos, cápsulas, form ación de pelí
culas, etc.).
C) Colorantes naturales
E ste es un grupo de sustancias muy diverso desde el p unto de vista físico y quí
mico. L a descripción de natural no es muy exacta, puesto q ue la m ayoría se o b tie
nen p o r síntesis química en vez de extracción de su fuente n atu ral (e l'¡3- caroteno,
por ejem plo). E! térm ino “n atural” se aplica a los m ateriales idénticos a los encon
trados en la naturaleza. E n general, estos colorantes no son estables frente a la luz
como los anteriores, su poder colorante no es tan alto y suelen ser mucho más caros
que las otras formas. La m ayor ventaja reside en que son totalm ente aceptados por
las regulaciones. Sin embargo, a pesar de esta ventaja su utilización en farm acia no
es muy grande. Ejem plos de colorantes naturales p ueden se r ia riboflavina, la car
m ina y los antocianos.
D esde el punto de vista de las regulaciones los colorantes de uso farm acéutico
son u n grupo especial, porque en muchas p artes están som etidos a requisitos aje
nos a las especificaciones de las farm acopeas. A dem ás, y debido a problem as toxi-
cológicos (hipersensibilidad y/o carcinogénesis), no son muchos los colorantes acep-
368 PARTE 1: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
lados um versalm ente. D e hecho, los únicos son los óxidos de hierro, y en algunos
países, la dosis diaria de estas sustancias está lim itada.
Tanto en la U nión E uropea como en los E stados U nidos, los colorantes de uso
farm acéutico están regulados por una legislación especial que no sólo recoge las sus
tancias que pueden ser utilizadas, sino que tam bién proporcionan las especificacio
nes de pureza para que estas sustancias p uedan ser utihzadas en medicamentos y cos
m éticos. E n la U nión E u ropea los co lo ran tes d eb en cum plir ciertos requisitos de
pureza contenidos en las Directivas de la U nión. Igualm ente, en los Estados U nidos,
el Código de Regulaciones Federales im pone sus propios criterios de pureza.
A ) Legislación europea
E l cuadro 7.6 m uestra una hsta de colorantes perm itidos p ara m edicam entos
en la U n ió n E uropea. E sta legislación d eriva de una directiva de 1962 qu e h a sido
m odificada en varias ocasiones. A pesar del gran núm ero de directivas eu ropeas,
las autoridades farmacéuticas de cada país m iem bro p u ed en im poner restricciones
adicionales en la utilización de colorantes. D en tro de la U nión se restringe el uso
d el a m a ra n to y de la tartracin a en m e d icam en to s p a ra terap ias crónicas y e s p e
c ia lm e n te en los de tratam ientos alérgicos. A d em ás, este últim o co lo ra n te está
p ro h ib id o en D inam arca, G recia e Italia.
B) Legislación Americana
CUADRO 7,ó
Lista de colorantes autorizados para medicamentos en la UE ( ju n io 1993)
' a, P, y y-carofenos: £-160a; bix/na, norbixina: E-160b; capsanfína, capsorutina: E-160c; Hcopeno: E-1 óOd; ^apo-S'carQte-
nal: E-160e; éster eíííico del ácido P<3po-8'carotenoico: E-lóOf.
^ Fiavoxanfina: E-1ó!q; íuteína; E -ló lb ; criptoxanfina: £ -ló lc ; rubíxanfina: £-1óld; víobxanfína: £-l61e; rodoxantina: E-lóH ;
cantaxanfina: E -]ó]g,
^ Cianidina: E-163a; delfidina: E-163b; malvidina; E-1 ó3c; pelargonídina: E-163d; peonidina: E-163e; peíunidina: E-1 Ó3f.
Para coloración de superficies únicamente.
C) Farmacopeas
Finalm ente, se observa que los colorantes no están bien descritos ni rep rese n
tados en las farm acopeas (cuadro 7,10). En algunos casos sucede que el colorante
370 PARTE I: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
C U A D R O 7 ,7
Colorantes permanentes (salvo indicación contraria] sujetos a certificación
para uso en rnedicamentos y cosméticos (a enero de 1997)
A : medicamentos y cosméticos, inclusive los oftálmicos; B: medicamentos y cosméticos destinados ai área ocular; C: medicamentos
destinados a ia vio o ral; D; suturas quirúrgicas de nyion; E; provisionales y preparados desde cualquiera de los colorantes FDáiC
anteriores, excepto el FD&C Rojo # 3 ; F: medicamentos en general y suturas (iímite 0 ,6 % p /p sutura); G ; productos de uso exter
no; H: lápices de labios; I: soluciones p ara lavado de boca y postas de dientes; j; rnedicamentos y cosméticos; K: provisionales
y p re pa ra do s desde cualquiera de los colorantes D&C anteriores.
' Límite: 5 m g /d ia .
^ Limite: 5% producto terminado,
^ C o m b ina ción D&C Rojo # ó y # 7 (límite de 5 m g /d ía ).
Límite: 0 ,7 5 m g /d ía ,
^ Límite: 3% p / p en el producto final.
Límite: 1 ,0 -1 ,7 m g /d ía .
C U A D R O 7.8
Colorantes permanentes (salvo indicación contraria) sujetos a certificación
para uso en medicamentos y cosméticos externos ¡a enero de 1997)
D&C Castaño #1
D&C Rojo #4 Ponceau SX [4548-53-2]
D&C Rojo #17 Sudan III [85-86-9]
D&C Rojo #31 Laca brillante roja R [Ó371-7Ó-2]
D&C Rojo # 3 4 Laca burdeos B [6417-83-0]
D&C Rojo # 3 9 ' Rojo alba [6371-55-7]
D&C Violeta #2 Púrpura alizurol SS [81-48-1]
Ext. D&C Violeta #2^ Violeta de alizarina [4430-18-6]
D&C Azul #4 Alfazurina FG [6371-85-3]
D&C Verde #6 Verde quinizorina SS [128-80-3]
D&C Verde # 8 ^ Piranína concentrado [Ó358-69-Ó]
D&C Amarillo #7 Fluoresceíno [2321-07-51
Ext. D&C Am arillo #7 Amarillo naftol S [846-70-8]
D&C Amarillo #8 Uranina/fluoresceína [518-47-8]
D&C Amarillo #11 Amarillo quinoieína SS [8003-22-3]
D&C N aranja #4 Naranja II [633-96-5]
D&C N aranja # 1 0 Diyodofluoresceína [38577-97-8]
D&C N aranja #11 Eritrosina amarillo sódica [38577-97-8]
Ext. D&C Lacas**
Este grupo de sustancias es muy num eroso y abarca un am plio espectro de colo
res (figura 7.4). Se caracterizan por ser la m ayoría de ellos hidrosolubles, catióni-
cos o aniónicos, de intensidad uniform e y p o r p rese n tar problem as de incom pati
bilidad con otras sustancias iónicas en solución acuosa.
372 Pa r t e I; F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
C U A D R O 7 .9
Colorantes permanentes exentos de certificación y en listas
de uso en medicamentos y cosméticos ¡a enero de 19 9 7 )’
C U A D R O 7 .1 0
Lista de colorantes descritos en las farmacopeas británica (FB¡, francesa ¡FF¡,
japonesa ¡FJ¡ y an\ericana (USPj
COIORANTE .FARMACOPEAS
Amaranto FF
Amarillo de quinoleína FF
Amarillo naranja 5 FF
Azafrán FF, FJ
Azo rubina FF
Bióxido de titanio FF, USP
Caramelo USP
Carmina FF
Cochinilla FB
Eosino FF
Eritrosína FF', USP
Frambuesa^ FB
Negro brillante BN FF
1 Oxidos de hierro FF, USP
Pétalos de amapolo FF
Pétalos flor de rosa FF, FJ
Riboflavina^ FB, FF, FJ, USP
Rojo cochinilla A FF
Tartracina FF
' Sales d is ó d ic a s y d ip o tá s ic a s .
2 C o n c e n tra d o d e zu m o d e írcm b uesa o ja ra b e d e fram buesa (fam-
b ié n u tiliz a d o s c o m o a ro m a tiz a n te s ).
^ C o m o v ita m in a ,
Am arillo naran ja S
C I 15985
N aSO
SOaNa
N aO O C
T artracina
C I 19 140
N aSO r(Cy^ N =N -
- S O jN a
OH
F ig u r a 7 , 4 , Estructura,? q u ím ic a s d e a lg u n o s c o lo r a n te s o r g á n ic o s d e síntesis.
5. L acas
un su strato muy fino de alúm ina hidratada insolubie; por últim o, tras añ ad ir u n a
sal soluble de aluminio, la laca se purifica y se seca. E stas lacas presen tan u n a gra-
n ulom etria inferior a 50 fim y son estables a p H com prendidos entre 4 y 9.
E stas lacas de alúmina se utilizan principalm ente com o colorantes superficia
les. D esarrollan una coloración uniform e im posible de o b ten er con los derivados
hidrosolubles. Las ventajas que aportan estas lacas son:
B) Colorantes inorgánicos
E ste grupo de colorantes, ju n to con las lacas, son de uso p referen te en el rec u
brim iento de formas sólidas. Estos pigm entos perm iten evitar el m oteado de com
prim idos observado durante el recubrim iento con colorantes hidrosolubles. A d e
más, los pigm entos reducen la p erm eabilidad de las películas fren te al v ap o r de
agua y al oxígeno y son tam bién m ucho más opacos que los co lo ran tes solubles,
con lo q ue aum entan la estabilidad de la form a. P o r otro lado, el uso de p ig m en
tos reduce, en el proceso de recubrim iento, los fenóm enos de adhesión de los núcle
os entre sí o con las paredes de la turbina.
P oseen una estabilidad quím ica, térm ica y lum ínica m uy elevadas. T odos los
óxidos de hierro son insolubles en agua y etanol. Se solubilizan en ácido clorhídri
co al 5% y a 50 °C. Los óxidos de hierro se diferencian p o r su color y su com posi
ción quím ica (cuadro 7.11).
Es m uy utilizado como pigm ento blanco p ara p roducto s destinados a las vías
oral o tópica. Es un polvo blanco, amortb, sin olor ni sabor y no higroscópico. C uan
do se mezcla con otros colorantes o pigmentos es m ucho más degradante del color
que los otros pigm entos blancos (por ejem plo, el óxido de cinc). Se co n sid era no
irritan te ni tóxico. D ebido a su elevado índice de refracción, tiene p ro p ie d a d e s
376 Pa r t e I: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
únicas de dispersión de la luz, lo que pem iite su utilización com o agente de opaci
dad. E l rayo de luz que pu ed e ser dispersado puede variar en función del tam año
de partícula del polvo. H ay que tener en cuenta que si la granulom etría es muy fina
(< 80 nm ) p ie rd e su ca p acid ad de pigm entació n y a u m en ta la b lo q u e a n te de la
radiación ultravioleta (uso com o filtros U V ).
CUADRO 7.11
Características de los distintos óxidos de hierro para colorear medicamentos
E ste es el pigm ento que m ás se usa p ara dar color a com prim idos recubiertos
de películas, grageas y cápsulas de gelatina. E n E E U U , es obligatoria su declara
ción en los m edicam entos y su presencia ha de indicarse en el envase.
D entro de este grupo están los pigm entos form ados por polvos de m etales (alu
minio, bronce, oro), de granulom etría muy fina. A dem ás, hay otros pigm entos de
color blanco en los que, adem ás de su opacidad, se valoran las p ropiedades tácti
les, absorbentes o lubricantes. Los más conocidos son el oxicloruro de bism uto, el
óxido de zinc, el ca rb o n ato cálcico, la m ica y el hidrato de alúm ina.
C) Colorantes naturales
P-caroteno
C I 75130 (natural)
C I 40800 (sintético)
CH,
1. p-caroteno (ElóOa)
E s un polvo m arrón oscuro, de sabor am argo, olor a azúcar quem ado y solu
ble en agua. E ste colorante se obtiene por calentam iento de azúcar o glucosa, añ a
378 Pa r t e I: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
Bibliografía
vencionales de liberación inm ediata, a repetir la adm inistración del m edicam ento
a pequeños intervalos de tiem po. E n la figura 8.1 se rep resen ta la evolución en el
tiem po de las concentraciones plasm áticas de un principio activo y p u e d e o b ser
varse cóm o, adm inistrando una sola dosis, los niveles plasm áticos eficaces se m an
tienen durante un corto período de tiempo. Si se adm inistran dosis iguales de m edi
camento, a intervalos fijos de tiem po, se observa que es posible m antener los niveles
plasm áticos eficaces durante un largo período de tiem po. C onseguir esta situación
implica frecuentem ente tener que adm inistrar el m edicam ento a intervalos de tiem
po p equeños (por ejem plo cada 3, 4 o 6 h o ras), lo que d eterm in a qu e, e n tr a ta
m ientos de larga duración, se produzca frecuentem ente una falta de cum plim ien
to del tratam iento por parte del paciente y, en consecuencia, un fallo terap éu tico .
Número de dosis
Horas
'3
e
Concentración
Terapéutica
Horas
F ig u r a 8 . 3 . C o n c e n tra c io n e s p la s m á tic a s c o r re s p o n d ie n te s a la a d m in is tr a c ió n d e un m is m o p r in
c ip io a c tiv o e n u n a fo rm u la c ió n c o n v e n c io n a l d e lib e r a c ió n p r o lo n g a d a y d e lib e r a c ió n c o n t r o la d a .
— M ejor cum plim iento del tra ta m ie n to p o r p arte del p acien te gracias a un a
adm inistración más fácil, m ás adecuada y m enos frecuente.
— Increm ento en la seguridad del fármaco al emplearse, en muchos casos, dosis
m enores y m enor d istribución del principio activo a órganos o te jid o s no
involucrados en la respuesta farm acológica.
— Posibilidad de conseguir u n a velocidad de liberación más en co n so n an cia
con e! lugar y el m ecanism o de acción del principio activo.
— Posibilidad de reducir la form ación de m etabolitos tóxicos.
C a p ít u l o 8 : N u e v a s f o r m a s de a d m i n i s t r a c i ó n de m e d ic a m e n t o s 383
F ren te a estas ventajas, tam bién se pueden señalar las siguientes desventajas:
U n a revisión de la literatura perm ite concluir que las form as de liberación con
tro la d a p u e d e n suponer, en m uchos casos, u n a no tab le v en taja, la cual debe ser
d em o strad a, fre n te a las form ulaciones clásicas. P o r o tro lad o , tam b ién p u ed e n
presentarse desventajas, cuya ausencia debe ser igualm ente dem ostrada.
Qt = 2 - S - C o J ^ [8.1]
1 7t
z-t
Q t = S - ¡ 2 -D - C o - C l- t
[8,3]
2. S istem as heterogéneos
Horas
Da - e - t
Qt=2-Co [8.4]
■X-K
e = A/p [8 .6]
d o r de la ecuación 8,4. U a canal recto y sin ram ificaciones tiene u n a to rtu o sid ad
de 1, pero en la práctica son frecuentes los valores de 2 o 3. P ara algunos sistemas,
el v a lo r de la tortuosidad es muy elevado y, en estos casos, la ecuación 8.4 no es
v álida p a ra describir el proceso de liberación del principio activo y es necesario
e s tu d ia r con más detalle el sistem a p ara estab lece r los factores qu e co n tro lan la
p erm eab ilid ad de la matriz.
C u an d o el m edicam ento se en cu en tra en la m atriz polim érica a una co n cen
tració n superior al coeficiente de solubilidad, la cinética de liberación viene ex p re
sa d a p o r la siguiente ecuación:
D-e
Qt = S- C f 2 C , - e C : ■/ [8.7]
B) Sistem as reservona
D K
P= P = [8 .8]
R e s e r v o r io M em b ra n a M e d io e x te r n o
[8 . 1 1 ]
rt = i . R . T - ^ [8.13]
M
í Q S „ , „ t
[8 .M 1
= K- t " ?.15]
Qo
R a íz c u a d r a d a d e l tie m p o
P o r c e n ta je d e a g u a
F igu ra 8.7. Relación entre la temperatura de transición vitrea de un alcohol polivinílico reticulado
y su contenido en agua.
Son aquellos en los que la liberación de un principio activo está controlada bien
p o r una reacción quím ica hidrolítica o enzim ática, qu e ro m p e uniones lábiles de
un polím ero, o bien por una ionización o protonización.
D entro de estos sistem as es conveniente diferenciar aquellos que están consti
tuidos p o r polím eros capaces de escindirse, química o enzim áticam ente, en peq u e
ños fragm entos que son elim inados del organism o p o r las vías habituales de excre
ción (polím eros b io d eg rad ab les), de aquellos otros en los qu e el polím ero sufre
u n a p ro to n iz ació n o ionización p revia a su disolución, p ero no se originan frag
m entos lo suficientem ente pequeños com o para ser elim inados del organism o.
De acuerdo con H eller, ios m ecanism os de bioerosión p u ed e n ser agrupados
en ios tipos conocidos con los nom bres de tipo I, I I , I I I (figura 8 .8 ).
— Bioerosión tipo I. Tiene lugar sobre m acrom oléculas hidrosolubles que for
m an un retículo tridim ensional; m ientras el retículo p erm anezca intacto, el
sistem a es insoluble, pero cuando se pone en co n tac to con un disolvente
acuoso, au m e n ta de volum en hasta un nivel q ue está condicionado p o r el
grado de reticulación. E stos sistem as se erosionan p o r reacciones hidroiíti-
CAPÍTULO 8 : N u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c ió n d e m e d ic a m e n t o s 391
Tipo i A
Tipo (í
A -----> B
Hidrólisis
JJJJJ -------- > T ÍT ¡T Ionización
Protoniíación
Tipo li
Fig u r a 8 .8 . R e p re s e n ta c ió n e s q u e m á tic a d e lo s m e c a n is m o s d e b io e ro s ió n .
E; E spadador
o: Medicamento
0 0 0 0
Erosión
Completa
Mecanismo C
O Erosión
Completa
Erosión
Completa
en su superficie, cuando se ponen en contacto con un fluido acuoso, sino tam bién
en su interior, lo cual determ ina que el disolvente p enetre más fácilm ente en el sis
tem a (bioerosión hom ogénea).
E n el caso de una bioerosión heterogénea que sea una lám ina de superficie S
y con un contenido inicial de principio activo Co, la velocidad de liberación se p u e
de establecer m ediante la siguiente ecuación:
^ = A-B-C^ [8.17]
dt
Q^ = A - B C „ - L [8.18]
e, t
1 - ^ [8.20]
t
F N
J = . [8 .2 1 ]
¿z
'■k- N - Z ] [8.22]
dt N-Z
P = Po ■ [8.23]
dM, ^ .y 2 - P C,
[8.24]
dt 2i t
2 -P
[8.25]
Tiempo
1. Sistem as osmóticos
M e m b ra n a s e m ip e r m a n e n te N ú c le o o s m ó tic o c o n
p r in c ip io a c tiv o
Fig u r a 8 . 1 1 . S is te m a o s m ó tic o O ro s .
— Solubilidad del principio activo. Si es poco soluble, la presión osm ótica será
insuficiente p ara originar un flujo efectivo, m ientras que si la solubilidad es
m uy elevada, la fase de liberación a velocidad constante transcurrirá d u ran
te un período de tiempo muy corto. L a resolución de estos problem as requie
re, tratán d o se de principios activos po co solubles, el em pleo de u n a a d e
cuada proporción de agentes osmóticos que se incorporan ai núcleo, mientras
que si la solubilidad es elevada, se recu rre al em pleo de sales del principio
activo que posean una adecuada solubilidad.
— Naturaleza de la cubierta. L a c u b ierta d eb e perm itir la e n tra d a de líquido
acuoso ai interior de! com prim ido osm ótico, y la velocidad con que se re a
liza este proceso d ep en d e de n u m e ro so s facto res, com o el esp eso r d e la
cubierta, el tipo de polím ero em pleado, el m étodo utilizado en la form ación
de la cubierta, la presencia y n atu ra lez a de agentes plastificantes, etc.
— D iám etro del orificio. E n función de las características de solubilidad del
principio activo y de la naturaleza de los restan tes com ponentes del núcleo
osm ótico, existe un intervalo de ta m añ o de orificio den tro del cual el p ro
ceso de liberación del principio activo se realiza d e form a constante, u n a
vez que se ha alcanzado un estado de equilibrio que requiere un tiem po de
1 a 2 horas.
E l sistem a O ros que se acaba de describir tien e la lim itación de no ser aplica
b le p a ra principios activos muy hid ro so lu b les o poco solubles. P ara estos m e d i
cam entos se ha ideado un sistema osm ótico conocido con el nom bre de O ros Push-
P u lí C om o se puede apreciar en la figura 8.12, este sistem a está constituido p o r un
reserv o rio superior que contiene el principio activo, y o tro inferior que constituye
el nú cleo osm ótico. A m bos com partim entos están separados p o r una m em b ran a
flexible. C on ¡a en trad a del fluido acuoso, el principio activo se dispersa o disuel
ve, m ie n tras que en el com partim ento in ferio r se crea u n a presión osm ótica qu e
ac tú a so b re la m em brana flexible y p ro v o ca la salida de! principio activo al ex te
C a p ít u l o 8 : N u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c ió n d e m e d ic a m e n t o s 397
rior. C om o ejem plo de principio activo hidrosoluble que h a sido incluido en este
sistema se puede citar el clorhidrato de procaína, m ientras que com o principio acti
vo poco soluble se puede m encionar el nifedipino, que ha sido com ercializado en
form a de com prim ido osmótico con 30 mg del indicado principio activo.
R eservorio
O rificio
m e d icam en to
E
"dj
c
100
o 90
c — Cápsula
'o. 80 Oros
x¡
70
60
1 50
E
40
<0
a 30 i m— — M— a— «
■o 20
'o
2 10
c
ts
o 0
E
o 10 20 30 50
Horas
Fig u r a 8 . 1 4 . C o m p r im id o co n m e m b ra n a m ic ro p o r o s a .
/M e d ic a m e n ío iVíedicamento
inestable en inestable en
gástrico medio gástrico medio gástrico
Fig u r a 8 . 1 5 . E s q u e m a d e un c o m p r im id o c o n c u b ie r t a m ic r o p o r o s a p a r a la lib e r a c ió n d e un p r in
c ip io a c tiv o in e s ta b le en m e d io g á s tr ic o .
C a p ít u l o 8: N u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c ió n d e m e d ic a m e n t o s 399
P u esto que el valor del pH varía de form a considerable a lo largo del tracto
gastrointestinal, las formulaciones pH -independientes se presentan como una alter
nativa m uy interesantes para su uso por vía oral. E stas form ulaciones se o btienen
m ezclando un principio activo, ácido o base, con agentes buffer (sales de ácido cítri
co) y excipientes que perm iten o btener unos gránulos que se recu b ren con d eri
vados de la celulosa que dan lugar a cubiertas sem iperm eables. C uando los g rá
nulos se encuentran en el aparato digestivo, penetra fluido a su interior y, p o r efecto
del sistem a buffer, el p H adquiere un valor adecuado, según el tipo d e principio
activo, se disuelve éste y difunde a través de la m em brana polim érica a velocidad
constante.
4. M atrices hidrofílicas
F ig u ra 8.1 ó . R e p re s e n ta c ió n e s q u e m á tic o d e l p ro ce so d e h id r a t a c ió n d e un c o m p r im id o d e
m a tr iz h id r o f ílic a .
400 PARTE I: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
C o m p rim id o H u m e c ta c ió n E x p a n s ió n d e la M ed ic a m e n to insolu-
in ic ia l inicial c a p a d e gel ble: E ro sió n
— Sistemas de inclusión en los que las moléculas se alojan en los espacios abier
tos en la red m olecular deJ polím ero, tras provocar la floculación de éste en
m edio acuoso m ediante una modificación contro lad a del pH . F inalm ente,
el aducto así form ado se separa por filtración, se deseca y se com prim e.
— Sistemas m egaloporosos. E stán constituidos p o r dos fases: un a fase co n ti
nua denom inada “h o sp e d ad o ra”, que controla la velocidad de p en etració n
del líquido en el sistem a, y otra en la que se encuentra el principio activo y
que se encarga del control de su liberación duran te un tiempo prolongado.
Cuando uno de estos sistem as, obtenido por com presión de un a m ezcla de
granulados de una y o tra fase, se pone en contacto con un m edio acuoso, el
líquido p enetra en la fase hospedadora debido a la presencia de cantidades
im portantes de com ponentes solubles, provocando la formación de grandes
poros en el sistem a. A m ed id a que el líquido va p en etran d o en las p a rte s
internas del dispositivo, una parte cada vez m ayor de la superficie de la fase
responsable del control de la liberación se pone en disposición de ceder prin
402 Pa r t e 1: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
cipio activo al líquido de los poros. P uesto que la velocidad con que aum en
ta la superficie útil para liberar principio activo a los m egaloporos dism inu
ye, m ientras que aum enta la superficie to tal de los poros expuesta al líqui
do, los sistem as m egalo p o ro so s p u e d e n p ro p o rc io n a r v elo cid ad es de
liberación sensiblem ente constantes.
— M atrices hidrofíUcas. L a capacidad gelificante de los carbom er los convier
te en productos potencialm ente útiles en la form ulación de sistem as m atri-
ciales de carácter hidrofflico. L a m ayoría de las publicaciones se centran en
la utilización de la variedad 934 y persiguen, com o objetivo fundam ental, la
obtención de u n a form ulación ad ecu ad a p ara el principio activo seleccio
nad o en cada caso. P ara ello se acude a m odificaciones en las condiciones
de elab o ració n y, en algunas ocasiones, a la in co rp o ració n de otros exci
pien tes de diferente naturaleza.
5. M atrices lipídicas
tro in testinal d eterm in a rá n que no sea fácil controlar los perfiles de liberación a
partir de este tipo de m atrices. P ara solventar este inconveniente se h a propuesto
una original alternativa que consiste en adicionar lipasa pancreática y carbonato
cálcico. L a lipasa es activada en contacto con la hum edad y, en consecuencia, p ro
mueve la erosión de la m atriz, independientem ente de la com posición de los flui
dos intestinales. El carbonato cálcico contribuye a contro lar las características de
liberación, ya que los iones de calcio actúan como pro m o to res de la acción de la
lipasa.
Es interesante señalar que, de no incluirse otro tipo de excipientes en la com
posición del sistem a m atricial, la liberación del principio activo será excesivam en
te lenta e incom pleta. P ara solventar este problem a, es frecuente la incorporación
de agentes tensioactivos o polím eros hidrofílicos (figura 8.18) que p rom ueven la
penetracióii de agua y posterior erosión de la matriz, llegándose a conseguir p e r
files de liberación de o rden 0. P o r ejemplo, p artien d o de u n a m ezcla constituida
por cera de carnauba y alcohol estearílico o ácido esteárico en la pro p o rció n 1 : 1,
se ha com probado que la adición de un 10 -2 0 % de polím ero hidrofflico es muy efi
caz en el control de la liberación del cloruro de tripelam in a. Ig u alm en te se h an
em pleado mezclas de cera de carnauba y polietilenglicol p ara p rep a ra r com prim i
dos de liberación sostenida de teofilina cuyos perfiles de liberación p o d ían con
trolarse modificando la relación cera-polietilenglicol.
-P rin c ip io activo
“ E x c ip ie n te lipofílico
-E x c ip ie n te liidrofílico
10 12
HLB
F ig u ra 8.19. Relación entre la velocidad de liberación del ácido salicilico y el valor del HLB de
los gelucire, mostrando el comportamiento anómalo del Gelucire 50/2.
tiene Ja cantidad de líquido ingerido, la natu raleza de los alim entos, el contenido
gastrointestinal, etc.
Las resinas cambiadoras de iones son m ateriales insolubles que contienen gru
pos am ónicos o catiónicos situados en d eterm in ad as posiciones repetitivas de la
cadena de la resina. La resina aniónica o catiónica, según la n aturaleza del princi
pio activo, se carga al ponerla en contacto con una solución que contiene el p rin
cipio activo, y en esta resina cargada se p roducen los siguientes procesos cuando
se expone frente a una solución iónica;
Y en el intestino:
Fig u r a 8 . 2 0 . R e p re s e n ta c ió n e s q u e m á tic a d e l c o m p o r ta m ie n to d e un c o m p r im id o c o n v e n c io n a l
(1) y d e un s is te m a f lo ta n te |2 ).
C a p ít u l o 8 : N u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c ió n d e m e d ic a m e n t o s 407
D ía s
Los sistemas flotantes han sido criticados a la vista de los resultados obtenidos
en estudios de escintigrafía. Estos estudios han puesto de m anifiesto que el tiem
po de vaciam iento gástrico está fuertem ente influenciado p o r la posición del in d i
viduo y el tam añ o del sistem a. E n individuos ergu id o s, los ta m añ o s p e q u e ñ o y
408 Pa r t e I: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
m ediano presentan un tiem po de vaciam iento gástrico m ayor que los sistem as no
flotantes, pero para los tam años grandes, la diferencia no es significativa. Si el indi
viduo perm anece acostado, entonces las diferencias no son significativas p a ra nin
guno de los tam años (figura 8 .2 2 a y b).
B)
A)
■I 400
Sujetos erguidos
350
|3 0 0
5 250
i
g 150
á 100
i a
a “ i
i O
p 0 1 2 3 . 1 2 3
Tamaños de partícula Tamaños de partícula
Unidades flotantes
Unidades no flotantes
Minutos
F ig u ra 8.23. Altura rebfiva intragástrica para un sisfetna flofante en individuos en ayunas y con
un régimen normal de comidas.
T racto g astrointestinal
M ucosa L um en
F ig u ra 8.24. Interacción de un sistema bioadhesivo con la capa de mucus que recubre el tracto
digestivo.
410 Pa r t e I : F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
Las form ulaciones de liberación colónica son, hoy en día, objeto central de la
investigación galénica por lo atractivo que resultan sus posibles aplicaciones, entre
las qu e se pueden destacar:
M Bacterias Totales
□ Esíaíliococos
fa Bacíeroides
□ Hongos
P o r ello, y de una m anera general, los objetivos de una form a de dosificación oral
destinada a una absorción colónica se dirigen a:
A ) Sistemas entéricos
P ara este fin se han pro p u esto polím eros de distin ta natu raleza, fu n d a m e n
talm ente derivados celulósicos y acrílicos. E n tre ellos, los copolím eros de los áci
dos m etacrílico y m etilm etacrílico (Eudragits) destacan com o los más fre c u e n te
m ente utilizados. D ependiendo de su composición, estos polím eros son insolubles
a valores de pH inferiores a 6 (Eudragit L) o 7 (Eudragit S), pero se disuelven rápi
dam ente tras la desprotonización de los grupos carboxílicos a valores sup erio res
de pH. La utilización de esta alternativa tecnológica trata de explotar el supuesto
incremento del pH que se detecta al ir avanzando en el tracto intestinal, y que alcan
zaría su valor m áxim o a nivel del colon. Hoy en día se sabe, sin em bargo, q ue tras
un valor de 7,5 ± 0,4 en el íleon term inal, el pH cae hasta 6,4 + 0,6 al pasar al cie
go por lo que, incluso utilizando recubrim ientos de E udragit S, no se asegura una
liberación específica en el colon, sino que ésta com enzaría ya en las últim as p o r
ciones del intestino delgado (figura 8.27).
I>H
(i>)
Figura 8.27. Variación del pH en las diferentes regiones del tracto gastrointestinal.
B) Matrices biodegradables
C u e rp o C u b ie rta
in s o lu b le so lu b le
los enlaces azo, de tal form a que las azorreductasas se encargan de su degradación.
C om o ejem pios se podrían citar el copolím ero del estireno y del 2-hidroxietilm e-
tacrilato, reticulado con divinilazobenceno, utilizado com o recubrim iento de cáp
sulas de gelatina, o bien copolim eros sin tetizad o s a p artir d el 2 -hidroxietiIm eta-
crilato y del m e tilm eta crila to (H E M A -co -M M A ) en p rese n cia de d iferen tes
azocom puestos.
O tro tipo de sistem as degradables ú n icam en te a nivel colónico son los hidro-
geles sintéticos que contienen co-m onóm eros ácidos y enlaces azoaromáticos degra
dables enzimáticamente. E n el medio ácido del estóm ago, su grado de hinchamiento
es m uy bajo, lo que evita la posible degradación d e moléculas activas, p ero a m edi
da que se incrementa el pH en el intestino delgado, el grado de hinchamiento aum en
ta com o resultado de la ionización y repulsión de cargas. Al llegar al colon el grado
de hincham iento alcanza un valor que perm ite el acceso de las azorreductasas a las
uniones azo, produciéndose una expansión del gel y la difusión de la m acrom óle-
cula incorporada. La velocidad de degradación depende de distintos factores, como
la e s tru c tu ra y la longitud del agente re tic u la n te y el grado de hincham iento del
hidrogel. Los m ás utilizados son term opolím eros del ácido acrflico N -t-butilacrila-
m ida y N,N-dim etilacrilam ida, reticulados con diferentes com puestos azoarom áti
cos com o el 4-4’-di(m etacriloilam ino) azobenceno.
— C ubierta externa protectora, im perm eable al agua y a los com ponentes del
sistema.
— R eservorio de principio activo en form a de gel, suspensión, em ulsión, film
rígido, etc.
— M em brana (facultativa) porosa o no p o ro sa que controla la liberación del
principio activo contenido en el reservorio.
— C apa adhesiva hipoalérgica que puede estar presente en to d a superficie del
sistema, sólo en los bordes o no existir en el caso de que los com ponentes
del reservorio de principio activo posean propiedades adhesivas.
— Lám ina protectora in te rn a , que se re tira antes de aplicar el sistem a sobre
la piel.
E n la actualidad se señalan, p ara los sistem as transd érm ico s, algunas d e las
siguientes ventajas:
A ) Sistemas matriciales
Los sistemas tipo matricial, pueden ser clasificados en sistemas m atriciales con
difusión controlada, con gradiante de difusión controlada y sistemas m icrorreser-
vorios con disolución controlada.
Estos sistemas están constituidos por una m atriz adhesiva a base de butilacrila-
tos de peso molecular entre 45.000 y 65.000 daltons y ácido acrflico, adicionándose
un espesante (poliacrilato sódico) y un agente de reticulación (trialquilam ina). A la
masa así obtenida se le incorpora el principio activo. E sto s sistemas son utilizados
para la preparación de TTS que contengan nitroglicerina y dinitrato de isosorbida.
418 Pa r t e 1: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
CUADRO 8.1
Caracterísiicas de liberación de un sistema transdérmico matricial que contiene nitroglicerina
Superficie ¡cm^) 5 10 15 20 30
Contenido total de nitroglicerina (mg) 20 40 ÓO 80 120
Nitroglicerirío liberada en 24 h 2,5 5 7,5 10 15
Flujo nitroglicerina ¡n vivo (mg/crn^/24hj 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Rendimiento: 12,5%
C
ooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo
ooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo A 0
ooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo
ooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooooo n
OOOOCOOOOOOOOCOOOOOOOOOOOOOOOOOOaOOOOOOOOOOOOOOQOOOl u
OOOOQOOOOOOOOOOOOQOOOOOOOOOOOOOOOO c
oooooooooooooooooooooooooooooooooo m t
oooooooooooooooooooooooooooooooooo a
oooooooooooooooooooooooooooooooooo e 0
OQQOOQOQOOQQQQOOOQOQQOOQOQOQQOOQOQ
n m
O O O O O O O O O O O O O O O O O O O Q O O O O O n
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 e
o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o
00000000000000 00 o o ooooooo t
n
0 d
t
0
o
Piel
F ig u r a 8.29, Sistema fransdérmico con gradiente de difusión conlrolada.
Los estudios realizados con este sistema que contiene nitroglicerina como prin
cipio activo dem uestran que la velocidad de liberación es más lenta que en el sis
te m a a n terio r, p ero más constante, lo que p e rm ite qu e en 24 h o ras se lib ere un
m ayor porcen taje de nitroglicerina (aproxim adam en te un 30% frente al 12,5%).
C a p ít u l o 8; N u e v a s f o r m a s de a d m in is t r a c ió n de m e d ic a m e n t o s 419
E stá constituido este sistem a por m ultitud de m icrocom partim entos hidroffli-
cos (de tam año entre 10 y 40 ¡am) dispersados en una m atriz polim érica hidrófoba
(figura 8.30). El proceso de liberación del principio activo es más com plejo que en
los sistemas anteriores, ya que inicialmente debe difundir del com partim ento acuo
so a la m atriz polim érica y de ésta a la piel. E l ejem plo m ás característico de estos
sistemas es el que se conoce con el nom bre de N itrodisc, que contiene nitroglice
rina como principio activo.
M em brana M em brana
____ 'lesiVQ Adhesivo
PeEcuia a retirar [ Peilcma a retirar
Figura 8.31. Sistema fransdérmico h'po reservorio. A: medicamento solido; B: medicamento liqui
do o fluido.
E l paso de los medicamentos a través del estrato córneo puede realizarse p o r las
células que lo constituyen (ruta transcelular o polar) o bien por las separaciones exis
tentes entre ios queratinocitos (ruta paracelular o apolar); ello justifica que prom o
tores de absorción que actúan esencialmente sobre la ruta apolar, no tengan influen
cia sobre principios activos cuya ruta de absorción es transcelular.
Los prom otores que afectan a la ru ta p o la r actúan p o r h id ratació n e hincha-
m iento de la queratina, lo que provoca cam bios conform acionales en su estru ctu
ra y una disminución de su resistencia. El agua actúa com o prom otor por este m eca
nism o, aunque tam bién produce una so lv atació n de las reg io n es p o la re s d e las
ceram idas y glucoesfingolípidos (com ponentes lipidíeos del estrato córneo).
Los agentes tensioactivos presentan p ro b ab lem en te u n doble m ecanism o, ya
que afectan a la estructura terciaria de las proteínas, pudiendo incluso p roducir su
desnaturalización, y favorecen la disolución de los lípidos del estrato córneo. Los
agentes tensioactivos tienen, en su estructura, u n a región polar y una cad en a ap o
lar, y se ha com probado que los que poseen una cadena de 1 2 carbonos, en el caso ■
de los alquilsulfatos, son los que m ejor actúan com o prom otores, p u esto qu e son
lo suficientemente lipóíilos como para disolver los lípidos del estrato córneo, y lo su
ficientem ente hidrófilos como para modificar la estructura de la queratina.
Es bastante frecuente recurrir al em pleo de sistem as binarios qu e actúan ta n
to sobre la ru ta polar com o sobre la no polar. U n o de los m ejores sistem as está
422 P A R T E !: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
M em brana M em brana
M edie am en to -p ro m o to r
C ubierta adhesiva
Piel
3. lontoforesis
■e
M e d ic a m e n to (H + A )
a m o r tig u a d o r a
P iel
A n ió n (C1-) C a tió n (N a+ )
C a p i 1a r s a n g u í n e o
efecto d e prim er paso, el acceso del principio activo a la circulación sistém ica sin
necesidad de salvar barreras fisiológicas y, más recientem ente, la posibilidad de con
trolar la liberación de moléculas durante largos períodos de tiem po (varios meses);
asimismo, es la vía de elección para la adm inistración de principios activos de carác
ter peptídico o proteico. L a disponibilidad actual de muchas macromoléculas de indu
dable interés terapéutico, pero con una sem ivida muy corta, ha contribuido a incre
m entar el interés de la vía parenteral para la adm inistración de m edicam entos.
Los ácidos poliláctico y poliglicólico constituyen los polím eros y copolím eros
estudiados en m ayor profundidad. La estructura del ácido poliláctico es:
424 Pa r t e I: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
HO - CH - C O - ( - o - C H - C O O -CH - C O O H
H O - C H j- C O - (- O - C H ,- C 0 ) ^ - 0 - CH ^-CO O H
E stos polím eros fueron desarrollados inicialm ente como suturas reabsorbibles
y d ebido a que en su d eg rad ació n originan ácidos láctico y glicólico, resp ectiv a
m ente, han sido am pliam ente estudiados como polim éros bioerosionables de adm i
nistración po r vía parenteral.
Los copolím eros de D L -láctico y glicólico se m uestran co m p letam en te am o r
fos para un porcentaje de ácido glicólico com prendido entre el 25 y 65 m ol % (figu
ra 8.34). No obstante, los copolím eros situados fuera de los lím ites señalados, así
com o los hom opolím eros, norm alm en te sem icristalinos, p u ed en ser o b ten id o s en
fo rm a am orfa p o r enfriam ien to brusco del p ro d u cto fundido au n q u e ex iste una
tendencia hacia la cristalización transcurrido un cierto tiempo.
P o r c e n t a je d e á c id o g lic ó lic o
P o r c e n ta je d e á c id o p o lilá c tic o
2. P oliepsiloncaprolactona
E ste polím ero, así com o los copolím eros con DL-láctico, se h an utilizado en la
p reparación de sistem as de liberación controlada por vía p aren teral. L a poliepsi
loncaprolactona es un p o lím ero sem icristalino y en co m p aració n con los ácidos
polilácticos y sus copolím eros es relativam ente poco hidrófilo. L a incorporación
de DL-láctico dism inuye el grado de cristalinidad y, en consecuencia, au m en ta la
biodegradación del copolím ero.
3. P oliortoésteres
/OCHjv /OCHjs,
C H 3 -C H = C C C = CH- CH3 + HO
''O C H / " 'O C H ,"
C H s - C H js , /O C H ^ x / O C H o n / C H - j -C H o
C C c ■
-- ----------- O '" " 'O C H j^ '" O C H i'" ' ' O - R ------------
C H 3 -C H = C C C = C H ^C H 3 + H O - R - O H
''0CH2^ YH j O'"
^0CH2.^ ^ OCH j ^ ^ CH s O^
C H 3 -C H = C C C C C=CH^CH3 P «poM m «o
CH2O'' ^ O — R — 0 OCH2"' 'CH2O
R'(0 H)3
4, Polianhidridos
Los p rim eros polianhídridos estudiados con vistas a su utilización biom édica
fueron de la serie de los poli-carboxifenoxialcanos y dentro de ellos fue el poli (bis-
p-(carboxifenoxi) m etanol) el que abrió las p u ertas hacia la liberación controlada
de m edicam entos. La curva de bioerosión de este polím ero se caracteriza p o r un
período de inducción inicial seguida de una cinética de pseudoorden 0. E l período
de inducción se considera debido a una hidrólisis no productiva de las uniones anhí
drido de las moléculas de polím ero presentes en la superficie del sistema.
Los m onóm eros utilizados p ara la obtención de los diferentes polianhidridos
p ueden ser los siguientes:
H O O C - (CHj),,- C O O H H O O C - CH = CH - C O O H
H O O C - (CHj),,- O - COOH
— E l p H del medio en el que se encuentra el sistema (es tanto más rápida cuan
to m ayor sea el pH del m edio).
— E n los polianhídridos bis (p -carb o x ifen o x ialcan o s) el n ú m ero d e g rupos
m etileno condiciona la hidrofobicidad y con ello el proceso de bioerosión.
— M étodo de preparación del polím ero.
— F o rm a geom étrica del sistem a (m icroesferas, cilindros, etc.) y m é to d o de
preparación del sistema (ya que ello influye en la porosidad y rugosidad de
la superficie).
U n o de ios aspectos más interesantes que p rese n tan los polianhídridos es que
su bioerosión se realiza en la superficie, p o r lo qu e se p u ed en incluir en las m a tri
ces polim éricas, m edicam entos que se deg rad an con pequeñas trazas de hum edad,
com o sucede, por ejemplo, con el citostático B C N U , el cual es inestable cuando se
C a p ít u l o 8 : N u e v a s f o r m a s de a d m in is t r a c ió n de m e d i c a m e n t o s 429
L a zona externa del ojo es una zona de adm inistración de m edicam entos, p ero
debido a su función en el órgano de la visión existen numerosos mecanismos, fu erte
m e n te desarrollados, para realizar la elim inación de partículas extrañas q u e p u e
d a n m odificar la visión. Ello determ in a que, con los colirios y pom adas oftálmicas,
la biodisponibilidad de los m edicam entos en el área precorneal esté lim itada a valo
re s d ei i al 10%. E n los últimos años, la form ulación de m edicam entos de uso oftál
m ico se ha centrado en gran parte en la consecución de form as de liberación con
tro la d a que se pueden clasificar en sistem as reservorio tipo m atricial y los látex o
pseudolátex.
C a p ít u l o 8: N u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c ió n d e m e d ic a m e n t o s 431
D entro de los sistemas reservorio tipo m atricial, el ejem plo más típico y el que
ha alcanzado m ayor popularidad es el Occusert®, desarrollado en 1974 para el tra
tam iento del glaucom a con pilocarpina. Tal com o se pu ed e observar en la figura
8.36, el sistem a está constituido por un reservorio de pilocarpina base en un gel de
alginato, rodeado p o r dos m em branas de copolím ero polietileno-acetato de vinilo
y un anillo de la m ism a com posición, pero opacificado con óxido de titanio p ara
visualizar el sistema.
Días
Figura 8 .3 7 . Velocidad de liberación de la pilocarpina a p a rtir de Occuser Pilo 20® y Pilo 40®.
CUADRO 8.3
Características de los sistemas Occusert Pilo 20® y Pilo -
aplicados sobre la cornea, aum entan la te m p eratu ra y adquieren una n otable vis
cosidad.
Más interesantes y prácticos resultan aquellos sistem as cuya transición sol-gel
es función del pH, de tal form a que el p rep a ra d o oftálm ico presen ta un p H inicial
de 4 ,5 y es fluido, pero cuando se aplica sobre la córnea y se mezcla con las lágri
mas, aum enta el pH y se produce un increm ento muy notable de la viscosidad del
sistema. Algunas soluciones de polím eros cuya viscosidad es p H d ep en d ien te p re
sentan características bioadhesivas sobre la córnea, lo cual perm ite increm entar de
forma m uy notable el tiem po de perm anencia del p rep arad o en la superficie cor
neal y, con ello, un mayor tiem po de liberación del principio activo.
E n la práctica, la utilización de polím eros cuyas soluciones acuosas cam bian de
viscosidad en función del pH o de la te m p eratu ra p rese n tan ciertas lim itaciones,
como son el que estos sistem as tienen una elevada concentración d e p o lím ero y
frecuentem ente poseen propiedades tensioactivas que dan lugar a p ro b lem as de
tolerancia. E sta situación no se p resen ta en el caso de polím eros cuya viscosidad,
en solución acuosa, es función de la concentración iónica. E n este sentido el polí
mero G elrite, en solución acuosa al 0,6% , da lugar a un gel por acción del ion sodio
existente en las lágrimas.
8.2. Vectorización
8 .2 .1. Concepto
— Tam año y form a adecuados p ara la vía de adm inistración a la que se d esti
nan. Para una administración intravenosa, el tam año h a de ser lo más peq u e
ño posible (siem pre inferior a 1 m iera), con objeto de evitar la obstrucción
de los capilares sanguíneos. Los sistem as tran sp o rtad o res p a ra vías extra-
vasales presentan requisitos m enos estrictos; se adm iten form as y tam años
diversos.
434 P a r t e !: F o r m a s f a r m a c é u t ic a s
A ) L ip o so m a s
CUADRO 8.4
Principales características Je los lípidos que se utilizan en la preparación de liposomas
LIPiDO c a r a c t e r ís t ic a s
P ara conseguir que se cum plan ambos objetivos es necesario que la célula dia
na y el liposom a en tre n en contacto. E sta interacción se puede producir sobre todo
p o r uno de ios cu atro m ecanism os que se recogen en la figura 8.41;
— T ransferencia lipídica entre los fosfolípidos dei liposom a y los com ponen
tes de las m em branas celulares o subcelulares, sin que se produzca la incor
poración del contenido de! liposoma.
R esu lta casi siem pre com plicado establecer el m ecanism o op erativ o en cada
caso y si p u eden actuar más de uno al mismo tiem po. No obstante, la posibilidad
de que, al m enos en determ inadas circunstancias, estos m ecanism os p u ed an p ro
ducirse ha sido confirm ada a través de cultivos celulares efectuados con diferentes
líneas celulares.
E n lo que se refiere a su com portam iento in vivo, su destino tras una adm inis
tració n i.v. d epende de sus p ro p ied ad es físicas, com o el tam año, la fluidez de su
p are d y la carga superficial. P u ed en p erm a n ec er en el tejido desde cu atro h o ras
440 Pa r t e I: Fo r m a s f a r m a c é u t ic a s
3. Aplicaciones terapéuticas
Tal y com o se acaba de com entar, el tipo de aplicación que cuenta con m ejores
expectativas es el tratam ien to de procesos patológicos asociados a las células del
sistem a reticuloendotehal o a los órganos d o nde éstas se acum ulan m ay o ritaria-
m ente.
E n un intento de lim itar este destino m ayoritario, se han pro p u esto diferentes
alternativas. U na de ellas consiste en asociar, a la superficie de los liposom as, anti
cuerpos m onoclonaies capaces de dirigirlos hacia receptores antigénicos específi
cos localizados en la superficie de d eterm inadas células. O tra posibilidad tie n e su
fundam ento en el uso de determ in an tes carbohidratados (como las glicoproteínas
o los com ponentes glucohpídicos de la superficie celular), de los q ue se sab e que
desem peñan un papel d eterm in an te en el proceso de reconocim iento célula-célu
la, así com o en la p osterior interacción y adhesión. A unque el m ecanism o preciso
de actuación no se conoce todavía en profundidad, estos determ inantes, incluidos
en la m em brana de los liposom as, p are cen capaces de dirigirlos hacia un tip o de
células en particular.
E n ios últimos años, las preparaciones que contienen principios activos incluidos
en liposom as han experim entado un notable increm ento como consecuencia de su
estabilización. Así, hoy día se encuentra com ercializada una formulación de anfote-
ricina incluida en liposomas (con un notable incremento en la tolerancia renal); igual
m ente, ya se dispone de una form ulación de doxorubicina, con una m ejora de la car-
diotoxicidad, y otra del antibiótico am ikacina. Todos estos hechos p erm iten p en sar
que los liposomas pueden tener utilidad terapéutica en situaciones com o las qu e se
recogen en el cuadro 8.5.
C a p ít u l o 8: N u e v a s f o r m a s d e a d m in is t r a c ió n d e m e d ic a m e n t o s 441
C U A D R O 8 .5
Aplicaciones terapéuticas de los liposomas
Terapia antiinfecciosa
Tratamiento de tumores y metástasis
Terapia enzimótica
Desintoxicación por metales
Diagnóstico
Administración de principios activos por vía oral
Administración tópico
Orientación selectiva (targetingj
Administración de vacunas
B) Nanoparticulas
Son sistemas coloidales de tam año inferior a una m iera y generalm ente de natu
raleza polim érica. D ependiendo del m étodo de preparación, se p ueden diferenciar
dos tipos de estructuras (figura 8.42):
N a n o s fe ra s
A l igual que sucede con los liposom as, las posibilidades que ofrecen las nano-
p artícu las de modificar pautas de d istribución de un principio activo se ven lim i
ta d a s p o r la captación p re fe re n te p o r p a r te de las células del sistem a reticu lo -
en d o telial. Así, en estudios de distribución en anim ales realizados con n an o p ar-
tículas biodegradables de distinta n atu ra lez a, se h a observado un a acum ulación
m ayoritaria de las mismas en el hígado (40-80% de la dosis adm inistrada), los p u l
m ones (0,7-3% ) y el bazo (0,6-2% ). P or o tra p arte, aunque en ciertos casos se ha
o b se rv a d o un increm ento de la actividad te ra p é u tic a de citostáticos asociados a
n an o p artícu las frente a determ inados tu m o re s experim entales, se ha d em ostrado
q ue, en general, la concentración de p o rta d o re s en el tu m o r es siem pre m uy baja
(< 1% ). E sto quiere decir que, p o r el m o m e n to , las posibles aplicaciones d e los
sistem as nanoparticulares han de orien tarse al tratam ien to de enferm edades aso
ciad as a células del sistem a retícu lo -en d o teh al (p o r ejem plo, leishm aniosis) o a
ó rg an o s en los que predom inan dichas células (po r ejem plo, infecciones intrace-
lu lares hepáticas y tum ores hepáticos).
L a única posibilidad de modificar la d istribució n de estos sistemas coloidales,
p a r a lo g rar u n a orientación selectiva hacia d eterm in a d o s tejidos, exige, cuando
m enos, u n a reducción de su captación m asiva p o r p arte del sistema retículo-endo-
telial. A este respecto se han estudiado diferen tes alternativas, como la aplicación
de un cam po m agnético externo p ara guiar las nanopartículas, o el recubrim iento
d e las m ism as con agentes tensioactivos o an ticuerp o s monoclonales.
Bibliografía
9 .1 . introducción
Existe una gran variedad de preparados farm acéuticos con características muy
diversas: p ueden ser sólidos, líquidos o sem isólidos; estériles o no; p ro d u cto s de
alta estabilidad o, por el contrario, p resen tar un elevado grado de in estab ilid ad
frente a agentes externos. Sin em bargo, todos ellos tienen algo en com ún: u n a vez
que h an sido fabricados, deben ser som etidos a una serie de operaciones, conoci
das genéricam ente como envasado y acondicionam iento, p ara que p u e d a n llegar
al usuario como auténticos m edicam entos, en condiciones óptim as de estabilidad,
seguridad y eficacia.
P o r una parte, se hace totalm ente im prescindible que todos ellos vengan dis
p u esto s en envases o recipientes que posibiliten su identificación, m anipulación,
tran sp o rte, distribución, alm acenam iento, dispensación y utilización. A d em ás, el
p ro ceso de envasado tam b ién p ro p o rcio n a pro tecció n fre n te a las co n d icio n es
am bientales, garantizando así la estabilidad. P or último, es evidente que todo m edi
cam ento debe ir acom pañado de inform ación suficiente, que sea útil al pacien te y
al p ersonal sanitario, con objeto de asegurar su correcta dispensación y adm inis
tración. E n este capítulo se tratarán todos aquellos procesos y operaciones rela ti
vos al envasado y acondicionam iento, prestando especial atención a las funciones
que cum plen, las características de los diferentes sistem as, los m ateriales qu e se
utilizan, el etiquetado, la m aquinaria, la gestión de la calidad de m ateriales y la vali
dación de los procesos.
450 Pa r t e II: C o n t r o l d e c a l id a d
Según el citado R eal D ecreto, el acondicionam iento prim ario se define com o
“el envase o cualquier otra form a de acondicionam iento que se encuentre en con
tacto d irec to con el m edicam ento”. Se trata, p o r tan to , del que se efectúa al dis
p o n er el p ro d u cto sem iterm inado d entro de su envase prim ario; por ejem plo, un
tubo, blister, frasco o am polla.
El acondicionam iento secundario puede identificarse con el embalaje exterior, y
se define como “el embalaje en que se encuentre el acondicionamiento primario”. Bási
cam ente, consiste en colocar el producto, previam ente envasado y etiquetado, dentro
de su envase secundario, estuche en el cual se introducirá tam bién el prospecto.
Los elem entos que com ponen el acondicionam iento de las especialidades farm a
céuticas son el envase y la etiqueta, que conform an el acondicionam iento primario, y
el estuche o caja y el prospecto, que constituyen el secundario.
P or reg la general, las especialidades farm acéuticas poseen todos los elem entos
citados an terio rm en te. No obstante, en algunas ocasiones no existe físicam ente la
etiqueta, ya que to d a la infoi'mación que debe incluirse en ella figura impresa direc
tam en te so b re el envase prim ario. C onstituyen o tra excepción los inyectables de
gran volum en y algunos otros preparados, envasados generalm ente en frascos, los
cuales sólo cuentan con acondicionam iento prim ario.
C U A D R O 9 ,1
Definición del a c o n d ic io n a m ie n f o p r im a r io y s e c u n c /a río
1 A C O N D ia O N A M íE N T G PRIMARIO a c o n d i c í o n á m í e n t o s e c u n d a r io
9.3. Funciones
FIGURA 9 . 1 . F u n c io n e s d e l a c o n d ic io n a m ie n to .
C U A D R O 9 .2
Riesgos que pueden ser evitados mediante el acondicionamiento correcto del medicamento
PROTECCiÓN RIESGO
Física Golpes
Caídas
Presión
Ambiental Humedad
Temperatura
luz
Gases
Biológica Animales
Microorganismos
A ) Protección mecánica
cualquier modo, la mejor protección frente a estos riesgos de tipo mecánico se basa en
una cuidadosa manipulación del medicamento desde que sale de las líneas de produc
ción hasta que llega al lugar de dispensación. H ay que teiier en cuenta que una simple
presión sobre el cartonaje puede ocasionar su deformación y hacer un producto inven
dible, aunque su contenido interior no haya sufrido ningún deterioro.
B) Protección ambiental
Si en la form ulación del m edicam ento se utilizan productos volátiles, tam bién
se deben extrem ar las precauciones p ara que no se p ierd an a través de un cierre
poco eficaz o de las paredes del recipiente. Igual ocurre, p ero en sentido inverso,
con ciertos gases que poseen olor: p u eden contam inar el co n ten id o de un envase
penetrando a través de las paredes o de u n tapón mal cerrado d ar lugar a sabores
u olores desagradables.
Existen otros factores, como la presión, que sólo presentan interés en casos muy
concretos. Por ejemplo, los cambios en la presión atm osférica p ueden afectar a cier
tos materiales. Esto puede ser im portante cuando se fabrica un m edicam ento en un
lugar y se tiene que enviar a otro con una altitud sobre el nivel del m ar m uy dife
rente o tam bién cuando se efectúa el tran sp o rte de m edicam entos en aviones no
presurizados.
C) Protección biológica
Los problem as asociados a este apartado pueden ser debidos al ataq u e de ani
males (roedores, pájaros, gusanos,'insectos, etc,), o bien al crecim iento y d esarro
llo de bacterias, hongos o levaduras. E videntem ente, si se desea qu e un p roducto
estéril se m antenga com o tal, debe estar provisto de un envase que no perm ita bajo
ninguna circunstancia el ingreso de cualquier tipo de m icroorganism o.
T am bién es im p o rta n te d estac ar el a ta q u e q u e, en co n d icio n es elev ad as de
hum edad, puede sufrir el papel o el cartón por hongos, así com o la ferm entación
que se puede p ro d u cir en un m edicam ento con azúcares, d eb id o a la co n tam in a
ción con levaduras.
E ) P ro te c c ió n p a s iv a
C U A D R O 9 .3
Pautas que tienen que seguir el farmacéutico y el paciente, y problemas que se pueden producir
por falta de información sobre algunos aspectos da! medicamento
camento e instarles a que la lean con detenim iento. E n este sentido, el R eal D e c re
to 1416/1994, de 25 de junio, por el que se regula la publicidad de los nnedicamen-
tos de uso hum ano, indica, explícitam ente, en su artículo quinto que to d a publici
dad destinada al público debe incluir, entre sus aspectos mínimos, “un a invitación
expresa y claram ente visible a leer las instrucciones que figuran en el prospecto, o
en su caso, en el em balaje exterior o en el acondicionam iento p rim ario ” . ,
9.4. Selección
9,5.1. Características
El acondicionam iento prim ario tiene que cum plir una serie de características
de tipo general:
458 P a rte II; C o n t r o l de c a lid a d
9.5.2. Envases
A ) Form as líquidas
P ara form as líquidas, se usa habitualm ente el vidrio o el plástico (cuadro 9.4).
Los envases con estos materiales poseen una capacidad muy variable; desde 1 m L
4Ó 0 Pa r t e II: C o n t r o l d e c a l id a d
CUADRO 9.4
Envases para formas líquidas
ño, que se utilizan p a ra inyectables de gran volum en, tam bién se conocen com o
frascos.
Los cartuchos son recipientes de pequeño volum en, cilindricos, una de cuyas
bases está constituida po r un tapón. Se adm inistran insertándolos en jeringas espe
ciales en las que un ém bolo hace deslizar el tapón de su base a lo largo de todo el
cilindro hasta que se agote su contenido. Se utihzan, frecuentem ente, p ara en v a
sar anestésicos locales que se em plean en O dontología.
Las bolsas son recipientes con volum en variable (entre 100 y 5,000 mL). E stán
elaboradas a p artir de lám inas de m aterial plástico, aunque existen algunos tipos
que están form ados p o r la unión de diferentes láminas, con el fin d e m ejo rar sus
características.
Las form as de ad m inistración por vía rectal y tópica son en v asad as en re c i
p ien tes b astan te diversos. E n lo que resp ecta a su tam año, p re se n ta n capacidad
variable: los m enores, de unos 5 m L (en vidrio o plástico), suelen ir destinados a
colirios, soluciones nasales, etc. Los de m ayor volum en, que p u ed en ser h asta de
unos 500 m L, están dedicados al envasado de enem as. Son de asp ecto v ariad o ,
dependiendo de la form a farmacéutica y del modo de administración, y pueden lle
var, en los casos en los que sea necesario, un tubo aplicador o cualquier otro dis
positivo para facilitar la adm inistración del m edicam ento.
B) Formas semisólidas
C U A D R O 9 ,5
Envases p a ra algunas form as sem isólidas
TIPO SISTEMA DE
ÁDMiNiSTRACiÓN MATERIAL CAPACIDAD
DE ENVASE CIERRE
de contam inación de la fracción rem anente es m ínim o, ya que el tubo, al ser colap-
sable, no vuelve a inspirar aire hacia su interior. Poseen un peso ligero y son irrom
pibles, aunque se deform an con facilidad tras ser som etidos a una ligera presión.
E n principio, se puede utilizar cualquier m etal que sea dúctil para este tipo de
envases, pero los más com únm ente utilizados son el aluminio y el estaño; este últi
m o es el m ás caro.
Si el contenido no es com patible con el m etal, el in te rio r del tubo p u ed e ser
recubierto con formulaciones céreas o soluciones de resinas epoxi, aunque se incre
m e n ta ligeram ente su coste.
L os tubos fabricados con plástico p re se n ta n un gran núm ero de ventajas con
re sp e c to a otros recipientes: son inodoros, irrom pibles, poseen gran inercia q u í
m ica, bajo costo, peso ligero, tacto agradable, m ejor m anipulabilidad, m ayor v er
satilidad de adaptación a una línea de producción y bu en a flexibilidad, lo que p e r
m ite la fácil salida del producto.
A diferencia de los tubos m etálicos, éstos son capaces de m antener su form a a
lo largo de toda su vida útil, circunstancia q u e im plica tan to ventajas com o incon
v enientes. E n tré las prim eras, se p u ed e n citar factores estéticos, ya que su aspec
to n o se ve deteriorado tras la adm inistración de una o varias dosis. P or el co n tra
rio, la recu p eració n de la form a original m otiv ad a p o r la elasticidad dei m aterial
p u e d e favorecer la degradación del p re p a ra d o rem an en te debido a la succión de
aire y producto, que puede estar contam inado, hacia el interior dei recipiente. A d e
m ás, cuando el tubo se encuentra parcialm ente vacío, se dificulta la adm inistración
del p reparado, ya que el aire debe ser expelido antes de la salida dei producto. Los
m ateriales m ás utilizados en la elaboración de tubos de plástico son los polietile-
nos de alta y baja densidad, los p rim eros de los cuales ofrecen m ayor p rotección
que los últimos.
P a ra evitar los problem as inherentes a los m ateriales metálicos o plásticos cita
dos anteriorm ente, ha surgido una nueva alternativa, basada en la obtención de un
m aterial lam inado form ado por distintas capas de plásticos, papel o lám inas m etá
C a p ít u l o 9 : A c o n d ic io n a m ie n t o de lo s m e d ic a m e n t o s 463
C) Formas sólidas
Finalm ente, las form as sólidas de adm inistración oral, como com prim idos, gra
geas o cápsulas, se suelen envasar en frascos de plástico o vidrio y sobre todo en recep
táculos tipo blister, que están constituidos por una lámina moldeada en forma de peque
ñas cavidades, selladas p or la parte inferior (figura 9,4). L a prim era de ellas puede ser
de aluminio o de cloruro de polivinilo, solo o en combinación con otras sustancias, y
la inferior es de aluminio. D e este modo, cada unidad se dispone en un alveolo indi
vidual, posibilitando la obtención de envases unitarios si se perfora adecuadam ente
a 1o largo y ancho de toda la plaqueta.
Si se im prim e u n calendario en la lám ina m etálica de la p arte posterior del en
vase, se puede facilitar al paciente el control de la adm inistración diaria del m e
dicam ento, lo cual p u e d e ser m uy útil en cierto s grupos te ra p éu tico s, com o los
an tihipertensores, los anticonceptivos orales, etc. E s lo qu e se conoce com o los
“envase calendario” .
O tro procedim iento, menos utilizado que el anterior, consiste en envasar estas
formas sólidas entre dos láminas compuestas por plástico, papel y aluminio. M edian
te el term osellado en los bordes alrededor de cada dosis individual, se produce lo
que se conoce com o envase de tiras. Este acondicionam iento se utiliza frecu en te
m ente para com prim idos efervescentes, ya que garantiza un a excelente protección
contra la hum edad. O tra posibilidad consiste en envasar estas form as farm acéu ti
cas en tubos de plástico o m etal, con tapones en los que se incluye un d esecan te
como el silicagel, y que cierran a presión p a ra protegerlos al m áxim o de la h u m e
dad am biental.
F ig u r a 8 . 4 . D e ta lle d e l e n v a s a d o d e c á p s u la s e n blisfers.
464 P a rte II: C o n t r o l de c a lid a d
O tras form as farm acéuticas sólidas, com o los granulados o los polvos, se p u e
den envasar en recipientes de otros tipos com o frascos de plástico o vidrio, aunque
más fre c u e n te m e n te vienen envasados en bolsas o so b res elab o rad o s a base de
láminas m ixtas de aluminio, papel y plástico, lo que Ies d ará un a m ayor protección
frente a agentes externos.
E l cuadro 9.6 presenta las características de algunos tipos de envase utilizados
p ara m edicam entos de adm inistración oral.
CU AD R O 9 .ó
Envases para algunas formas sólidas de administración oral
TIPO SISTEMA DE
MATERIAL CAPACIDAD
DE ENVASE CIERRE
9.5.3. Cierres
La mayoría de ios sistemas para efectuar el cerrado de un envase prim ario están
relacionados con la com presión física o el sellado p o r calor.
D entro del primer grupo podrían enum erarse los tapones con agente desecante
que cierran a presión, para tubos cilindricos destinados a form as sólidas; los o b tu
radores y tapones de rosca, p ara frascos de plástico o vidrio; los tapones de rosca,
para tubos que incluyan form as sem isólidas, y los tapones de caucho, p ara viales
(figura 9.6).
9 .6 .]. Estuche
información que debe incluirse en e! em balaje exterior de los m edicam entos, y que
es la siguiente:
C U A D R O 9.7.
Símbolos utilizados en los embalajes de medicamentos
SÍMBOLO SIGNIFICADO
CUADRO 9 .8 .
Siglas utilizadas en los embalajes de medicamentos
SIGíAS SIGNIFICADO
9.6.2. Prospecto
— Indicaciones terapéuticas.
— Inform ación necesaria previa a la tom a del m edicam ento:
C a p ít u l o 9 ; A c o n d ic io n a m ie n t o DE LOS M ED IC A M EN T O S 471
<» Contraindicaciones.
® Precauciones de empleo.
» Interacciones m edicam entosas o de cu a lq u ie r o tro tip o (alcohol, ali
m entos, tabaco) que puedan afectar a la acción del m edicam ento.
• A dvertencias especiales a ciertos usuarios, com o niños, m ujeres em b a
razadas o en período de la lactancia, ancianos, deportistas o personas con
ciertas patologías específicas.
» Posibles efectos del medicamento sobre la capacidad de conducir un vehí
culo o m anejar determ inada m aquinaria.
• Excipientes que posean acción o efectos conocidos, cuyo conocim iento
sea im portante para una utilización más racional del m edicam ento.
• Posología.
® F orm a y, si fuere necesario, vía de adm inistración.
® F re cu e n cia de adm inistración, p rec isan d o en los casos n ecesario s el
m om ento en el que se pueda o d eb a adm inistrar el m edicam ento.
• D uración dei tratam iento, cuando tenga que ser lim itada.
• M edidas que se deben tom ar en casos de sobredosis.
• A ctitud que ha de adoptarse en caso de hab er om itido la adm inistración
de una o varias dosis.
• Indicación, si es necesario, del riesgo de síndrom e de abstinencia.
• nstrucciones, si ha lugar, para la correcta preparación extem p o rán ea del
m edicam ento.
9.7.1. Radiofármacos
— N om bre y código del m edicam ento, con inclusión de! nom bre o sím bolo q u í
mico del radionucleido.
— L ote y fecha de caducidad.
— El sím bolo internacional de la radiactividad.
— N om bre del fabricante.
— La cantidad de radiactividad.
— V ía de adm inistración.
deben incluir, en lengua española y con caracteres legibles, al menos los siguientes
datos:
9.9.1. Vidrio
de lim piado, la rigidez, inercia química, etc. N o obstante, tiene dos inconvenientes
básicos, com o son su fragOidad y elevado peso, que explica que su uso haya q u e
d ad o restringido a preparaciones farm acéuticas m uy específicas y qu e haya sido
sustituido, en gran medida, po r el plástico.
A ) Estructura y composición
Se tra ta de un m aterial que no p resenta ana estructura quím ica definida ni una
com posición constante, circunstancias que constituyen una ventaja, en cierta fo r
ma, al perm itirle una mayor versatilidad relativa a las propiedades qu e ostenta.
L as tendencias actuales consideran al vidrio com o un polím ero, aunque d u ran
te m ucho tiem po ha sido tratado com o un sólido am orfo, consideración erró n ea si
se tien e en cuenta que sí existe cierta ordenación en sus elem entos constituyentes,
p re se n ta n d o una estructura de carácter reticular. P o r o tra p arte, tan to las curvas
de fusión com o las de enfriam iento del vidrio son continuas, sin exhibir in te rru p
ciones bruscas que indiquen punto de fusión o de solidificación, rasgo típico de las
sustancias cristalinas. Por lo tanto, se puede consid erar al vidrio como un m aterial
no cristalino, pero cuyos com ponentes están dispuestos form ando un a estru ctu ra
reticular.
E sta estructura, derivada de la unión del oxígeno (constante en todos los vidrios)
con o tro s com ponentes más o m enos variables, constituye el retículo vitreo.
E n tre estos com ponentes, hay que destacar unos elem entos indispensables: los
form adores del retículo. Los más utilizados en ios vidrios de uso farm acéutico son
el silicio y el boro.
A dem ás, con objeto de modificar las propiedades que esta estructura base con
fiere al vidrio, tam bién se em plean otras sustancias, conocidas com o elem en to s
deform adores de retículo (sodio, potasio, litio, calcio y bario, principalm ente). P or
últim o, existe un tercer grupo de elem entos, constitu id o s p o r iones, qu e p u ed e n
actuar com o form adores o deform adores del retículo (alum inio, hierro, m a n g an e
so, p lo m o y titanio).
B) Características
de expansión térm ica ha de ser pequeño para que pueda tolerar los cam bios bru s
cos de tem peratura y las diferencias de presión que experim entará d u ran te el p ro
ceso de esterilización en autoclave. A dem ás, debe ser im perm eable a los constitu
yen tes del m edicam ento y aislante de ag e n te s ex tern o s tales com o el aire, la
hum edad o las radiaciones lum inosas. P or o tra parte, tiene que m o strar una e le
vada resistencia hidrolítica en un amplio intervalo de tem peratura.
C) Tipos
CUADRO 9 .9
Número de recipientes que han de ser examinados y volúmenes de líquidos de ensayo para la
valoración final
Hasta 5 Al menos I O 50
Superior a 5 y hasía 30 a ! menos 5 50
Superior a 30 Al menos 3 100
CUADRO 9 ,1 0
Valores límites de la resistencia hidrolltica del vidrio
La F arm acopea E ui'opea recoge tam bién dos ensayos para diferenciar el vidrio
tipo I y II. El prim ero de ellos es el m étodo de vidrio pulverizado. P ara llevarlo a
cabo se trituran groseram ente con el martillo, 100 g de vidrio p ro ced en te de tres
recipientes como mínimo; la dimensión mayor d e los fragm entos obtenidos no debe
sobrepasar los 25 mm. Se introduce una parte de la m uestra en el m ortero, se inser
ta el pistilo y se golpea fuertem ente con el m artillo una sola vez. Se pasa el co n te
nido del m ortero a través del tam iz superior (a) del juego. Se repite la operación
cuantas veces sea necesario, hasta que se haya tratad o la totalidad de la m uestra.
Se pasa rápidam ente p o r los tamices y se som ete el vidrio que qu ed a en los tam i
ces (a) y (b) a una nueva trituración. Se repite la operación hasta que sólo queden
sobre el tam iz (a) 20 g de vidrio aproxim adam ente. Se elim ina esta fracción, así
como la que ha pasado a través del tam iz (c) y que se encu en tra en el recipiente
receptor. Se som ete el juego de tamices a una agitación m anual o mecánica d u ran
te cinco minutos. Se conserva p ara el ensayo la fracción de polvo de vidrio c{ue ha
pasado el tam iz (b) y que es retenida por el tam iz (c).
Se elim inan las partículas metálicas que pu ed a contener el polvo p o r m edio de
un imán y se introducen en un m atraz cónico aproxim adam ente 22 g de polvo de
vidrio y 60 m L de acetona R, se agita y se decanta rápidam ente el líquido so b re
nadante. Se repite esta operación cinco veces. Se extiende el polvo de vidrio sobre
un cristahzador y, previa evaporación de la acetona a la tem p eratu ra am biente, se
seca en la estufa a 110 °C, durante 20 minutos.
A continuación, sé colocan 20 g exactam ente pesados de la m uestra de polvo
de vidrio en un m atraz cónico de 250 m L previam ente “envejecido” (m atraz que
ya ha sido utihzado con anterioridad para efectuar este ensayo; alternativam ente.
480 Pa rte II: C o n t r o l de c a li d a d
cam po d e los plásticos, explican que el uso de estos últim os m ateriales vaya hacién
dose cada vez más habitual en casi todas las form as de dosificación.
CUADRO 9.11
Distinción enke los vidrios de lipa I y II Iras el ensayo de superficie con recipiente tratado
con ácido fluorhídrico
Los valores están próximos a ios de !a resistencia Los valores encontrados sobrepasan ampliamente a
hidrolíHca. ios de ia resisfencia hídrolítica. Se aproximan a los
vaiores de los vidrios de Hpo iil.
9 .8 .2 . Plásticos
A ) Composición
El conocim iento preciso de los com ponentes que form an p arte de un envase
de plástico es sum am ente im p o rtan te, ya que una m ínim a cesión de algunos de
ellos puede alterar su contenido, m uchas veces de form a irreparable. E sto s cons
tituyentes se pueden clasificar en cuatro categorías: polím ero (com ponente m ayori-
tario y principal), residuos (asociados con el proceso de pohm erización y d eriv a
dos del mismo, com o algunos m o n ó m e ro s y d iso lv en te s), aditivos (su sta n cia s
añadidas al polím ero base para m odificar el plástico en alguna de sus caracterís
ticas específicas) y, finalmente, otros com ponentes adicionados durante el proceso
482 PARTE li: C o n t r o l de c a li d a d
1. Polím eros
E xisten más de cien polím eros diferentes, con cualidades y costos de fabrica
ción muy variados, que pueden ser em pleados en la producción de envases de plás
tico p ara uso farm acéutico. É stos se p u eden clasificar, globalm ente, en dos g ran
des categorías: termoplásticos (plásticos rígidos a tem peraturas norm ales de trabajo,
p ero que p u ed e n ser fundidos a altas tem p eratu ras y, p o r lo tanto, reprocesados)
y plásticos term oendurecidos, que son aquellos que experim entan u n cam bio quí
mico d u ran te el proceso de prensado en caliente que los endurece, sin que puedan
luego ser ablandados. P or tanto, son m ateriales que, al no fundir, no pueden repro-
cesarse.
A continuación, se hace un breve resum en de los m ás habituales, y se indican,
so m eram ente, sus propiedades y usos.
lino y con m ayor resistencia al calor que el prim ero. P resen tan buenas
propiedades en cuanto a perm eabilidad frente al oxígeno, absorción de
agua, inercia frente a ácidos y bases, resistencia a los im pactos y no tie
nen ni olor ni sabor. G lobalm ente, y sobre la base de sus num erosas v en
tajas, los diversos polietilenos se adaptan perfectam ente a los requisitos
de envasado de muchos productos farm acéuticos, ya sean líquidos, sóli
dos o incluso estériles.
Al ser unos de los plásticos más empleados habitualm ente como m ate
rial de envase, a continuación se exponen, de m an era más particulariza
da, sus características y usos.
El polietileno de baja densidad se obtiene p o r polim erización del eti-
leno a alta presión en presencia de oxígeno o de iniciadores generadores
de radicales libres em pleados como catalizadores. Se presen ta en form a
de bolitas, granulados o láminas translúcidas de espesor variable, prácti
cam ente insolubles en agua, etanol, m etanol, cloroform o, éter y hexano.
Es flexible, no resiste la esterilización al autoclave, ya que se ab landa a
partir de unos 100 °C, y se suele utilizar para fabricar recipientes destina
dos a contener preparaciones parenterales y oftálmicas. E n este caso, no
contiene ningún tipo de aditivo.
El polietileno de alta densidad es obtenido por polim erización de eti-
leno a baja presión en presencia de catalizadores. Se p resen ta en form a
de polvo, bolitas, granulados o láminas translúcidas de espesor variable.
Es prácticam ente insoluble en agua, etanol, hexano y m etanol, y soluble
en hidrocarburos arom áticos a tem peraturas elevadas. R esiste el a u to
clave y se suele utilizar p ara la elaboración de recipientes y cierres p ara
preparados parenterales.
Con el fin de determ inar la perm eabilidad frente al vapor de agua de
los recipientes de polietileno se pued e efectu ar el ensayo recogido en
U SP 23. E! procedim iento es el siguiente: se seleccionan doce envases
de form a y tam año hom ogéneos y se lim pian cu id ad o sa m en te con un
paño que no ceda ningún tipo de partículas. A continuación, se tom an
diez de ellos y se les añade un agente desecante (cloruro cálcico anhidro
de 4 a 8 m esh, d esecado a 110 °C d u ra n te un a h o ra y en friad o p o s te
riorm ente en un desecador).
La cantidad de desecante que hay que adicionar es función de !a capa
cidad del recipiente: aquellos con volum en igual o superior a 20 m L se lle
nan hasta 13 mm por debajo del cierre, m ientras que los que poseen un a
capacidad inferior a 20 m L se van llenando hasta com pletar sus dos terce
ras partes. Los dos recipientes restantes (control), se llenan con perlas de
vidrio hasta alcanzar un peso sim ilar al de los anteriores. Finalm ente, se
cierran todos m ediante term osellado utilizando una lám ina com puesta.
A continuación se pesan todos los envases de m odo individual y se
alm acenan a una tem p eratu ra de 23 ± 2 °C y hum edad relativa del 75 ±
484 Pa r t e il: C o n t r o l d e c a l id a d
1000
V=
141/
Poliestireno. E ste tipo de polím ero es uno de los plásticos más antiguos, muy
utilizado para la fabricación de envases y jeringas. Sus resistencias química y
térmica no son dem asiado elevadas, pero actualmente están siendo mejoradas
m ediante el em pleo de copolímeros que contienen acrilonitrilo y butadieno.
Plásticos de vinilo. A p artir del grupo vinilo [CHÍ2 =CH-] se o b tien en nu m e
rosos productos sum am ente versátiles en cuanto a sus p ro p ied a d es (b lan
dos o duros, flexibles o rígidos, etc.). Los derivados m ás conocidos son el
cloruro y el ac etato de vinilo, que pueden ser em pleados com o hom opolí-
m eros en tre sí o com o copolím eros con otros d erivados del vinilo o p ro
ductos m onom éricos. E l m aterial plástico más usado d e n tro de este grupo
es el copolím ero de cloruro y acetato de vinilo.
Se p resentan en form a de polvo, bolitas, granulados o lám inas translú
cidas de espesor variable, incoloras o con una coloración ligeram ente am a
rilla pálida. Son inodoros.
C a p ít u l o 9: A c o n d ic io n a m ie n t o de l o s m e d ic a m e n t o s 485
2. A ditivos
A dem ás existen otros m enos utilizados como los antioxidantes, colorantes, opa-
ciflcantes, deslizantes, antideslizantes, agentes de liberación o em ulsificadores, que
tam bién p resentan problem as de cesión desde el envase hacia el contenido, p o r lo
que se deben co n tro lar exhaustivam ente.
Es evidente la conveniencia de em plear estos com ponentes en la form ulación de
envases plásticos, pero tam bién lo es la posibilidad de que sean cedidos al contenido
del recipiente. Por lo tanto, se hace imprescindible garantizar la seguridad y estabili
dad del sistema sim ulando las condiciones a las que se prevé pu ed a verse sometido.
A su vez, los posibles residuos y aditivos que p ueden ap arecer en el contenido
de envases plásticos, cedidos a p artir de éstos, varían d ep en d ien d o del polím ero
base em pleado. C om o ejem plo, cabe destacar que el polietileno d a lugar a un nivel
bajo de residuos; p o r el co n tra rio , el cloruro de polivinilo co n tien e, in v ariab le
m ente, un agente estabilizador necesario p ara reducir las degradaciones q ue este
polím ero puede sufrir d u ran te el proceso de calentam iento.
B) Fabricación
cual el envase puede ser m anipulado sin distorsionarse. D espués del m oldeo, los
plásticos se pueden decorar o pintar m ediante o tra serie de procesos, como la seri-
grafía, im presión en offset, etc.
9.8.3. Elastómeros
P o r regla general, los elastóm eros se utilizan p ara elaborar tapones de viales o
cierres de cartuchos inyectables. Se tra ta , en am bos casos, de envases p a ra p ro
ductos estériles, que contienen un sólido o un líquido, acuoso u oleoso.
Como es conocido, los viales requieren un sistema de cerrado que permita la com u
nicación entre el interior y el exterior del envase sin perder sus condiciones de este
rilidad. E n algunos casos se necesita introducir un líquido, como por ejemplo, en los
inyectables de preparación extem poránea. E n otros, se precisa obtener dosis sucesi
vas m anteniendo la esterilidad del producto (inyectable de dosis múltiples).
P ara ello, se utiliza una aguja que, atravesando el tapón, perm ita el in tercam
bio descrito. P or tanto, se debe utilizar un m aterial que cum pla dos requisitos: p o r
una p arte, ser fácilm ente perforable p ara perm itir el paso de la aguja sin ro m p er
el ta p ó n y originar pequeñas partículas de elastóm ero que irían a p a ra r al co n te
nido del vial, y, por otra, poseer unas condiciones óptimas de elasticidad que le p e r
m ita recuperar su form a primitiva, m anteniendo el estado inicial de estanqueidad.
C on este fin se utilizan los elastóm eros.
A ) Tipos y composición
E stos m ateriales están com puestos p o r unas sustancias base a las que se añ a
den determ inados aditivos con el fin de facilitar su producción o modificar sus carac
terísticas.
D en tro de los elastóm eros base se p ueden incluir los siguientes productos: el
caucho natural, los cauchos sintéticos y ios cauchos de siliconas.
Estos compuestos necesitan someterse a un proceso de vulcanización, previo a su
utilización. D e este modo, se disminuye su plasticidad y aum enta su elasticidad. P ara
ello, al elastóm ero base se le agrega un agente vulcanizante, sometiendo esta mezcla
a p resión y tem peratura elevadas. Con este tratam iento, el vulcanizante provoca la
formación de enlaces transversales entre las cadenas elastoméricas, impidiendo el des
lizamiento de unas sobre otras. El más utilizado es el azufre.
E n tre los aditivos qíie se suelen añadir se encuentran los aceleradores, activa
dores, sustancias de carga, antioxidantes, plastificantes o colorantes, los cuales p ro
porcionan al producto final diferentes propiedades.
B) Características
CUADRO 9.12
Características de los elastómeros más utilizados en el acondicionamiento de productos farmacéuticos
P ara evitar este fenóm eno se debe p ro cu rar que la aguja posea el m en o r diá
m etro posible y que cuente con borde biselado de ángulo inferior a 45°. P or otra
parte, se ha observado que la producción de partículas es superior en aquellos pre^
p arad os que se conservan en frigorífico; p o r ello, es aconsejable d ejar que alcan
cen la te m p eratu ra am biental antes de p roceder a su utilización.
9.8.4. Metales
9.8.5. Complejos
Los com plejos son com puestos lam inados mixtos form ados por diferentes aso
ciaciones: aium inio-polietileno, cloruro de polivinilo-alum inio-cloruro de polivi-
nilideno, poliéster-polietileno, alum inio-laca, etc. Son m ateriales muy utilizados en
el acondicionam iento prim ario de com prim idos y supositorios, ya que m ed ian te el
term osellado de las lám inas se consigue un envase individual de óptim as ca racte
rísticas.
La m ayor ventaja que poseen es que cada uno de los elementos individuales que
com pone la lámina ap o rta a la m ism a una cualidad beneficiosa que co m p en sa las
posibles deficiencias que p resen tan cuando se utilizan aisladam ente. A sí, los m a te
riales plásticos aportan flexibilidad y la posibilidad de efectuar term osellado, m ien
tras que el aluminio contribuye con su opacidad y buenas características mecánicas.
El papel y el cartón form an p arte del acondicionam iento de los p ro d u cto s far
m acéuticos; se em plean en d iferen tes com ponentes; estuches, p ro sp ecto s, cajas,
etc. El p ap el tam bién in terv ien e en la com posición de diversos m a teria les com
plejos, com o es el caso de los elem en to s lam inados constituidos p o r co m binacio
nes de papel, plástico y lám inas de alum inio.
Se obtienen a p artir de celulosa, papel usado o m adera, y se diferencian en tre
sí en función de su gram aje (peso q u e p oseen p o r unidad de superficie). P a ra el
C A P ÍT U io 9 : A c o n d ic io n a m ie n t o DE LOS M ED IC A M EN TO S 491
papel oscila en tre 6 y 250 g/m^; para la cartulina, en tre 250 y 500 g/tn^, y en el ca r
tó n alcanza hasta 1.000 g/m^.
E stos m ateriales participan en funciones tanto pro tecto ras, p ro p o rcio n an d o
defensa al acondicionam iento prim ario frente a agentes mecánicos y am bientales,
com o de identificación e inform ación, a través de todos los datos recogidos en el
estuche y prospecto.
L a cartulina es el m aterial tradicionalm ente utilizado p ara elaborar el estuche
de la m ayor p arte de los productos farmacéuticos. D ebido a sus características, p ro
porciona protección física, especialm ente a los recipientes de vidrio, frágiles, y a
los tubos de m etal utilizados para envasar form as sem isólidas, fácilm ente defor-
mables. A sim ism o, puede em plearse para elaborar los elem entos internos de suje
ción que po seen algunos estuches, aunque éstos tam bién p ueden ser de m aterial
plástico. A dem ás, com o es una sustancia opaca, p ro teg e igualm ente de las rad ia
ciones lumínicas.
El cartón ondulado, po r su parte, se utiliza p ara elab o rar tas cajas grandes de
em balaje, au nque éstas están siendo sustituidas por lám inas plásticas que se con
traen con el calor, dando lugar a lo que se conocen com o “retractilados” .
El principal inconveniente que p resentan estos m ateriales es su baja resisten
cia a la hum edad. E sta lim itación puede paliarse parcialm ente utilizando p ap el o
cartulina satinados.
Finalm ente, existe otro derivado de la celulosa, el celofán, que se puede usar
com o m aterial de cubierta. Es un producto transparen te, flexible y resistente a la
rotura, ofreciendo buena protección frente al polvo y los olores. Sin em bargo, tam
bién es perm eable al v apor de agua, por lo que no resu lta adecuado p ara p ro teg er
al m edicam ento de la hum edad. E n la actu ah d ad , está siendo reem p lazad o p o r
lám inas de polipropileno.
E stos procesos incluyen las fases de envasado o llenado, cierre, etiq u etad o ,
estuchado y em balado. P ara llevarlas a cabo, se p artirá del producto sem iterm ina-
do, que se encontrará adecuadam ente identificado y etiquetado. A continuación,
será necesario em itir las correspondiente^ órdenes de entrega de m aterial de acon
dicionam iento y de acondicionado.
L a orden de entrega de material de acondicionam iento es el docum ento en el
que se enum eran todos los m ateriales de acondicionam iento que se van a utilizar.
E n ella figurarán, entre otros, los siguientes datos: nom bre de la especialidad, rela
ción y cantidad de m ateriales solicitados y entregados, precauciones, observacio
nes, etc.
A su vez, la orden de acondicionado es el docum ento en el que se recogen, de
form a detallada, todos los procesos, m étodos y controles precisos p ara efectuar las
fases de envasado, etiquetado, estuchado y em balado del lote en cuestión. E n ella
49 2 P a rte II; C o n t r o l de c a li d a d
se incluirán, entre otros, los siguientes apartados: relación del equipo y utillaje que
se va a em plear, m odo de revisión de los locales, descripción de los procesos con
las instrucciones pertinentes, identificación y etiq u etad o del producto term inado
y estudio del rendim iento sobre producto term in ad o .
L Llenadoras de am pollas
Existen dos tipos: sin fase de apertu ra, que se utihza p ara am pollas d e p u n ta
abierta, y con fase de apertura, para am pollas de pu n ta cerrada.
494 Pa r t e II: C o n t r o l d e c a l id a d
E l sistem a de llenado es muy sim ilar al descrito previam ente para los líquidos,
efectuando, lógicam ente, las modificaciones oportu n as, ya que la viscosidad de los
p ro d u cto s que se van a envasar es superior a la de las form as líquidas.
P o r el contrario, aparecen diferencias en lo q u e se refiere al sistem a de cierre.
Si se tra ta de crem as o pom adas envasadas en tub o s de plástico o lam inados, se
c e rra rá n p o r sellado del m aterial m e d ian te la aplicación de calor con dos placas
calientes. E n el caso de tubos metálicos, el cerrad o se efectúa a través de sucesivos
p lieg u es de la zona p o r donde se ha re a liz a d o el llen ad o , q u e c o rresp o n d e a la
o p u esta a donde se sitúa el tapón.
C uando se trata de supositorios, lo m ás usual es v erter la m asa fundida sobre
p equeños alveolos, que pueden estar ya hechos o form arse in situ. A continuación,
pasan p o r un sistema de refrigeración para enfriar y solidificar la masa y, finalmente,
C apítulo 9 : A c o n d ic io n a m ie n t o de los m e d ic a m e n t o s 495
se cierran por term osoldado. E n este caso, los receptácu lo s actiían sim u ltá n ea
m ente com o m olde y com o envase prim ario. E l m aterial del q u e está elab o rad o
puede ser papel de alum inio o sustancias plásticas (figura 9.7).
A
LkJiLf»,
FIGURA 9.7. Acondicionamiento*de supositorios: a j en lámina de plástico; b) en lámina de alumi
nio y plástico.
es m ucho más sencilla que la anterior desde un punto de vista m ecánico, necesita
m enos espacio y se puede em plear para p equeñas partidas o producciones discon
tinuas. F inalm ente, las de vacío po r volum en son aconsejables cuando se utilicen
dosificaciones superiores a 10 gramos, m ientras que las llenadoras p o r peso se sue
len em plear cuando se requiere u n a dosificación muy precisa y son de producción
baja.
Todas ellas han de contar con ios dispositivos de control habituales, com o los
de falta del recipiente bajo el grupo dosificador, presen cia de polvo en el frasco
(llenado efectuado), nivel de la tolva de alimentación y presencia de frascos y tapo
nes antes de la colocación de la cápsula, si se tratara de viales.
D el mismo m odo, d eb en poseer u n indicador de dosificación, así com o un sis
tem a de codificación si el envase no está etiquetado, o un lecto r óptico, si estuvie
ra previam ente etiquetado.
E sta s m á q u in as rea liza n sim u ltá n eam en te dos p ro ceso s; la fab ricació n del
envase, que se efectíía m ediante el sellado de dos lám inas, y el llen ad o del reci
p iente form ado, q u e sigue las pautas generales de cualquier eq uipo d e envasado
(figura 9.8).
verticales, y de acuerdo con el procedim iento de llenado: de plato con caída libre,
aconsejables para productos poco fluidos y baja velocidad de producción, d e p la
to con caída forzada, y de eje hueco, de alta velocidad de producción, reco m en d a
bles p a ra productos con buenas características reológicas.
E n tre los dispositivos de control necesarios, deben incluir sistem as de seguri
dad que im pidan la puesta en m archa de la m áquina, o bien provoquen su p arad a,
si la tem peratura de las partes calientes, donde se efectúa el term osellado, no es la
prefijada o si faltara m aterial de acondicionam iento.
3. E nvasadoras en blisters
E ste tipo de acondicionam iento es el más utilizado p ara envasar com prim idos,
grageas y cápsulas.
E l blister se form a por la com binación de dos elem entos; el superior, qu e es el
alveolo donde va alojada la forma farmacéutica, y el inferior, que actúa com o agen
te de sellado. El primero de ellos se form a m ediante el paso de una lám ina de PVC,
solo o en com binación con otros com puestos, o de aluminio, a través de un rodillo
con cavidades, en presencia de calor y aire com prim ido. A continuación se en fría
la tira ya m oldeada y se procede al llenado individual de los alveolos fo rm ad o s.
F inalm ente, se sella con una lám ina de aluminio (figura 9.9).
P ara que se form en adecuadam ente los alveolos es necesario controlar p erfec
tam ente la tem peratura de las placas calefactoras, la presión de trabajo del aire com
prim ido y la tem peratura del agua de enfriam iento de la estación de m oldeado.
%
"r“ 1"
—Tr- -
4. E nvasadoras de tiras
E n cierto m odo, son m áquinas análogas a las utilizadas p ara fabricar sobres o
bolsas, ya que, al igual que las anteriores, efectúan sim ultáneam ente la form ación
del envase y la introducción de la form a que se va a acondicionar. A diferencia del
blister, el envase de tiras está form ado habitualm ente p o r dos láminas de igual com
posición. P u ed en ser de un solo com ponente, com o el alum inio, o estar constitui
das p o r u n m aterial lam inado a base de papel, alum inio y polietileno.
E xisten dos tipos de máquinas: de m ovim iento rotatorio y de m ovim iento alter
nativo.
L as prim eras de ellas trabajan po r lo general en dos o m ás hileras. Son m áqui
nas de alta velocidad. E n ellas, se debe p restar especial atención al grupo de co r
te, que es la única parte de la m áquina de funcionam iento discontinuo. C uando se
vayan a envasar productos especialm ente sensibles a los agentes atm osféricos, es
conveniente utilizar m áquinas con dispositivo de conform ado previo de alvéolos,
con el fin evitar la form ación de m icroporos du ran te el sellado de las láminas.
Las de m ovim iento alternativo son m áquinas más lentas que las rotatorias, pero
p erm iten u n a m ejo r soldadura del m aterial. Se em plean cuando se deb en envasar
p roductos higroscópicos, ya que pueden usarse con lám inas de espesor superior al
utilizado norm alm ente. E v identem ente,'en estos casos, se debe instalar la m áq u i
na en un lugar con te m p eratu ra y hum edad relativa controladas.
A m b o s tip o s de m á q u in as d e b e n eq u ip arse con los dispositivos ad ecu ad o s
q u e p o sib ilite n su d e te n c ió n o que im p id an su p u e s ta en m a rc h a cu an d o falte
m aterial de acondicionam iento o la te m p e ra tu ra de las zonas cah en tes no sea la
adecuada.
A ) Etiquetado
B) Estuchado
U na vez finalizados todos los procesos relativos al acondicionam iento prim ario,
se p ro cederá a efectuar el secundario. P ara ello, se utilizan m áquinas estuchado-
ras de tipo universal que p ueden estar acopladas en la m ism a línea del envasado
prim ario y cuya función consiste en introducir dicho envase en un estuche o caja,
adicionando, sim ultáneam ente, el prospecto. Según su grado de autom atización,
se clasifican en dos tipos: sem iautom áticas y autom áticas.
E n el proceso de estuchado se pueden diferenciar los siguientes elem entos: un
sistem a de alimentación, que es p o r donde accede la form a de dosificación, aco n
d icio nada en su envase prim ario; dos ram pas de alim entación, que ap o rta n a la
cadena, respectivam ente, los estuches y prospectos plegados; y una tercera p arte.
500 P a r te II; C o n t r o l de c a l i d a d
que es donde tiene lugar la form ación del estuche, la introducción en él del pro s
pecto y el envase prim ario, y el posterior cierre de la caja. T am bién suelen incluir
un sistema de impresión o de troquelado con el fin de señalar sobre la caja el núm e
ro de lote, la fecha de caducidad y, en ciertos casos, el precio.
E n tre los dispositivos de control que deben incorporar cabe citar el de falta de
envases o m aterial de acondicionam iento y el de presencia de p ro d u cto en el estu
che. Tam bién es in teresante disponer de un lector óptico p ara co m p ro b ar la id en
tidad de estuches y prospectos.
A dem ás, existen dispositivos que controlan, a través de p ro ced im ien to s elec
trónicos, el peso final del m edicam ento, con inclusión, claro está, de su acondicio
nam iento tanto prim ario com o secundario. Estas m áquinas deb en ser ubicadas en
línea, al final del acondicionam iento secundario, y convenientem ente protegidas de
co m en tes de aire o vibraciones que puedan d a r lugar a determ inaciones erróneas.
■
Fig u r a 9 . 1 0 . M á q u in a e m b lis ta d o r a y e s tu c h a d o ra .
destinados a una producción estéril: agua desionizada, vapor limpio, y agua estéril
y apirógena p ara el aclarado final. E videntem ente, todos los fluidos citados deben
som eterse, antes de su utilización, a filtración m ediante procedim ientos idóneos.
O tro tipo de equipo, bien diferente al anterior, pero tam bién im prescindible
en la industria farm acéutica, son las cabinas de flujo laminar, que se utilizan cuan
do se desean envasar productos en am biente estéril.
E n otros apartados se precisan sus tipos, funciones y características con m ayor
detalle, p o r lo que en éste sólo se recogerán algunos aspectos particulares, de inte
rés p a ra el proceso de acondicionam iento.
E sta s cabinas deben garantizar la ausencia de partículas, así com o la esterili
zación total del aire po r filtración a través d e filtros H E PA , clase 100. El desplaza
m iento del aire filtrado tratado se efectuará de m odo constante a lo largo de líneas
p aralelas, flujo lam inar, y su velocidad óptim a es de 0,5 ± 0,1 m/s a 50 cm de dis
tancia de la salida del flujo. Se encontrarán ubicadas en locales adecuados y se acon
seja la colocación a lo largo de todo su perím etro de láminas de m aterial tran sp a
ren te, flexible y lavable. C on el fin de asegurar su correcto funcionam iento, será
necesario efectuar un control periódico de la eficacia de sus filtros m ediante la u ti
lización de un anem óm etro y m anóm etro diferencial, y deben ser sustituidos cuan
do la velocidad del aire o la presión diferencial sean anormales.
C o n el fin de especificar y agrupar las pruebas de control a las que se ven som e
tidos los materiales de acondicionamiento, en el cuadro 9.13 se recogen algunos de
C apítulo 9: A c o n d ic io n a m ie n t o de los m e d ic a m e n t o s 503
los productos más utilizados por la industria farmacéutica (tubos y cápsulas de alu
minio, vidrio, frascos y tubos de plástico, láminas de P V C o P V D C , etiquetas, pros
pectos, estuches y cajas) y se clasifican las deficiencias que puedan presentar en
función de su importancia: defectos críticos, mayores y menores.
C U A D R O 9 .1 3
Diferentes defectos que puede presentar el material de acondicionamiento
C U A D R O 9 .1 3
(Confinuadónj
Prospectos Dimensiones fuero de los Imagen general sucia Superficie impresa sucia
límites tolerados Prospectos arqueados Texto mal impreso pero
Plegado incorrecto Texto mai impreso pero legible, sin información
Texto incorrecto o legible, sin información errónea
difícilmente legible errónea
P o r otra parte, en el cuadro 9.14 se recogen las pruebas de control a las que se
ven som etidos los materiales de acondicionam iento de m ayor utilización. N o se
describen detalladamente los protocolos de inspección, ya que pueden encontrar
se en cualquier normativa al respecto.
C U A D R O 9 .1 4
Pruebas a las que so n sometidos los materiales de acondicionamiento
PRODUCTO DE
MATERIAL PRUEBAS
ACONDICIONAMIENTO
Ampollas Aspecto
C apacidad hasta el cuello
Clasificación del vidrio (resistencia hidrolítica, prueba del
polvo de vidrio, prueba de ataque en superficie)
Dimensiones
C a p ít u l o 9: A c o n d i c i o n a m i e n t o d e l o s m e d ic a m e n t o s 505
C U A D R O 9.1 4
(Continuación!
PRODUCTO DE
MATERIAL PRUEBAS
ACONDICIONAM IENTO
Cápsulas Aspecto
Dimensiones
Identidad
Idoneidad con viales y tapones
C U A D R O 9 .1 4
(Continuaciónj
PRODUCTO DE
MATERIAL PRUEBAS
ACONDICIONAMIENTO
Efiquefa Aspecto
Color
Dimensiones
Espesor
Gramaje
M aterial; tipo y cíase
Número de pantone
Texfo y distribución
Troquelado
CUADRO 9.14
(Continuación)
p r o d u c t o de
MATERIAL PRUEBAS
ACONDICIONAM IENTO
Prospectos Color
Dimensiones y troquelado
Espesor
Gramaje
Material: clase y tipo
Número de pantone
Texto y distribución
CUADRO 9.14
¡C o ntin u ación )
PRODUCTO DE
MATERIAL PRUEBAS
ACONDICIONAMIENTO
nadora de pom adas o líquidos, habrá de llenar y cerrar los tubos o frascos, etc.
C om o se ha indicado previam ente, dentro del proceso de acondicionam iento
se p ueden considerar dos aspectos; el acondicionam iento prim ario, qu e se realiza
al p o n er el producto dentro de su envase prim ario, y el acondicionam iento secun
dario, que consiste en colocar el producto sem iterm inado ju n to con el p ro sp ecto
dentro de un estuche, envase secundario, e introducirlos en cajas de cartó n p ara su
colocación en palléis y su posterior almacenamiento.
A continuación, se recogen los procedim ientos generales de validación p a ra
cada uno de los procedim ientos m encionados, citando a título de ejem plo, el de
una m áquina em blistadora y el de una estuchadora.
• C orrecta form ación de los alveolos, m ediante com probación visual del
envase.
• L lenado correcto de los blisters, determ in an d o la proporción de blisters
que tienen algiín alveolo vacío y la posición de éstos.
® D atos de inform ación, observando si la fecha de caducidad y núm ero de
lote vienen recogidos correctam ente, según las especificaciones prefija
das, y son legibles.
• C errado del blister, som etiéndolo a una prueba de cierre bajo vacío.
» T roquelado, m ediante inspección visual del blister, com probando ta m
b ién si el etiquetado que figura sobre la lámina de alum inio está co rrec
tam ente ubicado, dentro de los lím ites de tolerancia establecidos.
. • T em peratura del producto en las diversas estaciones, m idiendo su tem
p e ra tu ra en las diversas estacio n es y p arad as, sobre todo en aq u ello s
casos en los que se pueda deg rad ar debido a este factor.
C apítulo 9 : A c o n d ic io n a m ie n t o de los m e d ic a m e n t o s 511
La industria farmacéutica, ai igual que otras industrias, está som etida a las reglas
del m ercado, que im ponen unas exigencias de calidad sin las cuales un d eterm in a
do p roducto no sería utilizado por los consum idores.
El consum idor es especialm ente sensible a los productos farm acéuticos, y los
laboratorios fabricantes cuidan mucho la calidad de éstos, ya que cualquier deficien
cia pu ede originar problem as sanitarios, en ocasiones graves para la salud de los
pacientes y provocar la inm ediata retirada del producto e incluso el cierre del labo
rato rio fabricante por parte de las autoridades sanitarias.
E n este capítulo se abordará la descripción de los ensayos y p ru eb as qu e hay
que realizar en las distintas etapas de la producción industrial y en el producto ter
m inado, al considerar que estos aspectos, au n q u e están íntim am ente ligados a la
calidad, se estudian en los capítulos co rresp o n d ien tes a las distintas form as fa r
m acéuticas. Sí se abordarán, sin em bargo, aspectos generales e im portantes p ara
garantizar la calidad de las especialidades farm acéuticas y que son independientes
de los ensayos o análisis que finalm ente se realizan sobre los m ateriales recibidos
o los productos fabricados en los laboratorios farm acéuticos.
Se ha visto que si se aum enta el nivel de calidad del producto, se puede registrar
un increm ento tanto en los costes de producción como en los precios de venta. Los
ingresos máximos obtenidos por la producción de un producto tienden a aum entar
más rápidam ente que los costes industriales del mismo. Teniendo en cuenta las cur
vas m encionadas, es posible conocer el beneficio máximo obtenido por la p ro d u c
ción de un determ inado producto, y esto proporciona la calidad óptim a (figura 10.2).
Fig u r a 1 0 .2 . Evolución d e los costes in dustriales, los ingresos m áxim os y los bene ficio s, en fun
ció n de la c a lid a d d e l p rod u cto .
5]ó P a rte il: C o n t r o l de c a l i d a d
® M ateriales de partida.
• Interm edios o subp ro d u cto s de síntesis.
• P ro d u cto s d e d e g ra d a c ió n d u ra n te la síntesis y d u ra n te el alm a c e n a
miento.
® M etales pesados.
• A rsénico.
® Cloruros.
• Sulfatos.
• Agua.
• Solventes residuales.
• Potenciom etría.
• E spectrofotom etría U V -Vis con p atró n de referencia.
• H PLC con patrón de referencia.
Eficacia. Significa q u e existe un principio activo con una acción farm aco
lógica que actúa produciendo un efecto con una intensidad dentro de lími
tes establecidos. Su estudio se efectúa d u ra n te la investigación del m edi
ca m e n to . Se rea liza prim ero en a n im ales y d esp u és m e d ian te estu d io s
clínicos en seres hum anos, en los q u e ta m b ié n se d eterm in a la biodispo-
nibilidad.
Seguridad. S upone una dosificación co rrecta y la m anifestación de un m íni
mo de efectos secundarios. Se establece m ediante estudios de toxicidad agu
da y crónica en anim ales y m ediante estu d io s clínicos en seres hum anos,
p ara conocer las posibles reacciones adversas.
Estabilidad. Indica que el producto farm acéutico m antiene en el tiem po las
cualidades iniciales, es decir, los que te n ía cuando estaba recién elaborado.
La garantía de calidad se puede definir com o “la sum a total de actividades orga
nizadas con el objeto de garantizar que los m edicam entos posean la calidad req u e
rida p ara su uso previsto”. E ste sistema sustituye al concepto antiguo que suponía
que la calidad era com petencia únicam ente del servicio de control d e calidad del
laboratorio farm acéutico. El objetivo del sistem a de garantía de calidad es conse
guir qu e to d o salga bien desde el principio, con la ayuda d e todo el personal del
laboratorio que participa en las distintas fases de consecución de un producto far
macéutico.
CUADRO 10,1
Antecedentes históricos de las NCF
ACONTECIMIENTO ACTUACION
Intoxicaciones con preparaciones líquidas de 1938 . La FDA exige que se garantice la seguridad
suífanilamida con dietilenglicol (ausencia de toxicidad) en las especialidades
farmacéuticas
FDA: Food and Drung Administrotion. OMS; Organización Mundial de la Salud, PIC: Pharmaceutical Inspection convection.
C apítulo 1 0 : A s e g u r a m ie n t o de la ca lid a d 519
E n E spaña se siguen actualm ente las norm as N C F de obligado cum plim iento
de la U E . E stas normas se aplican en el ám bito de los proveedores de la industria
farmacéutica, de la planta de fabricación y de los alm acenes de distribución o inclu
so de las oficinas de farmacia. E sto significa q u e un producto farm acéutico debe
de fabricarse siguiendo las NCF con m ateriales de garantía y que el producto fabri
cado d ebe conservar sus características originales m ientras perm anece en el m er
cado, es decir, durante su período de validez.
E n el laboratorio farm acéutico y más co n cretam en te en lo que se refiere a la
planta de fabricación, las norm as N C F establecen, previam ente, una serie de defi
niciones (glosario) entre las que cabe destacar las reflejadas en el cuadro 10.2.
A continuación, se establecen unas D irectrices Básicas ordenadas en los n u e
ve capítulos siguientes:
Al m ismo tiempo, existen unas directrices suplem entarias que aclaran o amplian
determ inados aspectos de las D irectrices B ásicas o bien incluyen tem as concretos
que no se han tratad o en éstas.
El titu lar de una autorización de fabricación debe fabricar los m edicam entos
asegurando que los mismos sean adecuados p a ra su uso previsto, que cum plan los
requisitos de la autorización de com ercialización y que no exponen a los pacientes
a riesgos debidos a defectos en la seguridad, calidad y eficacia. E l alcanzar el o b je
tivo de calidad es responsabilidad de la dirección de la em p resa y p ara ello debe
poner en m archa un sistema de garantía de calidad, diseñado globalm ente y apli
cado de form a adecuada según las NCF.
Los conceptos básicos de garantía de calidad, N C F y control de calidad g uar
dan una estrecha relación entre sí. La garantía de calidad, ya definida en otro ap ar
tado an terior, es un sistema que debe garantizar que:
CUADRO 10.2
Algunas definiciones de interés que figuran en el glosario de los NCF
LOTE. C antidad definida de materia prima, material de acondicionamiento o producto, elaborada en un pro
ceso o serie de procesos de íorma que debe ser homogénea*.
MATERIA PRIMA. Toda sustancia -activa o inactiva- empleada en la fabricación de un medicamento, ya per
manezca inalterada, se modifique o desaparezca en el transcurso de! proceso.
MEDICAMENTO. Toda sustancia medicinal y sus asociaciones o combinaciones destinadas a su utilización en las
personas o en los animales, que se presente dotada de propiedades para prevenir, diagnosticar, tratar, ali
viar o curar enfermedades o dolencias o paro afectar a funciones corporales o al estado menta!. También se
consideran medicamentos las sustancias medicinales o sus combinaciones que pueden ser administradas a
personas o animales con cualquiera de estos fines, aunque se ofrezcan sin explícita referencia a ellos.
PRODUCTO A GRANEL. Producto que ha pasado por todas las fases de producción, excepto el acondiciona
miento final.
PRODUCTO INTERMEDIO. M aterial elaborado parcialmente que debe pasar aún por otras íases de !a pro
ducción antes de convertirse en producto a granel.
PRODUCTO TERMINADO. Medicamento que ha pasado por todos las fases de producción, incluyendo su acon
dicionamiento en el envase final.
Con ei fin de realizar ciertas fases de eíaboración, puede ser necesario dividir un íote en diversos sublotes, que se unen des
pués para constituir un lote final homogéneo. En caso de elaboración continua, el !ote debe corresponder a una fracción defi
nida de !a producción, caracterizada por su homogeneidad prevista.
En relación con el control de! producto terminado, la Directiva 7 5 /3 1 8/CEE recoge la siguiente definición: "A fines de con
trol del producto terminado, un lote de una especialidad farmacéutica comprende todas los unidades de una forma farma
céutica producidas a partir de la misma masa inicial de material que ha sufrido una única serie de operaciones de fabrica
ción o una sola operación de esterilización o en caso de proceso de producción continua, todas las unidades fabricadas en
un período de tiempo determinado."
C a p ít u lo 10: A s e g u r a m ie n t o de l a c a li d a d 521
P ara concluir, m erece la pena decir que la filosofía vigente hoy en día es la de
control total de la calidad, cuyo objetivo es “h acer todo bien desde el prin cip io ” .
El control de calidad se inicia cuando se proyecta el producto y no term ina hasta
que llega al consum idor y le satisface. La calidad prevista de m ed icam en to s sólo
se pu ed e alcanzar en instalaciones industriales concebidas con las m o d ern as exi
gencias, capaces de cum plir las NCR
Las N CF constituye la p arte de la garantía de calidad que velan p o r qu e los
productos se fabriquen de form a homogénea y se controlen para conseguir los nive
les de calidad adecuados a su uso previsto, con arreglo a los requisitos de la a u to
rización de Com ercialización. Las N C F se refieren, tanto a la producción com o al
control de calidad y se desarrollan de acuerdo a las D irectrices B ásicas a n te rio r
m ente mencionadas.
El control de calidad es parte de las N C F que se refieren al m uestreo, especi
ficaciones y ensayos, así com o a los procedim ientos de organización, d o cu m en ta
ción y aprobación, de form a que se garantice que los m ateriales de partida, los p ro
ductos interm edios y los productos term inados no puedan ser aprobados hasta que
su calidad haya sido considerada satisfactoria.
JO.3.2. Personal
El laboratorio farm acéutico debe contar con personal suficiente y con cualifi-
cación adecuada. C ada trabajador ha de te n er conocim iento d e sus responsabili
dades y funciones. Su cum plim iento será la base fundam en tal p ara alcanzar una
522 Parte il: C o n tr o l de c a lid a d
adecuada calidad en la fabricación de ios m edicam entos. E n este sentido, hay que
te n e r en cuenta los siguientes factores:
i
524 Pa r t e II: C o n t r o l d e c a l id a d
10.3.4. Documentación
U na buena docum entación es una p a ite fundam ental del sistem a de garantía
de calidad. La docum entación escrita de form a ciara evita los erro res d e la com u
nicación oral y perm ite un seguim iento adecuado de los lotes de producción.
Existen diferentes tipos de docum entación, entre los que destacan los siguientes:
— Las especificaciones son los requisitos que deben cum plir los m ateriales que
intervienen y los productos que se obtienen en los procesos de producción.
— L& fórm ula patrón, el m étodo patrón y las instrucciones de acondicionamiento
determ inan los m ateriales q u e se utilizan y establecen las operaciones de
fabricación.
— Los procedim ientos describen cómo se deben realizar ciertas o peraciones
(lim pieza, m uestreo, ensayos, etc.) y cóm o han de ser las in stalacio n es y
equipos.
— Los protocolos recogen la historia de cada lote de producto y tam bién el res
to de circunstancias que p uedan afectar a la eaUdad del mismo.
Todos los docum entos deben estar redactados con claridad, ser aprobados, fir
m ados y fechados por personal autorizado y revisarse periódicam ente.
La docum entación puede m anejarse con m étodos electrónicos de tratam ien to
de datos y éstos sólo podrán introducirse en el ord en ad o r por personal au to riza
do. E l acceso se restringirá m e d ian te el uso de contraseñ as y o tro s m edios. Los
archivos de lotes conservados electrónicam ente deben protegerse m ediante copias
de seguridad en cinta m agnética, microfilme, papel y otros medios.
A ) Especificaciones
E n estos docum entos figuran todos los m ateriales que constituyen la especia
lidad farm acéutica y tam bién todas las operaciones necesarias para fabricarla.
ha. fó rm u la patrón debe co n ten er la denom ación del p roducto y su código de
referencia, una lista de cada u n a de las m aterias prim as y del m aterial de acondi
cionam iento con las cantidades po r lote y una d eclaració n de ren d im ien to final,
límites de aceptación y rendim ientos interm edios.
El m étodo patrón debe incluir el lugar de em plazam iento de la m aquinaria prin
cipal que se va a utilizar y su denom inación y referencia, los m étodos de referen
cia que se vayan a em plear p ara p o n er a p u n to la m a q u in aria fu n dam ental (lim
pieza, calibrado, esterilización, etc.), el p ro ced im ien to de fabricación detallado,
sobre to d o en las etap as críticas, los controles en p roceso, incluyendo lím ites de
aceptación, y si fuese el caso, las instrucciones de alm acenam iento de los p ro d u c
tos a granel.
Las instrucciones de acondicionam iento deb en incluir un mínimo de inform a
ción que esté reg u lad a por las au to rid ad es sanitarias. H a de existir un a relación
com pleta de todos los m ateriales de acondicionam iento en las cantidades necesa
rias p ara fabricar un lote. H ab rá m uestras en las que se indique el lugar de m arca
do del n ú m ero de lote y de la fecha de caducidad.
Se describirán las operaciones de acondicionam iento con inclusión de cualquier
operación auxiliar significativa, el equipo que debe utilizarse y los controles d u ran
te el proceso, detallando el tipo de m uestreo y los lím ites de aceptación.
E) Procedimientos y registros
D eben existir docum entos en los que se detallan los procedim ientos y los regis
tros que deben archivarse, especialm ente en la recepción, m uestreo y ensayos efec
tuados sobre las m aterias primas, m ateriales de acondicionam iento y productos en
diferentes fases de fabricación.
O tros procedim ientos de gran im portancia son los de aprobación y rechazo de
materiales y productos, sobre todo de producto term inado para la venta por parte del
d irector técnico. Tam bién ha de disponerse de procedim ientos sobre validaciones,
montajes, calibraciones y funcionam iento de equipos, control am biental, etc.
Se indicará cuándo se deb en co nservar registros de los d iferen tes ensayos y
co n tro les realizados; esp ec ialm en te im p o rta n te es el co n serv ar reg istro s de la
distrib ución de cada lote p ara p osibilitar su retira d a de! m ercado en caso n e c e
sario.
10.3.5. Producción
A ) Norm as generales
C) Validación
D) Materias prim as
En todas las operaciones con m aterial de acondicionam iento, ten d rá que extre
m arse las precauciones p ara evitar la presencia de co n tam in an tes en los envases
prim arios (partículas m etálicas o de vidrio, m anchas de grasa, polvo, etc.) y co n
fusiones o sustituciones, especialm ente en m ateriales impresos.
Siem pre que exista una o p era ció n de etiq u etad o , ésta d eb e rea lizarse in m e
d ia ta m e n te d esp u és del lle n a d o y c e rra d o o, en caso c o n tra rio , d e b e rá n u tili
zarse procedim ientos q u e se an adecu ad o s p a ra ev itar erro re s y confusiones en
el proceso de etiq u etad o .
En la línea de envasado se tienen que realizar como mínimo las siguientes com
probaciones;
Todo el m aterial que haya qued ad o con las sobreim presiones del n úm ero de
lote y la caducidad d eb e rá destruirse, y esta destrucción q u ed ará registrada.
A ) N orm as generales
B ) D ocum entación
— Especificaciones.
— Procedim ientos de m uestreo.
— Procedim ientos de control y resultados de las pruebas.
— Inform es y/o certificados analíticos.
— D atos de control am biental, cuando sea necesario.
— R egistros de validación de los m éto d o s analíticos,
— P rocedim iento para la calibración de ap arato s y registro d e los resu ltad o s
obtenidos.
C) M uestreo
D ) Ensayos
D eb e rá n existir procedim ientos escritos que traten sobre las actu acio n es del
lab o rato rio ante reclam aciones de los usuarios por alteraciones o defectos en los
productos comercializados y debe establecerse un sistema para retirar rápidam ente
del m ercado, en caso necesario, un p roducto defectuoso o supuestam ente pelig ro
so para la salud.
C ualquier reclamación relativa a un defecto en un producto será objeto d e una
p ro fu n d a investigación y m otivará la intervención del responsable de co n tro l de
calidad en el estudio del problem a.
A n te problem as graves de calid ad de un produ cto , se d eb e rá in fo rm ar a las
autoridades sanitarias sobre las m edidas que el fabricante considera necesario tom ar
en relación con el producto.
E n el caso de que el producto se hubiese distribuido por diferentes países, todas
las au to rid ad es com petentes en la m a teria d eb erán ser rápidam ente in fo rm ad as
so bre la intención de retirar el producto.
10.3.9. Autoinspección
— A suntos de personal.
— Locales y equipos.
— D ocum entación.
— Producción.
— C ontrol de calidad.
— D istribución de m edicam entos.
— M edidas sobre reclam aciones y retira d a de productos.
— A utoinspección.
C a p ít u l o 1 0 : A s e g u r a m i e n t o d e l a c a l id a d 535
L o más fre cu e n te es en c o n trarse con una rep resen tació n gráfica q ue sea
com binación de las anteriores, es decir, ias distribuciones de las frecuencias
de las m uestras tienen distintas tendencias centrales y distinta variabilidad,
com o se m uestra en la figura 1 0 .6 .
CUADRO 10.3
Diferencias entre las causas de variación aleatorias y asignables
Descripción Descripción
Consiste en muchas causas individuales. Uno causo Consiste en uno o en pocas causas individuales, Una
aleatoria da como resultado una variación minúscula, causa asignable puede dar como resultado una
pero muchas causas que actúan simultáneamente variación importante.
producen una variación sustancial.
ínferprefacion interpretación
La variable aleatoria no puede eliminarse del proceso La variación asignable puede detectarse, y por lo
económicamente. Cuando sólo hay variaciones general está justificada económicamente la acción
aleatorias, el .proceso tiene un funcionamiento óptimo, emprendida para eliminarla.
y es !o suficientemente estable como para utilizar Si existe variación asignable el proceso no funciona
procedimientos de muestreo que sirvan para predecir de manera óptima y no es lo suficientemente estable
la calidad de la producción total o para hacer como para utilizar procedimientos de muestreo con
estudios de optimización del proceso. objeto de hacer predicciones.
1 0 ,5 . C a rta s de control
— Elegir aquellas variables que aporten la clase de datos necesarios para diag
nosticar problem as.
— D eterm inar el punto más próximo a la iniciación del proceso en que puedan
tomarse muestras para prevenir la aparición precoz de unidades defectuosas.
— Elegir el tipo de carta de control.
— D ecidir la línea central que se va a utilizar y las fórm ulas p ara calcular los
límites de c o n tro l La línea central pued e ser la m edia de d atos an terio res
o un valor prefijado. Los límites de control se suelen fijar a tres veces la des
viación típica, pero pueden elegirse otros m últiplos p ara riesgos estad ísti
cos diferentes.
540 Pa r t e II; C o n t r o l d e c a l id a d
D is trib u c ió n
o rig in a l
L ím ites d e ± 3 a p a ra
y u n id a d e s in d iv id u ales
Desviación
del proceso ^
P ro b a b ilid a d d e q u e u n a
u n id a d e x c e d a los lím i
A tes p rim itiv o s (2 ,2 8 % )
y
------ !1 ]
D is trib u c ió n
p a ra m u e s tra s
L ím ite s d e ±3a~ p a ra m e d ia s ^
d e n. u n id a d e s
d e m u e stra s d e n. u n id a d e s
P ro b a b ilid a d d e q u e u n a
m u e stra ex c ed a los
lím ites p rim id v o s (1 5 ,8 7 % )
E n control de calidad las m edias de los subgrupos (x) siem pre se distribuyen
según una norm al que tiene de m edia (jj) y de desviación típica (ct), d o nde n es el
tam añ o del subgrupo. E stos valores de la m edia y de la desviación típica del lote,
se estim an a partir de las m edidas obtenidas en los subgrupos. Así, si se denom ina
(x) al valor m edio aritm ético de los subgrupos y (¡j) al valor medio aritm ético del
lote, p u ed e ponerse ¡a = x. D e igual form a si (ju) es la desviación típica del lote y n
es el ta m añ o del subgrupo, la desviación típica de las m edias m uéstrales es (o~).
E stas relaciones quedan reflejadas en el cuadro 10.4.
CUADRO 10.4
Relaciones entre los parámetros estadísticos
Media aritméHca ¡J X
(j
Desviación típica a
Si se designa con {x) la m edia aritm ética que se o btien e calculando la m edia
de las m edias ( i) de los subgrupos, las expresiones m atem áticas de las líneas de
control son, en el caso de las líneas de control para el valor m edio aritm ético de la
variable:
y p ara las líneas de control para la dispersión de las m edidas de la variable calcu
ladas con el recorrido m edioR;
— LCS:i^*f
— L ínea central: R
— L C I:l? -Jcr«
E n la práctica para facilitar los cálculos se utiliza el recorrido (R) com o p ará
m e tro d e la dispersión de las m edidas efectuadas en los subgrupos m ultiplicado
p o r unas constantes que se encuentran reflejadas, en el cuadro 10.5.
542 Pa r t e II: C o n t r o l d e c a l id a d
CUADRO 10.5
Factores para calcular las líneas de los gráficos de control
Las expresiones matemáticas de las líneas de control para el valor medio arit
mético de la variable quedan de la siguiente forma:
— - L C S : I + A^R _
— Línea central: I
-L C L x -A ^R
— LCS: D,^R
— Línea central: 7?
— L C I: D^R.
E n este caso existen especificaciones que fijan el valor m edio aritm ético (x ’) y
el valor de la desviación típica {&) correspondientes a una distribución norm al de
la p oblación que form a el lote de fabricación. E stos valores se utilizan entonces
p ara calcular la línea central y los límites del gráfico de control.
G en eralm en te, el valor de la m edia aritm ética se fija a rb itra ria m e n te p o r el
valor teórico de la variable que se mide, po r ejem plo, peso teórico del com prim i
do, volum en del inyectable, etc. E l valor de la desviación típica está fijado por los
resultados anteriorm ente obtenidos en la fabricación del producto en idénticas con
diciones, utilizando la misma m ateria p rim a y la m ism a m aquinaria. F re c u e n te
m ente, estos valores de la m edia y la desviación típica son considerados provisio
nales, de acuerdo con los datos que se tienen y están sujetos a revisiones posteriores.
Las líneas para los gráficos de control se calculan con las siguientes expresio
nes m atem áticas:
— L C S :x ’ + /lo"
— L ínea central: x '
— L C h x ’-A c f
Las líneas para el gráfico de control para el recorrido se calculan del siguiente
modo:
— LCS: Dj cr’
— Línea central: dj cf
— L C I : Di CT’
Los valores que tienen los factores A , d,, y /?, de las expresiones anteriores
se m uestran en el cuadro 10,5.
544 Pa r t e II: C o n t r o l d e c a l id a d
U n punto que sobrepase los lím ites de control pone en evidencia qu e la m edia
del proceso y la desviación típica no se m antienen, uno o ambos están fu era de con
trol, por lo que se deben to m ar m edidas correctoras. Los gráficos x y R se analizan
por separado, pero la unión de am bos perm ite com prender m ejor las causas ex ter
nas que afectan ai proceso.
LCS
LCI
F ig u r a 1 0 . 9 . C a r t a d e c o n tr o l c o n s e s g o .
LCS
LCl
C a p ít u l o 1 0 : A s e g u r a m i e n t o d e l a c a l id a d 545
Si los recorridos están bajo control, la variabilidad del proceso es estable, en ton
ces se analiza el gráfico de m edias (x), para verificar si el ajuste del proceso cam
bia a lo largo del tiem po. U n punto fuera de control indica la aparición de causas
externas en el proceso, que con toda probabilidad están modificando el valor cen
tral. Existen, igual que en el gráfico R, cambios en el proceso que pueden ser detec
tados sin que existan puntos fuera de control. A sí, un sesgo indica que h a cam bia
do y que todavía puede continuar haciéndolo el valor central o de ajuste del proceso.
U na tendencia puede significar un desajuste gradual del proceso.
T am bién debe cum plirse, igual que en el gráfico R , que ap ro x im ad am en te el
60% de los datos registrados (x) se halle en el tercio central de la zona existente
entre los lím ites de control, y que el 40% se h alle en los dos tercios restan tes. Si
esto no es así, las m uestras p rovienen de procesos diferentes, los d ato s h a n sido
corregidos o los lím ites de control son incorrectos.
Existen situaciones en las que las causas de variación del proceso, aunque id en
tificadas po r los gráficos de control como causas externas, son consideradas com o
una ca racterística del proceso, p orque quizá resu lte excesivam ente c a ro y poco
práctico elim inar la variación detectada. Esto deb erá tenerse en cuenta en el tra
zado de un gráfico de control de un proceso que m uestre tendencia a d esaju star
se. P ara co ntrolar esta tendencia se utilizan los gráficos de m edia móvil.
Los datos son recogidos en la form a conocida, anotán d o se todos los cam bios
que puedan afectar al proceso. Las medias m uéstrales se anotan de la m anera habi
tual, acusándose una tendencia, creciente o decreciente según los casos, qu e se con
sidera aceptable siem pre que las medias (x.) pertenezcan al intervalo m arcado por
los límites de control.
E n estos gráficos se denom ina “línea de tendencia” o “línea de ajuste” a la que
une los valores extrem os co rresp o n d e n tes a la tendencia. Los límites de co n tro l
se calculan con la línea de ajuste + A 2R, doade A ^ y R son los vaiores utilizados en
546 PARTE II: C o n t r o l de c a li d a d
los gráficos normales. Estos límites sirven para detectar las causas externas m ed ian
te los criterios habituales p ara puntos fuera de control. La eliminación de estas cau
sas pone de manifiesto la v erd a d era tendencia del proceso.
Los límites del proceso se calculan de la siguiente forma:
F ig u r a 10 , 1 1. G r á f ic o d e m e d ia m ó v il p a r a la s m e d ia s (x) y el r e c o r r id o R.
Todo ello, ju n to con el hecho de que se conocen los riesgos de erro r y de que
los resultados obtenidos con la inspección p o r m uestreo son p len am en te satisfac
torios, ha dado lugar a la generahzación de este m étodo en la industria.
Se define “ d efe cto ” com o cualquier disconform idad resp ecto a las esp ecifi
caciones. L a “unidad defectuosa” es un elem ento de la m uestra que contiene uno
o más defectos. Se denom ida “fracción defectuosa” o “fracción rech azad a” (p) a!
cociente del ntím ero total de unidades defectuosas en tre el n úm ero to tal de u n i
dades inspeccionadas. El porcentaje rechazado es lOOp.
P ara el cálculo de los límites de control se utiliza la fracción rechazada, y p ara
la construcción del gráfico y la presentación de los resu ltad o s se suele u tilizar el
gráfico lOOp. E n este gráfico se controla el porcentaje de piezas defectuosas que se
van o bteniendo en el desarrollo de un proceso.
E n estos gráficos (figura 10.12), la línea central corresponde al valor m edio de
la fracción defectuosa (p), y los límites superior e inferior corresponden a los valo
res p ± 3 (7 - siendo cr- la desviación típica de la fracción defectuosa (p) que se d eter
m ina como:
548 Pa r t e II: C o n t r o l d e c a l id a d
p { i-p )
[10 ,1]
? +■ 3
np±3^¡í(l^) [10.2 ]
— Se hace una relación de los defectos que se van a inspeccionar y se estab le
ce u n a clasificación en críticos, principales y secundarios.
— H a de disponerse de los resultados de la inspección de al m enos de 20 a 25
lotes. Se calculan los estadísticos de contro l de cada lote (p).
— Se calcula la fracción defectuosa m edia (p ).
— Se determ inan los límites provisionales de control con la expresión:
p (l-p
P±h [10.3]
C a p ít u l o 1 0 : A_s e g u r a m i e n t o de ia c a l id a d 549
E n este caso se fija un determ inado valor para la fracción defectuosa m edia (p’)
y se considera constante el núm ero («) de unidades que com ponen los lotes fab ri
cados.
Los límites de control superior e inferior se calculan por la siguiente expresión:
po,4]
— LCS: p n + 3 J p n ( l ~ p
— L ín ea central:p n
— LCI; p n - ? > J p n { í- p
CUADRO 10.7
Especificaciones para el método de Wharton
1 Límite de aviso # # 1 1 1 1 2
Límite de acción 2 2 3 3 3
2 Límite de aviso # 1 ] 2 2 3 3
Límite de acción 2 3 3 4 4 5
3 Límite de aviso 0 I 2 2 3 4 4
Límite de acción 2 2 3 4 5 ó 7
4 Límite de aviso 1 1 2 3 4 4 5
Límite de acción 2 3 ■ 4 5 6 7 8
5 límite de aviso 1 2 3 4 4 5 7
Límite de acción 2 3 4 ó 7 8 10
1
Este gráfico se utiliza cuando interesa conocer la totalidad del núm ero de defec
tos que se presentan en una m uestra, form ada por un determ inado núm ero de uni
dades, para obtener una inform ación más com pleta del proceso.
Lo esencial en esta técnica es que la probabilidad de presentarse el defecto sea
la m ism a en todas las m uestras, por lo que estos d eb e n estar co n stitu id o s p o r el
m ismo núm ero de unidades y cada unidad igual a las otras. P ara el cálculo d e los
lím ites de control se utiliza la distribución de Poisson.
Las expresiones m atem áticas para determ inar los valores lím ites y cen tral son
los siguientes:
— LCS: c + 3 a/ c
— Línea central: c
— LCL c --:
552 Pa r t e II: C o n t r o l d e c a l id a d
A
Y
S — 3 V c
1 , ^ I I ----------j--------- ¡----------j.— j— ^
Los gráficos de con tro l de defectos por unidad o gráficos u (figura 10.15) coin
ciden con los gráficos c cuando el tam año de la m u estra es la unidad. Se define u
como la relación e n tre el núm ero total de defectos en co n trad o s en la m u estra y el
niím ero total de unidades de la m uestra.
Cuando el núm ero de defectos por unidad es desconocido, puesto que se care
ce de especificaciones, los límites de control se calculan m ediante las siguientes fór
mulas:
— LCS: ü + :
— Línea central; u
— LCr. m-3
n
a-f. 3
»— 3
u
— LCS: u'+'i
n
— Línea central: ü ’
— LCI: a ' -3
— Defectos críticos. Son la causa de que la unidad no sea útil p ara cum plir sus
funciones. P ueden conducir a situaciones arriesgadas o inseguras p ara los
individuos que utilicen el producto.
— Defectos principales. R educen de form a notoria la utilidad del producto p ara
cum plir sus funciones.
— D efectos secundarios. N o reduce sensiblem ente la utilidad del p ro d u cto y
no tiene un efecto apreciable sobre la utilización o fu n cio n am ien to d e la
unidad producida.
Se ha visto hasta ahora que los gráficos de contro l indican el estad o del p ro
ceso, com parando las m edidas de pequeñas m uestras con unos lím ites llam ados
de control. Sin em bargo, estos límites no dicen nada de las características del p ro
d u cto respecto a la to le ra n c ia técnica o a las especificaciones, p o r ello se va a
e stab lece r una relación e n tre el estado del proceso (gráficos de c o n t r o l) y las
tolerancias.
554 P a rte II: C o n t r o l de c a li d a d
Capacidad
if
Gráficos de control
Capacidad -------------------------------------- ►
Figura 10.1 ó . Relación entre los estudios de capacidad del proceso y los gráficos de control.
— Elección de la variable.
— Tam año de la m u e stra (n) y dei núm éro de subgrupos (k). E n general, se
recom ienda q u e 100 < n k < 200 y que 5 < n < 30, pero estos valores d ep en
den de las características del producto fabricado. E n m uchos casos existen
norm as establecidas que se deben seguir.
— C om probación de todos los m ateriales, así com o de la m áquina.
— P rever que el proceso no se interrum pe antes de h ab er fabricado las m ues
tras necesarias p ara el estudio de capacidad.
— O bservar el proceso y estudiar las causas que p roduzcan m ediciones an o r
males.
C a p í t u l o 1 0 : A s e g u r a m ie n t o de l a c a l i d a d 555
A ) Capacidad de la máquina
C uando > 1,33, se dice que la m áquina es capaz. La desviación típica (cf)
se puede estim ar a partir de la desviación típica m edia (a) de los subgrupos (k) de
tam año (n) po r la siguiente expresión:
=^ [10.6]
vacía. E n este último caso, se recurre a sistem as autom áticos com o son las céluclas
fotoeléctricas en la línea de llenado.
Consiste en tom ar una m uestra que resulte ser la décim a p arte del lote. Según
qu e el n úm ero de unidades defectuosas q u e aparezca sea m ayor o m en o r qu e el
fijado, se aprueba o se rechaza el lote. Los inconvenientes de este m éto d o son los
siguientes:
Supóngase, po r ejem plo, que se inspeccionan 100 lotes que rea lm en te tien en
un 5% de unidades defectuosas (según u n a inspección del 100% ) con los resu lta
dos reflejados en el cuadro 10.8 (tam año de m uestra de 100 unidades). Según esto,
si se asigna un límite de defectos del 5% , se tendrían que rechazar 44 lotes, inclu
so h ab ien d o puesto un lím ite del 1 0 % , se h u b ie ra n te n id o q u e rec h aza r 2 lotes,
cuando el porcentaje real de defectuosos es sólo del 5% en todos los lotes.
La calidad del lote se estima a través de una m uestra. E l tam año de la m uestra
d ep enderá de los siguentes factores:
— M en o r coste.
— Según el riesgo de tom ar decisiones equivocadas, pu ed e elegirse el tipo de
m uestreo más adecuado.
— P uede establecerse un control sobre el proveedor.
— R educe el cansancio en la inspección.
— P erm ite la inspección durante el proceso de fabricación y, p o r tan to , d etec
ta anom alías en el m om ento de producirse.
558 P a r t e II: C o n t r o l de c a l i d a d
CUADRO 10.8
inspección del diez por ciento
0 1
1 3
2 7
1 3 10
4 17
5 18
6 16
7 13
8 7
9 5
10 1
1
111 1
1
12 1
13 0
14 0
— Q ue el producto sea hom ogéneo (fabricación sim ilar del p ro d u cto : la m is
m a m áquina, el mismo producto, el mismo operario, etc.).
— Q ue la m uestra sea aleatoria (las unidades representativas del lote han te n i
do la misma posibilidad de ser extraídas para form ar p arte de la m u estra).
Si no pueden m ezclarse todas las unidades del lote, se p ueden seguir dos siste
mas:
d / g 100
1.200 1300 L500 " 1.300 L600 L400 1700 10.000
10.000 10.000
C a p ít u l o 1 0 : A s e g u r a m i e n t o d e l a c a l id a d 559
D) Tablas de muestreo
E stas tablas relacionan el tam año de m uestra con el núm ero de unidades defec
tuosas, to d o ello calculado p o r m étodos estadísticos. L as tablas p u e d e n ser p o r
variables o p o r atributos. E n las prim eras, se m iden y registran los valores que se
controlan; en las tablas por atributos, sólo se registra si la característica qu e se ins
pecciona es correcta o defectuosa.
L a nom enclatura abreviada que se m aneja en las tablas es la siguiente: N es el
núm ero de unidades de un lote; n es el núm ero de unidades de la m uestra; A c es el
núm ero de aceptación (unidades defectuosas), y R e es el núm ero de rechazo (uni=
dades defectuosas). El frecuentam iento se representa p o r la siguiente expresión:
Re = A c -I-1 [10.9]
E) Plan de muestreo
D e acuerdo con el tam año del lote {N) se establece un determ inado tam año de
m uestra (n) y un núm ero de aceptación { A c ) . L ógicam ente, al au m en ta r el ta m a
ño de lote, au m en ta el tam año de la m uestra. C om o o rien tació n p u ed e serv ir la
relación del cuadro 10.9,
E n las norm as Military Standard (M IL -ST D ), y en concreto en la M IL -ST D -
105-D, que se estudiará más adelante, está reflejado el n úm ero de u n id ad es que
d eb en ser inspeccionadas en cada lote y el criterio p ara su aceptabilidad, clasifi
cando los planes de m uestreo en simple, doble o m últiple. C on el p rim er caso, se
e x tra e u n a m u e stra única del lote. E n el segundo caso, la decisión de a c e p ta r o
rechazar es tom ada después de retirar u n a o dos m uestras. Finalm ente, si la deci
sión se tom a después de retirar más de dos m uestras en form a sucesiva del mismo
lote, se estaría ante el plan de m uestreo m últiple.
CUADRO 10.9
Relación entre tamaño del lote y cantidad de muestra
50 8
100 20
500 50
1.000 80
3.000 125
15.000 315
50.000 500
20.000 800
560 PARTE il: C o n t r o l d e c a l id a d
C on lo cual resulta que de cada 100 lotes que se reciben con un 5% de d efec
tuosos y con un lím ite de aceptación A C = 07, sólo se aceptan 85 lotes.
P a ra establecer criterios de aceptación y rechazo de lotes de m ateriales y p ro
du ctos, se p u e d e n construir curvas que relacio n en ia p robabilidad de acep tació n
de un lo te \P a) con el núm ero de unidades defectuosas (P) utilizando un d eterm i
n ado p la n de m uestreo. Estas curvas reciben el n o m b re de curvas características
de o peración (C C O ) y se encuentran publicadas en la norm a Military Standard. Su
uso es de gran utilidad para controlar a los proveedores.
Si se sup o n e que se inspeccionan lotes con distintos porcentajes reales de u n i
dades defectuosas y se aplica un plan n = 100 y A c = 7, la curva característica corres
p o n d ie n te, se refleja en la figura 10.17.
L os v alo res P a -P que han servido p ara re p re se n ta r la curva, se indican en el
cu ad ro 1 0 . 1 0 .
U n a vez establecido el plan de m uestreo y la curva característica de operación
co rrespondiente, es posible conocer la probabilidad de aceptar un lote con un p o r
centaje de defectos determ inado. Por ejem plo, si se fija un plan de m uestreo d o n
de n = 100 y A c = 7, p a ra un lote de 1.000 unid ad es del que no se conoce el p o r
centaje reai de defectuosos, debería procederse de la form a siguiente: hay que hallar
la curva característica de operación p ara este plan de m uestreo (supóngase que se
co rresp o n d e con la de la figura 10.17) e interpolar en ella el porcentaje d efectu o
so q u e se con sid ere tolerable. Si se fija en un 11% , se ve que la p ro b ab ilid ad de
acep tació n p a ra el lote así considerado sería del 14% , lo que quiere decir qu e de
cada 1 0 0 veces que se inspeccionase sería rechazado 8 6 veces.
C apítulo 1 0 : A s e g u r a m ie n t o de l a c a l i d a d 561
Probabilidad de aceptación
Porcentaje defectuosos
CUADRO 10.10
Valores utilizados para construir la curva de la figura 10.1 ó
3 98
5 85
7 60
9 32
11 14
13 5
15 2
H ) P robabilidad de rechazo
P r o b a b il id a d d e a c e p ta c ió n
P o r c e n ta je d e f e c tu o s o s
A ) Clasificación de defectos
Com o ya se indicó antes, los defectos que pueden aparecer en las unidades que
constituyen la m uestra objeto de ensayo se p ueden clasificar en críticos, p rin cip a
les y secundarios.
B ) Selección del N C A
Com o ya se sabe, el N C A será el número máximo de defectos por cada 100 uni
dades que puede considerarse admisible como una m edia del proceso. E n la p rác
564 Pa r t e II: C o ntrol d e c a l id a d
tica, es un valor interm edio entre la calidad deseada por el cliente y la ofrecida por
el proveedor.
Los factores más im portantes que influyen en la elección del N C A son:
E n el plan de m uestreo simple, se da un solo tam año de m uestra, una sola cifra
de aceptación y una sola cifra de rechazo.
E n el plan de m uestreo doble, se d an dos tam años de m u estra, dos lím ites de
aceptación y dos lím ites de rechazo. Si después de la inspección del prim er m ues
treo, la cifra de unidades defectuosas es m ayor que el prim er lím ite de aceptación
y m enor que el prim er lím ite de rechazo, se reahza un segundo m uestreo, utilizando
entonces los otros lím ites de aceptación y rechazo.
C a p ít u l o 1 0 : a s e g u r a m ie n t o de la c a l id a d 565
Aceptación Rechazo
Defectos (Ac) (Re)
Críticos (N C A = 0,015) 0 1
C U A D R O 10.1 1
Tabla maestra de inspección
2a 8 A A A A A A B
9 a 15 A A A A A B C
l ó a 25 A A B 8 B C D
26 a 5 0 A B B C C D E
51 a 90 B B C C C E F
91 a 150 B B C D D F G
151 a 280 B D E E G H
281 a 500 B C D E F H J
501 a 1.200 C C E F G J K
1.201 a 3.200 C D E G H K L
3.201 a 10.000 Q Q F G J L M
10.001 a 35.000 c D F H K M N
35.001 a 150.000 D E G i L N P
150.001 a 500.000 D E G J M P Q
a partir de 500.001 D E H K N Q R
L a validación form a p arte del sistem a de g aran tía de calidad y perm ite asegu
rar, por una p arte, la fiabilidad y reproductibilidad de cualquier proceso, pro ced i
m iento, equipo y m etodología em pleados en la fabricación y control de uo m edi
camento, y po r otra parte, la obtención de la calidad definida para ese medicamento.
L a definición de la calidad de un m ed icam en to se hace a d iferen tes niveles:
investigación, desarrollo, producción y control de p ro d u cto acabado.
C a p ít u l o 10: A s e g u r a m i e n t o de l a c a l id a d 567
❖-
3
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i.|
568 Pa r te II: C o n t r o l d e c a l id a d
10.8.3. Revalidación
— Cam bios im portantes en la com posición, tam año del lote etc.
— Modificaciones en las características de los m ateriales de partida, com o gra-
nulom etría, tipo de cristalización.
— U tilización de nuevos equipos o instalaciones.
— Modificaciones en los procesos de fabricación o en las técnicas analíticas.
J0 . 8.4. Documentación
Las formas farmacéuticas sólidas q ue se exponen en este capítulo han sido selec
cionadas considerando su gran difusión y teniendo en euenta los m iíltiples p ro c e
sos de producción que se pueden realizar p ara su obtención.
A ntes de pasar a exam inar en detalle las distintas fases de producción d e cad a
form a farm acéutica de este grupo, se com en tará el acondicionam iento p rim ario ,
p o r ser éste un proceso com ún a todas ellas. P ara este tipo de acondicionam iento
se necesitará una m áquina de em b listar que será d eb id am en te cualificada re a li
zando una serie de pruebas en ella p ara garantizar que cumple las especificaciones
establecidas. Las pruebas hay que realizarlas para el producto en concreto q u e se
e stá validando, ya que éste tendrá un form ato y unas características especiales. E n
general, dichas pruebas son las siguientes: com probación de la correcta form ació n
d e los alveolos, llenado correcto de los blisters, im presión correcta de los d ato s de
lote y caducidad, cierre perfecto y troquelado. Hay que com probar tam b ién qu e la
te m p eratu ra a que se realiza dicha fase no produce degradación quím ica o a lte ra
ción de los caracteres organolépticos del principio activo.
• G ranuladores tradicionales,
» G ranuladores rápidos.
® G ranuladores de lecho fluido.
574 Pa r t e II: C o n t r o l de c a u d a d
Los parám etros de control son las características organolépticas del gra
nulado, la m edida del esfuerzo mecánico del sistema de granulación, las carac
terísticas granulom étricas y reológicas del granulado seco y tam izad o y la
carga m icrobiana.
E n esta etap a todas las v ariables en um eradas p u ed en asum ir un valo r
crítico y se seleccionan en función d e las características específicas estab le
cidas para el granulado y del tipo de m áquina utilizada.
— Extrusión. E l objetivo es la fragm entación de la m asa hum ectada. E sta fase
sólo es necesaria en el caso de em plear granuladores tradicionales. La m aqui
naria utilizada son tam izadores oscilantes o rotatorios que se cualifican veri
ficando y d o cum entado acerca de las características dim ensionales de la
m alla y de la velocidad de la m áquina.
Las variables operativas son la luz neta de malla, la velocidad de la m áqui
na y la velocidad de alim entación de la m asa hum ectada. Los parám etro s d e
control son las características organolépticas del granulado obtenido. E sta
no es una fase crítica que req u ie ra una validación específica, siem pre que se
hayan preestablecido las características dim ensionales de la malla.
— Secado. E l objetivo es elim inar el solvente utilizado en la p rep aració n del
líquido aglutinante. La m aquinaria utilizada son secadores de polvo de los
que hay dos tipos fundam entales:
• D e lecho estático
• D e lecho fluido.
Para cualificar la maquinaria hay que verificar las características dim ensio
nales y de funcionam iento, las características del sistema de calentam iento y
del vacío y las características del sistem a de tratam iento de aire. Las variables
operativas son, en el caso de secadores estáticos, la tem peratura y el caudal del
aire de secado, el tiempo de secado y la cantidad de carga, y en el caso de seca
dores de lecho fluido, la tem peratura del aire a la entrada y a la salida, el cau-
C a p ít u lo 1 0-, A s e g u r a m ie n t o de l a c a li d a d 575
E s la fase más im portante, por ser la que origina directam ente el producto aca
bado, E n tre las variables operativas de esta fase, la velocidad de la m áquina es la
que reviste generalm ente m ayor im portancia práctica.
Las fases que se llevan a cabo, por orden de elaboración, son la pulverización
(opcional), la tamización, la mezcla, la com pactación, la tamización, la mezcla final
576 PARTE II: C o n t r o l d e c a l id a d
y la com presión. L a m ayoría de estas fases operativas son idénticas a las del p ro
ceso por vía húm eda, por lo que sólo se hará alusión a la fase de com pactación o
precom presión.
El objetivo de esta fase es conseguir, a p artir de una mezcla de polvos, un g ra
nulado a p to p ara la com presión. C on este fin, se utilizan, o bien un com pactador
de polvos, o bien una m áquina de com prim ir conven ien tem en te equipada. E n el
caso de u sa r un com pactador, hay que v erificar sus características de fu n cio n a
m iento y las características dim ensionales de los tam ices. Si se em plea un a m áqui
na de com prim ir, se verificarán sus características de funcionam iento, la velocidad
de la m áq u in a y las características de las m atrices. Las variables operativas son, en
el com pactador, la velocidad de alim entación, la p resió n aplicada y la luz n eta del
tam iz, y en la m áquina de com primir, la velocidad de la m áquina, la velocidad de
la alim entación y la presión.
Los p ará m etro s de control son, en el com pactador, las características tecnoló
gicas del granulado obtenido, sobre todo su tam año granulom étricom y en la m áqui
n a de com prim ir, principalm ente la dureza del com pactado.
C om presión directa
Las fases operativas que tienen lugar son las siguientes: pulverización (opcio
nal), tam ización, mezcla y compresión. Todas estas fases han sido exam inadas an te
rio rm en te p o r lo que sólo cabe destacar que las características del polvo (tam año
g ranulom étrico, densidad, propiedades teológicas...) asum en u n valor crítico.
E l recubrim iento de los com prim idos se pu ed e efectuar por diversos m étodos.
A q u í se co n sid erarán el recubrim iento con película y el recubrim iento con capas
de ja ra b e (grageado):
— Preparación del barniz. El objetivo de esta fase es p rep arar soluciones o sus
pensiones que se aplicarán a los núcleos (elaboradas tal y com o queda espe
cificado en el apartad o correspondiente a la preparación del líquido agluti
nante en la fabricación de comprimidos sencillos), disolviendo o suspendiendo
u n a su stan cia film ógena en un solvente ad ecu ad o ; p ara ello se utiliza un
rea cto r provisto de un sistem a de agitación y, si fu era necesario, de calefac-
C a p ít u l o 1 0 : A s e g u r a m ie n t o d e l a c a l id a d 577
E l grag ead o es un proceso largo, con m uchos pasos, cuyo resu ltad o se v alo
ra esencialm ente por el aspecto agradable del p rod u cto acabado, aunque en algu
n os casos pued e verse afectada la estab ilid ad y/o biodisponibilidad del principio
activo.
Las prim eras fases de este proceso son aquellas que están dirigidas a la p re p a
ración de los barnices protectores, los jarab es concentrados y los jarab es diluidos,
y tien en p o r objeto p rep a ra r disoluciones o suspensiones con unas características
adecuadas, p ara lo cual se utilizan calderas term ostatizadas provistas de sistem as
de agitación y filtración. Estas calderas o rea cto res deb en ser previam ente cualifi
cados: hay que verificar sus características (capacidad, las características del siste
m a de calefacción, las del sistem a de agitación y las del sistem a de filtración). Las
variables operativas que hay que controlar son la tem p eratu ra de preparación, la
velocidad de agitación, el tiem po y la te m p eratu ra de conservación antes de su uti
lización y, en el caso de suspensiones, la hom ogeneidad. Los p arám etro s de co n
trol en este caso son las características organolépticas, el pH, la densidad, la p o ten
cia de agitación y la carga m icrobiana.
H ay q u e h acer n o ta r que las condiciones operativ as adoptadas en la p ro d u c
ción son críticas, puesto que pueden suponer, p o r un lado, la inversión y caram e-
lización del azúcar, y, p o r otro, la obtención d e un ja ra b e que pu ed e no ser lo sufi
cientem ente denso como para ser utilizado. P o r este motivo se deberán determ inar,
con las o p o rtu n as pruebas previas, los intervalos operativas d e las variables tem
p e ra tu ra y tiem po que son com patibles con la obtención de un jarabe con las carac
terísticas deseadas.
El aislamiento de los núcleos es una fase que tiene por objeto recubrir los núcle
os con u n revestim iento con el fin de ta p ar la poro sid ad superficial y protegerlos
de la hum edad. Se utilizan grageadoras de distintos tipos y las soluciones se apli
can m ed ian te sistem as hidráulicos o neum áticos. E l equipo debe ten er un sistem a
de insuflación de aire term ostatizado y de aspiración o retirad a del aire utilizado.
Si se ap lican suspensiones, sería necesario, adem ás, un sistem a de agitación a d e
cuado.
L a cualificación de la m aquinaria y las variables operativas son sim ilares a las
qu e se m encionarán en el recubrim iento con película. Los parám etro s de control
C a p ít u l o 1 0 : A s e g u r a m i e n t o de la c a l id a d 579
en esta fase son las características organolépticas y dim ensionales, el increm ento
de peso, la hum edad residual o los solventes residuales, el tiem po de disgregación,
las características biofarm acéuticas y la valoración del principio activo y de los p ro
ductos de degradación.
L a fase de aislam iento es la más delicada del proceso. Las condiciones críticas
d ep en d en de dos im p o rtan tes parám etros: la sensibilidad del principio activo al
agua o los solventes y las características de cesión del principio activo, p o r lo que
será necesario valorar continuam ente am bos parám etros.
Las fases siguientes son:
E stas tres fases se realizan utilizando la m isma m aquinaria, ten ien d o en cuen
ta las mismas variables operativas y cuantificando los m ism os p arám etro s de con
trol que en la fase de aislam iento.
E stas fases asum en en el proceso un valor crítico referid o al asp ecto e sté ti
co que debe te n er el p ro d u cto acabado. E l buen resultad o y la rep ro d u ctib ilid ad
se consiguen, n o rm a lm e n te , gracias, e n tre o tro s facto res, a la p e ric ia d el o p e
rario.
Los ensayos que hay que realizar son básicam ente ios m ism os q ue en el caso
de los com prim idos sencillos, haciendo especial hincapié en los referen te al aspec
to, la uniform idad de peso y el tiem po de disolución.
580 Pa r t e II: C o n t r o l d e c a l id a d
3. Cápsulas duras
Las variables operativas con las que hay que contar son la m odalidad y
el o rden de adición de los com ponentes, el tiem po de agitación y la te m
p eratura de adición de los com ponentes.
Los parám etros de control son las características org an o lép ticas de la
solución, la valoración del principio activo, la densidad, las características
reológicas, el pH y la carga m icrobiana.
El valor crítico de esta fase se establece, básicam ente, en función de las
características de solubilidad de los com ponentes en el m edio solvente y de
estabilidad del mismo.
— Filtración. El objetivo es elim inar partículas extrañas. La m aq u in aria utili
zada son equipos de filtración com o filtros prensa, cartuchos de p ro fu n d i
dad, etc., en los que h ab rá que verificar sus características y la in te g rid ad
del filtro. Las variables operativas con las que se cuenta son el tipo de sis
tem a y la presión dé trabajo o velocidad de filtración.
Los parám etros de control son las características de la solución filtrada,
la valoración del principio activo, la densidad, las propiedades reológicas,
el pH y la carga m icrobiana.
— Llenado. Su objetivo es situar el líquido en el envase final, p a ra lo qu e se
utilizan máquinas llenadoras y m áquinas taponadoras, cuyas características
de funcionam iento en lo que se refiere al llenado y cerrado hay qu e verifi
car. Las variables operativas son la velocidad de trabajo, la regulación del
sistem a de dosificación y la regulación del sistem a de cierre. Los p a rá m e
tros de control son las características organolépticas de la solución, el volu
m en dosificado, las características externas del producto llenado y cerrado,
la herm eticidad del cierre y la carga m icrobiana.
Si lo que se prepara son suspensiones p ara uso oral o tópico, hay que incluir
las siguientes fases:
'' f k
'í M
582 Pa r t e II: C o ntro l d e c a l id a d
Los p ará m etro s de con tro l son las características org an o lép ticas de la
su sp e n sió n , la te m p e ra tu ra , la v alo ra ció n del p rin c ip io activ o y d e los
eventuales p ro d u cto s de degradación, las p ro p ied a d es teo ló g icas, el pH ,
la densidad, la velocidad de sedim entación, el potencial Z y la carga m icro
b iana.
Las pruebas que hay que realizar tanto en el granel, después de hom o-
geneizar, com o en el p ro d u cto final están d estin a d as a la ev alu ació n de!
aspecto, la concentración del principio activo y la uniform idad d e peso/volu
m en dosificado.
da, en función de las variaciones de peso, las características externas del cie
rre, la carga m icrobiana y la valoración dei principio activo y sus e v e n tu a
les productos de degradación.
3. G eles
Las fases operativas son las siguientes: filtración del vehículo, d isp ersió n del
agente gelificante, incorporación del principio activo y.otros com p o n en tes, gelifi-
cación, tam ización, alm acenam iento y llenado en envases prim arios.
L a p rim era fase ya ha sido descrita en apartados anteriores (so lu cio n es), por
lo q ue se pasa d irectam ente a la descripción de la fase co rresp o n d ien te a la d is
persión del agente gelificante, cuyo objetivo es la obtención de la dispersión h o m o
g énea de un agente adecuado en la fase líquida p ara asegurar las ca racterísticas
tecnológicas idóneas al producto acabado. P ara llevar a cabo esto se utilizan re a c
tores provistos de sistemas de calefacción term ostatizada, de un sistem a d e ag ita
ción y de un sistem a de vacío. E sto s reactores d eberán ser previam ente cualifica
dos m ediante la verificación de su capacidad, de las características del a g ita d o r y
de las del sistem a de calefacción term ostatizada.
Las variables operativas son la velocidad y la duración de la agitación, la te m
p eratura del medio, el grado de vacío y la duración del mismo. Los p arám etro s que
hay que co ntrolar son las características organolépticas, las p ro p ied ad es reo ló g i
cas, la densidad, el pH y la carga m icrobiana.
C a p ít u l o 1 0 : A s e g u r a m i e n t o d e i a c a l id a d 585
4. Supositorios lipófilos
Las fases operativas son las siguientes: fusión de la fase grasa, filtración de la
m asa, tratam iento del principio activo, incorporación del principio activo y otros
com ponentes, tamizado final, alm acenam iento y llenado. Todas estas fases han sido
estudiadas en apartados anteriores, po r lo que sólo cabe destacar que si el princi
pio activo está presente al estado sólido será conveniente verificar la hom o g én ea
d isp ersió n en el vehículo en todas las fases, en especial si su v elocidad d e s e d i
m entación es particularm ente rápida. Las pru eb as que hay que realizar son a n á
logas a las m encionadas en la elaboración de pom adas.
D) Acondicionamiento secundario
E n este caso hay que te n er en cuenta tanto las fases críticas del p ro ceso com o
los procesos com plem entarios, ya que todos son esenciales para la calidad del p ro
ducto. A continuación se describen los puntos principales.
H ay que verificar la calidad del agua de alim entación, p ara lo cual se estu d ia
rá la contaminación microbiana, por partículas o por endotoxinas. Tam bién es n ece
588 Pa r t e II: C o n t r o l de c a l id a d
sario verificar si existen residuos de d eterg en tes y definir el tiem po m áxim o e n tre
iavado y esterilización, en el caso de que no se esterilicen ni despirogenen in m e
d iatam ente. Finalm ente, hay que verificar la eficacia del lavado en las condiciones
o perativas previstas y tam bién en condiciones límites.
se debe definir los lím ites de carga m icrobiana al final de la disolución m ed ian te
análisis m icrobiológico y el intervalo de tiem po m áxim o al final de la disolución,
e n tre la elaboración y la filtración.
— Ensayos con carga simulada. Se llevan a cabo cinco ciclos, L a carga sim ula
da se p are cerá lo m ás p osible al p ro d u cto real. Se em p learán in d icad o res
biológicos a las concentraciones de 10'', 10® y 10* esporas de Bacillus subti-
lis, variedad níger, acom pañados de un indicador químico. Se co n tro larán
los mismos parám etros que en el estudio anterior.
— Ensayos con producto real. Se llevan a cabo realizando diez ciclos d e e s te
rilización, Se em plean indicad o res biológicos con 10* esporas. Se colocan
tam bién indicadores quím icos p o r p artid a doble, fuera del envase y d en tro
del producto, en la p arte te ó ricam en te de más difícil acceso p o r el gas. Se
van controlando los m ism os parám etro s que en ios casos anteriores.
Las pruebas a realizar en p ro d u cto acabado serán las mismas que se m en cio
n a ro n en el apartad o de las form as farm acéuticas líquidas no estériles. A d em ás,
hay que añadir en este caso el ensayo de esterilidad que es el único m edio an alíti
co p ara garantizar la esterilidad del producto, aunque es un a pru eb a d estructiva y
no puede aplicarse a la totalidad de las unidades del lote, p o r lo qu e por sí solo no
puede garantizar la esterilidad y hay que tom ar para ello una serie de m edidas com
plem entarias, com o validaciones, bu en as prácticas de fabricación etc., ya co m en
tadas.
A dem ás de validar todos los p u n to s principales, tam bién se d eb e n v alid ar lo
que se denom inan com plem entarios: locales, servicios (gas, agua...), procesos de
lim pieza de locales y m áquinas, procesos operativos de personal...
lidad absoluta, fundam entalm ente por dos razones: la eficacia de los filtros de aire
(que nunca es del cien por cien) y el personal que trab a ja en el área.
L a validación dei llenado aséptico se realiza llenando, en ¡as condiciones p ro
ductivas norm ales, caldo de cultivo estéril o polvo estéril con el em pleo de todos
los equipos, aparatos y p ersonal de un ciclo productivo norm al. Las unidades así
llenadas se controlan posteriorm ente para detectar posibles contam inaciones.
D u ran te el llenado se deben efectuar controles microbiológicos (aire, superfi
cies, equipos, pren d as estériles dei personal) y control de partículas.
Los p arám etro s críticos que hay que considerar son, en tre otros, las ca ra c te
rísticas de los caldos de cultivo y la verificación de sus propiedades nutritivas, los
tiem pos y tem p eratu ras de incubación, el volum en de llenado y el niim ero de u n i
dades llenadas y las condiciones am bientales.
Bibliografía