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QUÍMICA FARMACÉUTICA
Autor:
Tutor:
A mis padres
Por su amor, esfuerzo, y perseverancia.
Por brindarme la educación y hacer de mi un ser útil a la sociedad.
ii
Agradecimiento
A mis padres
Wiston Cajape y Vilma Vargas, quienes con mucho esfuerzo me ayudaron a culminar
esta meta en mi vida, quienes a pesar de la distancia siempre estuvieron dándome
ánimo y comprensión.
Erika, Winston y Deivid, que con cariño me recordaban que confiaban en mí y jamás
me dejaron de ayudar de una u otra manera.
A familiares
A mis amigos
A mis profesores
A Química Ariston LTDA S.A, al Dr. Santiago Balarezo, jefe del departamento de
Investigación y Desarrollo, y demás miembros del personal técnico, quienes me
brindaron su asesoría y ayuda para llevar a cabo este estudio.
Gracias.
iii
Autorización de Autoría Intelectual
iv
APROBACIÓN DEL TUTOR
v
Constancia de Aprobación del Trabajo Final por Tribunal
vi
Índice de contenidos
DEDICATORIA ............................................................................................................... II
AGRADECIMIENTO .....................................................................................................III
INTRODUCCIÓN ............................................................................................................. 1
CAPÍTULO I ..................................................................................................................... 2
EL PROBLEMA ................................................................................................................ 2
CAPÍTULO II .................................................................................................................... 5
vii
Lubricantes............................................................................................................ 8
Métodos de elaboración de comprimidos .................................................................... 9
Granulación Húmeda. ............................................................................................... 9
Etapa intragranular: ............................................................................................... 9
Etapa extragranular. .............................................................................................. 9
Granulación en Equipo Doble sigma. ....................................................................... 9
Granulación en Lecho Fluido ................................................................................. 10
Fluidización. ....................................................................................................... 10
Mecanismo de formación del gránulo. ............................................................... 10
Tipos de pulverización. ....................................................................................... 11
Lecho fluido Mycrolab Huttlin. .......................................................................... 12
Paracetamol ............................................................................................................... 13
Solubilidad .............................................................................................................. 14
Punto de fusión ....................................................................................................... 14
Polimorfismo .......................................................................................................... 14
Atributos Críticos de Calidad. ................................................................................... 15
Caracterización de materia prima y granulado......................................................... 15
Humedad................................................................................................................. 15
Distribución del tamaño de partícula ...................................................................... 15
Densidad aparente................................................................................................... 16
Densidad compactada. ............................................................................................ 16
Índice de Hausner ................................................................................................... 16
Índice de Carr ......................................................................................................... 16
Control en procesos. .................................................................................................. 16
Control de calidad en el granulado ......................................................................... 17
Control de calidad en producto terminado. ............................................................ 17
Dimensiones........................................................................................................ 17
Peso promedio..................................................................................................... 17
Friabilidad ........................................................................................................... 17
Dureza ................................................................................................................. 18
Desintegración .................................................................................................... 18
Valoración del principio activo........................................................................... 18
Prueba de disolución ........................................................................................... 19
viii
Perfil de disolución. ............................................................................................ 19
Especificaciones en el producto terminado ............................................................... 19
HIPÓTESIS: ...................................................................................................................... 20
Hipótesis nula............................................................................................................. 20
Hipótesis alternativa .................................................................................................. 20
SISTEMA DE VARIABLES. ................................................................................................ 20
Variables de entrada .................................................................................................. 20
Velocidad del aire de entrada. ................................................................................ 20
Presión de pulverización. ........................................................................................ 21
Velocidad de pulverización del aglutinante. .......................................................... 21
Variables respuesta .................................................................................................... 21
Variables respuesta en el granulado ....................................................................... 21
Variables respuesta en los comprimidos ................................................................ 21
DISEÑO DE LA INVESTIGACIÓN........................................................................................ 22
POBLACIÓN Y MUESTRA. ................................................................................................ 22
MÉTODOS Y MATERIALES ............................................................................................... 22
Métodos. ..................................................................................................................... 22
Elaboración de lotes piloto para comprimidos de paracetamol de 500 mg por lecho
fluido....................................................................................................................... 22
Elaboración de lotes piloto para comprimidos de paracetamol de 500 mg por
equipo granulador doble sigma. ............................................................................. 23
Caracterización del granulado. ............................................................................... 23
Polvos finos......................................................................................................... 23
Humedad ............................................................................................................. 23
Densidad aparente y compactada. ....................................................................... 23
Índice de Hausner ............................................................................................... 23
Índice de Carr...................................................................................................... 24
Control de calidad para comprimidos de paracetamol de 500mg. ......................... 24
Peso promedio..................................................................................................... 24
Dureza ................................................................................................................. 24
ix
Desintegración. ................................................................................................... 24
Friabilidad. .......................................................................................................... 25
Valoración espectrofotométrica. ......................................................................... 25
Perfil de Disolución ............................................................................................ 25
Materiales................................................................................................................... 26
Reactivos .................................................................................................................... 27
Equipos ....................................................................................................................... 27
DISEÑO EXPERIMENTAL .................................................................................................. 27
Primera etapa. Selección del mejor tratamiento. ...................................................... 27
Segunda etapa. Comparación de los dos procesos de granulación. .......................... 28
MATRIZ DE OPERACIONALIZACIÓN DE LAS VARIABLES .................................................. 28
TÉCNICAS E INSTRUMENTOS DE RECOLECCIÓN Y PROCESAMIENTO DE DATOS ............... 30
TÉCNICAS DE PROCESAMIENTO DE DATOS. ..................................................................... 30
Diseño factorial 23 con punto al centro. .................................................................... 30
Prueba t de student. .................................................................................................... 31
Factor de similitud f2 .................................................................................................. 31
CAPÍTULO IV................................................................................................................. 32
RESULTADOS .................................................................................................................. 32
Análisis de tendencia. ................................................................................................. 32
Mezcla final para compresión................................................................................. 32
Comprimidos de paracetamol 500 mg. ................................................................... 33
Atributos críticos de calidad. .................................................................................. 33
Gráficas de control e interpretación de resultados.................................................. 34
Peso promedio..................................................................................................... 34
Dureza ................................................................................................................. 35
Friabilidad ........................................................................................................... 36
Valoración ........................................................................................................... 36
Disolución ........................................................................................................... 37
Diseño experimental. .................................................................................................. 37
Primera parte. Selección del mejor tratamiento del diseño. ................................... 37
Granulación por lecho fluido Mycrolab. ............................................................. 37
x
Tabla de resultados ............................................................................................. 38
Gráficas e interpretación de resultados. .............................................................. 38
Peso promedio..................................................................................................... 38
Dureza. ................................................................................................................ 39
Rendimiento. ....................................................................................................... 42
Friabilidad. .......................................................................................................... 44
Desintegración. ................................................................................................... 45
Valoración ........................................................................................................... 46
Segunda etapa. Comparación de los dos procesos de granulación. ........................ 47
Comparación de resultados de valoración y disolución para los dos procesos de
granulación húmeda. ........................................................................................... 47
Valoración. .......................................................................................................... 47
Disolución ........................................................................................................... 47
Graficas e interpretación de resultados. .............................................................. 48
Lote QA, valoración por ambos métodos analíticos. .......................................... 48
Comparación de los dos procesos de granulación cuantificados por el método
analítico MSC. .................................................................................................... 49
Disolución. .......................................................................................................... 50
Discusiones: ............................................................................................................... 51
CAPÍTULO V .................................................................................................................. 55
BIBLIOGRAFIA ............................................................................................................. 57
ANEXOS .......................................................................................................................... 59
xi
Friabilidad ................................................................................................................. 72
Desintegración ........................................................................................................... 72
Peso promedio ............................................................................................................ 73
Valoración. ................................................................................................................. 73
Método analítico MQA. .......................................................................................... 73
Método analítico MSC. .......................................................................................... 73
Perfil de disolución .................................................................................................... 74
Granulación en equipo doble sigma. LOTE QA. ................................................... 74
Granulación por lecho fluido, Tratamiento 9 ......................................................... 75
xii
Índice de Anexos
xiii
Índice de figuras
xiv
Fig. 30. Comparación entre los dos métodos analíticos para la valoración del lote QA. .. 48
Fig. 31. Comparación entre los dos procesos de granulación húmeda, lote QA doble
sigma, T9 lecho fluido. ...................................................................................................... 49
Fig. 32. Comparación entre ambos procesos de granulación húmeda para la disolución,
minuto 30. .......................................................................................................................... 50
xv
Índice de tablas
xvi
Tabla 25. Valoración del lote elaborado por granulación húmeda convencional, equipo
doble sigma ........................................................................................................................ 73
Tabla 26. Valoración del lote elaborado por granulación húmeda en Lecho fluido
Mycrolab. ........................................................................................................................... 74
Tabla 27. Perfil de disolución para el lote QA. ................................................................. 74
Tabla 28. Perfil de disolución para el tratamiento 9 del diseño experimental................... 75
xvii
Universidad Central del Ecuador
Facultad de Ciencias Químicas
Carrera de Química Farmacéutica
xviii
Universidad Central del Ecuador
Facultad de Ciencias Químicas
Carrera de Química Farmacéutica
Key words: Technology transfer, fluid bed, Wet granulation, Tablets, Paracetamol.
xix
Introducción
1
Capítulo I
El problema
La tecnología del lecho fluido es relativamente nueva dentro del país, y en la planta de
producción de Química Ariston se encuentra en fase de implementación; por lo tanto, los
procesos de granulación que comprenden el uso del lecho fluido aún no han sido
transferidos; de tal forma que se requiere establecer a escala piloto los parámetros críticos
para el proceso de granulación para comprimidos de paracetamol de 500mg.
2
Formulación del Problema:
¿Cuáles son los parámetros para el proceso de granulación en lecho fluido que permitan
obtener comprimidos de paracetamol de 500 mg con características similares a los
obtenidos en el granulador doble sigma?
Objetivos
Objetivo general:
Establecer los parámetros para el proceso de granulación en lecho fluido que
permitan obtener comprimidos de paracetamol de 500 mg con características
similares a los obtenidos en granulador doble sigma.
Objetivos Específicos:
Realizar un análisis de tendencia de los parámetros fisicoquímicos de los lotes
producidos en el granulador doble sigma durante los dos últimos años.
Identificar las características críticas de calidad para el producto en sus fases de
granulado y comprimidos.
Desarrollar el proceso de granulación para comprimidos por lecho fluido.
Comparar las características críticas de calidad de los comprimidos obtenidos por
granulador doble sigma y lecho fluido.
Justificación e Importancia
A la fecha, pocas son las industrias farmacéuticas del país que cuentan con la
tecnología de lecho fluido para elaborar granulados; un tipo de tecnología en la que, para
migrar los procesos de granulación desde los tradicionales, se requiere la intervención de
técnicos especializados durante importantes períodos de tiempo, debido a los múltiples
parámetros de proceso involucrados.
3
durante los dos últimos años de tal forma que el nuevo proceso se ajuste a los atributos de
calidad que presenta el producto actualmente comercializado.
4
Capítulo II
Marco Teórico
Antecedentes de la investigación
5
dureza del comprimido en cualquiera de las variables de estudio seleccionadas (Djuris,
Medarevic, & Krstic, 2012)
Granulación en lecho fluido para un fármaco micronizado poco soluble en agua, de
baja densidad: comparación con granulación de alto cizallamiento. - los investigadores
obtuvieron que las variables del proceso críticas para la formación del granulo fueron la
velocidad de atomización para la solución aglutinante y la presión del aire de
atomización. Cuando la velocidad de atomización incrementa se forman gránulos con
tamaños que superan los 500um, mientras que la presión de atomización incide
directamente en la distribución del tamaño del granulo. En general, los gránulos obtenidos
por lecho fluido son más porosos, voluminosos y de mejor compresión; además la
velocidad de disolución de los comprimidos es comparable a la obtenida por el método
optimizado de alto cizallamiento (Gao, Jain, Motheram, Gray, & Hussain, 2002).
Desarrollo de Granulados de Fluconazol obtenidos en Lecho Fluido para Producción
de Cápsulas y Tabletas.- en este estudio se obtuvieron gránulos con mejoras significativas
en la velocidad de flujo, ángulo de reposo, e índice de comprensibilidad al ser
comparados con la materia prima sin granular, además el proceso en lecho fluido mejoró
de forma significativa el perfil y eficiencia de la disolución, así también la encapsulación
de los gránulos fue facilitada (Vladi & Patricia., 2006).
Fundamentación Teórica
Transferencia Tecnológica Farmacéutica.
6
Análisis de tendencia.
Comprimidos.
Definición.
Son formas farmacéuticas sólidas destinadas a ser administras por vía oral. Existen
diferentes tipos de comprimidos y maneras de clasificarlos, a continuación se presenta
una de ellas:
No recubiertos
Recubierto: grageas cuya recubierta es de azúcar y comprimidos con recubierta
pelicular.
Comprimidos especiales: bucales, sublinguales, efervescentes, oralmente
desintegrables, comprimidos con cubierta gastrorresistente, de liberación
modificada, y masticables.
Principio activo.
7
Excipientes.
Son componentes que se caracterizan por ser inertes, es decir, no tienen acción
farmacológica. En la elaboración de comprimidos son empleados como
desintegrantes, diluyentes, aglutinantes, o lubricantes según la característica que
presente.
Desintegrantes.
Diluyentes
Aglutinantes
Lubricantes
Las funciones que cumplen estos polvos son la de dar brillo al producto terminado,
la de evitar la fricción entre elementos mecánicos y el granulado, facilitar la
fluidez del granulado, y eliminar la presencia de polvos sueltos en la superficie del
comprimido.
8
Métodos de elaboración de comprimidos
Granulación Húmeda.
Etapa intragranular:
Mezclado
Amasado
Secado
Etapa extragranular.
Tamizado
Mezcla final
Compresión
Entre los equipos usados para granulación húmeda se describen a continuación los dos
empleados en esta investigación
9
Granulación en Lecho Fluido
Fluidización.
10
Fig. 1. Mecanismo de formación del gránulo por fluidización. (Parikh, 2010)
Tipos de pulverización.
11
En la granulación por lecho fluido con mayor frecuencia se emplea la pulverización
superior, mientras que la pulverización inferior se emplea para procesos de
recubrimiento. La pulverización tangencial se emplea para proceso de pelletización,
secado.
Lecho fluido Mycrolab Huttlin.
La figura 3 muestra el equipo de fluidización, el mismo que cuenta con un disco para
pulverización tangencial.
Fig. 3. Esquema gráfico del lecho fluido Mycrolab Huttlin. (Hüttlin, 2009).
12
ESPECIFICACIONES DEL EQUIPO
13
Presenta las siguientes características:
Solubilidad
Punto de fusión
Polimorfismo
14
Fig. 6. Paracetamol (B) y polimorfos A y C. (Islana & Molina, 2006).
Humedad
Esta prueba mide la cantidad de agua que contiene la materia prima o el granulado, se
realiza en una balanza halógena a 105 ° C por 5 minutos.
Es un proceso para la clasificación de los gránulos en una o más categorías, para ello el
equipo cuenta con diferentes tamices con un numero de malla distinto y ordenados en
15
una escala sucesiva de amplitud de malla, se encuentran apilados uno sobre otro y
sujetos a vibración; donde el tamaño de las partículas de la muestra al ser mayor al
diámetro de los orificios de la malla se retiene, dejando pasar al siguiente tamiz las
partículas de menor tamaño, de tal manera que las fracciones retenidas son pesadas y
clasificadas. La cantidad requerida para el análisis con tamices es de 40-150 g de
muestra.
Densidad aparente
Densidad compactada.
Corresponde al volumen que ocupa una masa en una probeta cuando ha sido sujeta a
vibración por 5 minutos para que se compacte.
Índice de Hausner
Es una medida de la fluidez que presenta el granulado, para ello se utiliza una fórmula
que comprende la densidad libre o aparente y la densidad compactada.
Índice de Carr
Está en función del volumen que ocupa una determinada cantidad del polvo, también
se lo denomina índice de compresibilidad.
Control en procesos.
16
Control de calidad en el granulado
Dimensiones
Se realizan mediciones de la altura y del diámetro con un instrumento denominado pie
de rey o micrómetro, se reporta el promedio de 10 mediciones junto con la desviación
estándar. Las unidades se expresan en milímetros.
Peso promedio
Se realiza sobre 20 comprimidos. Se utiliza la siguiente formula estadística:
̅ ∑ ⁄
Friabilidad
Mide la resistencia a la abrasión, se realiza en un friabilizador. Para comprimidos cuyo
peso menor o igual a 650 mg se toma muestras que sumen un peso igual a 6,5 g;
mientras que para comprimidos cuyo peso sea mayor a 650mg se toman 10
comprimidos. Inicialmente se pesan los comprimidos, se retira el exceso de polvo de la
superficie y se colocan en el equipo durante 4 min, posterior al tiempo se vuelven a
pesar nuevamente. El porcentaje de perdida por abrasión no debe ser mayor al 1%.
(Bedoya, Óscar, & Gloria, 2011)
17
Dureza
Esta prueba mide la fuerza de ruptura que requiere el comprimido para ser deformado
o decapado. Constituye una prueba física para orientar el correcto almacenamiento y
transporte de la forma farmacéutica, garantizando su calidad y seguridad.
Desintegración
Es un proceso en el cual se colocan los comprimidos en un medio de desintegración,
bajo condiciones de temperatura y tiempo determinados. La desintegración completa
sucede cuando se ha perdido la forma del comprimido y se forma una masa palpable.
Dónde:
Am= absorbancia de la muestra
Ast = absorbancia del estándar
Wst = peso del estándar en miligramos
Cst = concentración o pureza del estándar
18
Prueba de disolución
Se refiere a la cantidad de principio activo presente en una unidad de dosificación, el
cual se disuelve en un determinado tiempo según las condiciones que se indiquen en la
monografía. La prueba se realiza en un equipo llamado disolutor.
19
Tabla 2. Especificaciones para los comprimidos de paracetamol 500mg.
Hipótesis:
Hipótesis nula
Hipótesis alternativa
Los comprimidos de Paracetamol obtenidos por Lecho Fluido presentan atributos críticos
de calidad similares a los obtenidos mediante granulación en doble sigma.
Sistema de Variables.
Variables de entrada
20
Presión de pulverización.
Es la presión con la que el aire atraviesa la boquilla de atomización, el cual
modifica el tamaño de las gotas de la solución aglutinante, esta variable es
regulada por un manómetro cuya unidad de media es el bar.
Variables respuesta
Variables respuesta en el granulado
1. Polvos finos < 180 um.
2. Humedad
3. Densidad aparente
4. Densidad compactada
5. Índice de Carr
6. Índice de Hausner
21
Capítulo III
Metodología de Investigación
Diseño de la Investigación
Población y Muestra.
Métodos y Materiales
Métodos.
Elaboración de lotes piloto para comprimidos de paracetamol de 500 mg por
lecho fluido.
22
Elaboración de lotes piloto para comprimidos de paracetamol de 500 mg por equipo
granulador doble sigma.
Este proceso comprende dos etapas. En la primera se mezcla el paracetamol, el
almidón de maíz y la lactosa anhidra, siendo ésta la mezcla inicial, se incorpora el
aglutinante y se amasa. Se granula y se somete a secado controlando que la humedad
del granulado este dentro de la especificación, posteriormente se enfría. La segunda
etapa consiste en regranular y mezclar con los excipientes que cumplen la función de
lubricantes y diluyentes. Obteniéndose la mezcla final que se somete a compresión en
la tableteadora rotativa.
Humedad
Se colocó 1 gramo en el plato del analizador halógeno de humedad ajustado a
temperatura de 105°C y nivel 3.
Índice de Hausner
Es una medida de la fluidez que presenta el granulado, para ello se utiliza una fórmula
que comprende la densidad libre y la densidad compactada.
23
Índice de Carr
Está en función del volumen que ocupa una determinada cantidad del polvo, también
se lo denomina índice de compresibilidad.
Peso promedio
Se debe ajustar los punzones de la tableteadora para que el comprimido sujeto a
presión obtenga el peso indicado en la especificación. Este ajuste es propio para cada
equipo de tableteo, una vez obtenido comprimidos con el peso requerido se procede a
la compresión de toda la mezcla del lote.
Dureza
Medir la dureza de 10 comprimidos en el durómetro, el mismo registra los valores de
diámetro y espesor
Desintegración.
Colocar 6 comprimidos en la canastilla del equipo y tomar el tiempo en que tarda en
perder la forma y desintegrarse, el medio utilizado es agua desmineralizada a 37°C.
24
Friabilidad.
Pesar 10 comprimidos y colocar en el Friabilizador por 4 minutos, tomar el peso final
de los comprimidos.
Valoración espectrofotométrica.
Preparación de la muestra.
Perfil de Disolución
Preparación de la muestra
Pesar y colocar un comprimido en cada uno de los 6 vasos de disolutor (Fig. 8) que
contienen 900 ml de buffer fosfato pH 5,8 acondicionado a 37°C, se emplea el aparato
2, 50 rpm por 40 minutos. Con la ayuda de una cánula de muestreo acoplado un filtro
de 0,42micras se toman muestras de 10 ml a los minutos 5, 15, 30 y 40; de cada
muestra se toma una alícuota de 1 ml y se lleva a aforo de 50ml con el mismo medio
de disolución. Determinar la cantidad de principio activo disuelto frente al UV a la
longitud de onda de 243 nm en comparación con una solución estándar de
concentración conocida de paracetamol USP.
25
Preparación del estándar.
Se pesa 60mg de paracetamol y se afora con medio de disolución a 100ml, se toma una
alícuota de 1 ml y se lleva a volumen en un balón de 50 ml. Leer a longitud de onda de
243nm. Concentración del estándar de 6ug/ml.
Materiales
Espátula
Probeta A± 0,01ml
Embudos
Balones aforados.
Pipetas volumétricas.
26
Reactivos
Paracetamol
Almidón de maíz
Colorante amarillo
Dióxido de silicio coloidal.
Lactosa anhidra
Polivililpirrolidona
Estearato de magnesio
Glicolato sódico de almidón
Agua desmineralizada
Buffer fosfatos pH 5,8
Metanol
Agua purificada
Equipos
Lecho fluido Mycrolab Huttlin HGMB
Bomba peristáltica
Termoanemómetro DIGITAL CM-DT618.
Balanza analítica A± 0,001g
Analizador halógeno de humedad METTLER TOLEDO
Juego de Tamices ERWEKA
Tableteadora RIVA 14
Durómetro PHARMA TEST
Friabilizador PHARMA TEST
Desintegrador PHARMA TEST
Pie de Rey MITUTOYO
Disolutor HANSON VISION CLASSIC 6
Diseño Experimental
27
11 tratamientos. Las variables de estudio con los dos niveles se indican en la matriz de
variables (Tabla 7).
Para la selección del mejor tratamiento se realiza una comparación de las variables
respuesta, las mismas que deben tener valores dentro de la especificación interna del
producto y que el proceso haya proporcionado buen rendimiento.
Tras la selección del mejor tratamiento del diseño experimental, se procede a realizar una
comparación entre los comprimidos obtenidos por lecho fluido y los obtenidos por
método convencional en doble sigma. Para el perfil de disolución se determinará del
factor de similitud f2. La variable respuesta valoración se comparará por la prueba t.
Variable Unidad
Velocidad de aire de m/s
entrada
Velocidad de pulverización RPM
del aglutinante
Presión de pulverización. Bar
Realizado por: Shirley Cajape
28
Tabla 6. Operacionalización de Variables de estudio para los comprimidos.
FACTORES
TRATAMIENTO A B C
1 - - -
2 + - -
3 - + -
4 + + -
5 - - +
6 + - +
7 - + +
8 + + +
9 0 0 0
10 0 0 0
11 0 0 0
Realizado por: Shirley Cajape
29
Tabla 9. Tratamientos para el diseño 23con puntos al centro.
Tratamiento FACTORES
A B C
1 1,6 0,3 20
2 2,2 0,3 20
3 1,6 0,5 20
4 2,2 0,5 20
5 1,6 0,3 30
6 2,2 0,3 30
7 1,6 0,5 30
8 2,2 0,5 30
9 1,9 0,4 25
10 1,9 0,4 25
11 1,9 0,4 25
Realizado por: Shirley Cajape
Los datos obtenidos se anotarán según cada tratamiento a realizarse, organizados según la
fecha de producción. En formato de registro de datos se indica en el Anexo C y Anexo D.
Los instrumentos y equipos que serán utilizados para la producción de lotes piloto de
comprimidos de paracetamol de 500 mg contarán con el permiso de operación por parte
del departamento de Investigación y Desarrollo de QUIMICA ARISTON, mientras los
equipos utilizados para realizar los controles en proceso y en producto terminado serán
proporcionados por el departamento de Control de Calidad de la misma empresa. Tanto
instrumentos como equipos deberán estar calibrados.
30
Prueba t de student.
Este análisis estadístico se aplicará para comparar el método de granulación en equipo
doble sigma con el mejor tratamiento resultante por lecho fluido, la prueba t se aplicará
en los comprimidos; siendo las variables respuestas la valoración y Q80.
Para la prueba t de 2 muestras se empleará el software estadístico Minitab 17.
Factor de similitud f2
Mediante el perfil de disolución de los comprimidos obtenidos por ambos métodos de
granulación se determinará el factor de similitud f2, el cual proporcionará el criterio si
los comprimidos son o no similares.
31
Capítulo IV
Resultados
Análisis de tendencia.
A continuación, se muestra el análisis de la tendencia para los atributos críticos de calidad
de los lotes producidos en los dos últimos años en Química Ariston.
Tabla 10. Humedad en la mezcla final para compresión de lotes elaborados por método convencional en equipo
doble sigma
N HUMEDAD
32
Fig. 9. Humedad en la mezcla final de compresión. Rango de especificación 3,5 –
4,5%
En la figura 9 se observan los valores individuales, los mismos que se encuentran fuera de
especificación, los valores están por debajo de límite de especificación inferior (3,5%),
observándose tres puntos mínimos correspondientes a los lotes 4, 9 y 15.
Tabla 11. Atributos críticos de calidad en comprimidos elaborados por equipo doble sigma (método convencional).
33
10 650,45 6,72 0,80 109 101,58 97,90
11 646,40 6,56 0,55 180 100,00 94,73
12 659,60 7,85 0,48 150 99,97 91,43
13 657,35 6,94 0,39 161 99,77 93,26
14 651,80 7,16 0,37 140 103,43 90,78
15 653,35 7,70 0,43 360 104,99 91,87
16 647,40 7,52 0,54 138 101,91 101,01
17 653,65 7,13 0,43 222 102,28 96,33
Realizado por: Shirley Cajape
Peso promedio.
El siguiente cálculo es un ejemplo del proceso mediante el cual la Empresa corrige el
peso promedio con la humedad de la mezcla final:
( )
34
Fig. 10. Gráfica de control para el Peso promedio.
En la figura 10 se observa a cada valor individual, todos estos se encuentran en torno
al valor medio de 649,15mg, ningún punto está fuera de los límites de especificación.
Dureza
35
Friabilidad
Valoración
36
La figura 13 muestra la tendencia de los lotes en el parámetro Valoración, donde se
observa que la mayor parte de los lotes se encuentran por encima del 100% de principio
activo presente en los comprimidos.
Disolución
Diseño experimental.
Con los resultados obtenidos se procede a realizar gráficas de Pareto, gráficas de cubo,
efectos principales e interacción de variables de estudio.
Tras la elaboración de los comprimidos para cada tratamiento del diseño experimental
se obtuvieron los siguientes resultados y el procesamiento de los mismos en software
Minitab 17.
37
Tabla de resultados
38
A pesar de que la figura 15 muestra significancia estadística para un factor y algunas
interacciones, no se consideran estos resultados en la selección del mejor tratamiento
debido a que el peso promedio se ve afectado por el ajuste de la tableteadora, lo cual no es
objeto de estudio.
39
En la figura 17 se aprecia el efecto de las variables de estudio, la velocidad del aire de
entrada (A), la presión de pulverización (B) y la velocidad de la solución aglutinante (C)
sobre la dureza de los comprimidos; el efecto triple ABC es el efecto predominante,
siendo significativo al exceder el criterio de aceptación de α.
40
En el gráfico de efectos principales, fig.19, se observa que a presiones de 0,3 bares se
consigue mayor dureza que para presiones de 0,5 bares, aunque el rango de variación es
muy estrecho.
41
Rendimiento.
42
La figura 22 muestra que el mejor rendimiento se obtiene cuando se combinan los
niveles inferiores de las tres variables estudio: 1,6m/s del aire de entrada, 0,3 bares de
presión de pulverización y 20 rpm de la velocidad de la solución aglutinante.
43
En los tres gráficos de la figura 24 se observa que el nivel inferior del aire de entrada
resulta en bajos rendimientos; este efecto negativo se ve potenciado cuando se combina
con el nivel superior de la solución aglutinante (30 rpm). Un efecto negativo similar
ocurre cuando se combina con el nivel inferior de la presión de pulverización: 0,3 bares.
Todo lo anterior coincide con el gráfico de cubos en el cual el tratamiento 5,
correspondiente a los niveles antes descritos, es el de menor rendimiento de todo el
experimento.
Friabilidad.
44
Fig. 26. Gráfica de cubos para la Friabilidad.
Desintegración.
45
Valoración
46
Segunda etapa. Comparación de los dos procesos de granulación.
Valoración.
Para la valoración se usó dos métodos analíticos, el método analítico 1 el que fue usado
en las valoraciones de los lotes de producto de Química Ariston y en el método analítico
2, desarrollado para este estudio en base a la USP 38 NF 33, para este último se realizó un
barrido espectral para la determinación de la longitud de onda máxima de absorción, así
también el placebo fue sujeto de análisis para verificar que no exista interferencia en la
absorción. (Ver Anexo H).
Tabla 13. Porcentaje de principio activo cuantificado por los dos métodos analíticos MQA y MSC
MQA MSC
MUESTRA Lote QA Lote QA T9
%Principio %Principio %Principio
activo activo activo
muestra 1 99,34 104,03 99,47
muestra 2 99,85 104,46 97,44
muestra 3 ------ 103,23 97,72
Promedio 99,59 103,91 98,21
Realizado por: Shirley Cajape
Disolución
47
Tabla 14. Valores del Perfil de Disolución a los 30 minutos.
Fig. 30. Comparación entre los dos métodos analíticos para la valoración del lote
QA.
48
En la figura 30 se observa una diferencia significativa entre los dos métodos analíticos
para la cuantificación del principio activo, donde el valor de p calculado (0,010) es menor
que el criterio de aceptación (p > 0,05; no hay significancia estadística). Los datos
obtenidos por el método analítico desarrollado para esta investigación MSC son mayores
que los obtenidos por el método analítico de Química Ariston MQA.
Fig. 31. Comparación entre los dos procesos de granulación húmeda, lote QA
doble sigma, T9 lecho fluido.
La media del Lote QA es de 103,91% mientras que la media del T9 es de 98,214% (figura
31), aunque existe diferencia significativa entre ambos (valor de p=0,004), los valores se
encuentran dentro de la especificación USP 90-110% y dentro del rango especificado para
liberación de lotes (95-105%). El dato 103,91% podría indicar un exceso de principio
activo dentro de la formulación, perjudicial en términos financieros.
49
Disolución.
50
Discusiones:
El objetivo primordial del presente estudio fue establecer los parámetros para el
proceso de granulación en lecho fluido que permitan obtener comprimidos de
paracetamol de 500mg con características similares a los obtenidos en granulador
doble sigma. Para ello fue necesario cumplir secuencialmente las siguientes
etapas: en primer lugar, realizar un análisis de tendencia de los parámetros
fisicoquímicos de los lotes producidos en el granulador doble sigma durante los
dos últimos años, a partir de ellos identificar las características críticas de calidad
para el producto en sus fases de granulado y comprimidos; y, de esa manera
desarrollar el proceso de granulación para comprimidos por lecho fluido.
Finalmente se procedió a comparar las características críticas de calidad de los
comprimidos obtenidos por granulador doble sigma y lecho fluido.
51
proceso de granulación y haya proporcionado un caudal de aire constante, a pesar
de que la velocidad del aire se verificaba periódicamente con un anemómetro.
52
lo tanto la combinación de los niveles inferiores de la velocidad del aire de entrada
y de la presión de pulverización junto con el nivel superior de la velocidad de
pulverización del aglutinante, que corresponde al tratamiento 5 (1,6m/s; 0,3 bar;
30 rpm) es la que generó el más bajo rendimiento, 89%. Los rendimientos altos se
consiguen cuando se trabaja con el nivel superior del aire de entrada, el nivel
superior de la presión de pulverización y nivel inferior de la velocidad de la
solución aglutinante (2,2 m/s: 0,5 bares: 20 rpm).
53
para productos que se encuentran en comercialización, mientras que para
liberación de lotes industriales se prefiere por razones de seguridad y vida útil del
producto, que cumpla con porcentajes del 95-105%; por lo que se considera a este
parámetro como uno de los criterios de elección para el mejor tratamiento del
diseño experimental.
Se realizó una comparación entre los dos métodos analíticos mediante la prueba t.
La diferencia fue estadísticamente significativa mostrando que MSC proporciona
mayor recuperación del principio activo.
De los datos del perfil de disolución se tomaron los valores obtenidos a los 30
minutos y con ello se efectuó, la prueba de t determinando que no existe diferencia
significativa entre los procesos de granulación húmeda.
54
Capítulo V
Conclusiones y Recomendaciones
Conclusiones:
55
Recomendaciones:
56
BIBLIOGRAFIA
Leicester: Elsevier.
Bedoya, A. d., Óscar, F., & Gloria, H. (2011). Evaluación de la calidad de los productos
Djuris, J., Medarevic, D., & Krstic, M. (2012). Design Space Approach in Optimization
of Fluid Bed Granulation and Tablets Compression Process. The Scientific World
Journal, 1-10.
Gao, J., Jain, A., Motheram, R., Gray, D., & Hussain, M. (2002). Fluid bed granulation of
a poorly water soluble, low density, micronized drug: comparison with high shear
Politecnica de Catalunya.
Gutiérrez, H., & de la Vara, R. (2008). Análisis y Diseño de Experimentos (Segunda ed.).
Hartung, A., Johansson, E., Knoell, M., Valthorsson, H., & Langguth, P. (2012). “Design
57
Islana, M., & Molina, E. (2006). Polimorfismo farmacéutico, Repercusiones industriales y
Navascués, I., & Hernández, F. (2003). Notas galénicas, Operaciones farmacéuticas con
Spraytech Systems (India) Pvt. Ltd. (16 de Junio de 2017). FBP spray nozzle. Obtenido
de Spraytech: http://www.pharmaspray.net/FBP-spray-nozzles.html
Pharmacy, 20-25.
58
ANEXOS
MAQUINARIA PERSONAL
Instalada
Capacitado Experiencia
Calificación
Calibración Tiempo
No se han establecido
los parámetros para la
granulación en lecho
fluido de comprimidos
de paracetamol de
500mg con
características similares
MP no
a los obtenidos en el
Distintos caracterizada para
granulador doble sigma
Principios de este proceso
granulación
METODOS
MATERIALES
59
Anexo 2ANEXO B. Diagrama de flujo para elaboración de comprimidos de
paracetamol de 500mg por lecho fluido.
Paracetamol
Almidón de maíz TAMIZAR Tamiz malla #
Dióxido de silicio coloidal
CARACTERIZACION
DEL GRANULADO
Dióxido de Silicio
Estearato de Magnesio TAMIZAR
Tamiz malla #
Glicolato sódico de
almidón
Lactosa anhidra
PUNTO CRITICO
Granulado MEZCLAR DE CONTROL DE
HUMEDAD
CONTROL DE
COMPRIMIR CALIDAD
ENVASAR
60
Anexo 3AneANEXO C. Registro de datos en la caracterización del granulado.
I PARTE
FECHA:………………. ANALISTA:………………………………
61
ANEXO C. Registro de datos en la caracterización del granulado.
II PARTE
FECHA:…………………. ANALISTA:…………………………………
62
Anexo 4ANEXO D. Registro de datos de las variables respuesta en comprimidos de paracetamol de 500mg.
FECHA:…………………. ANALISTA:…………………………………
63
5ANEXO E. Protocolo de elaboración de comprimidos de paracetamol de 500mg
por lecho fluido Mycrolab Hüttlin.
2. MEZCLA
2.1. MEZCLA INICIAL Fecha y hora de inicio:
2.1.1. Precauciones de seguridad: utilizar gafas, mascarilla y guantes.
2.1.2. Verificar que esté colocada la tarjeta de equipo limpio para
TAMIZ MALLA #40
Y cabina del Hüttlin
2.1.3. Llenar al lado reverso de la etiqueta con los datos del producto.
2.1.4. Pasar a través de la malla # 40 las siguientes materias primas:
Paracetamol
Almidón de maíz
Dióxido de Silicio coloidal
2.1.5. Colocar en una funda plástica limpia y mezclar por 5 min
Fecha y hora de fin:
64
2.3. GRANULACIÓN HÚMEDA CABINA: MYCROLAB
HÜTTLIN
2.3.1. Acondicionamiento del equipo
2.3.1.1. Verificar que el equipo Mycrolab Huttlin se encuentre limpio y
armado.
2.3.1.2. Acoplar el anemómetro al ducto del aire de entrada.
2.3.1.3. Configurar la lectura del anemómetro en m/s.
2.3.1.4. Conectar la manguera del aire comprimido en el lado derecho del
equipo “compressed air” y abrir la llave de paso de aire.
2.3.1.5. Colocar la solución aglutinante en una probeta.
2.3.1.6. Instalar la bomba peristáltica con boquilla de atomización de
0,6mm y diámetro de luz de la manguera de alimentación del
aglutinante de 2,2mm.
2.3.1.7. Configurar la velocidad de la bomba a 25RPM.
65
2.3.2.15. Verifica que la lectura del sensor esté a 65ºC ±0.5ºC, y con el
termómetro infrarrojo.
2.3.2.16. Ajustar, la presión de pulverización a 0,4 bares y la presión del
microclima 0,1 bares.
2.3.2.17. Dar clic en la opción “Sig. paso receta” (CARGA MEZCLA).
2.3.2.18. Ajustar la presión de limpieza de los filtros a 1 bar
2.3.2.19. Ajustar la velocidad del aire de entrada a 2,6 m/s como límite
inferior.
2.3.2.20. Dar clic en la opción “cargar o tomar muestra”.
2.3.2.21. Verificar que la velocidad para la carga de la mezcla sea de 3,5m/s.
2.3.2.22. Alimentar el contenedor con la mezcla inicial del ítem 2.1 con la
ayuda de la tolva a través de la llave de muestreo localizada en la parte
frontal del contenedor, y cerrar la entrada.
2.3.2.23. Ajustar la velocidad del aire de entrada a 1,9 m/s como límite
inferior.
2.3.2.24. Dar clic en “sig. paso receta” (CALENTAMIENTO) y cambiar la
opción de MANUAL a AUTOMATICO, dejar por 10 MINUTOS esta
etapa.
2.3.2.25. Verificar que la temperatura de la mezcla este en 50ºC ±0.5ºC.
2.3.2.26. Dar clic en la opción “Sig. Paso receta” (PULV 1),
2.3.2.27. Activar la bomba peristáltica, el volumen de aglutinante que se
inyectará es de 40 ml. (NOTA: el tiempo programado de esta etapa es
de 6min).
2.3.2.28. Verificar que el proceso haya pasado a la etapa de PULV 2 y
aumentar la velocidad de la bomba peristáltica a 30 RPM y dejar pasar
40 ml del aglutinante.
2.3.2.29. Verificar que el proceso haya pasado a la etapa de PULV 3 y
aumentar la velocidad de la bomba peristáltica a 35 RPM y dejar pasar
40 ml del aglutinante. Inspeccionar que el volumen inyectado sea de
20ml y ajustar la velocidad del aire de entrada a 2.7 m/s.
2.3.2.30. Verificar que el proceso haya pasado a la etapa de SECADO y
reducir la presión de limpieza de los filtros a 0,5 bares.
2.3.2.31. Verificar que la velocidad del aire sea 3m/s.
2.3.2.32. Finalizada la receta el proceso finaliza automáticamente.
2.3.2.33. Cerrar la llave de aire comprimido.
2.3.2.34. Disminuir toda la presión del aire de limpieza de los filtros.
2.3.2.35. Dejar enfriar la unidad a temperatura ambiente.
2.3.2.36. Desmontar el contenedor
2.3.2.37. Almacenar el granulado en un recipiente plástico limpio.
2.3.2.38. Tomar una muestra para medir la humedad por el método de
perdida por secado en el analizador halógeno de a 105°C.
Humedad del granulado:
66
2.3.2.39. Pesar el granulado obtenido.
2.3.2.40. Luego de la realización del proceso colocar la etiqueta de cabina y
equipo para limpiar.
Almidón de maíz
Estearato de magnesio
Glicolato sódico de almidón
Dióxido de silicio coloidal
2.4.2. Incorporar al granulado y mezclar por 10 MINUTOS.
3. COMPRESION CABINA
3.1. Precauciones de seguridad: Utilizar gafas, orejeras, mascarilla, guantes.
3.2. Verificar la limpieza del equipo
Dureza 5 – 9 kp
Dimensiones Ancho: 13.00 mm ± 0.2 mm
Espesor: 5,1 mm ± 0,2 mm
Friabilidad (10 Máximo 0,8%
comprimidos)
Desintegración a Máximo 15 minutos
37°C en agua,
con discos.
67
3.6. Realizar el control en proceso a los 2 minutos de iniciada la compresión y registrar en
las cartas de control.
Responsable Control de Calidad
3.7 Control de calidad tomara muestras durante todo el proceso de compresión para
análisis físico químico de los núcleos obtenidos.
Responsable Control de Calidad
4. RENDIMIENTOS
TEORICA REAL
SECADO
MEZCLA
FINAL
COMPRESION
68
Anexo 6 ANEXO F. Tablas de resultados
69
Polvos finos
Tabla 17. Porcentaje de polvos finos en el granulado obtenido por lecho fluido.
PORCENTAJE <180 um
TRAT. 1 2 3 PROMEDIO
%
1 25,77 26,50 24,30 25,52
2 7,07 7,17 6,63 6,96
3 14,04 16,55 15,31 15,30
4 13,52 13,08 12,24 12,95
5 11,69 13,69 13,37 12,92
6 9,96 8,71 9,62 9,43
7 33,51 31,67 30,44 31,87
8 14,95 17,76 16,62 16,44
9 27,52 23,98 24,46 25,32
10 5,34 9,38 11,15 8,62
11 10,96 12,06 11,04 11,35
Realizado por: Shirley Cajape
Densidades
Tabla 18. Densidad aparente y densidad compactada en el granulado obtenido por lecho fluido.
70
Índice de Carr e Índice de Hausner
Tabla 19. Índice de Hausner e índice de Carr en el granulado obtenido por lecho fluido.
Dureza
Tabla 20. Durezas de los comprimidos obtenidos por lecho fluido.
TRAT. Dureza, kp
Valor promedio
1 2,1
2 6,8
3 7,6
4 4,3
5 8,3
6 5,1
7 1,2
8 8,4
9 6,7
10 7,3
11 9,4
Realizado por: Shirley Cajape
71
Friabilidad
Tabla 21. Friabilidad de los comprimidos obtenidos por lecho fluido.
FRIABILIDAD
TRATAMIENTO
1 2 3 PROMEDIO
1 0,45 0,69 0,38 0,42
2 0,55 0,57 0,8 0,68
3 0,69 0,86 0,85 0,77
4 1,33 1,35 1,27 1,30
5 0,80 1,00 1,12 0,96
6 0,44 0,54 0,52 0,48
7 0,22 0,44 0,35 0,29
8 0,20 0,24 0,30 0,25
9 0,33 0,32 0,32 0,33
10 0,53 0,11 0,56 0,55
11 0,61 0,75 0,67 0,64
Realizado por: Shirley Cajape
Desintegración
DESINTEGRACION
1 2 3 PROM
1 317 430 384 377,00
2 121 233 239 197,67
3 222 235 197 218,00
4 223 234 207 221,33
5 179 182 156 172,33
6 364 337 319 340,00
7 457 429 434 440,00
8 368 427 463 419,33
9 390 450 415 418,33
10 454 490 424 456,00
11 205 224 241 223,33
Realizado por: Shirley Cajape
72
Peso promedio
Tabla 23. Peso promedio de los comprimidos obtenidos por lecho fluido.
N T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 T9 T 10 T11
mg mg mg mg Mg mg mg mg mg mg mg
1 604,10 584,00 514,90 566,30 660,20 568,50 589,70 666,70 633,90 628,40 617,70
2 613,40 562,00 599,00 571,30 644,70 597,00 583,80 648,50 629,70 630,90 622,10
3 601,90 574,10 597,00 547,40 622,40 615,30 561,30 672,40 645,50 637,40 621,20
4 621,90 557,90 610,00 558,50 647,80 599,70 572,20 654,20 630,70 615,50 616,70
5 618,90 550,60 608,80 567,00 633,10 625,00 555,80 663,00 635,30 627,40 618,90
6 609,20 585,30 602,90 574,90 638,40 594,70 586,90 666,20 638,70 631,80 634,50
7 621,10 580,00 612,10 551,80 632,00 617,10 557,10 661,40 628,90 629,10 614,50
8 624,10 580,90 616,50 581,30 648,00 579,20 562,70 676,30 622,80 614,20 611,70
9 610,50 588,00 604,50 579,90 627,80 582,10 590,10 661,70 624,90 619,90 621,50
10 631,00 617,40 603,50 574,60 624,10 590,10 596,60 672,40 630,80 630,70 620,50
X 615,61 578,02 596,92 567,30 637,85 596,87 575,62 664,28 632,12 626,53 619,93
Realizado por: Shirley Cajape
Valoración.
Método analítico MQA.
Tabla 24. Valoración del lote elaborado por granulación húmeda convencional, equipo doble sigma
A Peso Peso
Muestra %P.a.
muestra muestra promedio
mg mg
m1 0,402 195,7 645,49 99,34
m2 0,400 194,7 645,49 99,85
Promedio 99,59
Realizado por: Shirley Cajape
Método analítico MSC.
Tabla 25. Valoración del lote elaborado por granulación húmeda convencional, equipo doble sigma
73
Tabla 26. Valoración del lote elaborado por granulación húmeda en Lecho fluido Mycrolab.
Perfil de disolución
Granulación en equipo doble sigma. LOTE QA.
74
Granulación por lecho fluido, Tratamiento 9
75
Anexo 7ANEXO G. Procesamiento de datos en Minitab 17.
76
Anexo 8 ANEXO H. Durezas de los tratamientos de diseño experimental.
Tratamiento 1
77
Tratamiento 2
78
Tratamiento 3
79
Tratamiento 4.
80
Tratamiento 5.
81
Tratamiento 6.
82
Tratamiento 8.
83
Tratamiento 9.
84
Tratamiento 10.
85
Tratamiento 11.
86
Anexo 9 ANEXO I. Barrido espectral, y determinación de longitud de onda de máxima absorción.
87
Anexo 10 ANEXO J. Registro de los parámetros del proceso de granulación del
tratamiento 9.
106
Mycrolab Química Ariston
Nombre
lote PARACET.22.02.2017
Producto PARACETAMOL_500
Operador SC
Comentario v:1,9m/s;_Ppulv:0,4bar;_RPM:25,30,35
88
22.02.17 11:31:41 66.5 54.8 35.5 -1.7 1.5 0.4 0.1
22.02.17 11:32:43 66.2 54.6 35.7 -1.7 1.5 0.4 0.1
22.02.17 11:33:46 66.0 54.7 35.9 -1.6 1.5 0.4 0.1
22.02.17 11:34:48 65.7 54.6 36.1 -1.7 1.5 0.4 0.1
22.02.17 11:35:51 65.6 54.6 36.3 -1.7 1.5 0.4 0.1
22.02.17 11:36:53 65.5 54.7 36.5 -1.7 1.5 0.4 0.1
22.02.17 11:37:56 65.4 54.7 36.8 -1.7 1.5 0.4 0.1
22.02.17 11:38:59 65.2 54.7 37.1 -1.7 1.5 0.4 0.1
22.02.17 11:40:01 65.0 54.6 37.2 -1.7 1.5 0.4 0.1
22.02.17 11:41:03 65.2 54.6 37.5 -1.7 1.5 0.4 0.1
22.02.17 11:42:06 65.0 54.6 37.6 -1.7 1.5 0.4 0.1
22.02.17 11:43:09 64.9 54.6 37.9 -1.7 1.5 0.4 0.1
22.02.17 11:44:11 65.1 54.7 38.0 -1.7 1.5 0.4 0.1
22.02.17 11:45:13 65.0 54.7 38.2 -1.7 1.5 0.4 0.1
22.02.17 11:46:16 65.0 54.8 38.4 -1.7 1.5 0.4 0.1
22.02.17 11:47:18 64.9 54.8 38.5 -1.8 1.5 0.4 0.1
22.02.17 11:47:20 Comenzó un nuevo paso de receta
22.02.17 11:48:21 65.0 54.3 37.6 -1.9 1.5 0.4 0.1
22.02.17 11:49:23 65.5 54.2 37.4 -1.9 1.5 0.4 0.1
22.02.17 11:50:26 65.5 54.3 37.5 -1.9 1.5 0.4 0.1
22.02.17 11:51:28 65.3 54.3 37.4 -1.9 1.5 0.4 0.1
22.02.17 11:52:31 65.6 38.4 38.7 -1.5 1.5 0.4 0.1
22.02.17 11:53:33 65.2 42.8 37.6 -2.2 1.5 0.4 0.1
22.02.17 11:54:36 64.9 44.8 36.3 -2.2 1.5 0.4 0.1
22.02.17 11:55:38 65.2 46.0 36.3 -2.3 1.5 0.4 0.1
22.02.17 11:56:41 65.2 47.1 36.2 -2.3 1.5 0.4 0.1
22.02.17 11:57:04 Comenzó un nuevo paso de receta
22.02.17 11:57:43 65.4 47.8 36.0 -2.2 1.5 0.4 0.1
22.02.17 11:58:46 65.2 48.4 35.8 -2.2 1.5 0.4 0.1
22.02.17 11:59:48 65.0 48.7 35.8 -2.4 1.5 0.4 0.1
22.02.17 12:00:51 65.0 49.0 35.7 -2.4 1.5 0.4 0.1
22.02.17 12:01:53 64.9 49.4 35.7 -2.5 1.5 0.4 0.1
22.02.17 12:02:56 65.0 49.6 35.7 -2.5 1.5 0.4 0.1
22.02.17 12:03:01 Comenzó un nuevo paso de receta PULV 1
22.02.17 12:03:58 65.2 43.3 38.8 -2.5 1.5 0.4 0.1
22.02.17 12:05:01 65.1 35.6 40.0 -2.5 1.5 0.4 0.1
22.02.17 12:06:03 64.9 31.2 38.4 -2.6 1.5 0.5 0.1
22.02.17 12:07:06 64.8 28.9 37.1 -0.7 1.5 0.4 0.1
22.02.17 12:08:08 64.9 27.9 35.8 -0.7 1.5 0.4 0.1
22.02.17 12:09:11 65.2 27.3 34.7 -0.5 1.5 0.4 0.1
22.02.17 12:09:12 Comenzó un nuevo paso de receta PULV 2
22.02.17 12:10:13 65.2 26.7 33.9 -0.4 1.5 0.4 0.1
22.02.17 12:11:16 65.0 26.1 33.3 -0.5 1.5 0.4 0.1
22.02.17 12:12:18 65.0 25.6 32.9 -2.4 1.5 0.5 0.1
22.02.17 12:13:21 64.9 25.3 32.2 -2.4 1.5 0.5 0.1
22.02.17 12:14:23 65.0 24.8 31.6 -2.4 1.5 0.5 0.1
22.02.17 12:14:25 Comenzó un nuevo paso de receta PULV 3
22.02.17 12:15:26 65.1 24.4 31.1 -2.4 1.5 0.5 0.1
22.02.17 12:16:28 65.1 24.3 30.7 -2.8 1.5 0.5 0.1
22.02.17 12:17:31 64.7 23.9 30.5 -3.1 1.5 0.5 0.1
22.02.17 12:18:33 64.1 23.9 30.1 -3.7 1.5 0.5 0.1
22.02.17 12:19:36 64.4 23.8 29.8 -3.2 1.5 0.5 0.1
22.02.17 12:20:00 Comenzó un nuevo paso de receta SECADO
22.02.17 12:20:38 63.4 23.6 30.2 -3.6 1.5 0.3 0.1
22.02.17 12:21:41 59.8 23.3 30.0 -3.6 1.5 0.4 0.1
22.02.17 12:22:12 Comenzó un nuevo paso de receta
22.02.17 12:22:13 58.0 23.3 29.6 -3.7 1.5 0.2 0.1
22.02.17 12:22:14 Final del proceso
89
Anexo 11 ANEXO K. Imágenes. Caracterización de materia prima, proceso de
granulación y análisis físico químico.
90
Muestreo del granulado durante el proceso.
91
Pulverización de comprimidos para cuantificación de principio activo.
92
Equipo empleado en el Perfiles de disolución.
93