Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
La Revolucion Epigenetica PDF
La Revolucion Epigenetica PDF
LA
REVOLUCIÓN
EPIGENÉTICA
Nessa
Carey
2
1.Un sapo feo y un hombre elegante:
En este capítulo Nessa Carey realiza una introducción, inicia el libro explicando
las células que componen al ser humano y cómo funciona dicho sistema.
3
demostrando que no se desactiva de modo permanente ni desaparece el
material genético.
En éste capítulo, la autora, nos habla de las células madre y sus usos en la
actualidad.
La clonación en mamíferos es un proceso difícil y costoso. Implica la
implantación manual de núcleos somáticos en los óvulos, y en mamíferos no se
producen muchos óvulos a la vez a diferencia de los anfibios. Cabe remarcar
que la clonación en humanos está prohibida y, además, no es necesaria. La
utilidad actual de la clonación es la de combatir enfermedades y producir
mejoras en la salud, por ejemplo, en el campo de las células madre.
Las células madre son troncales y se situarían en la parte superior del paisaje
epigenético de Waddington. Pueden usarse para combatir enfermedades, por
ejemplo, enfermedades coronarias. Cuándo nos situamos en este campo se
usa el término “clonación terapéutica”. Concretamente se define como la
4
creación de células idénticas a las del individuo concreto para tratar una
enfermedad.
En este capítulo la autora nos aporta ciertas nociones de genética para una
mayor comprensión del contenido.
El código básico de toda vida independiente sobre la tierra es el ADN. El ADN
puede entenderse como un guión, base fundamental de nuestras células.
Aunque, cabe recordar, que gran parte del trabajo para mantenernos en vida lo
desarrollan las proteínas.
El ADN se compone de un lenguaje de cuatro letras:
- Adenina (A)
- Citosina (C)
- Guanina (G)
- Timina (T)
5
4.La vida tal y como la conocemos
6
las histonas serán mucho más plásticas, una modificación concreta puede
ponerse en una histona en un gen particular, borrarse y volverse a poner.
Estos cambios en el código de la histona son una de las formas mediante las
cuales el entorno interactúa con nuestros genes. Las modificaciones de las
histonas permiten probar pautas particulares de expresión de los genes, y si
hay en estos cambios alguna ventaja, las modificaciones de las histonas
pueden durar los suficiente como para llevar a la metilación del ADN y hacer
que esa modificación se pueda conservar.
En los siguientes capítulos veremos algunos ejemplos para entender del todo
las implicaciones de estas modificaciones epigenéticas.
En este capítulo veremos que implicaciones prácticas tiene todo lo que hemos
hablado anteriormente. Los estudios sobre epigenética utilizan mucho los
gemelos homocigóticos ya que estos provienen del mismo zigoto formado por
un solo óvulo y un espermatozoide y por lo tanto son embriones genéticamente
idénticos, con el mismo ADN.
Así por ejemplo se utilizó este grupo para los estudios de esquizofrenia, la cual
es una enfermedad con un componente genético elevado, y se concluyó que el
riesgo de tenerla si tienes un gemelo homocigótico que la tiene es del 50%.
¿Pero por qué esa diferencia si es el mismo ADN? A veces uno de los gemelos
manifiesta un genotipo que el otro mantiene reprimido. La conclusión que
podemos extraer es que individuos genéticamente idénticos se vuelven
genéticamente ni idénticos al envejecer.
7
A continuación veremos un ejemplo de cómo la metilación hace que individuos
genéticamente iguales sean fenotípicamente diferentes. Tenemos el ratón
agutí, el cual tiene un gen que regula el pelaje del animal. El color normal es
una mezcla secuenciada entre amarillo y negro. Se crearon individuos
genéticamente idénticos, y lo lógico es que saliesen con el mismo color de
pelo, pero no fue así. Los del pelaje negro tenían la secuencia del ADN que
regulaba el color muy metilada y impedía la expresión del gen, y en cambio en
los otros no estaba metilado por lo tanto el gen permanecía constantemente
activado y el ratón era todo amarillo. Nos proporciona un ejemplo ideal de cómo
la modificación epigenética, en este caso la metilación del ADN puede hacer
que individuos genéticamente idénticos tengan aspectos fenotípicamente
diferentes.
8
mala nutrición, y las pautas de expresión quedan establecidas para el futuro a
causa de las modificaciones epigenéticas en los genes, aunque ya no se dé la
situación de hambruna.
Es decir, las células de los niños que sufrieron la hambruna desde el primer
momento de gestarse modificaron sus pautas de expresión para actuar de
manera que se acumulara y se aprovechara todo alimento ingerido. Una
reacción muy útil para la supervivencia del feto durante esos primeros meses
tan críticos pero que después conllevó que esas personas siguieran
acumulando más grasa de la normal.
Jean-Baptiste Lamarck
formuló la hipótesis según
la cual los caracteres
adquiridos pueden
transmitirse de generación
en generación, y que esto
dirige la evolución. Puso el
famoso ejemplo de un
animal de cuello corto parecido a la jirafa que estirase constantemente el cuello
para alcanzar el alimento pasaría la característica de un cuello más largo a su
descendencia. Darwin desbancó esta teoría con la Evolución de las especies.
Pero la Hambruna Invernal Holandesa y los ratones agutí nos han mostrado
que, el modelo lamarckiano puede a veces estar en lo cierto.
Volvamos al final del anterior capítulo donde hemos comentado que Lamarck
podría estar en lo cierto en algunos aspectos sobre su teoría de la herencia de
los caracteres adquiridos. Es una afirmación muy arriesgada así que vamos a
repasar algunas evidencias más.
9
sobrepeso si el principio de su gestación había coincidido con la hambruna. En
este caso iremos más allá y nos centraremos en los nietos de las mujeres de
sufrieron la hambruna cuando estaban embarazadas. Vamos a ver el caso de
Camila, un caso representativo para ver los resultados generales.
Cuando Camila se estaba desarrollando, su madre estaba sana. El único
período de desnutrición que había sufrido Basje fue 20 años atrás. Sin
embargo, parece que esto tiene consecuencias para su propio bebé, aunque
Camilla nunca haya estado expuesta a una hambruna.
En el norte de Suecia hay una región que se llama Överkalix. A finales del siglo
XIX y principios del XX hubo unos períodos de escasez de alimento
intercalados por períodos de gran abundancia. Los científicos han estudiado las
pautas de mortalidad de los descendientes de las personas que estaban vivas
durante estos períodos. En particular analizaron la ingesta de alimentos
durante la fase de la infancia conocida como SGP (Slow grow period) cuándo
los niños tenían unos 11-12 años. Dedujeron que si el alimento había
escaseado durante un período SGP del padre, el hijo tenía un riesgo menor de
morir a causa de una enfermedad cardiovascular. Si, por otro lado, un hombre
había tenido acceso a un exceso de comida durante el SGP, sus nietos tenían
un riesgo mayor de morir a consecuencia de las enfermedades diabéticas. Por
lo tanto hijos y nietos tenían un fenotipo alterado en respuesta a una
circunstancia medioambiental que ellos mismos nunca habían experimentado.
El viejo dicho “somos lo que comemos” tal vez debería ser reemplazado por
“somos lo que comemos, y lo que comieron nuestros padres, y nuestros
abuelos”.
10
Estos casos son verdaderamente revolucionarios ya que confirman que en
algunas situaciones muy concretas tiene lugar la herencia lamarckiana, y que
empezamos a entender el mecanismo molecular subyacente a ella.
Por una parte, una primera premisa a tener en cuenta es que “la cantidad no lo
es todo”, es decir; no es suficiente el tener 23 pares de cromosomas para que
se desarrolle satisfactoriamente un individuo. Además, es importante que cada
uno de los pares venga de ambos progenitores. Carey basa esta afirmación en
base a los experimentos de Azim Surani que demuestran que para que un
ratón nazca, debe tener un cromosoma de cada progenitor ya que si tiene dos
de la madre o dos del padre el embrión muere en el proceso. Un trastorno
conocido como “mola hidaitiforme” (embarazo sin feto) ejemplifica esta
cuestión. Normalmente se da cuando un espermatozoide fecunda un óvulo que
ha perdido su núcleo. Al ser una célula haploide, para convertirse en diploide,
dobla el ADN que procede el padre y así se consiguen los 46 cromosomas.
Aun así, el feto no puede desarrollarse ya que se necesita la información de
ambos progenitores como se ha comentado anteriormente. Por lo tanto, el ADN
en sí no contiene toda la información genética para crear la vida. Se requiere
algo más que genética (ADN), se requiere algo epigenético.
Por otra parte, una segunda premisa a tener en cuenta es que, en cierto modo,
nuestros genes recordarían “de quién vienen”, ya que si no proceden del
progenitor correcto, no pueden funcionar. Este proceso se conoce como el
efecto del progenitor original (“yo vengo de mamà” o “yo vengo de papá”) y son
causados por la metilación del ADN (cuanto más metilado está un gen, menos
se expresa). Este hallazgo también fue demostrado por Azim Surani y sus
colegas en el que vieron en siete líneas de descendencia de ratones que la
metilación de unas partes del genoma de las crías dependían del sexo del
progenitor que les había pasado el ADN. Por lo tanto, cuando los mamíferos
cran óvulos y espermatozoides, consiguen de algún modo insertar un especie
de código de barras en el ADN que les dice de “donde vienen”.
11
8. La batalla de sexos:
Hay algunos genes que sólo se expresan por parte materna y otros sólo por
parte paterna. Si la impronta de éstos falla, suele haber muchos problemas.
Uno de ellos se ve muy claro en el síndrome de Angelman y en el síndrome de
Prader-Willy. A priori, son dos síndromes totalmente distintos fenotípicamente
hablando, pero a nivel genético tienen el mismo problema: un fallo en el
cromosoma 15. Si la anomalía se hereda por parte de madre, se produce el
síndrome de Angelman, ya que al perderse una parte del cromosoma no tienen
el gen UBE3A encargado de expresar la proteína UBE3A que es la causante
de los síntomas de este trastorno. En cambio, si se hereda por parte de padre,
no pueden expresar la proteína SNORD116 encargada de los déficits del
síndrome de Prader-Willy.
12
Por ese motivo, el fallo no estaría en la región clave del cromosoma, sino de
quien lo heredaron.
9. Generación X:
No es cierto ni una cosa ni la otra. Son las mujeres las que desactivan
aleatoriamente (para evitar mutaciones) uno de los cromosomas X para
igualarse a la información genética que dispone el hombre, y en definitiva a la
información necesaria para funcionar correctamente. Esta desactivación no se
hace “gen por gen”, sino que lo que se activa en el cromosoma desactivado es
el “centro de desactivación de X” que se reconoce mediante la expresión del
gen Xist. El cromosoma desactivado solo expresaría este único gen. Todo lo
demás estaría desactivado.
13
permanecerá desactivado de por vida. Resulta interesante como dos
cromosomas idénticos son tratados de forma totalmente opuesta.
Para identificar que genes se expresan, los científicos analizaron las moléculas
de ARN, al estudiar dichas moléculas se comprobó que tan solo un 2% servía
para codificar proteínas a partir de los intrones, secuencias que copian
información del ADN al ARNm (ARN mensajero), a partir de aquí y después de
eliminar trozos de material genético que no serían útiles para la síntesis, el
mensaje es traducido en los ribosomas dando lugar a una cadena de proteínas.
Se considero históricamente las regiones restantes a ese 2%, que no eran
transcritas a ARNm, como “ruido transcripcional”, o lo que es lo mismo,
regiones consideradas como no importantes biológicamente, que se traducían
en ARN pero sin función específica. Posteriormente, se comprobó que estos
ARN no codificantes, eran diferentes según el tipo de célula, lo que podría
significar que quizá estas regiones no carecían de utilidad. Ello conllevo un
cambio de paradigma; ciertas regiones dejaron de considerarse como “basura”
14
o legado evolutivo inservible, para entenderse como ARN no codificante
(ARNnc), que aunque no permiten la síntesis de proteínas si se comprobó
regulaban su codificación o controlaban la expresión del material genético.
Actualmente no es posible concluir todavía como estos segmentos de genoma
actúan o cuales son sus funciones, algunos tipos de ARNnc (ARNnc largo)
reprimen la expresión de determinados genes que permiten sintetizar proteínas
una vez se transcriben. Aproximadamente el 50% de los ARNnc largos podrían
estimular la expresión de los genes y el 50% se cree que podría reducirla.
Otro tipo de ARNnc (ARNnc corto) también regula la expresión de los genes,
aunque la diana de estas moléculas no es el ADN sino el ARNm. No detienen
su producción tan solo regulan su comportamiento. El ARNm posee regiones
reguladoras tanto al inicio como al final de la molécula, regiones conocidas
como RNT 5’ y RNT 3’; una de sus funciones (región RNT 3’) es ligar las
moléculas que controlan su expresión, los miARN, (ARNnc pequeño,
denominado microARN, considerado ARNnc corto con 20 o 24 bases de
longitud) permitiendo que una determinada proteína deje de producirse,
impidiendo al mensajero entregar el mensaje a los orgánulos encargados de la
transcripción.
15
11. Luchando contra el enemigo interior
Sin embargo, no se puede establecer una sola cura para el cáncer, ya que el
cáncer no es “el cáncer”, muchas enfermedades y anomalías quedan
englobadas bajo este nombre y casi todas ellas tienen más de una causa que
podría provocarlas. Los estudios realizados con inhibidores de las DNMT o
otras encimas como las HDAC, las cuales también presentan un papel
16
importante en la regulación de la expresión genómica, han demostrado eficacia
para determinados tipos de cáncer en concreto, por ejemplo, han demostrado
eficacia en aquellos desarrollados a partir de células que dan origen a los
glóbulos blancos de la corriente sanguínea pero no en el de mama, próstata o
colon, por lo que no esta claro hasta que punto se podrían desarrollar dichos
tratamientos epigenéticos con seguridad.
Sin embargo, todo este proceso que radica en un equilibrio para el control de la
expresión genética es necesario, y todavía se desconocen demasiados
aspectos para poder desarrollar drogas epigenéticas seguras para el
tratamiento de distintas enfermedades englobadas dentro del término “cáncer”.
Compuestos como la 5 – azacitidina sirven de ejemplo, (otros compuestos
como el SAHA tienen protagonismo similar aunque su acción sea distinta) para
saber que la terapia epigenética podría suponer un nuevo tratamiento y
permitir el inicio de nuevas rutas de investigación.
17
En este campo, el centro de la investigación ha sido el cortisol, hormona
producida por las glándulas suprarrenales en respuesta al estrés. En individuos
que han tenido infancias traumáticas el nivel medio de producción de cortisol
suele ser elevado. En respuesta al estrés, el hipotálamo produce y libera dos
hormonas, la hormona liberadora de la corticopropina y la arginina vasopresina,
estas estimulan la glándula pituitaria que libera adrenocorticotropina que pasa
al flujo sanguíneo, una vez en la sangre, dicha sustancia puede ser absorbida
por las células de la glándula suprarrenal lo que produce la liberación del
cortisol. Un ejemplo es el experimento realizado con crías de ratas, aquellas
que eran lamidas y acariciadas (recibían buenos cuidados de la madre),
experimentaban un aumento de la producción de serotonina (el
“neurotransmisor de la felicidad”). La serotonina, en el hipocampo producía
unas señales que conllevaban un aumento en la producción de una enzima que
acetila histonas (HAT), el HAT se une al gen receptor del cortisol, añadiendo
grupos acetilo a las histonas que lo forman, relajando la cromatina (la
estructura del ADN), la metilación del ADN se elimina y el dicho descenso lleva
a una mayor expresión del receptor del cortisol, por lo que tanto la intensidad y
la duración del estrés en dichas ratas es menor que aquellas que en
contrapartida hayan sido maltratadas o que no gozaron de unos cuidados
maternales adecuados, ya que son capaces de absorber la hormona con mayor
facilidad. Además, en ratones la separación de su progenitora provocaba en las
crías una activación de las neuronas del hipocampo, iniciando una sería de
señales que afectaban a la proteína MeCP2, que se liga al ADN metilado y que
contribuye a la represión de los genes de los receptores del cortisol. Se
evidencia entonces la importancia de los cambios epigenéticos ya durante las
primeras etapas que se mantienen hasta la muerte del individuo.
18
estar influenciados según el ambiente, puede haber mayor o menor metilación
según muchos factores interrelacionados, en consecuencia, se pueden producir
enfermedades humanas comunes según haya sido la interacción del individuo
y los diversos elementos del entorno. En síntesis, se pone de manifiesto la
existencia de una relación entre vejez y cambio epigenético, aunque la
naturaleza de esta relación varía según las células y los factores ambientales.
19
amenaza para el individuo, se hace evidente que a mayor división celular más
dificultades experimentan las células para generar nuevas que se mantengan
operativas durante el mismo tiempo. Si partimos de células que ya se han
dividido numerosas veces, sus telómeros serán bastante más cortos, intentar
crear un nuevo individuo a partir de aquí sería contraproducente y seguramente
tendría muchos problemas en cuanto a la expresión y regulación de genes,
muchas células morirían o verían su estabilidad cromosómica comprometida.
20
del tercer día, las abejas nodrizas dejan de administrar jalea real a la mayoría
de las larvas, las cuales pasarán a recibir una alimentación a base de polen y
néctar. Estas son las larvas que se convertirán en abejas obreras. Pero por
algún motivo aun desconocido, las abejas nodrizas siguen alimentando con
jalea real a un pequeño grupo de larvas, y estas larvas son las que se
convertirán en abejas reina. La jalea real es esencial para la producción de
ovarios maduros, y a la vez impide que se desarrollen cestas de polen. Hay
varias hipótesis que intentan explicar este hecho, pero de momento los autores
concluyen que los efectos nutricionales de alimentar de manera continuada a
las larvas con jalea real, se producen a través de la metilación del ADN. La
jalea real influye en las señales hormonales de las abejas, y esto cambia los
patrones de expresión de los genes.
En este capítulo titulado “La revolución verde”, la autora nos quiere mostrar lo
parecidos que en muchos sentidos pueden llegar a ser los animales y las
plantas, sobre todo las plantas con flor, ya que son las que más en
evolucionado. Para mostrarnos dichas semejanzas, y una posible herencia
biológica común, Nessa Carey comenta las cosas que estos dos seres vivos
comparten.
Tanto los animales como las plantas con flor son organismos multicelulares,
muchas de las células de estos organismos están especializadas para cumplir
determinadas funciones, como por ejemplo las células especializadas
responsables de la reproducción sexual. En el caso de las plantas, los núcleos
de los espermatozoides son transportados en el polen y fertilizan a una gran
célula que finalmente da origen a un zigoto y a una nueva planta individual.
Las plantas también tienen un sistema epigenético muy desarrollado, pueden
modificar las proteínas histonas y el ADN igual que las células animales, a
menudo utilizando enzimas epigenéticas similares. Otro fenómeno epigenético
característico que comparten es que los genes llevan impronta, lo que hace
que un gen se exprese de una manera u otra según su herencia. Igual que la
placenta en el desarrollo de los mamíferos, el endosperma en las plantas
21
alimenta al embrión.Más adelante, la autora hace referencia también al término
vernalización, según el cual una planta tiene que experimentar un periodo
prolongado de frío, antes de poder florecer. El clima frío produce cambios
epigenéticos en el gen FLC, ya que se modifican las histonas de dicho gen.
Estas modificaciones y esta maquinaria epigenética es similar a la que utilizan
algunas células animales. La autora concluye diciendo que los animales y las
plantas con flor utilizan las mismas herramientas pero con finalidades
diferentes.
22
Referencias bibliográficas
23