CASOS CLINICOS

EFECTOS ADVERSOS DEL TRATAMIENTO

ANTIRRETROVIRAL
Dra. Susana Pellicer Lorenzo.
Servicio de Farmacia. Hospital Meixoeiro. Vigo
Dr. Miguel Angel Fariña Conde
Servicio de Farmacia. Hospital Meixoeiro. Vigo

1.- INTRODUCCIÓN

La finalidad del tratamiento antirretroviral es la supresión de la replicación del VIH

y el restablecimiento de la función inmunológica, evitando así la progresión clínica
de la enfermedad: aparición de enfermedades oportunistas y neoplasias asociadas
a SIDA. La tendencia actual parece que no es tratar cuanto antes con terapias enér-
gicas, sino tratar enérgicamente en el momento oportuno1. La razón del cambio de
estrategia es que los regímenes antirretrovirales producen efectos adversos impor-
tantes, son de difícil adherencia y pueden desarrollar resistencias, bien por incum-
plimiento de la terapia, o por alcanzar niveles sub-óptimos de los fármacos2. Las
guías europeas para el tratamiento del VIH3 recomiendan tratar a aquellos pacien-
tes:

- Sintomáticos (independientemente de los valores de CD4 o de la carga viral);

- Con un recuento de linfocitos CD4 < 350 células /ml;
- Con CD4 entre 350-500 células/ml y una carga viral de RNA-VIH > 50000
copias/ ml.

En los pacientes en situación muy avanzada (50<CD4<100 cél/ml), con una carga
viral basal elevada, o que precisen recuperación rápida del sistema inmunológico,
se suelen usar regímenes muy potentes -con más de tres medicamentos-, valoran-
do siempre las características del paciente: sexo, estilo de vida, compromiso y posi-
bilidad real de adherencia, presencia de otras patologías -ej.: coinfección con VHC
ó VHB-, y la potencial toxicidad del tratamiento.
Son muchas las combinaciones posibles a la hora de iniciar un TARGA, pero la
mayoría de las guías de práctica clínica recomiendan barajar tres opciones4,5,6:

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FARMACOTERAPIA DE LA INFECCIÓN POR VIH

1º) 1 IP potenciado con ritonavir (R) + 2 ITIAN; en concreto una de las preferidas
es:
Lopinavir/ritonavir (LPV/R) + lamivudina (3TC) + [zidovudina (AZT) ó estavudina
(d4T)]

2º) 1 inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido (ITINN) + 2 ITIAN; por ej.:

EFV + 3TC + [zidovudina (AZT) ó TDF ó d4T].

3º) 3 ITIAN, por ej.: Abacabir (ABC) + 3TC + AZT; ésta combinación suele reservar-
se para cuando los IP ó los ITINN están contraindicados.

Con respecto a la toxicidad, hay que tener en cuenta tanto el perfil de los fármacos
individuales, como la toxicidad asociada de las combinaciones.
Un efecto adverso bastante común de las terapias antirretrovirales, y especialmen-
te importante en el caso de co-infección con VHB ó VHC -pues puede limitar las
opciones de tratamiento-, es el de la hepatotoxicidad. Así por ejemplo, ddI, d4T y
RTV no están recomendados si hay co-infección; EFV, por la misma razón, debe
elegirse frente al otro ITINN (NVP).

La toxicidad mitocondrial es otro aspecto a tener en cuenta (especialmente en los

ITIAN). d4T es el que presenta peor perfil: mayor riesgo de neuropatía periférica,
acidosis láctica y pancreatitis. También produce lipoatrofia, hiperlipidemia y anemia
hemolítica7, sobre todo asociado con ddI8,9.

Otra asociación que debe evitarse es ddI-TNF10, pues TNF aumenta la exposición
sistémica a ddI en un 40-60% (mayor riesgo de pancreatitis y acidosis láctica). La
reducción de dosis de ddI (250 mg) para evitar esta sobreexposición, ha provoca-
do un alto porcentaje de fracaso virológico y aparición de resistencias en fases tem-
pranas, sobre todo en pacientes con carga viral elevada y recuentos bajos de linfo-
citos CD411. Si esta asociación es estrictamente necesaria, se ha de realizar un
seguimiento estrecho de los pacientes en cuanto a eficacia y aparición de reaccio-
nes adversas.

La lipodistrofia es un efecto adverso frecuente en los TARGA que en principio se

atribuyó a los IP. El primer caso se publicó en 199812 (a los 2 años de la comercia-
lización de los primeros IP), y en 2003 se hizo la primera definición objetiva de este
síndrome13. Pero pronto se vio que los ITIAN también la producen14 y que otros fac-
tores, incluso la misma infección VIH, predisponen a ella. El síndrome de lipodistro-
fia comprende alteraciones:
1) Morfológicas: pérdida de grasa periférica (facial, en extremidades y nalgas) y
acúmulo de grasa central (mamaria, abdominal y dorso-cervical);
2) Metabólicas: hiperlipemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia, diabetes Melli-
tus tipo 2 e hiperlactacidemia.

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 CASOS CLINICOS

Los criterios de tratamiento de la lipodistrofia en pacientes VIH no difieren de los

recomendados para esta patología en la población general15:
• Si triglicéridos (TG) >500 mg/dl, tratar con fibratos (también bajan LDL-colesterol);
• Si TG <500 mg/dl tratar con estatinas, según valores de LDL-colesterol y riesgo
de enfermedad coronaria16. En ausencia de factores de riesgo, y si LDL-colest.
>190 mg/dl, en pacientes VIH se usan pravastatina y atorvastatina, que interac-
cionan menos con IP y ITINN a nivel del Cit P450 que el resto de los fármacos del
grupo17.

2.- CASOS CLINICOS

Caso clínico 1

Varón de 43 años que acude a la consulta de Medicina Interna en V-2003 con un

reciente diagnóstico de infección por VIH-1.

No alergias medicamentosas. Fumador moderado. No bebedor habitual. No reco-

noce uso de drogas por vía parenteral ni relaciones sexuales de riesgo. Casado.
Dos hijos sanos. Gastrectomía hace 7 años por ca gástrico. Historia florida de litia-
sis renal con cólicos de repetición (el último hace 4 años). Artritis séptica de rodilla
por S. Piógenes en 2001. Gastroenteritis aguda por Salmonella Enteriditis en 2003,
complicada con insuficiencia renal aguda secundaria a la deshidratación.

En la serología de V-2003 se identifican anticuerpos anti-HCV y anti HIV-1. Carga

viral HIV 134.000 copias/ml.

En la exploración física se observan tatuajes en los brazos. Lesiones orofaríngeas

(Candidiasis) de varias semanas de evolución. Lesiones cutáneas en espalda y
paladar, identificadas por biopsia como Sarcoma de Kaposi. Anemia moderada.
Resto de exploración, normal.

Se diagnostica infección por HIV estadío C-3 y hepatitis C. Se acuerda con el

paciente no tratar de momento la hepatitis C, y comenzar tratamiento antirretroviral
de gran actividad (TARGA), con un inhibidor de proteasa (IP) potenciado (lopinavir/
ritonavir -LPV/R, 3 cáps./12 h-) y dos inhibidores de la transcriptasa inversa análo-
gos de nucleósidos (ITIAN): didanosina (ddI)- 400 mg/24 h- y estavudina (d4T) -40
mg/12 h-.

Caso clínico 2

Mujer de 42 años que en V-2003 acude a la consulta de Medicina Interna con su

marido (paciente 1 del caso anterior), ambos recientemente identificados como
sero-positivos para el VIH-1, probablemente ella por contagio de él.

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FARMACOTERAPIA DE LA INFECCIÓN POR VIH

No alergias medicamentosas conocidas. Hipotiroidismo primario a tratamiento con

levotiroxina. Deterioro del estado general y astenia desde hace un año. Frecuentes
urticarias que suele tratar con cetirizina. Cefaleas ocasionales.

En la serología de una muestra extraída en una consulta en Urgencias por fiebre,

cefalea, malestar general y urticaria en 2002 (muestra que se almacenaba conge-
lada en el laboratorio), se detectaron ya anticuerpos anti -VIH. Sin embargo, otra de
IX-98 resultó negativa.

La exploración física es normal. Lesiones cutáneas. Sin otros datos de interés para
el caso.

Serología: Anticuerpos anti HVC y anti HBc negativos. AC anti VIH-1 positivo. CV
3440 copias/ml. Se diagnostica infección por HIV estadío A-3. Se acuerda con la
paciente comenzar TARGA (el mismo que el paciente 1): LPV/R -3 cáps./12 h-, ddI
-400 mg/24 h-, y d4T - 40 mg/12 h-.

3.- DISCUSIÓN Y RESOLUCIÓN

Caso clínico 1

En las sucesivas revisiones (VII-03, II-04, IX-04 y II-05) habían desaparecido las
lesiones orales y las de la espalda. Buen estado general; recuperación paulatina del
sistema inmunológico (tabla 1). La carga viral se mantuvo indetectable desde el
comienzo del TARGA. Unica alteración analítica: anemia moderada persistente y
transaminasas algo elevadas. Buena tolerancia y correcta adherencia al tratamien-
to. Dada la buena respuesta, no se modificó la combinación inicial de fármacos:
sólo se rebajaron las dosis de d4T (de 40 a 30 mg/12 h) y ddI (de 400 a 250 mg/24
h).

Parámetro/Fecha V-03 VII-03 II-04 IX-04 II-05

Hematíes (4,2-5,4*106 /µl) 3,71* 3,82* 3,65* 3,80* 4*
Leucocitos (3,7-10,8*10 /µl)
3
2* 4,8 5,5 4,3 4
Linfocitos (1,2-4,5*103/µl) 0,38* 1,57 1,14* 1,2 1,21
CD4 (%), nº/µl 2% (7) 4% (62) 13% (148) 14% (168) 16% (193)
Carga Viral (copias/µl) 134000 <200 <50 <50 <50
AST (1-40 UI/L) 36 69* 54* 74* 51*
ALT (1-40 UI/L) 23 65* 47* 59* 46*
ALP (90-360 U/L) 225 249 310 296 296
Tabla 1- Algunos datos analíticos del paciente 1.

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 CASOS CLINICOS

Caso clínico 2

La historia farmacoterapéutica de la paciente ha sido la siguiente (Tabla 2):

VII/03 .- Después de dos meses de tratamiento, ha aumentado de peso. Refiere

rash cutáneo y síntomas de intolerancia (dolor gástrico, estreñimiento, pérdida
de apetito, náuseas). Anemia moderada (tabla 2) que se trata con hierro oral
durante tres meses. Ligera dislipemia. CV indetectable (<50 copias/ml). Se deci-
de continuar con el mismo TARGA.

X/03.- La paciente solicita consulta en Medicina Interna. Manifiesta que la intole-
rancia gástrica le impide tomar el tratamiento. Se queja de hormigueo en los
pies. Anemia moderada. Toxicidad hepática: transaminasas elevadas. Dislipemia
y alteraciones morfológicas visibles: lipoatrofia en cara y extremidades y aumen-
to de grasa troncal (dorso-cervical, abdominal y mamaria) que empiezan a preo-
cupar a la paciente porque ha cambiado su aspecto físico. Continúa recupera-
ción inmune. CV<50 copias/ml. Se suspenden LPV/R y ddI. Se inicia tratamiento
con lamivudina (3TC)-150 mg/12 h- y tenofovir (TDF)-245 mg/24 h-, mantenien-
do d4T. TARGA: 3TC + TDF + d4T 40.

XI/03.- Nueva revisión. Buena adherencia al tratamiento y algo mejor tolerancia.
CV<50 copias/ml. Se baja dosis de d4T a 30 mg/12 h. TARGA: 3TC + TDF + d4T
30.

III/04.- Consulta solicitada por la paciente. Leve rash cutáneo. Parestesias en los
pies; aumento de peso. Lipodistrofia notoria externamente por la que se siente
agobiada, deprimida e incapaz de trabajar. Solicita baja laboral. Se van normali-
zando las transaminasas. CV<50 copias/ml. Se suspende 3TC y se añade ddI
(400 mg/24 h). TARGA: ddI 400 + TDF + d4T 30.

V/04.- Consulta solicitada por M. Misma situación. Se suspende d4T. Se pauta
nevirapina (NVP), manteniendo ddI (que se baja a 250mg/24 h) y TDF. TARGA:
ddI 400 + TDF + NVP.

VI/04.- Consulta solicitada por M por la aparición de rash cutáneo que se atribu-
ye a NVP. Se cambia a efavirenz (EFV) -600 mg/24 h-. TARGA: ddI 400 + TDF
+ EFV.

IX/04.- Revisión programada. Clara recuperación del aspecto físico. Anemia
corregida. Colesterol y transaminasas algo elevados; TG, normal. CV<50
copias/ml. No se varía TARGA.

En II/05, después de 7 meses con el mismo tratamiento, la paciente se encuentra

bien; se ha normalizado prácticamente su aspecto externo y se ha reincorporado al
trabajo. Valores analíticos normales, excepto fosfatasa alcalina. CV<50 copias/ml.

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FARMACOTERAPIA DE LA INFECCIÓN POR VIH

Parámetro/Fecha V-03 VII-03 X-03 II-04 IX-04 II-05

Hematíes (4,2-5,4*10 /µl)
6
4,5 3,91* 3,93* 3,85* 4,71 4,81
Leucoc. (3,7-10,8*103/µl) 4,3 4,2 4,2 8,7 7,6 7,9
Linfoc. (1,2-4,5*103/µl) 1,22 1,33 1,46 2,15 2,40 3,69
CD4 (%), nº/µl 15 % (183) 16 % (212) - 19% (408) 18% (432) -
AST (1-40 UI/ l) 28 32 91* 36 34 34
ALT (1-40 UI/ l) 30 20 83* 48* 43* 21
GGT (1-43 UI/ l) 11 27 50* 20 75* 8
ALP (70-290 U/ l) 119 164 225 125 190 686*
Colest. Total (100-250 mg/dl) 203 317* 291* 155 318* 231
Triglic. (30-180 mg/dl) 74 186* 188* 116 154 60
Hdl Colest. (35-91 mg/dl) - 65 - - - -
LDL Colest. (0-190 mg/dl) - 215* - - - -
Fe (50-170 mg/dl) 63 28* 31* 29* 115 95
Lactato (0,5-2,2 mM/dl) - - 2 - - -
Carga Viral (copias/ml) 3440 <50 <50 <50 <50 <50
Tabla 2- Algunos datos analíticos del la paciente 2.

V/03 X/03 XI/03 III/04V/04 VI/04

LPV/R - - - - -
ddI 400 - - ddI 400
ddI 250 ddI 250
d4T 40 d4T 40 d4T 30 d4T 30 - -
3TC 3TC - - -
TDF TDF TDF TDF TDF
NVP
Tabla 3– Evolución de las combinaciones de tratamiento antirretroviral del la pacien-
te 2

Las principales cuestiones a debatir de ambos casos clínicos son las siguientes:

1) ¿Es correcta la decisión de comenzar TARGA en el caso de los pacientes 1

y 2?. En caso afirmativo, ¿Es lógico plantear la misma estrategia de trata-
miento para ambos?

En los casos clínicos expuestos, ambos pacientes se encuentran en estadíos avan-

zados de la enfermedad18, con un deterioro muy importante del sistema inmunoló-
gico:

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 CASOS CLINICOS

- Paciente 1: CD4 7 cél/ml, con sintomatología definitoria de SIDA (Candidiasis

esofágica, Sarcoma de Kaposi)  estadío C3; CV basal 134000 copias/ml;
- Paciente 2: CD4 183 cél/ml, asintomática  estadío A3 ; CV basal 3400
copias/ml.

La recomendación de tratar es clara (y así se recoge en todas las guías), indepen-

dientemente de la carga viral, que en 2 es efectivamente más baja, indicativa de
una fase más temprana que 1 (la primera serología positiva del paciente 2 de que
disponemos es de 2002; la del 98 era aún negativa).
Los autores recomiendan empezar con terapias agresivas, normalmente con 3 fár-
macos. En principio, se podría pensar en la misma combinación para ambos, con
especial atención a la hepatotoxicidad, teniendo en cuenta la co-infección con VHC
y VHB del paciente 1. En el paciente 2, dada su mejor situación de base, era de
esperar una mejor respuesta.

2) ¿Ha sido adecuada la combinación de fármacos elegida?; Otras posibles

alternativas

En el TARGA inicial se combinaron 1 IP potenciado con ritonavir + 2 ITIAN (LPV/R

+ ddI 400 + d4T 40). Por las razones expuestas en el apartado anterior, si se elige
d4T, ha de seguirse de cerca la tolerancia al tratamiento, ya que es el ITIAN que
presenta un perfil de mayor toxicidad. Lo que sí debería haberse valorado –espe-
cialmente en el paciente 1 por su patología hepática-, es la asociación con ddI, ya
que es conocida la toxicidad asociada de ambos medicamentos. 3TC –uno de los
ITIAN más inocuos -, quizá habría sido una mejor opción. (Posible punto de inter-
vención farmacéutica).
También se podría haber optado por el 2º grupo de regímenes citado en el aparta-
do anterior (1 ITINN + 2 ITIAN), pero a priori, no parece tener ventajas sobre el pri-
mero.

3) ¿Convendría haber tratado la lipodistrofia con fármacos específicos en el

caso de la paciente 2?

Según los criterios expuestos en el apartado anterior, con un nivel máximo de trigli-
céridos de 188 mg/dl (a los 5 meses de empezar TARGA) no estaría indicado el tra-
tamiento farmacológico. Los valores de colesterol (C) (317 de C-Total y 215 de LDL-
C a los 2 meses del comienzo), sí que lo hubieran requerido en caso de
mantenerse. De todas maneras, como eran claramente atribuibles al TARGA, se
prefirió corregirlos cambiando la combinación de fármacos.

4) ¿Han sido adecuados los 5 cambios de tratamiento de la paciente 2?. Pun-

tos posibles de intervención farmacéutica (Tabla 3)

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FARMACOTERAPIA DE LA INFECCIÓN POR VIH

En la paciente 2 se producen sucesivos fracasos de tratamiento pero no por fallo

virológico -pues desde la primera determinación post-TARGA, la carga viral fue
indetectable y la población CD4 en aumento-, sino por problemas de toxicidad. En
este caso, los 5 cambios de tratamiento no fueron guiados por test de resistencia
farmacológica, sino por la toxicidad de los fármacos.

1º cambio) LPV/R + ddI 400 + d4T 40  3TC + TDF + d4T 40

La intolerancia gástrica y las primeras manifestaciones de dislipemia se atribu-
yeron en principio a los IP (LPV/R). Parestesias en las extremidades llevaron a
pensar en una posible toxicidad mitocondrial provocada por la asociación ddI-
d4T. Se suspendieron LPV/R y ddI y se prescribieron un análogo de nucleótido
(TDF) y 3TC. El cambio a dos fármacos con mejor perfil de toxicidad mejoró la
intolerancia gástrica aunque no corrigió las alteraciones lipídicas.

2º cambio) 3TC + TDF + d4T 40  3TC + TDF + d4T 30

Ante el mantenimiento de los síntomas de toxicidad mitocondrial (transaminasas
elevadas, anemia, parestesias en los pies), se decidió bajar la dosis de d4T de
40 a 30 mg/12 h. La medida del nivel de lactato en sangre -2 mM/dl (0,5-2,2)-,
no confirmó una hiperlactacidemia.

3º cambio) 3TC + TDF + d4T 30  ddI 400 + TDF + d4T 30

Continúa empeorando la paciente y se cambia 3TC por ddI 400 mg/24 h. Según
se dijo en el apartado anterior, ddI-TDF no es una asociación recomendada. Ya
que TDF aumenta la exposición a ddI, habría al menos que haber bajado la
dosis de ddI a 250 mg/24 h. (Posible punto de intervención farmacéutica).

4º cambio) ddI 400 + TDF + d4T 30  ddI 250 + TDF + NVP

Aumenta lipodistrofia visiblemente. Se suspende d4T y se pauta un ITINN (NVP)
a la vez que se baja dosis de ddI. El cambio parece acertado pero aparece el
efecto típico de NVP (rash cutáneo) y tiene que ser suspendido ya en la prime-
ra dispensación.

5º cambio) ddI 250 + TDF + NVP  ddI 250 + TDF + EFV

Se cambia NVP por EFV,esta vez con buena tolerancia. La paciente va norma-
lizando poco a poco sus parámetros analíticos y su aspecto externo, y experi-
menta una mejora mantenida del estado general. De todas maneras, ya que la
asociación ddI-TDF está desaconsejada, deberá efectuarse una vigilancia estre-
cha de eficacia y aparición de reacciones adversas relacionadas con la sobre-
exposición a ddI. (Posible punto de intervención farmacéutica).

>> 126 <<

 CASOS CLINICOS

Las principales conclusiones de los presentes casos clínicos son las siguien-
tes:

• Existe una gran variabilidad inter-individual en cuanto a los efectos adversos de

los fármacos.

• Es necesaria una monitorización estrecha de los tratamientos antirretrovirales por

parte de un experto en el manejo de los mismos, tanto por el riesgo de fracaso
virológico como por problemas de intolerancia y efectos adversos.

• La dislipemia y la lipodistrofia no son -como en principio se pensó- efectos a largo

plazo, ni atribuibles sólo a los IP. Dependiendo de la sensibilidad del paciente,
pueden producirlos los ITIAN y manifestarse además a corto plazo. En concreto
d4T presenta un perfil de toxicidad importante que limita su elección en las com-
binaciones de antirretrovirales.

>> 127 <<

FARMACOTERAPIA DE LA INFECCIÓN POR VIH

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FARMACOTERAPIA DE LA INFECCIÓN POR VIH

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