LA BASE BIOLÓGICA DE LA ORIENTACIÓN SEXUAL: CÓMO LOS CAMBIOS HORMONALES,

GENÉTICOS Y FACTORES AMBIENTALES QUE INFLUYEN EN QUIÉN NOS ATRAE

SEXUALMENTE.

RESUMEN

Los seres humanos desarrollan atracciones relativamente estables para sus parejas sexuales durante la
maduración y presentan un espectro de la orientación sexual, desde la homosexualidad hasta la
heterosexualidad, abarcando diferentes grados de bisexualidad, con algunos individuos también muestran
asexualidad. La orientación sexual representa un fenómeno básico de la vida de los seres humanos. Sin
embargo, los mecanismos moleculares que subyacen a estos diversos rasgos de la orientación sexual siguen
siendo muy controvertidos. En esta revisión, se discuten sistemáticamente los avances recientes en la
investigación de la orientación sexual, incluyendo los relacionados con las mediciones y las regiones
cerebrales asociadas. Hallazgos actuales con respecto a la orientación sexual la modulación por factores
hormonales, genéticos, del sistema inmunológico materno y ambientales son resumido tanto en sistemas
humanos como en sistemas modelo. También hacemos hincapié en que en los estudios futuros se debe
reconocer las diferencias entre hombres y mujeres y prestar más atención a los rasgos menores y a la
regulación epigenética de orientación sexual. Una visión integral de la orientación sexual puede promover
nuestra comprensión de los aspectos biológicos de la sexualidad base del sexo, y la de la reproducción
humana y la evolución.

1. Introduction
La orientación sexual constituye la atracción sexual estable hacia el sexo opuesto (heterosexualidad), el
mismo sexo (homosexualidad), o ambos (bisexualidad), o no mostrar interés en individuos de ambos sexos
(asexualidad) después de la madurez (Balthazart, 2011; Rosario y Schrimshaw, 2014). La orientación
sexual es conceptualmente distinguible de otros fenómenos relacionados, tales como la preferencia de la
pareja sexual, la identidad de género y el comportamiento sexual (Rosario et al., 2006). La preferencia de
pareja sexual es altamente dimórfica sexualmente y se refiere a la atracción sexual de un animal hacia una
pareja del mismo sexo o del sexo opuesto cuando se le da la opción. La identidad de género representa el
concepto de que un individuo se percibe a sí mismo como varón, mujer, una mezcla de ambos, o ninguno,
mientras que el comportamiento sexual se refiere a las interacciones sexuales reales que se realizan.

por el individuo (Bailey et al., 2016; Bailey y Zuk, 2009).

La orientación sexual y la identidad de género se refieren sólo a los seres humanos, mientras que la
preferencia y el comportamiento sexual de la pareja se dan tanto en los seres humanos como en otros
animales. Encuestas epidemiológicas recientes de adultos de EE.UU. de edad

≥18 años informó que el 97,6% de las personas se autodefinen como heterosexuales, mientras que el resto
atestigua las otras varias orientaciones sexuales. En particular, la prevalencia de la homosexualidad es
relativamente baja

(1,6%), aunque constante en todas las poblaciones humanas (Srivastav et al., 2019; Ward et al., 2014). La
preferencia y el comportamiento de la pareja sexual hacia miembros del mismo sexo también se han
observado en una variedad de otras especies, incluyendo moscas (Napolitano y Tompkins, 1989; Ryner et
al., 1996), hormigas (Matsuura et al., 2002; Zucker et al.., 1996), escarabajos de la harina (Levan et al.,
2009), roedores (Olvera-Hernández y Fernández-Guasti, 2015; Slob et al., 1987), zorros voladores (Sugita,
2016), especies rumiantes (Ungerfeld et al., 2014), orangutanes (Fox, 2001), y macacos (Gunst et al., 2015;
Vasey et al., 2014). La orientación sexual representa

uno de los fenómenos básicos de la naturaleza; sin embargo, la manera en que estos diversos rasgos de la
orientación sexual se desarrollan y evolucionan sigue siendo un desafío. El desarrollo de la orientación
sexual implica una compleja interacción
de diversos factores. Recientemente, estudios han reportado hallazgos extensos en los campos de la
regulación hormonal (Abi Ghanem et al., 2017; Meerts et al., 2017), genética (Ganna et al., 2019; Sanders
et al., 2017, 2015),

inmunización del cromosoma Y (Bogaert et al., 2018), correlaciones neuronales (He et al., 2018; Jordan et
al., 2018; Safron et al., 2017; Taziaux et al., 2016; Wei et al., 2018), y epigenética (Ghahramani et al., 2014)
con

en relación con la homosexualidad masculina, junto con la bisexualidad y la homosexualidad femenina

(Camperio Ciani et al., 2018). Numerosos estudios han indicado que la exposición prenatal a hormonas
gonadales o disruptores endocrinos puede conducir a cambios irreversibles en el sistema nervioso, así como
en el comportamiento y la orientación sexual de la descendencia (Hines, 2011; Schulz et al., 2009). La
relación entre la literatura animal y la clínica/humana sobre

el control neuroendocrino de la preferencia, comportamiento y orientación de la pareja sexual ha sido

revisado previamente (Baum, 2006; Gooren, 2006). Las contribuciones de los factores genéticos a la
orientación sexual también han sido investigadas a través de estudios familiares y de gemelos (Alanko et
al., 2010; Langstrom et al., 2010), junto con análisis de segregación y de asociación a nivel de genoma
(Mustanski et al., 2005; Ramagopalan et al., 2010);

Sanders y otros, 2017; Sanders y otros, 2015). En particular, un reciente estudio de asociación del genoma
en 493.001 participantes identificó cinco loci autosómicos significativamente asociados con el
comportamiento sexual del mismo sexo en humanos, lo que también indica la alta poligenicidad de la
orientación sexual (Ganna et al., 2019). Además, también se ha explorado el papel del sistema
inmunológico en la orientación sexual (Bogaert y Skorska, 2011; Bogaert et al., 2018). Por lo tanto, el
objetivo de esta revisión fue proporcionar una visión integral de la comprensión científica actual con
respecto a la orientación sexual. Nos centramos principalmente en la base biológica de la orientación sexual,
incluyendo las regiones cerebrales asociadas y la influencia de las hormonas, la genética y los factores
ambientales. También se resumen los avances recientes en los mecanismos moleculares de la preferencia y
el comportamiento del mismo sexo en los organismos modelo. Además, sugerimos perspectivas de
investigación futuras en esta área y proporcionamos ideas novedosas con respecto a nuestra comprensión
de la base biológica de la orientación sexual.

2. Mediciones de la orientación sexual en humanos

Aunque la orientación sexual es bastante compleja, se han desarrollado varios cuestionarios y mediciones
psicofisiológicas para evaluar operativamente la orientación sexual. Por ejemplo, la escala de Kinsey, el
método basado en cuestionarios más utilizado, se basa en descripciones de la identidad de género de una
persona, sus conductas sexuales y fantasías relacionadas con sus parejas sexuales para clasificar la
orientación sexual (Kinsey et al., 1948). La escala de Kinsey conceptualiza típicamente la orientación
sexual

en un continuo que posee siete puntuaciones ordenadas. Hombres y mujeres exhiben distribuciones
variables de orientación sexual en la escala de Kinsey. Los hombres usualmente caen dentro de una
distribución bimodal y se clasifican como predominantemente heterosexuales (puntuación de Kinsey 0-1)
u homosexuales (puntuación de Kinsey 5-6) (Bailey et al., 2016). En contraste, las mujeres tienen tasas más
bajas de homosexualidad y tasas más altas de bisexualidad, mostrando una distribución más continua a
través de las orientaciones no heterosexuales. No está claro cómo se desarrollaron estos diferentes patrones
entre hombres y mujeres y si las diferencias innatas de sexo en los circuitos cerebrales y en algunos rasgos
periféricos contribuyen a la orientación sexual. El Ritual de Orientación Sexual Klein (KSOG), otra escala
tradicional de orientación sexual, abarca varias modificaciones de variables relacionadas con la orientación
sexual en el presente y en el pasado, junto con opciones ideales de las mismas (Weinrich et al., 2014).
Además, incluye múltiples preguntas relacionadas con la conducta afectiva mental, la conducta sexual, la
vida social y el estilo de vida, que no están incluidas en la escala de Kinsey (Weinrich et al., 2014). Esta
información multidimensional permite al KSOG medir la orientación sexual en varios contextos. Sin
embargo, los múltiples
no se integran en la puntuación final en el continuo, lo que limita la interpretación de las diferencias entre
los grupos en la investigación. Además, los investigadores han reportado que la aplicación del KSOG puede
ser

complicado o confuso (Galupo et al., 2018). Las mediciones basadas en el autoinforme antes mencionadas
exigen que las personas definan su identidad de género al describir su atracción sexual, que también puede
ser subjetiva y, por lo tanto, algo inexacta, en particular para las personas que están confundidas con
respecto a su orientación sexual o para aquellas que tienden a ocultar o negar su orientación sexual. Además
de la escala unidimensional, una conceptualización bidimensional, el modelo de Storms (1980), establece
la hetero- y la homo-sexualidad en dos ejes perpendiculares y puede presentar cuatro tipos de orientación
sexual, incluyendo la bisexual.

y asexual. La conceptualización de las tormentas se concentra en la atracción sexual y puede distinguir

entre una fuerte atracción tanto hacia los hombres como hacia las mujeres (bisexual), y poca o ninguna
atracción hacia ninguno de ellos (asexual).

El modelo de Storms puede describir con precisión la bisexualidad y predecir la asexualidad.

En comparación con las mediciones basadas en cuestionarios, los patrones de excitación sexual pueden
proporcionar evidencia directa con respecto a la autoidentificación sexual de un individuo. Medidas
fisiológicas basadas en

La excitación sexual, como la pletismografía peneana (PPG), que mide el flujo sanguíneo en el pene, se ha
utilizado para indicar la orientación sexual masculina (Murphy et al., 2015). En general, los hombres
heterosexuales se excitan más con los estímulos de las mujeres que con los de los hombres, mientras que
los hombres homosexuales responden con más fuerza a los estímulos de los hombres que a los de las
mujeres, y los hombres bisexuales adultos muestran un patrón intermedio (Attard-Johnson et al,

2016). En particular, la PPG se utiliza más comúnmente para diagnosticar la disfunción eréctil y detectar
la pedofilia que para clasificar la orientación sexual masculina (Blanchard et al., 2001; Broderick, 1998).
Para las mujeres

La fotopletismografía vaginal de excitación sexual (VPP) se utiliza comúnmente para medir la cantidad de
sangre en las paredes de la vagina (Huberman y Chivers, 2015; Kukkonen, 2015). Sin embargo, las mujeres
heterosexuales se excitan aproximadamente por igual con los estímulos eróticos masculinos y femeninos,
y las mujeres homosexuales sólo muestran una excitación genital ligeramente mayor en comparación con
los estímulos masculinos, por lo que son diferentes

de las respuestas típicas de los hombres en categorías específicas (Chivers et al., 2004, 2007). Por lo tanto,
la orientación sexual de las mujeres no parece estar estrechamente relacionada con su patrón de excitación
sexual.

Se han utilizado otros métodos fisiológicos basados en la excitación, incluyendo la evaluación de regiones
cerebrales activadas en respuesta a la visualización de imágenes eróticas de hombres o mujeres por
resonancia magnética funcional.

(fMRI) (Safron et al., 2007), dilatación de la pupila (Attard-Johnson et al., 2016; Rieger y Savin Williams,
2012), y mediciones implícitas para reflejar reacciones automáticas inmediatas (Snowden et al., 2008). Sin
embargo, aún no se ha establecido en qué medida los hombres y las mujeres son específicos de cada
categoría en sus patrones genitales u otras características fisiológicas, ni los modelos teóricos que subyacen
a estos fenómenos.

3. Regiones cerebrales involucradas en la orientación sexual

Durante el crítico período embrionario de desarrollo sexual en humanos y roedores, el cerebro puede sentir
y responder a señales hormonales externas debido a la abundante expresión de receptores hormonales
esteroides en un subconjunto de estructuras cerebrales (Celotti et al., 1997; McCarthy et al., 2009; Melcangi
et al., 1998). Así, el cerebro desarrolla características masculinizadas cuando los testículos inmaduros
secretan testosterona en
varones, o desarrolla características feminizadas en las mujeres por defecto, debido a la falta de testículos,
lo que impide que la exposición a altos niveles de esteroides sexuales se vea afectada (Bao y Swaab, 2011;
McCarthy et al., 2009). Además, la acumulación de evidencia también sugiere la feminización activa del
cerebro por parte de los estrógenos (Bakker y Baum, 2008; Bakker et al., 2003; Dodd et al., 2019). Múltiples
regiones cerebrales incluyendo el área preóptica (POA), el núcleo ventromedial del hipotálamo (VMH) y
el núcleo del lecho de la estría terminal (BNST) han establecido características dimórficas sexuales en
términos de tamaño, número de células, fenotipos neurales y conexiones sinápticas (Hines et al., 1985;
Jacobson et al., 1981; Jacobson et al., 1980; Madeira et al., 2001; Murray et al., 2009; Roselli et al., 2009).
En particular, el POA, una región en el hipotálamo anterior, constituye una estructura bien conocida en el
dimorfismo sexual y se ha descubierto que

difieren entre machos y hembras en casi todas las especies examinadas hasta la fecha (Jacobson et al., 1981;
Jacobson et al., 1980).

3.1. Regiones cerebrales involucradas en el comportamiento sexual de los animales

En ratones y ratas, los circuitos neuronales en el cerebro son sensibles a los efectos de los esteroides
gonadales, desde el embrión tardío hasta el postnatal temprano.

(McCarthy y Arnold, 2011). Durante este período perinatal, el cerebro masculino está expuesto a los efectos
masculinizantes de la testosterona testicular, que es impulsada por la kisspeptina, un potente regulador de
la secreción de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), y la gonadotropina liberada por las
neuronas hipotalámicas (Clarkson et al., 2014). En particular, la masculinización cerebral en roedores es
inducida en gran medida por el estradiol convertido a partir de la testosterona por la enzima aromatasa
(Arom), más bien por un efecto directo de la testosterona como en los humanos (Matsumoto et al., 2003).
En las ratas, la estructura de POA contiene dos tipos principales de sustancias sexualmente dimórficas

núcleos: el núcleo sexualmente dimórfico del área preóptica (SDN-POA, una estructura diminuta con un
volumen que oscila entre 0,001 y 0,007 mm3 en ratas) (He et al., 2012) y el núcleo periventricular
anteroventral (AVPV). El tamaño típico del POA está regulado por la testosterona y se establece alrededor
del final del período embrionario (Roselli et al., 2007). Hombres y mujeres inicialmente poseen el mismo
número de neuronas en el SDN-POA; sin embargo, la muerte celular apoptótica por activación de la caspa-
3 ocurre con mayor frecuencia en las mujeres durante el período postnatal temprano, lo que resulta en más
neuronas en los hombres que en las mujeres en los animales adultos (Tsukahara, 2009; Yoshida et al.,
2000). En la edad adulta, el volumen del SDN-POA en ratas macho es aproximadamente seis veces mayor
que el de las hembras, y ya no puede ser alterado por la castración o el tratamiento con hormonas esteroides
(Jacobson et al., 1981; Jacobson et al., 1980; Roselli et al., 2009). En

Además, las ratas hembras tienen una mayor densidad celular en el VPH, que controla el aumento de la
hormona luteinizante (HL) que es esencial para la ovulación en las hembras adultas (Smith et al., 2006).

De manera similar, en las ovejas, el POA de los carneros (oPOA) es aproximadamente tres veces más
grande y contiene aproximadamente cuatro veces más neuronas que las de las ovejas (Roselli et al., 2004).
El volumen del PdA se correlaciona con la preferencia de la pareja masculina en el ganado ovino. Por
ejemplo, entre el 8 y el 10% de los carneros domésticos muestran alteraciones espontáneas en la atracción
sexual y muestran una preferencia de pareja sexual por otros machos (orientados a los hombres).

) y el volumen del PdAO fue menor en los carneros de orientación masculina que en los de orientación
femenina (Roselli et al., 2004). El PdA medial también regula la preferencia de los machos por sus parejas
en ratas y hurones. Por ejemplo, los machos de ratas y hurones con una lesión experimental del PdA medial
prefirieron interactuar con otros machos que con hembras sexualmente receptivas; sin embargo, las hembras
con una lesión del PdA mantuvieron los mismos comportamientos que las hembras control (Paredes y
Baum, 1995; Paredes

et al., 1998), sugiriendo un efecto específico del sexo. Además de la preferencia de la pareja masculina, se
descubrió recientemente que el PdA medial se correlaciona con el montaje malétpico y la recuperación de
cachorros típicos de la hembra, y para mediar en el desarrollo de la enfermedad.
comportamientos sexualmente dimórficos, sin importar el sexo, en ratones (Wei et al., 2018). Estudios
recientes que comienzan a explorar el componente neural del SDN-POA han encontrado que abarca
proyecciones neuronales que son

con proyecciones positivas de tirosina hidroxilasa en ratas (He et al., 2018). Sin embargo, los componentes
neuronales precisos y las conexiones funcionales dentro del POA aún están por identificar, y las técnicas

más específicas que las lesiones estructurales son necesarias para futuros análisis. El VMH, una región
involucrada en la actividad sexual, es otra estructura de tamaño típico del sexo, y es más grande en los
hombres que en las mujeres (Madeira

y otros, 2001; Matsumoto y Arai, 1983). En el VMH de las ratas recién nacidas, los machos tienen el doble
de número de espinas dendríticas y más ramas dendríticas que las hembras (Matsumoto y Arai, 1983, 1986;
Todd y cols,

2007). Este dimorfismo sexual puede atribuirse a los efectos del estradiol, ya que esta hormona, aromatizada
centralmente por la testosterona, puede promover la formación de la columna vertebral al aumentar la
liberación de glutamato (Schwarz et al., 2008). Por consiguiente, el tratamiento de ratas hembras con
testosterona al nacer aumenta el número de espinas dendríticas a la observada en los machos (Todd et al.,
2007). Sin embargo, la correlación de estas neuronas

diferencias con conductas sexuales específicas. Existen características morfológicas adicionales típicas del
sexo. Por ejemplo, el núcleo principal del BNST, una región involucrada en el control de

El comportamiento sexual masculino (Liu et al., 1997), es más grande y contiene más células en los machos
que en las hembras de cerdo y ratón, debido a una mayor muerte celular en las hembras (Hines et al., 1985;
Murray et al., 2009). En el sistema nervioso central de ratones y ratas, se encontró que la densidad de
oligodendrocitos era entre un 20 y un 40% mayor en los machos adultos que en las hembras en el cuerpo
calloso y otras partes de la materia blanca (Cerghet et al., 2006). Un estudio reciente indicó que estas
diferencias de sexo surgen durante los primeros 10 días postnatales, un período en el que una ola tardía de
células progenitoras de oligodendrocitos comienza a diferenciarse, y cuando los ratones machos exhiben
niveles de andrógenos más altos que las hembras (Abi Ghanem et al., 2017). El tratamiento de cachorros
machos con un antagonista del receptor de andrógenos, o de hembras con un agonista del receptor de
andrógenos, afectó de forma persistente la densidad de los oligodendrocitos y la estructura de las vainas de
mielina (Abi Ghanem et al., 2017). Sin embargo, la correlación de estas diferencias neurales con los rasgos
fisiológicos/de comportamiento sexatípicos sigue siendo indefinida.

3.2. Diferencias estructurales y funcionales del cerebro relacionadas con la orientación sexual

en los seres humanos

Al igual que los vertebrados mencionados anteriormente, los receptores de esteroides se expresan en el
cerebro humano; por lo tanto, los esteroides sexuales controlan la diferenciación de las estructuras genitales
externas e internas típicas del género durante la vida embrionaria (Ball et al., 2014). Se ha demostrado que
el tamaño regional y la densidad celular en varias estructuras cerebrales difieren entre hombres y mujeres
y entre individuos homosexuales y heterosexuales (Poeppl et al., 2016). En la Fig. 1 se muestra un resumen
de las diferencias en la estructura y función cerebral junto con la conexión estructural y las respuestas
funcionales relacionadas con la orientación sexual. Los núcleos intersticiales del hipotálamo anterior
humano (INAH1-4) han sido considerados como candidatos para el posible

núcleo homólogo de SDN-POA en ratas (LeVay, 1991). Una diferencia sexual dimórfica en el INAH fue
reportada primero en un grupo celular en el núcleo intermedio, más tarde conocido como INAH1 (Swaab
y Fliers, 1985).

Aunque los estudios posteriores no pudieron verificar la diferencia de sexo en este núcleo, se encontró que
los volúmenes de otros dos núcleos, el INAH2 y el INAH3, eran mayores en los hombres, particularmente
el INAH3, que era
tres veces mayor en los hombres que en las mujeres (Allen et al., 1989; LeVay, 1991). Estudios posteriores
confirmaron la diferencia de sexo en el volumen del INAH3 y encontraron que los presuntos hombres
heterosexuales poseen una arena más grande.

neuronas más densas que las presuntas mujeres heterosexuales (Byne et al., 2000, 2001; García-Falgueras
y Swaab, 2008). Además, el volumen del INAH3 y el número de neuronas en hombres y mujeres

Los transexuales se parecen a los de las mujeres, lo que sugiere que esta área representa la temprana
diferenciación sexual atípica del cerebro relacionada con la identidad de género (García-Falgueras y Swaab,
2008). En lo que se refiere a

En cuanto a la orientación sexual, se ha reportado que el volumen del INAH3 en individuos homosexuales
que habían muerto de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es menor que el de los hombres
heterosexuales que también habían muerto de SIDA (LeVay, 1991). Sin embargo, estudios posteriores sólo
reportaron una tendencia estadística para la diferencia de los volúmenes del INAH3 entre hombres
homosexuales y heterosexuales, y no encontraron diferencia en el número de

con respecto a la orientación sexual (Byne et al., 2000, 2001). Por lo tanto, el hallazgo que sugiere un papel
clave del INAH3 en la orientación sexual no fue bien replicado en estudios posteriores. Considerando

que el INAH3 es demasiado pequeño para ser medido con precisión y que el tamaño de las muestras en los
estudios mencionados anteriormente era pequeño, la contribución del INAH3 a la orientación sexual sigue
siendo una cuestión pendiente que merece la pena abordar una mayor exploración. Se ha reportado que
varias otras estructuras cerebrales difieren entre individuos con diferentes tipos de orientación sexual. Por
ejemplo, el núcleo suprachiasmatic del reloj central (SCN) demostró ser más grande en

los hombres homosexuales que los heterosexuales (Swaab y Hofman, 1990). El tamaño de la comisura
anterior en el plano sagital medio (el plano vertical longitudinal medio), que se sabe que es mayor en

mujeres que en los hombres, también se reportó que era mayor en el bronceado homosexual en los hombres
heterosexuales (Allen y Gorski, 1992). Además, los hombres heterosexuales y las mujeres homosexuales
mostraron hemisferios cerebrales derechos más grandes.

y sus conexiones funcionales se derivaban de la amígdala derecha, mientras que los volúmenes de los
hemisferios cerebrales eran simétricos en los hombres homosexuales y las mujeres heterosexuales, que
exhibían una mayor difusión.

conexiones desde la amígdala izquierda (Savic y Lindstrom, 2008). Además, varios estudios encontraron
consistentemente que las mujeres tienen un mayor número de neuronas positivas para kisspeptin en el
infundibular humano.

(INF) que los hombres (Hrabovszky et al., 2010; Hrabovszky et al., 2011; Rometo et al., 2007). Sin
embargo, no se observaron diferencias en el número de neuronas de la kisspeptina entre los homosexuales.

y los hombres heterosexuales, aunque las mujeres transgénero (sexo masculino asignado al nacer) exhibían
un número típico de neuronas de kisspeptina (Taziaux et al., 2016). Por lo tanto, las causas potenciales de

estas diferencias y su posible correlación con la orientación sexual, aún deben ser evaluadas e interpretadas.
Las estructuras cerebrales típicas del sexo pueden dar lugar a un procesamiento diferencial de los estímulos
sexuales y de género asociados con las atracciones sexuales. Por ejemplo, en hombres homosexuales, los
núcleos preópticos y ventromediales hipotalámicos se activaron al oler esteroides derivados de la
progesterona, y las regiones olfativas se activaron al oler esteroides similares al estrógeno, lo que es similar
a los resultados observados en mujeres heterosexuales, pero a diferencia de los observados en hombres
heterosexuales (Savic et al., 2005). En contraste, las mujeres homosexuales procesaban esteroides derivados
de la progesterona a través de las redes olfativas y activaban el hipotálamo anterior cuando

oliendo esteroides similares al estrógeno, un rasgo que fue compartido en parte con hombres heterosexuales
(Berglund et al., 2006). Además, se ha reportado que los hombres homosexuales exhiben una mayor
sensibilidad a la oxitocina, una de las principales causas de la enfermedad.
péptido neural, que los varones heterosexuales (Thienel et al., 2014) y mostró el patrón de "favoritismo
masculino" en las imágenes cerebrales en respuesta a la visualización de multimedia erótico, que era
diferente al patrón de favoritismo femenino.

observado en hombres heterosexuales (Jordan et al., 2018; Safron et al., 2017). Las estructuras cerebrales
típicas del sexo también pueden correlacionarse con el procesamiento diferencial de otros estímulos y
comportamientos externos en humanos. Por ejemplo,

se ha informado que los individuos homosexuales se desempeñan de manera similar a sus contrapartes
heterosexuales del sexo opuesto (por ejemplo, las mujeres homosexuales se desempeñan como hombres
heterosexuales y los hombres homosexuales como mujeres heterosexuales) en pruebas cognitivas
relacionadas con la cognición espacial y la fluidez verbal (Xu et al., 2017). Además, en un gran estudio que
investiga los patrones de cableado de la materia blanca (referido por los autores como el "conectome
estructural del cerebro") usando la imagenología del tensor de difusión (DTI), una forma de imagenología
de resonancia magnética, Ingalhalikar et al. encontraron que los cerebros de los hombres exhiben una
conectividad relativamente más alta dentro del hemisferio y dentro de los lóbulos frontal, temporal y
parietal. En contraste, los cerebros femeninos tienen mayor conectividad interhemisférica y mayor
participación entre hemisferios (Ingalhalikar et al., 2014). Esto sugiere que los cerebros de los hombres
están optimizados para una función más localizada y modular; en contraste, los cerebros de las mujeres
están dotados de una función coneccional y de módulos cruzados. Los estudios futuros deben investigar si
estas diferencias fundamentales de sexo en el conector estructural del cerebro están asociadas con la
orientación sexual.

4. Efectos de las hormonas en la orientación sexual

Se ha demostrado que las hormonas sexuales, como los andrógenos y los estrógenos, afectan el desarrollo
de fenotipos específicos de hombres y mujeres durante la gestación (Arnold, 2012; Hines, 2011). La
cuestión de si las diferencias hormonales subyacen a la orientación sexual se ha discutido acaloradamente.
Evidencia de estudios en animales sometidos a manipulación hormonal prenatal (Bakker et al., 1993; Baum
et al., 1990) y en

humanos con niveles hormonales atípicos durante el desarrollo ha indicado que la orientación sexual es
modulada en gran medida por el entorno hormonal en un período temprano, probablemente perinatal,
sensible (Cohen- Bendahan et al., 2005). Además, los factores ambientales también influyen en la
orientación sexual, posiblemente a través de la interacción con los efectos prenatalendocrinos.

4.1. Efectos de las hormonas en el comportamiento sexual de los animales

Los andrógenos, en particular la testosterona, son fundamentales para la masculinización del cerebro
durante la embriogénesis y el mantenimiento del fenotipo masculino y el comportamiento sexual en la edad
adulta (Morris et al., 2004; Sato et al.., 2004). En diversas especies de mamíferos, incluyendo roedores y
cerdos, la exposición a testosterona endógena durante el desarrollo perinatal aumenta el comportamiento
típico masculino y disminuye el comportamiento típico femenino,

y causa alteraciones en las regiones cerebrales que median las respuestas típicas masculinas y femeninas
(Henley et al., 2011). Estos efectos de la testosterona durante el desarrollo pre y postnatal se denominan a
menudo "efectos organizativos". La testosterona también puede ejercer efectos activados durante

períodos pubertales (Schulz et al., 2009). Además, los factores ambientales, como la exposición prenatal al
estrés, pueden llevar a cambios irreversibles en el comportamiento sexual de la descendencia al alterar los
niveles de testosterona. En conejillos de indias, por ejemplo, el estrés prenatal resultó en una disminución
de la conducta típica femenina y un aumento de la conducta típica masculina en las crías femeninas (Sachser
y Kaiser, 1996), pero fortaleció la conducta sexual en las crías masculinas (Kaiser y Sachser, 2001). Los
diferentes efectos

del estrés prenatal sobre el comportamiento sexual entre sexos puede deberse a las diferentes respuestas de
hombres y mujeres a los cambios en los niveles de testosterona inducidos por el estrés (Hines, 2011).
Los estrógenos juegan un papel esencial en la regulación de la conducta sexual (Couse y Korach, 1999).
En el cerebro de los roedores, se han identificado dos tipos de receptores de estrógeno (RE) que exhiben
afinidad similar al estradiol, ERα (codificado por Esr1) y ERβ (codificado por Esr2) (Kuiper et al., 1997).
La activación por estrógeno es crítica para la expresión de la conducta sexual normal en ratones tanto
femeninos como masculinos. Los ratones hembras que carecían de Esr1 mostraron conductas sexuales
deficientes y repelieron las interacciones sexuales normales de los ratones machos (Ogawa et al., 1998;
Ogawa et al., 1996). El desarrollo de la conducta sexual típica femenina

también requiere el papel organizador del estradiol prepubertal (Brock et al., 2011). Aunque los ratones
machos Esr1 knockout mostraron una motivación sexual normal para las hembras, lograron menos
intromisiones y casi ninguna

y, por lo tanto, no exhibían conductas sexuales masculinas normales (Ogawa et al., 1997). En contraste, los
ratones machos y hembras que carecían de Esr2 exhibían comportamientos sexuales que generalmente eran
normales (Ogawa et al., 1999). Sin embargo, cuando los ratones machos gonadectomizados Esr2 knockout
fueron tratados con hormonas femeninas de cebado, mostraron un comportamiento sexual femenino
mejorado, definido como mantener la postura de la lordosis y permitir que los machos se monten (Kudwa
et al., 2005), lo que sugiere que la defeminización del cerebro y el comportamiento masculino está regulada
por ERβ Notablemente, los ratones que carecían de los genes de Esr1 y Esr2 no mostraron ningún
comportamiento sexual, incluyendo el comportamiento de montaje simple (Ogawa et al., 2000), sugiriendo
que los dos ERs tienen una función redundante en la expresión de los comportamientos sexuales en ratones
masculinos. Además del comportamiento sexual, el estrógeno, que se sintetiza a partir de la testosterona
por la aromatasa in vivo, también es importante para la masculinización del cerebro en desarrollo y los
circuitos neuronales que controlan los comportamientos territoriales masculinos (Wu et al., 2009).

4.2. Efectos de las hormonas sobre la orientación sexual en los seres humanos

En humanos, los estudios que investigan los efectos de las hormonas prenatales en la orientación sexual
son desafiantes. Un modelo ampliamente estudiado que se utiliza para abordar este tema es la hiperplasia
suprarrenal congénita (HSC). HSC

comprende un grupo de trastornos genéticos hereditarios resultantes de mutaciones en genes que codifican
enzimas que regulan la biosíntesis de esteroides sexuales, como el gen CYP21A2 que codifica la 21-
hidroxilasa (White

y Speiser, 2000). Los fetos masculinos y femeninos con HSC están expuestos a altos niveles de testosterona
prenatalmente. La mayoría de las mujeres con HSC son exclusivamente heterosexuales con respecto a la
excitación sexual y el comportamiento;

sin embargo, entre el 15 y el 30% de las mujeres con HSC mostraron mayor excitación sexual y fantasías
hacia las mujeres que hacia los hombres e informaron sobre fantasías y comportamientos no heterosexuales
(Frisen et al., 2009; Meyer-Bahlburg et al., 2008; Zucker et al., 1996). Estas observaciones sugieren un
efecto moderado del tamaño de la HSC sobre la orientación sexual femenina. Además, considerando los
altos niveles de andrógenos prenatales en los hombres con HSC, su identidad de género y orientación sexual
no se ven afectadas (Hines et al., 2004). Se ha propuesto la testosterona para estimular el crecimiento
prenatal del cuarto dedo de la progenie, mientras que el estrógeno promueve el crecimiento del segundo
dedo (Martin y Nguyen, 2004). Se ha informado que la proporción entre el segundo y el cuarto dedo
(2D:4D) es mayor en las mujeres que en los hombres, con una diferencia de sexo moderada, especialmente
en los hombres.

mano derecha (Honekopp y Watson, 2010). Esta relación diferencial específica por sexo surge en la infancia
y está correlacionada negativamente con la masculinidad, pero no con la feminidad (Mitsui et al., 2016).
Además, las mujeres con HSC exhiben relaciones 2D:4D más pequeñas (Honekopp y Watson, 2010), lo
que sugiere que los niveles prenatales de andrógenos están asociados con este rasgo. Además, un meta-
análisis sobre la orientación sexual mostró que los homosexuales
y las mujeres heterosexuales diferían en su proporción 2D:4D, con un valor menor (es decir, más masculino)
observado en las mujeres homosexuales (Grimbos et al., 2010), lo que sugiere que podrían haber estado
expuestas a

concentraciones más altas de andrógenos durante el desarrollo temprano. Sin embargo, la mayoría de los
estudios no detectaron una diferencia en la proporción 2D:4D entre hombres heterosexuales y
homosexuales (Grimbos et al., 2010);

Williams et al., 2000), indicando que los andrógenos prenatales pueden no ser responsables de la
orientación sexual en los hombres. Por lo tanto, la validez de la medida 2D:4D como sustituto de la
exposición prenatal relativa a los andrógenos es la siguiente controvertido (Berenbaum et al., 2009; van
Hemmen et al., 2017; Wallen, 2009). Las manos están relacionadas con las características innatas de la
diferenciación sexual cerebral. Los hombres tienen una mayor prevalencia (20% más probabilidades) de
zurdos que las mujeres (Papadatou-Pastou et al., 2008). La lateralidad ha sido asociada con la orientación
sexual en múltiples estudios (Blanchard et al., 2006; Bogaert et al., 2007; Kishida y Rahman, 2015; Swift-
Gallant et al., 2019). En particular, un meta-análisis de 20 estudios que incluyó 6987 participantes
homosexuales y 16,423 heterosexuales reportó que la no diestrocidad es más común entre

de los individuos homosexuales que entre los heterosexuales (Lalumiere et al., 2000). Los participantes
homosexuales tenían un 39% más de probabilidades de no ser diestros. Específicamente, los hombres
homosexuales tenían un 34% más de probabilidades de no ser diestros que los heterosexuales, y las mujeres
homosexuales tenían un 91% más de probabilidades de no ser diestras que las heterosexuales (Lalumiere
et al., 2000). Estos datos sugieren que los mecanismos de desarrollo subyacentes a la destreza manual
también pueden contribuir a una cierta proporción del comportamiento homosexual.

Un extenso estudio morfométrico también examinó la relación entre la estructura facial y la orientación
sexual (Skorska et al., 2015). La mayoría de las diferencias en la estructura facial han sido reportadas como
sexo atípico, con cuatro rasgos faciales que diferían entre mujeres heterosexuales y homosexuales y tres
rasgos faciales que diferían entre hombres heterosexuales y heterosexuales (Skorska y Bogaert, 2017);

Skorska et al., 2015). Estos siete rasgos faciales únicos fueron validados como predictores multivariantes
de la orientación sexual (González- Álvarez, 2017), sugiriendo que las hormonas prenatales probablemente
contribuyen a

las estructuras faciales asociadas con la orientación sexual. Además, un análisis antropométrico indicó que
la longitud de los huesos que se vuelven sexualmente dimórficos en la infancia difería entre homosexuales
y heterosexuales.

(Martin y Nguyen, 2004). En particular, los hombres y las mujeres con una preferencia de pareja sexual por
los hombres tenían un crecimiento óseo menos largo en los brazos, las piernas y las manos en comparación
con los que tenían una preferencia por los hombres.

preferencia de pareja sexual para las mujeres (Martin y Nguyen, 2004).

Varios estudios han comparado las concentraciones de hormonas sexuales entre las poblaciones
homosexuales y heterosexuales para investigar la influencia potencial de los esteroides en la orientación
sexual humana. Por ejemplo, se encontró que las mujeres bisexuales/homosexuales poseían niveles
significativamente más altos de cortisol, una hormona que regula la respuesta a los factores estresantes
ambientales, que las mujeres heterosexuales después de la exposición al factor estresante; por el contrario,
los hombres bisexuales/homosexuales mostraban niveles de cortisol más bajos que los hombres
heterosexuales (Juster et al., 2015). Las mujeres lesbianas/bisexuales también tenían concentraciones más
altas de testosterona y progesterona que las mujeres heterosexuales, mientras que no se encontraron
diferencias entre los hombres homosexuales/bisexuales en comparación con los hombres heterosexuales
(Juster et al., 2016). Por el contrario, los hombres homosexuales mostraron una mayor sensibilidad a la
oxitocina, otra hormona involucrada en el vínculo social, que los hombres heterosexuales. En los hombres
jóvenes, la administración intranasal de oxitocina aumentó el atractivo y la accesibilidad de los rostros
masculinos entre los participantes homosexuales; sin embargo, no se observaron efectos sobre los estímulos
faciales en individuos heterosexuales (Thienel et al., 2014). Estos resultados sugieren que las diferencias
en la orientación sexual pueden indicar diferencias específicas en la señalización oxitocinérgica.
5. Control genético de la orientación sexual

Los estudios genéticos, en particular los estudios sobre gemelos y familias, han ayudado a explicar la base
biológica que subyace a muchos rasgos psicológicos importantes, incluyendo el comportamiento sexual
(Harden, 2014). Hasta la fecha, las contribuciones de los factores genéticos a la orientación sexual han sido
investigadas a través de estudios de encuestas familiares y de gemelos (Bailey y Benishay, 1993; Bailey y
Pillard, 1991; Bailey et al., 1993; Kendler (2000); Langstrom y otros (2010); Levan y otros (2009); Pillard
y Weinrich (1986); Schwartz y otros (2010)), análisis de segregación basados en la población (Bailey y
otros (1999); Rice y otros (1999); Schwartz y otros (1999); Schwartz y otros (2010)), 2010), enfoques
enfocados o candidatos basados en genes (DuPree et al., 2004; Hamer et al., 1993; Hu et al., 1995; Macke
et al., 1993; Rice et al., 1999), y estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) (Mustanski et al..,
2005; Ramagopalan et al., 2010; Sanders et al., 2017; Sanders et al., 2015) (Tabla 1). Generalmente, los
factores genéticos pueden explicar el 34-39% de la heredabilidad de la orientación sexual en los hombres
(Langstrom et al., 2010). En Además, la orientación sexual femenina también mostró una heredabilidad
moderada (Bailey et al., 2000; Burri et al., 2011).

5.1. Evidencia genética de la orientación sexual en humanos

5.1.1. Cromosoma Xq28

Estudios familiares tempranos reportaron que la homosexualidad masculina era más común entre los primos
maternos de individuos homosexuales, tales como los hermanos o los hijos de los hermanos/hermanas de
sus madres, o entre sus padres o parientes paternos (Hamer et al., 1993; Hu et al., 1995; Sanders et al.,
2015). Análisis adicional de la parálisis con marcadores genéticos en el cromosoma X que vinculan la
orientación sexual masculina con una región.

del cromosoma Xq28 (Hamer et al., 1993). Sin embargo, varios estudios posteriores no lograron identificar
un vínculo entre la homosexualidad masculina y la Xq28, o un aumento de la transmisión materna en
relación con la transmisión paterna.

de la homosexualidad masculina (Bailey et al., 2000; Bailey et al., 1999; Mustanski et al., 2005; Rice et al.,
1999). Recientemente, una evaluación de todo el genoma proporcionó un apoyo sugestivo para la
vinculación con la anterior

informó la región Xq28 (Sanders et al., 2015), sugiriendo la heterogeneidad etiológica con respecto al locus
Xq28 propuesto y la homosexualidad masculina. Sin embargo, la región Xq28 contiene varios genes

que pueden tener relevancia potencial para la orientación sexual. Por ejemplo, el receptor de vasopresina
de arginina (AVPR) 2 media el comportamiento social y afiliativo (Ebstein et al., 2012), y el canal
nucleótido cíclico cerrado.

alfa 2 (CNGA2) ha demostrado ser crítico para la regulación de las conductas socio-sexuales evocadas por
el olor en ratones (Mandiyan et al., 2005).

5.1.2. Cromosomas 7 y 8

En el primer estudio de detección de la orientación sexual masculina en todo el genoma, Mustanski et al.
genotiparon 403 marcadores microsatélites a intervalos de 10 cM en 146 familias con dos o más hermanos
homosexuales y reportaron que

un vínculo significativo entre el cromosoma 7q36 y la homosexualidad (Mustanski et al., 2005), que, sin
embargo, carece de estudios de seguimiento para validar. Sus resultados también proporcionaron un vínculo
sugestivo con el pericentromérico

región del cromosoma 8 (~60-90 cM, ~8p21-p11) (Mustanski et al., 2005). Este lugar fue sugerido además
por un análisis a nivel genómico de 409 pares independientes de hermanos homosexuales (Sanders et al.,
2015) y un reciente GWAS de 1077 hombres homosexuales y 1231 hombres heterosexuales (Sanders et al.,
2017). Varios genes candidatos

relacionados con la regulación de los niveles de hormonas gonadales se encuentran en esta región. Por
ejemplo, 8p21 contiene el gen GNRH1, que es secretado por las neuronas hipotalámicas y puede promover
la síntesis y la liberación.

de la LH y la hormona folículo estimulante (FSH), desempeñando un papel fundamental en el desarrollo

sexual y las conductas sexuales específicas (Desaulniers et al., 2017; Takeda et al., 2014). Además, un gen
en 8p11.23 codifica

proteína reguladora aguda esteroidógena (STAR), que actúa como mediadora de la síntesis de pregnenolona
y participa en la regulación hipotálamo-hipófisis de la producción de esteroides suprarrenales (Sugawara et
al., 1995).

un papel importante en la etiología de la hiperplasia suprarrenal lipoide congénita, una forma

potencialmente letal de HSC (Fujieda et al., 1997; Nakae et al., 1997; Sahakitrungruang et al., 2010).

5.1.3. Cromosomas 13 y 14

Una región entre los genes de SLIT y el miembro de la familia tipo NTRK 6 (SLITRK6) y SLITRK5 en el
cromosoma 13 fue recientemente sugerida para asociarse con la orientación homosexual masculina
(Sanders et al., 2017). SLITRK6 y SLITRK5 se expresan predominantemente en los tejidos neurales
(Aruga, 2003). En ratones, el knockout de Slitrk6 resultó en sordera y miopía; de manera similar, en
humanos, las mutaciones SLITRK6 causan miopía severa y sordera neurosensorial (Tekin et al., 2013). La
deficiencia de Slitrk5 afecta la neurotransmisión corticostriatal y conduce a comportamientos obsesivos-
compulsivos en ratones (Shmelkov et al., 2010). Sin embargo, si la deficiencia de Slitrk5 o Slitrk6 resulta
en comportamientos sexuales alterados en ratones y seres humanos requiere más estudios. También se ha
sugerido que varios polimorfismos de nucleótidos simples (SNP) en el cromosoma 14 se asocian con la
orientación homosexual masculina (Ramagopalan et al., 2010; Sanders et al., 2017). En el cromosoma 14,
se sugirió la variación genética del intrón 1 del gen del receptor de la hormona estimulante de la tiroides
(HRT) para explicar la asociación de la función tiroidea familiar atípica y la homosexualidad masculina.
La TSHR es esencial para el metabolismo de las células tiroideas (Kleinau et al., 2013). En particular, se
ha sugerido que los hombres homosexuales tienen una mayor incidencia de la enfermedad de Graves, cuyo
principal síntoma clínico es el hipertiroidismo (Frisch et al., 2014). Además, una reciente revisión
retrospectiva de la tabla de que la disfunción gestacional de la tiroides estaba asociada con la atracción
homosexual en los hombres (Sabuncuoglu, 2015). La TSHR se expresa tanto en la glándula tiroides como
en áreas del cerebro ricas en neuronas, como el hipocampo (Crisanti et al., 2001), lo que sugiere su potencial
regulación.

de comportamiento complejo. Los estudios familiares y en gemelos antes mencionados, así como la
vinculación genética y los análisis de asociación, proporcionan evidencia de variantes genéticas candidatas
en varios cromosomas que contribuyen al desarrollo de la orientación sexual masculina, y sirven como
pistas que respaldan los estudios genéticos moleculares posteriores. Sin embargo, no se han identificado
genes específicos que controlen la orientación sexual. Además, faltan estudios genéticos sobre la
orientación sexual femenina en todo el genoma. Los resultados contradictorios y las limitaciones de estos
estudios pueden deberse a consideraciones de poder estadístico y heterogeneidad de las muestras humanas,
así como a los retos que se plantean

que surge de la orientación sexual como un rasgo complejo. Por ejemplo, los individuos bisexuales varían
con respecto a su historia sexual, excitación e identidad, e incluso orientación, y a menudo han sido
indiscriminadamente o

intencionalmente mezclado con otros grupos no heterosexuales, como la homosexualidad, en estudios

previos (Cerny y Janssen, 2011; Rieger et al., 2005, 2013; Rosenthal et al., 2011). Además, algunos
homosexuales

Las personas pueden tener un historial bisexual y tienden a sentirse atraídas sexualmente por ambos sexos.
Por lo tanto, las complejidades en la interpretación de las identidades bisexuales y las diferencias específicas
entre los rasgos bisexuales y otros no heterosexuales siguen siendo poco claras y requieren un debate más
profundo. Además, es probable que los genes implicados en la homosexualidad puedan ejercer sólo efectos
modestos, y que el desarrollo de la homosexualidad implique

múltiples genes, loci y factores ambientales y sus interacciones.

5.2. Pruebas genéticas en animales

Los modelos animales con manipulaciones genéticas específicas pueden ayudar a establecer la asociación
de genes candidatos o vías con fenotipos específicos, y vincular los genes a rasgos de comportamiento
específicos. Por ejemplo, se han utilizado varios ensayos conductuales clásicos, como los de esterilidad,
preferencia por el cortejo y sensibilidad olfativa, para determinar la preferencia y el comportamiento sexual
de la pareja en las moscas. En particular, la formación

de las cadenas de cortejo masculino se utilizó para definir la preferencia de las parejas del mismo sexo en
las moscas. Se han utilizado métodos similares en otros insectos, como las hormigas (Matsuura et al., 2002)
y los escarabajos de la harina (Levan et al., 2009). Además, se han desarrollado múltiples paradigmas de
comportamiento, incluyendo la preferencia por el olor genital, la preferencia por la ropa de cama, el
aprendizaje olfativo y los ensayos de elección de apareamiento, para evaluar la orientación sexual en
modelos de roedores (Hines, 2011; Liu et al., 2011; Mandiyan et al., 2005; Paredes et al., 1998; Zhang et
al., 2013). Los experimentos de comportamiento

realizadas en otros mamíferos son muy similares a las realizadas en roedores. En las especies de rumiantes,
los machos cabríos aislados (Capra hircus) mostraron un comportamiento homosexual más frecuente que
aquellos alojados cerca de las hembras (Ungerfeld et al., 2014). Un estudio reciente también informó sobre
el comportamiento homosexual masculino (felación / erección del pene) en zorros voladores (Pteropus
pselaphon) (Sugita, 2016). El comportamiento homosexual también se ha observado en orangutanes (Pongo
pygmaeus abelii) (Fox, 2001) y monos (Macaca fuscata) (Gunst et al., 2015), dos especies evolutivamente
cercanas a los humanos. En la Fig. 2 se resumen los paradigmas conductuales relacionados con las
preferencias y comportamientos de las parejas del mismo sexo en diversas especies.

5.2.2. Señales de procesamiento olfativo y neurotransmisores en roedores

Se ha descubierto que los genes que regulan el procesamiento olfativo en los principales órganos sensoriales
de los mamíferos, como el órgano vomeronasal (OVN) y el epitelio olfativo principal (MOE), modulan los
comportamientos sexuales. Para

Por ejemplo, el canal iónico, canal potencial del receptor transitorio 2 (TRP2) pertenece a la familia del
potencial del receptor transitorio y se expresa en el VNO de la nariz (Liman et al., 1999) y también en las
neuronas sensoriales del MOE.

(Omura y Mombaerts, 2014). Los ratones machos con deficiencia de Trp2 no lucharon ni discriminaron
entre sexos y mostraron comportamientos sexuales y de cortejo tanto hacia los machos como hacia las
hembras (Leypold et al., 2002; Stowers et al., 2002). En contraste, los ratones hembras Trp2-/- mostraron
una disminución en el comportamiento específico de las hembras y mostraron comportamientos sexuales y
de cortejo típicos de los machos indiscriminadamente hacia ratones machos y hembras, similares a los
fenotipos observados después de la extirpación quirúrgica del OVN en animales adultos (Rosario y
Schrimshaw, 2014). Sin embargo, un estudio subsiguiente fracasó en confirmar que los circuitos neurales
mediados por VNO reprimían la expresión de una conducta de apareamiento típica del mal en ratones
hembras, sugiriendo que los efectos reportados anteriormente no eran probables debido a la disfunción de
VNO (Martel y Baum, 2009). El canal de nucleótidos cíclicos α2 (CNGA2) es también esencial para la
transducción de la señal olfativa en ratones (Brunet et al., 1996). Los ratones que carecían de CNGA2
funcional no mostraron preferencia por los olores de la orina femenina y mostraron una reducción general.

en el comportamiento sexual (Mandiyan et al., 2005). Estos resultados sugirieron que el sistema sensorial
puede co-variar con el comportamiento específico del sexo, al menos en roedores. La serotonina o la 5-
hidroxitriptamina (5-HT), un neurotransmisor de monoamina, también ha sido implicada en la preferencia
y el comportamiento sexual (Hull et al., 2004). Ratones machos que carecen de neuronas serotoninérgicas
centrales o de triptófano hidroxilasa 2 (Tph2, una enzima necesaria para la síntesis).
de 5-HT en el cerebro), poseía una capacidad normal de detección de feromonas pero no mostraba
preferencia sexual por las mujeres (Liu et al., 2011). Estos ratones montaban machos y hembras con
latencias, frecuencias y duraciones similares, y pasaban el mismo tiempo en ropa de cama femenina y
masculina y oliendo olores genitales femeninos y masculinos (Liu et al., 2011). A su vez, los ratones
femeninos que carecen de neuronas serotoninérgicas centrales o de serotonina prefieren

las mujeres sobre los hombres. Olfateaban los genitales femeninos, las cabezas y los olores genitales por
más tiempo que los de los hombres y mostraban una mayor incidencia de montaje mujer-mujer (Zhang et
al., 2013). Estos resultados sugieren

que la señalización serotoninérgica central afecta la preferencia sexual en ratones. Además, las ratas macho
que cohabitan con un macho con olor a almendra bajo la influencia de la oxitocina sola o combinada con
un D2 dopaminérgico.

agonista, desarrolló una preferencia socio-sexual entre personas del mismo sexo (Cibrian-Llanderal et al.,
2012; Triana-Del Rio et al., 2015). Estos resultados sugieren que el receptor de tipo D2 y la oxitocina
facilitan el desarrollo de

de preferencia de pareja condicionada del mismo sexo. Sin embargo, este efecto no ocurre en ratones
hembras o en ausencia de tratamiento farmacológico. Queda por determinar si la preferencia por la pareja
masculina perfumada y familiar se generalizaría a otros hombres desconocidos en lugar de a las mujeres
sexualmente receptivas desconocidas. Además, las lesiones del hipotálamo sexualmente dimórfico
POA/anterior en hurones machos sexualmente experimentados les hizo acercarse a los olores corporales
emitidos por otros machos, que se asemejaban a las hembras operadas con simulacros; en cambio, los
machos de control que carecían de estas lesiones prefirieron acercarse a los olores corporales femeninos en
lugar de los masculinos (Alekseyenko et al., 2007). El cambio inducido por la lesión en la preferencia de
olor se correlacionó con las respuestas neurales de Fos en el PdA medial, lo que sugiere un procesamiento
hipotalámico típico masculino de los odorantes corporales (Alekseyenko et al., 2007).

6. Efectos del sistema inmunológico materno en la orientación sexual

Se ha discutido el papel del sistema inmunológico en la orientación sexual (Bogaert y Skorska, 2011). De
acuerdo con la hipótesis inmunológica materna, el sistema inmunológico de la madre se inmuniza
progresivamente contra antígenos específicos del hombre asociados con el cromosoma Y por cada feto
masculino sucesivo. Los efectos crecientes de dicha inmunización afectarían la diferenciación sexual del
cerebro y posteriormente influirían en la orientación sexual de los hijos nacidos más tarde (Blanchard y
Bogota, 1996). Los niños con más hermanos mayores tienen más probabilidades de desarrollar una
orientación homosexual; es decir, el llamado efecto de orden de nacimiento fraterno (Blanchard y Bogaert,
1996; Blanchard, 2018; Bogaert y Skorska, 2011). Cada hermano mayor adicional puede aumentar la
probabilidad

del hermano menor que desarrolla una orientación homosexual en aproximadamente un 21-33% (Blanchard
y Bogaert, 1996; Cantor et al., 2002; Semenyna et al., 2017). El efecto del orden de nacimiento fraterno es
uno de los

de la orientación sexual de los hombres; sin embargo, sus mecanismos subyacentes han sido teóricos. Hasta
hace poco, se ha descubierto que las mujeres poseen una mayor inmunorreactividad al antígeno ligado a Y
NLGN4Y, que es importante en el desarrollo del cerebro fetal masculino, que los hombres en la sangre
(Bogaert et al., 2018). En particular, las madres de hijos homosexuales, en particular las que tienen
hermanos mayores, tienen

niveles más altos de anti-NLGN4Y que las madres de hijos heterosexuales (Bogaert et al., 2018). Este
hallazgo apoya la teoría del sistema inmunológico materno para explicar el efecto del orden fraterno de
nacimiento y la subsiguiente orientación sexual de la descendencia masculina.

7. Efectos de los factores ambientales y epigenéticos sobre la salud sexual y reproductiva.

orientación
Los mecanismos de regulación epigenética, incluidas las modificaciones químicas covalentes del ADN
(Razin y Riggs, 1980) e histonas (Strahl y Allis, 2000), junto con la producción de ARN no codificantes,
permiten la regulación estable de la expresión y función génica inducida por factores ambientales sin
cambiar la secuencia del ADN. La evidencia emergente indica que los ambientes perinatales pueden afectar
los rasgos fisiológicos y de comportamiento de varias especies a través de la regulación epigenética (Wang
et al., 2017). El hecho de que los entornos prenatales y postnatales contribuyan a la orientación tosexual ha
atraído considerable atención (Balter, 2015; Rice et al., 2012). Algunas evidencias de estudios en animales
indican que las hormonas ambientales pueden afectar el comportamiento sexual y la preferencia de la pareja
a través de la metilación del ADN y la modificación de la histona (Crews et al., 2007; Rice et al., 2012,
2013; Skinner et al., 2014; Walker y Gore, 2017). Sin embargo, los efectos de los factores ambientales
sobre la orientación sexual de los seres humanos a través de la regulación epigenética siguen siendo poco
estudiados.

7.1. Metilación del ADN

En mamíferos, la metilación del ADN se produce principalmente en la secuencia de dinucleótidos del

palíndromo 5′C-phosphate-G3′ (5′CpG3′) en la quinta posición de la citosina (5mC), y constituye una de
las principales regulaciones epigenéticas.

en células de mamíferos (Bird, 2002). Las metiltransferasas de ADN (DNMT) comprenden las enzimas que
establecen (es decir, DNMT1) y mantienen (es decir, DNMT3a y 3b) los niveles de metilación del ADN en
los CpG individuales (Bergman y Cedar, 2013; Klose y Bird, 2006; Okano et al., 1999). En los roedores,
los niveles de metilación del ADN y de

La actividad enzimática DNMT en el POA neonatal difiere entre sexos, con niveles más bajos observados
en los hombres (Nugent et al., 2015). En particular, los niveles de metilación de ERα en el POA de las
mujeres recién nacidas son más altos

que los de los hombres y las mujeres tratadas con estradiol (Nugent et al., 2011). La metilación del ADN
está implicada en la feminización del cerebro de los mamíferos a través de la supresión activa de la
masculinización. Bloqueo

La actividad de DNMT o knockout condicional de Dnmt3a en la región POA masculinizó la expresión

génica neonatal y resultó en un comportamiento de apareamiento típico de los machos en ratas hembras,
quienes se involucraron en más montajes y empujones hacia una hembra sexualmente receptiva (Nugent et
al., 2015). Sin embargo, queda por investigar si la metilación del ADN contribuye a la preferencia de la
pareja sexual. Los niveles de metilación del ADN responden dinámicamente a las hormonas ambientales
(Ghahramani et al., 2014). Por ejemplo, el tratamiento de las mujeres recién nacidas con una dosis
masculinizante de estradiol en el día postnatal (P) 2 (aunque no P14) disminuyó la actividad de DNMT y
revierte el patrón de metilación del ADN en ratas (Nugent et al., 2015). De manera similar, en ratones, la
exposición a una dosis masculinizante de testosterona en el día del nacimiento (P0) puede dar lugar a un
efecto molecular de aparición tardía e inducir a un

aumento específico de la metilación del ADN en los genes autosómicos de las mujeres con P60
(Ghahramani et al., 2014). Exposición materna al bisfenol A, un disruptor endocrino estrogénico
ampliamente utilizado en la producción.

de plásticos, expresión DNMT1 y DNMT3A alterada y niveles alterados de metilación del ADN y
expresión del gen Esr1 en la corteza y el hipotálamo de ratones jóvenes (Kundakovic et al., 2013). En
particular, la inyección diaria de una sustancia química que interrumpe el sistema endocrino, la
vinclozolina, en días embrionarios (E) 8-14, produjo un efecto específico del sexo en la preferencia de
pareja de los descendientes de tercera generación (Crews et al., 2007). Específicamente, las ratas hembras
de tres generaciones que se retiraron de la exposición, prefirieron a los machos sin antecedentes de
exposición, mientras que los machos con antecedentes similares de tratamiento no mostraron tal preferencia
(Crews et al., 2007). Esta herencia transgeneracional del comportamiento de preferencia de pareja se
correlacionó con la alteración de las redes genéticas específicas del sexo en el cerebro (Skinner et al., 2014),
que puede resultar de la alteración de los patrones de metilación del ADN en los espermatozoides de los
animales afectados (Anway et al., 2005; Guerrero-Bosagna et al., 2010). Además, la interrupción neonatal
de la metilación del ADN tiene efectos a largo plazo y específicos del sexo en el número de células que
expresan

ERα en el mPOA (Mosley et al., 2017). En humanos, sin embargo, los estudios sobre el papel de la
regulación epigenética en los efectos de los factores ambientales sobre la orientación sexual siguen siendo
limitados y consisten principalmente en modelos matemáticos (Rice et al., 2013). Por ejemplo, un resumen
publicado por Vilain et al. en el

La reunión de 2015 de la Sociedad Americana de Genética Humana (ASHG) y discutida en detalle por
Balter, 2015, reportó los niveles de metilación del ADN en 140,000 regiones en 37 mellizos monocigóticos
masculinos que eran discordantes en los siguientes casos

orientación sexual (uno homosexual y el otro heterosexual) utilizando el algoritmo de aprendizaje

automático FuzzyForest. Identificaron cinco regiones candidatas relacionadas con la orientación sexual e
informaron de su exactitud

del 70% para predecir la orientación sexual. Para llegar a una conclusión sobre el papel de la metilación del
ADN en la orientación sexual, se requiere la replicación de estos hallazgos con una gran población de
muestras no solapadas.

7.2. Modificación de la histona

Las modificaciones de la histona ocurren a través de modificaciones covalentes de las colas terminales N
de las histonas a través de la acetilación, fosforilación y metilación (Jenuwein y Allis, 2001). Durante la
acetilación de la histona, un

el grupo acetilo se transfiere al grupo amino de residuos de lisina mediante histonas acetiltransferasas
(Felsenfeld y Groudine, 2003); por el contrario, las histonas deacetilasasas (HDAC) funcionan como
enzimas para eliminar el acetilo

de histonas acetiladas (Bolden et al., 2006). En los roedores, los niveles de ciertas modificaciones histónicas
también difieren entre sexos. Por ejemplo, los niveles globales de H3 lisina 9 trimetilación (H3K9me3) y
lisina 9 y 14 acetilación (H3K9ac y H3K14ac) en la corteza y el hipocampo son mayores en los hombres
que en las mujeres en E8, P0 y P8 (Tsai et al., 2009). De manera similar, los niveles de HDAC2 y 4 en los
genes Esr1 y aromatasa son más altos en el MPOA de ratas de los machos que en las hembras (Matsuda et
al., 2011). El tratamiento con testosterona disminuyó los niveles de acetilación H3 en la corteza y el
hipocampo de las mujeres en comparación con los hombres (Tsai et al., 2009).

Las modificaciones de la histona y la actividad de la HDAC en el período postnatal temprano son críticas
para la masculinización del cerebro y para el comportamiento sexual adecuado en la edad adulta (Matsuda
et al., 2011). Las ratas macho tratadas con el inhibidor HDAC trichostatin A (TSA) en P0 y P1 presentaron
una respuesta eréctil reducida y latencias más largas al primer montaje, intromisión y eyaculación (Matsuda
et al., 2011). Inyección de TSA en el lateral

El ventrículo facilitó la formación de la preferencia de pareja tanto en los ratones de campo masculinos
como femeninos, lo que implicó un aumento de la regulación del receptor de oxitocina en el núcleo
accumbens (NAcc) a través de un aumento de la histona.

acetilación en su promotor (Duclot et al., 2016; Wang et al., 2013). Sin embargo, la contribución de la
modificación de la histona a la orientación sexual sigue siendo poco clara y merece una mayor
investigación.

8. 4. Observaciones finales

La orientación sexual en humanos representa un rasgo de comportamiento altamente complejo y es el

resultado de interacciones multifacéticas entre factores endocrinos, genéticos y no socioambientales. A
pesar de que la investigación ha aclarado algunas ideas iniciales sobre los mecanismos básicos que
subyacen a la orientación sexual, nuestro conocimiento sobre la red completa que contribuye a este
complejo fenómeno sigue siendo incompleto;

Por lo tanto, se necesitan más investigaciones interdisciplinarias y experimentos críticos para obtener una
mejor comprensión de la base biológica de esta característica humana básica. Considerando que el número
de

los estudios genéticos cuantitativos relacionados con la orientación sexual son relativamente pequeños en
comparación con los que abordan otros rasgos de comportamiento, la mayoría de los cuales se han realizado
utilizando matrices de SNP, exomas completos y

La secuenciación de todo el genoma de cohortes más grandes de muestras de gemelos y familias con
diferente orientación sexual continuará siendo una herramienta valiosa para entender la orientación sexual.
Verificación funcional en animales

También se requieren modelos para establecer el vínculo causal entre un gen específico y rasgos particulares
de la orientación sexual. Sin embargo, es probable que el desarrollo de la orientación sexual implique
múltiples factores

(es decir, Gen 1×Gen 2), loci (es decir, Locus 1×Locus 2), y sus interacciones con hormonas y factores
ambientales. Los estudios actuales han enfatizado el importante papel de los ambientes prenatales y no
sociales en la orientación sexual. Sin embargo, teniendo en cuenta que los individuos son muy sensibles a
los entornos externos en las etapas prenatales y postnatales tempranas, la cuestión de si el entorno social,

como el estrés variable crónico (Hines et al., 2002; Morgan y Bale, 2011), los estados afectivos negativos
o el cuidado de los padres (Bai et al., 2017; Farr, 2017) contribuyen al desarrollo de las características
sexuales al interactuar con el entorno intrauterino a través de la regulación epigenética, deben abordarse
específicamente en estudios futuros. Además, considerando la sensibilidad de las hormonas gonadales al
ambiente externo

(Choi y Yoo, 2013), la elaboración de perfiles de los epigenomas de diferentes rasgos sexuales puede
proporcionar pruebas adicionales sobre cómo los entornos afectan el establecimiento de la orientación
sexual.

La asexualidad humana, que suele definirse como la falta de atracción sexual o de erotismo, sigue siendo
un fenómeno relativamente poco reconocido. Sin embargo, ha surgido un mayor interés en relación con las
definiciones y

conceptualizaciones de la asexualidad, así como su desarrollo y variación (Bogaert, 2015; Brotto y Yule,
2017). Se han asumido varias hipótesis para explicar los orígenes biológicos de la asexualidad. Por ejemplo,

Se ha sugerido que los factores tempranos/penatales ejercen influencia sobre la asexualidad (Bogaert,
2004). En particular, se informó de que la falta de rectitud y el orden de nacimiento fraterno se asociaban
con la asexualidad.

(Yule et al., 2014), que son similares a las asociaciones que se encuentran para hombres y mujeres
homosexuales en relación con las personas heterosexuales. Considerando que los individuos asexuados
muestran una alta heterogeneidad, una

La definición y conceptualización de este fenómeno ayudará a dilucidar las bases biológicas de la

asexualidad. Los hombres y las mujeres difieren con respecto a varios aspectos de la orientación sexual,
incluyendo el patrón de expresión, la excitación genital, el tamaño y la densidad celular de varias estructuras
cerebrales y la sensibilidad a las hormonas prenatales. Estas diferencias biológicas requieren el
reclutamiento de muestras imparciales de ambos sexos para estudiar los efectos de los factores hormonales,
genéticos y ambientales en la orientación sexual. Además, como la simple recolección es una limitación
para tales estudios, se fomentan más esfuerzos para eliminar la discriminación social hacia las minorías de
orientación sexual a través de políticas, educación pública y organizaciones sin fines de lucro.