Journal of Carcinogenesis Bio Medicina Central

revisión Acceso abierto

especies reactivas del oxígeno: papel en el desarrollo del cáncer y diversas

enfermedades crónicas
GulamWaris 1 y Haseeb Ahsan * 2

Habla a: 1 Moores UCSD Cancer Center, Universidad de California en San Diego, La Jolla, CA 92093, EE.UU., y 2 Departamento de Dermatología de la Universidad de Wisconsin - Madison,

Centro de Ciencias Médicas, Madison, WI 53706, USA Email: GulamWaris - gwaris@ucsd.edu ; Haseeb Ahsan * - hahsan@dermatology.wisc.edu

* Autor correspondiente

Publicado el 11 mayo de 2006 Recibido: 16 Diciembre de 2005 Aceptado

el 11 mayo de 2006
Journal of Carcinogenesis 2006, 5: 14 doi: 10.1186 / 1477-3163-5-14

Este artículo está disponible en: http://www.carcinogenesis.com/content/5/1/14 © 2006 Waris y

Ahsan; BioMed Central

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Resumen
especies derivadas de oxígeno tales como peróxido de radical, el hidrógeno superóxido, oxígeno singlete y el radical hidroxilo son bien
conocidos por ser citotóxicos y han sido implicados en la etiología de una amplia gama de enfermedades humanas, incluyendo cáncer. Varios
carcinógenos también pueden ejercer en parte su efecto mediante la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) durante su
metabolismo. El daño oxidativo al ADN celular puede dar lugar a mutaciones y puede, por tanto, desempeñar un papel importante en la
iniciación y progresión de la carcinogénesis de múltiples etapas. Los cambios en el ADN como la modificación de base, el reordenamiento de
la secuencia de ADN, miscoding de lesión del ADN, la duplicación de genes y la activación de oncogenes pueden estar implicados en la
iniciación de varios tipos de cáncer. Los niveles elevados de ROS y la regulación hacia abajo de eliminadores de ROS y enzimas
antioxidantes se asocian con varias enfermedades humanas, incluyendo varios tipos de cáncer. ROS también están implicados en diabtes y
enfermedades neurodegenerativas. ROS influye en los procesos celulares centrales tales como la proliferación a, la apoptosis, la senescencia
que están implicados en el desarrollo del cáncer. La comprensión del papel de ROS como mediadores clave en las cascadas de señalización
puede proporcionar diversas oportunidades para la intervención farmacológica.

El término cáncer se refiere a más de cien tipos de la enfermedad. Casi todos los
tejidos en el cuerpo puede generar neoplasias malignas y algunas se pueden
producir varios tipos. Las células cancerosas poseen una propiedad aún más
insidioso para migrar desde el sitio donde se originan y formar masas en sitios
distintos en el cuerpo. la progresión del cáncer es un proceso por etapas en
donde las células iniciadas, nódulos, pólipo o el papiloma evolucionan más y se
vuelven progresivamente más malignas. Los genes implicados en la enfermedad
maligna se modifican a menudo formas de genes humanos. La activación de
protooncogenes en oncogenes puede contribuir a la malignidad. Las mutaciones
también pueden convertir protooncogenes en oncogenes cancerígenos [1,2].
Especies de oxígeno reactivas
especies de oxígeno reactivas (ROS) se derivan del metabolismo de
oxígeno molecular [3]. ROS incluyen radical anión superóxido (O 2-.), oxígeno
singlete ( 1 O 2), peróxido de hidrógeno (H 2 O 2), y el altamente reactivo radical
hidroxilo (· OH). Los efectos perjudiciales de oxígeno se dice que el
resultado de su reducción metabólica para estas especies altamente
reactivas y tóxicos [4].
ROS normalmente existe en todas las células aeróbicas en equilibrio con
antioxidantes bioquímicos. El estrés oxidativo se produce cuando este equilibrio crítico
se interrumpe debido al exceso de ROS, antioxidantes agotamiento, o ambas. Para
contrarrestar los efectos oxidantes y para restablecer el equilibrio redox, las células
deben restablecer los parámetros importantes homeostáticos. ROS no son siempre

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Figura
Vías 1 ilustran las fuentes de especies reactivas del oxígeno y su papel en el desarrollo del cáncer
que
Vías que ilustran las fuentes de especies reactivas del oxígeno y su papel en el desarrollo del cáncer.
subproductos metabólicos dañinos; cuando estrechamente regulado, ROS puede
actuar como intracelular moléculas [5,6] señalización.
En las células vivas, la principal fuente de ROS endógenos son peróxido de
hidrógeno y el anión superóxido, que se generan como subproductos del
metabolismo celular tales como mitocondrial
la respiración [7]. Alternativamente, el hidrógeno
peróxido se puede convertir en agua por las enzimas catalasa o glutatión
peroxidasa. Variabilidad o inductivas cambios en la expresión de estas
enzimas pueden influir significativamente el potencial redox celular. ROS
puede causar daño a los tejidos mediante la reacción con los lípidos en las
membranas celulares, nucleótidos en el ADN [8], grupos sulfhidrilo en
proteínas
[9] y reticulación / fragmentación de
ribonucleoproteínas [10] (véase la Figura 1). El radical anión superóxido
relativamente no reactivo es convertido por la superóxido dismutasa (SOD) en
H _ 2 O 2, que a su vez participan en la "reacción de Fenton", con el ion de metal
de transición (cobre o hierro) como catalizadores, para producir el muy reactivo
radical hidroxilo [11-14].
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daño oxidativo del ADN y el cáncer
El daño al ADN por ROS ha sido ampliamente aceptada como una causa
importante de cáncer [15]. En pacientes con enfermedades asociadas con un
riesgo de cáncer indica una mayor tasa de daño oxidativo del ADN o en algunos
casos el sistema de reparación deficiente como la anemia de Fanconi, hepatitis
crónica, fibrosis quística y diversas enfermedades autoinmunes [16-20]. Los
estudios en humanos apoyan la noción de base experimentalmente de daño
oxidativo del ADN como un importante factor mutagénico y carcinogénico
aparentemente [21]. ROS puede dañar el ADN y la división de las células con
daños desapareado o reparadas incorrectamente conduce a mutaciones. La
mayoría de las mutaciones inducidas por ROS parece implicar la modificación de
la guanina, causando G → T transversiones [22-25]. Si se refiere a genes críticos,
tales como oncogenes o genes supresores de tumores, la iniciación / progresión
puede dar lugar a [26]. De hecho, estas especies pueden actuar en varios pasos
en la carcinogénesis de múltiples etapas. Ahora se supone que las ROS están
implicados tanto en la iniciación y progresión del cáncer [27].
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Las mutaciones causadas por daño oxidativo del ADN incluyen una gama de purinas
oxidadas específicamente y pirimidinas, sitios lábiles alcalinos, roturas de la cadena
individuales y la inestabilidad formadas directamente o por procesos de reparación
[28-32]. Debido a la multiplicidad de modificaciones del ADN producidos por ROS, ha
sido difícil establecer la frecuencia y la especificidad de las mutaciones por lesiones
inducidas radicales de oxígeno individual. Algunas de estas bases modificadas se ha
encontrado que poseen propiedades mutagénicas. Por lo tanto, si no se repara que
pueden conducir a la carcinogénesis. Los estudios muestran que aunque todas las
cuatro bases son modificados por ROS, las mutaciones generalmente están
relacionados con la modificación de pares de bases GC, mientras que la de par de
bases AT rara vez conduce a mutaciones [33]. Estas mutaciones son por lo general
sustituciones de pares de bases, mientras que las deleciones de bases y las
inserciones son menos frecuentes. En los tumores humanos, G a T transversiones
son las mutaciones más frecuentes en el gen p53 supresor de [34-36]. Uso de
plantilla de ADN de cadena sencilla en un sistema de mutación hacia adelante
sensible, diversas mutaciones, incluyendo tándem doble CC → sustitución TT se han
observado en el ADN tratado con radicales libres de oxígeno [37]. Los niveles
elevados de bases modificadas en el tejido canceroso puede ser debido a la
producción de gran cantidad de H 2 O 2, que se ha encontrado que es característica de
las células tumorales humanas [38,39]. Iniciación de cáncer en los seres humanos
por ROS es apoyado además por la presencia de modificaciones oxidativas del ADN
en tejido de cáncer [26,40].
El humo del cigarrillo, que es rica en carcinógenos como las nitrosaminas y los
hidrocarburos aromáticos policíclicos [41-44], causa la acumulación de
8-hydroxydeoxyguanosine (8OHdG). Pulmones de los fumadores de cigarrillos
contienen dos a tres veces superior 8-OHdG [45], que podría conducir a
mutaciones, algunas de las cuales podrían ser inducidos por los radicales libres
de oxígeno, lo que resulta en respuestas inflamatorias, fibrosis y el desarrollo de
tumores [46]. La orina obtenida de los fumadores también tiene un nueve y
cincuenta y seis veces en elevación nucleótidos alterados que son conocidos por
ser producido por ROS [47]. Urinaria 8OHdG es un biomarcador de estrés
oxidativo, el cáncer, la aterosclerosis y la diabetes [48].
daño oxidativo del ADN pueden estar involucrados en el desarrollo del cáncer
de mama. Aumento de los niveles de estado estacionario de daño base de
ADN con un patrón característico de · OH ataque han sido reportados en la
enfermedad de mama inflamatorio [49] donde se puede producir la progresión
maligna. Se ha informado de que los niveles elevados de aductos de 8-oxo-dG
en el ADN desempeñan un papel fundamental en el cáncer de mama [50].
También existe evidencia de la progresión del tumor de mama al estado
metastásico y es un importante factor etiológico [51]. Carcinoma de las células
hepáticas se asocia a menudo con la infección crónica por hepatitis B o C virus
o la ingestión de aflatoxinas [5256]. El estrés oxidativo inducido por estos virus
representa uno de los eventos intracelulares que causan la génesis de
carcinoma hepatocelular [17,57]. sol → transición T ha demostrado ser uno de
los tipos más comunes de
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mutación producida por lesión aflatoxina y daños ROS a ADN [58]. 8-OHdG
También se ha informado a acumularse en el carcinoma hepatocelular [59,60].
La medición del daño en el ADN y la mutación en el hígado humano como una
función de la persistencia de la hepatitis crónica podría ser predictivo para la
aparición de cáncer de hígado. hipertrofia de la próstata crónica se diagnostica
en la mayoría de los hombres a la edad de 40 años. Sin embargo, la aparición
tardía de carcinoma de próstata sugiere que un proceso de varios pasos está
implicado en la tumorigénesis. La escasez de agentes químicos conocidos
asociados con el cáncer de próstata indica una asociación con procesos
celulares endógenos [61-63]. Los candidatos más razonables para genotoxinas
formado endógenamente que se acumulan en la edad adulta son los ROS.
Los estudios epidemiológicos que implican la medición de bases típicas de ADN
modificadas en un gran variedad de tejido tumoral individual y sus respectivos
tejidos normales pueden proporcionar conocimientos sobre el mecanismo de la
carcinogénesis relacionada con ROS. Medición de la purina y pirimidina
lesiones del ADN derivado en los tejidos puede ser útil en la determinación de
una asociación entre agentes productores de radicales libres y el riesgo de
cáncer.
ROS y enfermedades
Existe una creciente conciencia de que el estrés oxidativo desempeña un papel en diversas
condiciones clínicas tales como enfermedades malignas, la diabetes, la aterosclerosis, la inflamación
crónica, infección viral, y la lesión por isquemia-reperfusión [64-69]. ROS puede causar oxidativo del
ADN y daño de proteínas, daño a los genes supresores de tumores y una mayor expresión de los
proto-oncogenes [70-72] y el estrés oxidativo se ha demostrado que induce la transformación
maligna de las células en cultivo [73]. Las enfermedades asociadas con el estrés oxidativo tales
como diabetes mellitus y cáncer muestran un cambio pro-oxidativo en el estado redox y la alteración
de eliminación de la glucosa lo que sugiere que las mitocondrias de músculo es el sitio principal de la
producción de ROS elevada. Esta condición puede ser referido como el 'estrés oxidativo
mitocondrial'. Los pacientes con cáncer comúnmente han disminuido la capacidad de eliminación de
la glucosa, alta actividad glicolítica y la producción de lactato. Es, por lo tanto, sugiere que el cambio
pro-oxidativa observada está mediada por un aumento de la disponibilidad de sustrato energético
mitocondrial. Las 'condiciones oxidantes inflamatorios' son típicamente asociados con una
estimulación excesiva de NAD (P) H oxidasa por citoquinas y otros factores. El aumento de la
producción de ROS o cambios en los niveles de glutatión intracelulares están implicados a menudo
con cambios patológicos indicativos de una desregulación de cascadas de señales o expresión de
genes [74]. típicamente están asociados con una estimulación excesiva de NAD (P) H oxidasa por
citoquinas y otros factores. El aumento de la producción de ROS o cambios en los niveles de
glutatión intracelulares están implicados a menudo con cambios patológicos indicativos de una
desregulación de cascadas de señales o expresión de genes [74]. típicamente están asociados con
una estimulación excesiva de NAD (P) H oxidasa por citoquinas y otros factores. El aumento de la
producción de ROS o cambios en los niveles de glutatión intracelulares están implicados a menudo
con cambios patológicos indicativos de una desregulación de cascadas de señales o expresión de
genes [74].
ROS son potenciales carcinógenos porque facilitan la mutagénesis, promoción
y progresión tumoral. Los efectos de promoción del crecimiento de ROS están
relacionados con redoxresponsive cascadas de señalización de células. A
veces, incluso nor-
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ción y la apertura de poros de transición de permeabilidad. El estrés oxidativo también

se relaciona con la liberación de glutamato y la activación del receptor NMDA durante
cerebral por isquemia-reperfusión, la producción de O 2-. en las neuronas y macrófagos
cerebrales y la producción de ROS glutamina inducida en astrocitos. Pruebas que
implican a ROS en las principales enfermedades degenerativas también es consistente
con su papel en el envejecimiento del cerebro. Hay un acuerdo general en que el estrés
oxidativo contribuye a la degeneración de células dopaminérgicas en la enfermedad de
Parkinson. El estrés oxidativo también se ha implicado como uno de los
acontecimientos más tempranos en la enfermedad de Alzheimer [76].

ROS y la infección viral

metabolitos reactivos de oxígeno desempeñan un papel complejo en muchas
enfermedades y la regulación metabólica. Dado que los virus se replican en las
células vivas, tales metabolitos influyen en el crecimiento de virus además de
servir como un mecanismo de defensa del huésped. Los seres humanos
infectados con el virus (VIH, hepatitis, e Influenza) inducir la activación de los
fagocitos, que se asocia con la producción de ROS. Los fagocitos activados
también pueden liberar citoquinas pro-oxidantes tales como el factor de necrosis
tumoral (TNF) y la interleucina-1 [77-79].

hepatitis B crónica (HBV) y virus de la hepatitis C (VHC) se asocian con un aumento de la

Figura 2 entre los virus de la hepatitis y noma carci- hepatocelular
Un enlace
producción de ROS en el hígado que es responsable de la oxidación de macromoléculas
Un enlace entre los virus de la hepatitis y noma carci- hepatocelular. expresión de
intracelulares. La infección con estos virus también puede afectar a la célula huésped pro- / equilibrio
genes virales regula la expresión de genes celulares mediante el estrés oxidativo,
antioxidante mediante el aumento de celulares pro-oxidantes tales como el hierro y el óxido nítrico y
seguido por la activación de quinasas celulares y factores de transcripción que
también mediante la inhibición de la síntesis de enzimas antioxidantes. Los antioxidantes, junto con
conduce a la ESIS gene- de carcinoma hepatocelular.
agentes que interfieren con los efectos nocivos de citoquinas y mediadores lipídicos, pueden tener

un papel en el tratamiento de enfermedades virales. ROS puede facilitar o incluso promover la

replicación de muchos virus, dependiendo de la célula y el tipo de virus en cuestión. estrés oxidativo

células mal muestran un aumento de la proliferación y la expresión de genes mejorada modula la replicación del ARN del VHC y la supervivencia celular hepática través de la

relacionados con el crecimiento si se exponen a H 2 O 2 o o 2- .. Ciertos tipos de células activación de factores de transcripción oncogénicos que conducen a la generación de carcinoma

cancerosas también producen cantidades significativas de ROS. la producción de hepatocelular (ver figura 2) [80-82]. quinasas sensibles a redox, Src, JAK, PI3K-Akt y MAPK (Erk,

ROS se induce después de la expresión de varios genes asociados con un fenotipo JNK, p38) regulan los factores de transcripción a través de la fosforilación de los módulos de la

transformado incluyendo H-Ras o mox1. proteína (véase la figura 2). La infección crónica por VHB en un aumento de hierro intrahepática total

y / o aumento de la pro-oxidante compartimento de hierro de bajo peso molecular del hígado.

Anteriormente, una fuerte correlación entre la presencia de antígeno de superficie de HBV y la

Debido a su alta tasa metabólica y relativamente reducida capacidad de regeneración deposición de hierro en las células de Kupffer y bazos de individuos infectados ha informado [83].

celular, el cerebro se cree que es particularmente susceptibles a los efectos dañinos Además del aumento de hierro intracelular, TNF elevado PI3K-Akt y MAPK (Erk, JNK, p38) regulan

de los ROS. En las enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson, de los factores de transcripción a través de la fosforilación de los módulos de la proteína (véase la figura

Alzheimer y amyotrohic esclerosis lateral (ALS), daño ROS ha informado dentro de la 2). La infección crónica por VHB en un aumento de hierro intrahepática total y / o aumento de la

región específica del cerebro que se someten a la neurodegeneración selectiva. La pro-oxidante compartimento de hierro de bajo peso molecular del hígado. Anteriormente, una fuerte

oxidación de proteínas se ha informado en el hipocampo y la corteza cerebral de los correlación entre la presencia de antígeno de superficie de HBV y la deposición de hierro en las

pacientes con enfermedad de Alzheimer, los cuerpos de Lewy en la enfermedad de células de Kupffer y bazos de individuos infectados ha informado [83]. Además del aumento de

Parkinson y dentro de las neuronas motoras en la ELA [75]. La peroxidación de lípidos hierro intracelular, TNF elevado PI3K-Akt y MAPK (Erk, JNK, p38) regulan los factores de

también ha sido identificado en la corteza y el hipocampo de los pacientes con la transcripción a través de la fosforilación de los módulos de la proteína (véase la figura 2). La

enfermedad de Alzheimer, la sustancia negra de los pacientes con la enfermedad de infección crónica por VHB en un aumento de hierro intrahepática total y / o aumento de la

Parkinson y el líquido cefalorraquídeo en los pacientes con ALS. Se sabe que los ROS pro-oxidante compartimento de hierro de bajo peso molecular del hígado. Anteriormente, una fuerte

pueden causar la muerte de las neuronas y astrocitos través de la apoptosis y correlación entre la presencia de antígeno de superficie de HBV y la deposición de hierro en las

necrosis. Las mitocondrias están implicadas en la muerte de las células nerviosas a células de Kupffer y bazos de individuos infectados ha informado [83]. Además del aumento de hierro intracelular, TNF elevad

través de excitotoxicidad ráfagas relacionados con el calcio-ROS de productividad

Los seres humanos infectados con el VIH han demostrado estar bajo estrés oxidativo
crónico. seres humanos VIH-seropositivos muestran una disminución de las
concentraciones de antioxi- de origen natural

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reductores DANT tales como tioles totales solubles en ácido, cisteína y glutatión
en el plasma, los monocitos de sangre periférica, y pulmón fluidos
epiteliales-revestimiento [85]. Además, los niveles elevados de hidroperóxidos y
malondialdehído se encuentran en el plasma de individuos infectados por el
VIH. En el sistema de cultivo de células, ROS promueve la replicación del VIH,
y antioxidantes tales como NAC inhibe la replicación del virus.
El estrés oxidativo se ha informado influir en el equilibrio de la proteína quinasa
/ fosfatasa celular, que se describe en una serie de tumores. La carga de
radicales de oxígeno exógeno es aportado por una variedad de agentes
ambientales (humo inhalado y el aire contaminado) y antioxidantes de la dieta
[86-88]. Los mutágenos, promotores tumorales y una variedad de agentes
carcinógenos
incluso benceno, aflatoxina y NF κ B, la activación se ha relacionado con el proceso de carcinogénesis debido
benzo (a) pireno puede ejercer su parte, por la generación de ROS durante su
metabolismo de [89-91].
ROS y cascadas de señalización
ROS se produce en células no fagocíticas, como resultado de diversas vías
de señalización, tales como tirosina quinasas receptoras (RTK) que se
activan por factores de crecimiento - factor de crecimiento epidérmico, factor
de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento de fibroblastos,
así como citoquinas (factor de necrosis tumoral , γ- interferón y las
interleucinas) que conduce a una cascada de fosforilación de tirosina
intracelular [64]. El ROS activa las vías de transducción de señal están
regulados por dos familias distintas de proteínas - el mitógeno proteína
kinasa activada (MAPK) y la redox quinasas sensibles. Las MAPKs
transducen señales desde la membrana celular al núcleo en respuesta a una
amplia gama de estímulos. MAPKs son serina / treonina quinasas que, tras la
estimulación, fosforilan sus sustratos específicos en la serina y / o treonina.
Tales acontecimientos de fosforilación pueden ya sea positiva o
negativamente regular sustrato, y por lo tanto toda la actividad de la cascada
de señalización. Por lo tanto, las vías de señalización de la MAPK modular la
expresión génica, la mitosis, la proliferación, motilidad, el metabolismo, y la
muerte celular programada. Las MAPK convencionales constan de tres
miembros de la familia: la quinasa regulada por señal extracelular (ERK,
subdividido en ERK1 y 2); el c-Jun quinasa NH2-terminal (JNK, subdividido
en JNK1, 2 y 3); y la MAPK p38 (subdivide en α, β, γ, y δ p38-MAPK [92].
MAPKs regular los procesos importantes en la carcinogénesis incluyendo la
proliferación, diferenciación y apoptosis. MAPK modular la expresión génica
a través de la fosforilación de una amplia gama de factores de transcripción.
De las tres subfamilias, la vía de ERK más comúnmente se ha asociado con
la regulación de la proliferación celular. La activación de la ERK, JNK y p38
subfamilias se ha observado en respuesta a los cambios en el equilibrio
redox celular. El equilibrio entre la ERK y la activación de JNK es se requiere
un determinante clave para la supervivencia celular tanto como una
disminución de la ERK y un aumento de JNK para la inducción de apop-
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tosis. La activación de MAPKs conduce directamente al aumento de la actividad
AP1 resulta en aumento de la proliferación celular. Uno de los genes regulados
por AP-1 es la ciclina D1. sitios de unión de AP-1 han sido identificados en el
promotor de la ciclina D1 y AP-1 activa este promotor, lo que resulta en la
activación de la quinasa dependiente de ciclina (CDK), que promueve la
entrada en el ciclo de división celular. c-Jun también estimula la progresión en
el ciclo celular, tanto por inducción de la ciclina D1 y la supresión de p21 WAF, una
proteína que inhibe la progresión del ciclo celular. JunB, considerado un
regulador negativo de la proliferación celular inducida por c-jun, reprime la
activación de la ciclina D1 cjun inducida por la transcripción de p16 INK4a, una
proteína que inhibe la G1 a transición de fase S.
a sus papeles en la inflamación, la diferenciación y el crecimiento celular. NF κ B
regula varios genes implicados en la transformación celular, la proliferación y la
angiogénesis. Carcinógenos y promotores tumorales incluyendo la radiación
UV, ésteres de forbol, asbestos, alcohol, y benzo (a) pireno se encuentran entre
los estímulos externos que activan NF- κ B. La expresión de varios genes
regulados por NF- κ B (bcl-2, bcl-x L, TRAF1, TRAF2, SOD, y A20) promueve la
supervivencia celular por lo menos en parte a través de la inhibición de las vías
de apoptosis. La expresión de NF κ B se ha demostrado que la promoción de la
proliferación celular, mientras que la inhibición de NF κ B activación bloquea la
proliferación celular. Además, han sido reportados para expresar
constitutivamente activado células tumorales de los tumores de la sangre, y de
colon, mama, páncreas, y líneas celulares de carcinoma de células escamosas
NF- κ B [93].
La segunda familia consta de factores que utilizan motivos de cisteína como
interruptores sulfhidrilo sensibles a redox para modular cascadas de transducción
de señales específicas para regular las proteínas aguas abajo de señalización. La
cascada de señalización redox sensible implica los factores citoplásmicos
(tiorredoxinas), factores de señalización nucleares tales como Ref-1 (factor-1
redox) y factores de transcripción (AP-1, NF κ B, Nfr-1, Egr-1). El sulfhidrilo
citoplásmico que contiene proteínas tales como tiorredoxinas son proteínas de
señalización aguas arriba críticos que regulan múltiples procesos intracelulares
tales como la síntesis de ADN, el crecimiento celular, etc. Las cascadas de
señalización producidas por ROS culmina en la activación de c-Jun y c-Fos
subunidades del activo factor de transcripción nuclear, AP-1 (activador de la
proteína-1), que activan los genes implicados en la proliferación celular. factores
de señalización sensibles a redox regulan múltiples procesos, incluyendo la
proliferación, ciclo celular y las vías de señalización anti-apoptóticas. La inhibición
de la tiorredoxinas inhibe varios factores de transcripción pro-supervivencia tales
como Egr-1, AP-1 y NF κ B dando como resultado una detención en la fase G1 [94]
(véase la figura 3).
El papel de las especies reactivas de oxígeno en la regulación del crecimiento
celular es compleja, siendo específico de célula y dependiente de la forma del
oxidante así como la concentración de la
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ROS

Interruptores redox
Factores de crecimiento, mitógenos
El estrés, la inflamación

NADPH

MEK
JNK

tiorredoxina
reductasa
Erk

c-Jun ATF
tiorredoxina

genes de respuesta redox

figura 3
Los diferentes cascadas de señalización de ROS implicados en la regulación y la activación de genes sensibles a redox
Los diferentes cascadas de señalización de ROS implicados en la regulación y la activación de genes sensibles a redox.

particular las especies reactivas del oxígeno. La modificación de la expresión Agradecimientos

génica por las especies reactivas de oxígeno tiene efectos directos sobre la Los autores desean agradecer a sus mentores y asesores de orientación, estímulo y apoyo.

proliferación celular y la apoptosis mediante la activación de factores de

transcripción incluyendo MAPK, AP-1 y NF κ B vías. Oxidante mediada por AP-1
resultados de activación en una mayor expresión de la ciclina D1 y cdk, que a su
vez promueve la entrada en mitosis y la división celular. Del mismo modo, las
especies reactivas de oxígeno funcionan como segundos mensajeros implicados
en la activación de NF κ B por el factor de necrosis tumoral y citoquinas. daño en
el ADN, mutación, y la expresión génica alterada son todos los participantes
necesarios en el proceso de la carcinogénesis. Aunque estos eventos pueden
ser derivados por diferentes mecanismos, un tema común es la implicación de
especies reactivas del oxígeno y el estrés oxidativo en la transformación
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Pivel JP, López-Cabrera M, Fernández-Ruiz E, Sánchez-Madrid F: Inducción de biomédica pares revisado y publicado inmediatamente después de la aceptación
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