13/11/2019

Farmacología básica y clínica, 14e

CAPÍTULO 32: Drogas de abuso

CASO DE ESTUDIO
CASO DE ESTUDIO

Un estudiante de secundaria de 15 años es llevado al departamento de emergencia después de que sus padres lo encontraron en su habitación
mirando al techo y visiblemente asustado. Temprano esa noche, asistió a una fiesta, pero estaba deprimido porque su novia acaba de romper con él.
Jerry está fallando este año en la escuela y dejó de jugar fútbol. Sus padres también están preocupados por un cambio en su comportamiento en los
últimos meses. Ha perdido interés en la escuela, a veces parece deprimido, y les dice a sus padres que su dinero de bolsillo no es suficiente.

Cuando es interrogado por el interno, informa que sirvieron galletas espaciales en la fiesta. También dice que fumar marihuana se ha convertido en
un hábito (de tres a cuatro cigarrillos de marihuana por semana) pero niega el consumo de alcohol y otras drogas.

¿Cómo se explica el estado en el que se encontró? ¿Cuál es la diferencia entre el hachís y la marihuana? ¿Cuál puede ser la relación con su pobre
desempeño en la escuela? ¿Todos los usuarios de drogas necesariamente usan varias drogas?

El consumo de drogas (usado de manera que no están aprobadas médicamente) causa fuertes sentimientos de euforia o alteran la percepción. Sin
embargo, la exposición repetitiva induce a cambios adaptativos generalizados en el cerebro. Como consecuencia, el uso de drogas logra volverse
compulsivo —el sello distintivo de la adicción—.

NEUROBIOLOGÍA BÁSICA DE LAS DROGAS DE ABUSO

DEPENDENCIA FRENTE A LA ADICCIÓN

Existe una separación conceptual y mecanicista entre “dependencia” y “adicción”. El antiguo término “dependencia física” ahora se denomina
dependencia, mientras que “dependencia psicológica” se nombra más simple, adicción.

Cada droga adictiva causa su propio espectro característico de efectos agudos, pero todas tienen en común la peculiaridad de que inducen fuertes
sentimientos de euforia y recompensa. Con la exposición repetitiva, las drogas adictivas inducen cambios adaptativos como la tolerancia (es decir, la
intensificación de la dosis para mantener el efecto). Una vez que la droga consumida ya no está disponible, los signos de abstinencia se hacen
evidentes. Una combinación de tales signos, conocida como el síndrome de abstinencia, define la dependencia. No siempre está correlacionada la
dependencia con el consumo de las drogas (también puede ocurrir con muchas clases de medicamentos no psicoactivos, p. ej., vasoconstrictores y
broncodilatadores simpaticomiméticos y vasodilatadores de nitratos orgánicos). La adicción, por otro lado, consiste en el uso compulsivo y
recidivante de drogas a pesar de las consecuencias negativas, a veces desencadenadas por los deseos que ocurren en respuesta a señales
contextuales (véase recuadro: Modelos animales en la investigación sobre la adicción). Si bien la dependencia siempre ocurre con la exposición
crónica, sólo un pequeño porcentaje de sujetos desarrolla un hábito, pierde el control y se vuelve adicto. Por ejemplo, muy pocos pacientes que
reciben opiáceos como analgésicos desean la droga después de la abstinencia. Y sólo una persona de cada seis se vuelve adicta dentro de los 10 años
del primer uso de cocaína. Por el contrario, la recaída es muy común en los adictos después de un retiro exitoso cuando, por definición, ya no son
dependientes.

LAS DROGAS ADICTIVAS AUMENTAN EL NIVEL DE LA DOPAMINA: REFORZAMIENTO

Para comprender los cambios a largo plazo inducidos por el consumo de drogas, se deben identificar sus objetivos moleculares y celulares iniciales.
Una combinación de enfoques en los animales y los humanos, incluyendo imágenes funcionales, ha revelado que el sistema mesolímbico de la
dopamina es el principal objetivo de las drogas adictivas. Este sistema se origina en el área ventral tegmental (VTA, area tegmental ventral), una
pequeña estructura en la punta del tronco encefálico, que se proyecta hacia el núcleo accumbens, la amígdala, el hipocampo y la corteza prefrontal
(figura 32–1). La mayoría de las neuronas de proyección del VTA son neuronas productoras de la dopamina. Cuando las neuronas de la dopamina del
VTA comienzan a disparar en ráfagas, se liberan grandes cantidades de la dopamina en el núcleo accumbens y en la corteza prefrontal. Los primeros
estudios con animales que unen la estimulación eléctrica del VTA con las respuestas operantes (p. ej., presionar la palanca) que resultan en un fuerte
refuerzo, establecieron el papel central del sistema mesolímbico de la dopamina en el procesamiento de la recompensa. La aplicación directa de las
drogas en el VTA también actúa como un fuerte reforzador, y la administración sistémica de las drogas de abuso causa la liberación de la dopamina.

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Incluso la activación selectiva de las neuronas de dopamina es suficiente para impulsar el refuerzo y provocar cambios conductuales adaptativos
típicamente observados con las drogas adictivas. Estas intervenciones muy selectivas usan métodos optogenéticos. Se transmite luz azul a un ratón
que se mueve libremente a través de guías de luz para activar el canal de la rodopsina, un canal de cationes que se expresa artificialmente en las
neuronas dopaminérgicas. Como resultado, el ratón se autoadministrará luz para activar las neuronas de la dopamina VTA. Después de varias
uniones con un entorno específico, se establece una preferencia de lugar de larga duración. Una vez que la luz ya no está disponible, se observa un
comportamiento de búsqueda. Al Final, algunos ratones se autoestimulan aunque tengan que soportar un castigo (descarga eléctrica leve). Por el
contrario, el uso de efectores optogenéticos inhibidores o la activación de las neuronas inhibidoras ascendentes provoca aversión.

FIGURA 32–1
Principales conexiones del sistema mesolímbico de la dopamina en el cerebro. Diagrama esquemático del cerebro ilustrando que las proyecciones de
la dopamina (rojo) se originan en el área ventral tegmental (VTA) y se dirigen al núcleo accumbens (NAc, nucleus accumbens), córtex prefrontal
(mPFC, prefrontal cortex), amígdala basolateral (BLA, basolateral amygdala) y pallidum ventral (VP, ventral pallidum). Las neuronas en el NAc se
dividen en dos clases, una que expresa los receptores de la dopamina tipo 1 (D1s) y la otra que expresa los receptores de tipo 2 (D2s). Ambas clases
contienen neuronas de proyección GABAérgica (verde); las neuronas D1R envían sus axones tanto al VP como al VTA (donde se dirigen principalmente
a las interneuronas GABA), mientras que las neuronas D2R envían sus axones selectivamente al VP. El NAc es también un sitio de convergencia de las
proyecciones excitatorias del mPFC, el hipocampo ventral (vHippo, ventral hippocampus) y el BLA. Las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo
reciben una entrada excitatoria directa (azul) desde el tegumento dorsal lateral (LDT, lateral dorsal tegmentum), mientras que las neuronas GABA del
segmento rostromedial (RMTg, rostromedial tegmentum) en la cola del VTA son excitadas por las neuronas de la habénula lateral (LHb, lateral
habenula) típicamente cuando ocurre un estímulo aversivo.

(Modificada con permiso de Lüscher C. Emergence of circuit model for addiction. Ann Rev Neurosci 2016;39:257.)
Por regla general, todas las drogas adictivas activan el sistema mesolímbico de la dopamina. La importancia conductual de este aumento de la
dopamina aún se debate. Una hipótesis atractiva es que la dopamina mesolímbica codifica la diferencia entre la recompensa esperada y la real, y por
tanto constituye una fuerte señal de aprendizaje (véase recuadro: “La hipótesis de la dopamina en la adicción”).

Dado que cada droga adictiva tiene un objetivo molecular específico que activa distintos mecanismos celulares para activar el sistema mesolímbico,
se logran distinguir tres clases: un primer grupo se une a receptores acoplados a la proteína Gio, un segundo grupo interactúa con receptores
ionotrópicos o canales iónicos, y el tercer grupo se dirige al transportador de la dopamina (cuadro 32–1 y figura 32–2). Los receptores acoplados a las
proteínas G (GPCR, G protein-coupled receptors) de la familia Gio inhiben las neuronas a través de la hiperpolarización postsináptica y la regulación
presináptica de la liberación del transmisor. Estas tres clases de medicamentos se asocian libremente a tres mecanismos celulares distintos para
aumentar los niveles de la dopamina. El primero es una estimulación directa de las neuronas de la dopamina (p. ej., nicotina). El segundo mecanismo
es la interferencia con la reabsorción de la dopamina o la promoción de la liberación no vesicular (p. ej., anfetaminas). Esto ocurre tanto en las

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regiones blancas como en el propio VTA, porque las neuronas dopaminérgicas también expresan transportadores somatodendríticos, que por lo
regular liberan la dopamina liberada por las dendritas. Aunque los fármacos de esta clase también afectan a los transportadores de otras
monoaminas (la norepinefrina, la serotonina), la acción sobre el transportador de la dopamina sigue siendo fundamental para la adicción. Esto es
consistente con las observaciones de que los antidepresivos que bloquean la captación de la serotonina y la norepinefrina, pero no la absorción de la
dopamina, no causan adicción incluso después de un uso prolongado. El tercer mecanismo es indirecto, por lo que los fármacos inhiben las neuronas
del ácido γ-aminobutírico (GABA, γ-aminobutyric acid) que actúan como inhibidores locales entre las neuronas (p. ej., opiáceos).

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CUADRO 32–1
Clasificación mecanística de las drogas de abuso1

Efecto sobre las neuronas de la dopamina

Nombre Objetivo molecular principal Farmacología RR2
(DA)

Fármacos que activan los receptores acoplados a proteínas G

Opiáceos μ-OR (Gio) Agonista Desinhibición 4

Cannabinoides CB1R (Gio) Agonista Desinhibición 2

Ácido γ-hidroxibutírico GABABR (Gio) Agonista débil Desinhibición ?

(GHB)

LSD, mescalina, 5-HT2AR (Gq) Agonista parcial – 1

psilocibina

Fármacos que se unen a receptores ionotrópicos y canales iónicos

Nicotina nAChR (α4β2) Agonista Excitación 4

Alcohol GABAAR, 5-HT3R, nAChR, NMDAR, canales Excitación, desinhibición (?) 3

Kir3

Benzodiacepinas GABAAR Modulador positivo Desinhibición 3

Fenciclidina, ketamina NMDAR Antagonista – 1

Fármacos que se unen a los transportadores de aminas biogénicas

Cocaína DAT, SERT, NET Inhibidores Bloquea captación DA 5

Anfetamina DAT, NET, SERT, VMAT Revierte el Bloquea la captación de DA, disminución 5
transporte sináptica

Éxtasis SERT > DAT, NET Revierte el Bloquea la captación de DA, disminución ?
transporte sináptica

5-HTxR: receptor de serotonina; CB1R: receptor cannabinoide-1 (cannabinoid-1 receptor); DAT: transportador de dopamina (dopamine transporter); GABA: ácido γ-
aminobutírico (γ-aminobutyric acid); Kir3 canales: canales de potasio rectificadores internos acoplados a proteína G; LSD: dietilamida del ácido lisérgico (lysergic
acid diethylamide); μ-OR: receptor μ-opioide (μ-opioid receptor); nAChR: receptor nicotínico de acetilcolina (nicotinic acetylcholine receptor); NET: transportador de
norepinefrina (norepinephrine transporter); NMDAR: receptor de N-metil-D-aspartato (N-methyl-d-aspartate receptor); R: receptor; SERT: transportador de serotonina
(serotonin transporter); VMAT: transportador de monoamina vesicular (vesicular monoamine transporter); ?: indica datos no disponibles.

1Las drogas se dividen en una de tres categorías, dirigidas a receptores acoplados a la proteína G, receptores ionotrópicos o canales iónicos, o transportadores de

aminas biogénicas.

2RR: riesgo relativo de adicción; 1 = no adictivo; 5 = altamente adictivo.

FIGURA 32–2
Clasificación neurofarmacológica de drogas adictivas por el objetivo primario (véase texto y cuadro 32–1). DA (dopamine): dopamina; GABA (γ-
aminobutyric acid): ácido γ-aminobutírico; ácido γ-hidroxibutírico (GHB, γ-hydroxybutyric acid); GPCR (G protein-coupled receptors): receptores
acoplados a proteína G; THC (Δ9-tetrahydrocannabinol): Δ9-tetrahidrocannabinol.

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DEPENDENCIA: TOLERANCIA Y ABSTINENCIA

Con la exposición crónica a las drogas adictivas, el cerebro muestra signos de adaptación. Por ejemplo, si la morfina se usa a intervalos cortos, la
dosis debe aumentarse progresivamente en el transcurso de varios días para mantener los efectos gratificantes o analgésicos. Este fenómeno se
llama tolerancia. Esto logra convertirse en un problema grave debido al aumento de los efectos secundarios —p.ej., como la depresión respiratoria—
que no muestran tanta tolerancia y logran ocasionar muertes asociadas con una sobredosis.

La tolerancia a los opiáceos tal vez se debe a una reducción de la concentración del fármaco o una duración de acción más corta en un sistema
blanco (tolerancia farmacocinética). De manera alternativa, logra implicar cambios en la función del receptor opiáceo μ (tolerancia
farmacodinámica). De hecho, muchos agonistas del receptor opiáceo μ promueven la fosforilación fuerte del receptor que desencadena el
reclutamiento de la proteína adaptadora arrestina β, causando que las proteínas G se desacoplen del receptor y se asimilen en minutos (véase
capítulo 2). Como esto disminuye la señalización, es tentador explicar la tolerancia mediante dicho mecanismo. Sin embargo, la morfina, que induce
de manera fuerte la tolerancia, no recluta arrestinas β y no promueve la interiorización del receptor (capítulo 31). Por el contrario, otros agonistas que
manejan este proceso del receptor de manera muy eficiente, inducen sólo modestamente la tolerancia. Basado en estas observaciones, se ha
formulado la hipótesis de que la desensibilización y la interiorización del receptor en realidad protegen a la célula de la sobreestimulación. En este
modelo, la morfina, al no desencadenar la endocitosis del receptor, estimula desproporcionadamente los procesos adaptativos, que de forma
eventual causan la tolerancia. Aunque la identidad molecular de estos procesos todavía está bajo investigación, logran ser similares a los
involucrados en la abstinencia (véase a continuación).

Modelos animales en la investigación sobre la adicción

Muchos de los avances recientes en la investigación sobre la adicción han sido posibles gracias al uso de modelos animales. Como las drogas de
abuso no sólo son gratificantes, sino que también se refuerzan, un animal aprenderá un comportamiento (p. ej., presionar una palanca) cuando se
combina con la administración de drogas. En dicho paradigma de autoadministración, el número de veces que un animal está dispuesto a presionar
la palanca para obtener una sola dosis, refleja la fuerza del refuerzo y, por tanto, es una medida de las propiedades gratificantes de un fármaco.
Observar signos de abstinencia específicos en roedores (p. ej., saltos de escape o sacudidas de “perro mojado” después de la interrupción abrupta de
la administración crónica de la morfina) permite la cuantificación de la dependencia. Las pruebas de comportamiento para la adicción en el roedor
no captan completamente la complejidad de la enfermedad. Sin embargo, es posible modelar los componentes centrales de la adicción; por ejemplo,
monitoreando la sensibilización del comportamiento y la preferencia condicionada al lugar. En la primera prueba, se observa un aumento en la
actividad locomotora con la exposición intermitente a las drogas. La última prueba evalúa la preferencia a un entorno particular asociado con la
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exposición al fármaco midiendo el tiempo que pasa un animal en el compartimiento donde se recibió el fármaco en comparación con el tiempo en el
departamento donde sólo se le inyectó solución salina (preferencia condicionada al lugar). Ambas pruebas tienen en común que son sensibles a los
efectos condicionados de las drogas adictivas. Las exposiciones subsiguientes al medio ambiente sin la droga conducen a la extinción de la
preferencia de lugar, que puede restablecerse con una dosis baja de la droga o la presentación de un estímulo condicionado. Estos cambios
persistentes sirven como modelo de recaída y se han relacionado con la plasticidad sináptica de la transmisión excitadora en el área ventral
tegmental, el núcleo accumbens y la corteza prefrontal (véase también recuadro: “La hipótesis de la dopamina en la adicción”). Las pruebas más
sofisticadas se basan en la autoadministración de la droga, en la que una rata o un ratón tiene que presionar una palanca para obtener una inyección
de, por ejemplo, cocaína. Una vez que el animal ha aprendido la asociación con un estímulo condicionado (p. ej., un sonido ligero o breve), la
presentación simple de la señal provoca la búsqueda de las drogas. La autoadministración prolongada de drogas adictivas durante meses conduce a
comportamientos en las ratas que se asemejan más a la adicción humana. Estos roedores “adictos” están muy motivados para buscar la cocaína,
seguir buscando las drogas incluso cuando ya no están disponibles, y autoadministrarse cocaína a pesar de las consecuencias negativas, como el
castigo en forma de descarga eléctrica en la pata. Si bien hay poca evidencia de animales adictos en la naturaleza, estos hallazgos sugieren que la
adicción es una enfermedad que no respeta los límites de las especies una vez que las drogas están disponibles.

Los cambios adaptativos se vuelven completamente evidentes una vez que finaliza la exposición a la droga. Este estado se llama abstinencia y se
observa en diversos grados después de la exposición crónica a la mayoría de las drogas de abuso. La retirada de los opiáceos en humanos es en
particular fuerte (se describe a continuación). Los estudios en roedores han aumentado de manera significativa nuestra comprensión de los
mecanismos neurales y moleculares que subyacen a la dependencia. Por ejemplo, los signos de dependencia, así como la analgesia y la recompensa,
se eliminan en ratones knockout que necesitan del receptor opiáceo μ, pero no en ratones que carecen de otros receptores opiáceos (δ, κ). Aunque la
activación del receptor opiáceo μ inhibe en un inicio la adenil ciclasa, esta inhibición se vuelve más débil después de varios días de exposición
repetida. La reducción de la inhibición de la adenil ciclasa se debe a una adaptación opuesta del sistema enzimático durante la exposición al
fármaco, que da como resultado una producción excesiva del cAMP durante la abstinencia posterior. Existen varios mecanismos para esta respuesta
compensadora de la adenil ciclasa, incluida la regulación positiva de la transcripción de la enzima. El aumento de las concentraciones del cAMP a su
vez activa fuertemente la proteína de unión del elemento respuesta del factor de transcripción del AMP cíclico (CREB, cAMP response element
binding), lo que conduce a la regulación de los genes corriente abajo. De los pocos genes identificados hasta la fecha, uno de los más interesantes es
el gen del ligando endógeno opiáceo κ de la dinorfina. Los principales objetivos de la dinorfina son los receptores presinápticos opiáceos κ que
regulan la liberación de la dopamina en el núcleo accumbens. Más recientemente, se ha implicado un aporte del tálamo al núcleo accumbens que
transmite un estado aversivo durante la abstinencia, lo que aclara aún más los circuitos subyacentes de la dependencia de los opiáceos.

ADICCIÓN: UNA ENFERMEDAD DE APRENDIZAJE INADAPTATIVO

La adicción se caracteriza por una gran motivación para obtener y usar un medicamento a pesar de las consecuencias negativas. Con el tiempo, el
consumo de las drogas se vuelve compulsivo (“querer sin agrado”). La adicción es una enfermedad recalcitrante, crónica y con recaídas obstinadas
que es muy difícil de tratar.

El problema central es que incluso después de un retiro exitoso y periodos prolongados sin drogas, las personas adictas tienen un alto riesgo de
recaída. La recaída por lo general se desencadena por una de las tres condiciones siguientes: reexposición a la droga adictiva, estrés o un contexto
que recuerda el uso previo de las drogas. Parece que cuando se combina con el consumo de drogas, un estímulo neutral logra sufrir un cambio y
motivar (“desencadenar”) el comportamiento relacionado con la adicción. Este fenómeno alcanza a involucrar plasticidad sináptica en los núcleos
objetivo de la proyección mesolímbica (p. ej., proyecciones desde la corteza prefrontal medial a las neuronas del núcleo accumbens que expresan los
receptores D1). Varios estudios recientes sugieren que el reclutamiento del cuerpo estriado dorsal es responsable de la compulsión. Este cambio
puede depender de la plasticidad sináptica en el núcleo accumbens del estriado ventral, donde los aferentes dopaminérgicos mesolímbicos
convergen con los aferentes glutamatérgicos para modular su función. En los códigos de liberación de la dopamina para la predicción del error de la
recompensa (véase recuadro: “La hipótesis de la dopamina en la adicción”), la estimulación farmacológica del sistema mesolímbico de la dopamina
generará una señal de aprendizaje inusualmente fuerte. A diferencia de las recompensas naturales, las drogas adictivas continúan aumentando la
dopamina incluso cuando se espera una recompensa. Tal anulación de la señal de error en la predicción logra de forma eventual ser responsable de
la usurpación de los procesos de la memoria, debido a las drogas adictivas.

La hipótesis de la dopamina en la adicción

En la más temprana versión de la hipótesis descrita en este capítulo se creía que la dopamina mesolímbica podía ser la correlación neuroquímica del
placer y la recompensa. Sin embargo, durante la última década, la evidencia experimental ha llevado a varias revisiones. La liberación de la
dopamina ficticia en realidad puede codificar el error de predicción de la recompensa en lugar de la recompensa misma. Esta distinción se basa en
observaciones pioneras en monos, en los que las neuronas dopaminérgicas en el área ventral tegmental (VTA) son activadas más eficientemente por
una recompensa (p. ej., unas gotas de jugo de fruta) que no se anticipa. Cuando el animal aprende a predecir la aparición de la misma (p. ej.,
uniéndolo con un estímulo, como un sonido), las neuronas dopaminérgicas dejan de responder a la recompensa en sí (jugo), pero aumentan su
índice de disparo cuando el estímulo condicionado (sonido) ocurre. Al final, si el premio es pronosticado pero no entregado (sonido, pero sin jugo),

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las neuronas dopaminérgicas se inhiben por debajo de su actividad inicial y se silencian. En otras palabras, el sistema mesolímbico escanea de
manera continua la situación de recompensa. Aumenta su actividad cuando ésta es mayor de lo esperado y se apaga en el caso contrario, lo que
codifica el error de predicción de la recompensa.

En condiciones fisiológicas, la señal de la dopamina mesolímbica podría representar una señal de aprendizaje responsable de reforzar la adaptación
conductual constructiva (p. ej., aprender a presionar una palanca para obtener el alimento). Las drogas adictivas, al aumentar de forma directa la
dopamina, generarían una señal de aprendizaje fuerte pero inapropiada, secuestrando así el sistema de recompensa y llevando al refuerzo
patológico. Como consecuencia, el comportamiento se vuelve compulsivo; es decir, las decisiones ya no están planificadas y bajo control, sino que
son automáticas, lo que es el sello distintivo de la adicción.

Esta atractiva hipótesis se ha cuestionado sobre la base de la observación de que aún es posible algún tipo de recompensa y aprendizaje relacionado
con las drogas en ausencia de la dopamina. Otra observación que intriga es que los ratones modificados genéticamente para carecer del objetivo
molecular principal de la cocaína, el transportador de la dopamina DAT, todavía se autoadministra el fármaco. Sólo cuando los transportadores de
otras aminas biogénicas también son eliminados, la cocaína pierde sus propiedades gratificantes. Sin embargo, en ratones DAT-/-, en los que los
niveles de la dopamina sináptica basal son altos, la cocaína todavía conduce a una mayor liberación de la dopamina, presumiblemente porque otros
transportadores de monoaminas sensibles a la cocaína (NET, SERT) son capaces de eliminar algo de la dopamina. Cuando se administra cocaína,
estos transportadores también se inhiben y la dopamina se incrementa de nuevo. Como consecuencia de esta sustitución entre los transportadores
de monoaminas, la fluoxetina (un inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina, véase capítulo 30) se vuelve adictiva en ratones DAT-/-. Este
concepto está respaldado por nuevas pruebas que muestran que la eliminación del sitio de unión a la cocaína en DAT deja inalterados los niveles
basales de la dopamina, pero anula el efecto gratificante de la cocaína.

La hipótesis de la adicción a la dopamina también se ha visto impugnada por la observación de que los estímulos sobresalientes que no son
gratificantes (incluso consiguen ser aversivos y, por tanto, reforzadores negativos) también activan una subpoblación de neuronas de la dopamina en
el VTA. Las neuronas que se activan por estímulos aversivos se proyectan preferentemente hacia la corteza prefrontal, mientras que las neuronas de
la dopamina inhibidas por estímulos aversivos son los que en su mayoría se dirigen al núcleo accumbens. Estos hallazgos recientes sugieren que, en
paralelo con el sistema de recompensa, se origine un sistema de aprendizaje de aversión en el VTA, que puede estar en el origen del estado afectivo
negativo observado durante la abstinencia del fármaco.

Independientemente de los muchos roles de la dopamina bajo condiciones fisiológicas, todas las drogas adictivas aumentan de manera significativa
su concentración en las estructuras blanco de la proyección mesolímbica. Esto sugiere que altos niveles de la dopamina logran estar realmente en el
origen de los cambios adaptativos que subyacen a la dependencia y la adicción, un concepto que ahora está respaldado por nuevas técnicas que
permiten controlar la actividad de las neuronas de dopamina in vivo. De hecho, las manipulaciones que impulsan la actividad sostenida de las
neuronas de la dopamina del VTA provocan las mismas adaptaciones celulares y cambios conductuales que se observan típicamente con la
exposición adictiva a los fármacos, incluidos los síntomas de la etapa tardía, como la persistencia de la autoestimulación durante el castigo.

La participación de los sistemas de aprendizaje y memoria en la adicción también es sugerida por estudios clínicos. Por ejemplo, el papel del
contexto en la recaída es respaldado por el informe de que los soldados que se volvieron adictos a la heroína durante la Guerra de Vietnam
obtuvieron resultados significativamente mejores cuando fueron tratados después de su regreso a casa, en comparación con los adictos que
permanecieron en el ambiente donde habían tomado la droga. En otras palabras, los deseos consiguen reaparecer en la presentación de señales
contextuales (p. ej., personas, lugares o parafernalia de las drogas). Por tanto, la investigación actual se centra en los efectos de los fármacos en
formas asociativas de plasticidad sináptica, como la potenciación a largo plazo (LTP, long-term potentiation), que subyace en el aprendizaje y la
memoria (véase recuadro: “Plasticidad sináptica, función del circuito alterado y adicción”).

Plasticidad sináptica, función del circuito alterado y adicción

La potenciación a largo plazo (LTP) es una forma de plasticidad sináptica dependiente de la experiencia que se induce mediante la activación de los
receptores de glutamato del tipo N-metil-D-aspartato (NMDA, N-methyl-D-aspartate). Dado que los receptores NMDA están bloqueados por el
magnesio a potenciales negativos, su activación requiere la liberación concomitante de glutamato (actividad presináptica) en una neurona receptora
que está despolarizada (actividad postsináptica). La actividad pre y postsináptica correlacionada, mejora en forma duradera la eficacia sináptica y
desencadena la formación de nuevas conexiones. Debido a que la asociación es un componente crítico, LTP se ha convertido en un mecanismo
candidato líder que subyace en el aprendizaje y la memoria. La LTP puede desencadenarse en las sinapsis glutamatérgicas del sistema de
recompensa mesolímbica y está modulada por la dopamina. Por tanto, las drogas de abuso podrían interferir con la LTP en los sitios de convergencia
de las proyecciones de la dopamina y el glutamato (p. ej., área ventral tegmental [VTA], núcleo accumbens o corteza prefrontal). Curiosamente, la
exposición a un fármaco adictivo desencadena una forma específica de plasticidad sináptica en los aferentes excitatorios (plasticidad sináptica
propiciada por los fármacos) y potencia la inhibición mediada por el receptor GABAA de las neuronas GABA en el VTA y el pallidum ventral (VP), ambos
objetivos principales de las neuronas espinosas medianas del núcleo accumbens. Como consecuencia, se incrementa la excitabilidad de las
neuronas de la dopamina, se alteran las fuentes de calcio sinápticas y se invierten las reglas para la posterior LTP. En el núcleo accumbens, la

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plasticidad sináptica evocada por las drogas aparece con cierta demora y principalmente involucra a las neuronas que expresan el receptor D1, que
son las que se proyectan hacia el VTA para controlar la actividad de las neuronas GABA así como a la VP. Las manipulaciones en ratones que
previenen o revierten la plasticidad propiciada por los fármacos in vivo también tienen efectos sobre los cambios persistentes de sensibilización
conductual asociada al fármaco o la búsqueda de drogas inducidas por señales, proporcionando evidencia más directa del papel causal de la
plasticidad sináptica en el comportamiento adaptativo a los fármacos. A la vez, está emergiendo un modelo de circuito de plasticidad sináptica
evocado por las drogas, por el cual varios síntomas son causados por cambios en proyecciones específicas, que al final se combinan en la adicción.

Los trastornos no dependientes de sustancias, como los juegos patológicos y las compras compulsivas, comparten muchas características clínicas
con la adicción. Varias líneas de argumentos sugieren que también comparten los mecanismos neurobiológicos subyacentes. Esta conclusión es
respaldada por la observación clínica de que, como efecto adverso de la medicación agonista de la dopamina, los pacientes con enfermedad de
Parkinson logran convertirse en jugadores patológicos. Otros pacientes logran desarrollar un hábito para actividades recreativas, como ir de
compras, comer compulsivamente, o hipersexualidad. Aunque todavía no se dispone de estudios a gran escala, se estima que uno de cada siete
pacientes parkinsonianos desarrolla un comportamiento similar a la adicción cuando recibe agonistas de la dopamina (véase capítulo 28).

También existen grandes diferencias individuales en la vulnerabilidad a la adicción relacionada con las sustancias. Mientras que una persona
consigue quedar “enganchada” después de unas pocas dosis, otras pueden usar una droga de vez en cuando durante toda su vida sin tener
dificultades para detenerse. Incluso cuando la dependencia se induce con una exposición crónica, sólo un pequeño porcentaje de usuarios
dependientes progresa a la adicción. Por ejemplo, un análisis retrospectivo muestra que después de varias décadas de abuso de la cocaína, sólo 20%
se vuelve adicto. Con el cannabis, la fracción es sólo 10%. Un porcentaje similar para la cocaína también se observa en ratas y ratones que tienen
acceso extendido a la droga. Sorprendentemente, con la autoestimulación de la neurona de dopamina, la fracción de ratones que se resisten al
castigo es >50%. Estudios recientes en ratas sugieren que la impulsividad o la ansiedad excesiva consiguen ser características cruciales que
representan un riesgo para la adicción. La transición a la adicción está determinada por una combinación de factores ambientales y genéticos. La
heredabilidad de la adicción, determinada mediante la comparación de gemelos monocigóticos con dicigóticos, es relativamente modesta para los
cannabinoides, pero muy alta para la cocaína. Es de interés que el riesgo relativo de la adicción (responsabilidad por adicción) de una droga (cuadro
32–1) se correlacione con su heredabilidad, lo que sugiere que la base neurobiológica de la adicción, común a todas las drogas, es lo que se hereda.
El análisis genómico adicional indica que numerosos, incluso tal vez cientos de alelos necesitan funcionar en combinación para producir el fenotipo.
Sin embargo, la identificación de los genes implicados sigue siendo difícil de alcanzar. Aunque se han identificado algunos genes candidatos
específicos de sustancias (p. ej., la alcohol deshidrogenasa, las subunidades del receptor de acetilcolina nicotínico), la investigación futura también se
centrará en genes implicados en los mecanismos neurobiológicos comunes a todas las drogas adictivas. Una idea atractiva, ahora respaldada por la
evidencia experimental, es la contribución de la epigenética como un factor determinante de la vulnerabilidad a la adicción. La cocaína regula las
modificaciones postraduccionales de las histonas, la metilación del DNA y la señalización a través del RNAS no codificante, lo que de manera
eventual logra tener un impacto en el comportamiento. El mecanismo celular involucrado y la relación con la plasticidad sináptica están en la
actualidad bajo investigación.

DROGAS DE ABUSO NO ADICTIVAS

Algunas drogas de abuso no conducen a la adicción. Éste es el caso de las sustancias que alteran la percepción sin causar sensaciones de recompensa
y euforia, como los alucinógenos y los anestésicos disociativos (cuadro 32–1). A diferencia de las drogas adictivas, que se dirigen de manera principal
al sistema mesolímbico de la dopamina, estos agentes se dirigen fundamentalmente a los circuitos corticales y talámicos. La dietilamida del ácido
lisérgico (LSD), por ejemplo, activa el receptor de la serotonina 5-HT2A en la corteza prefrontal, mejorando la transmisión glutamatérgica en las
neuronas piramidales. Estos excitatorios aferentes provienen principalmente del tálamo y transmiten información sensorial de diversas
modalidades, que pueden constituir un vínculo con la percepción mejorada. La fenciclidina (PCP, phencyclidine) y la ketamina producen una
sensación de separación de la mente y el cuerpo (por lo que se denominan anestésicos disociativos) y, a dosis más altas, estupor y coma. El principal
mecanismo de acción es la inhibición dependiente del uso de los receptores de glutamato del tipo NMDA. Las altas dosis de dextrometorfano, un
supresor de la tos que se adquiere sin receta médica, también consigue provocar un estado disociativo. Este efecto está mediado por una acción más
bien no selectiva sobre la recaptura de la serotonina y los receptores de opiáceos, la acetilcolina y la NMDA.

La clasificación de los antagonistas de la NMDA como fármacos no adictivos se basó en evaluaciones primarias, que, en el caso de la PCP, se han
cuestionado recientemente. De hecho, la investigación en animales muestra que la PCP consigue aumentar las concentraciones de la dopamina
mesolímbica y tiene algunas propiedades de refuerzo en los roedores. Los efectos concurrentes en los sistemas talamocortical y mesolímbico
también existen para otras drogas adictas. Síntomas similares a la psicosis se logran observar con los cannabinoides, las anfetaminas y la cocaína,
que pueden reflejar sus efectos sobre las estructuras talamocorticales. Por ejemplo, los cannabinoides, además de sus efectos documentados en el
sistema mesolímbico de la dopamina, también mejoran la excitación en los circuitos corticales a través de la inhibición presináptica de la liberación
de GABA.

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Los alucinógenos y los antagonistas de NMDA, incluso si no producen dependencia o adicción, aún logran tener efectos a largo plazo. Los recuerdos
de la percepción alterada pueden ocurrir años después del uso del LSD. Además, el uso crónico de PCP consigue conducir a una psicosis irreversible
similar a la esquizofrenia.

FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LAS DROGAS DE ABUSO

Dado que todas las drogas adictivas aumentan las concentraciones de la dopamina en las estructuras blanco de las proyecciones mesolímbicas, las
clasificamos sobre la base de sus objetivos moleculares y los mecanismos subyacentes (cuadro 32–1 y figura 32–2). El primer grupo contiene los
opiáceos, los cannabinoides, el ácido γ-hidroxibutírico (GHB) y los alucinógenos, todos los cuales ejercen su acción a través de los receptores Gio
acoplados a las proteínas. El segundo grupo incluye la nicotina, el alcohol, las benzodiacepinas, los anestésicos disociativos y algunos inhalantes,
que interactúan con receptores ionotrópicos o canales iónicos. El último grupo comprende la cocaína, las anfetaminas y el éxtasis, que se unen a
transportadores de las monoaminas. Los medicamentos no adictivos se clasifican utilizando los mismos criterios.

DROGAS QUE ACTIVAN A LOS RECEPTORES ACOPLADOS A G10

OPIÁCEOS

Los opiáceos pueden haber sido los primeros en ser utilizados en el abuso de drogas (precediendo los estimulantes) y todavía se encuentran entre los
más comunes utilizados para fines no médicos.

Farmacología y aspectos clínicos

Como se describió en el capítulo 31, los opiáceos comprenden una gran familia de agonistas endógenos y exógenos en tres receptores acoplados a
las proteínas G: los receptores opiáceos μ, κ y δ. Aunque los tres receptores se unen a las proteínas G inhibitorias (es decir, todos ellos inhiben la
adenilciclasa), tienen efectos distintos, a veces, incluso opuestos, principalmente debido a la expresión específica del tipo celular en todo el cerebro.
En el VTA, por ejemplo, los receptores opiáceos μ se expresan de forma selectiva en las neuronas GABA (que inhiben), mientras que los receptores-κ
opiáceos se expresan e inhiben las neuronas dopamínicas. Esto consigue explicar por qué los agonistas opiáceos μ causan euforia, mientras que los
agonistas κ inducen disforia.

En línea con las últimas observaciones, los efectos gratificantes de la morfina están ausentes en los ratones knockout que carecen de receptores μ
pero persisten cuando se ablaciona cualquiera de los otros receptores opiáceos. En el VTA, los opiáceos μ provocan una inhibición de las
interneuronas inhibidoras GABAérgicas, lo que lleva eventualmente a una desinhibición de las neuronas de la dopamina.

Los opiáceos μ más frecuentes utilizados son la morfina, la heroína (la diacetilmorfina, que se metaboliza rápidamente a la morfina), la codeína y la
oxicodona. El abuso de la meperidina es común entre los profesionales de la salud. Todas estas drogas inducen fuerte tolerancia y dependencia. El
síndrome de abstinencia puede ser muy grave (excepto con la codeína) e incluye disforia intensa, náuseas o vómitos, dolores musculares, lagrimeo,
rinorrea, midriasis, piloerección, sudoración, diarrea, bostezos y fiebre. Más allá del síndrome de abstinencia, que por lo general no dura más de unos
días, las personas que han recibido opiáceos como analgésicos rara vez desarrollan adicción. Por el contrario, cuando se toman con fines recreativos,
los opiáceos son altamente adictivos. El riesgo relativo de adicción es 4 de 5 en una escala de 1 (no adictivo) a 5 (altamente adictivo).

Tratamiento

El antagonista opiáceo naloxona revierte los efectos de una dosis de morfina o heroína en cuestión de minutos. Esto consigue salvar vidas en el caso
de una sobredosis masiva (véanse capítulos 31 y 58). La administración de la naloxona también provoca un síndrome de abstinencia aguda
(abstinencia precipitada) en una persona dependiente que ha tomado recientemente un opiáceo.

En el tratamiento de la adicción a los opiáceos, un opiáceo de acción prolongada (p. ej., la metadona, la buprenorfina, el sulfato de morfina) a
menudo se sustituye por el opiáceo de acción más breve y más gratificante (p. ej., la heroína). Para la terapia de sustitución, la metadona se
administra por vía oral una vez al día, lo que facilita la ingesta supervisada. El uso de un agonista parcial (la buprenorfina) y de una semivida mucho
más prolongada (la metadona, el sulfato de morfina y la buprenorfina) también pueden tener algunos efectos beneficiosos (p. ej., una sensibilización
al fármaco más débil, que por lo general requiere exposiciones intermitentes), pero es importante darse cuenta de que la interrupción abrupta de la
administración de la metadona precipita inadvertidamente un síndrome de abstinencia; es decir, el sujeto de la terapia de sustitución sigue siendo
dependiente. La levometadona, una preparación que contiene sólo el enantiómero activo, tiene una cinética y efectos similares a los de la metadona,
pero efectos secundarios más bajos, en particular cuando la repolarización cardiaca está alterada (intervalo QT prolongado en el
electrocardiograma). Algunos países (p. ej., Canadá, Dinamarca, Países Bajos, Reino Unido, Suiza) incluso permiten la sustitución de la heroína en la
calle por heroína médica. El seguimiento de una cohorte de adictos que recibieron inyecciones de heroína en un entorno controlado y tuvieron
acceso a consejería, indica que los adictos bajo la sustitución de la heroína tienen un mejor estado de salud y están mejor integrados en la sociedad.

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El uso indebido de opiáceos recetados se ha disparado en Estados Unidos durante los últimos 10 años, y el Instituto Nacional sobre el Abuso de
Drogas (NIDA, National Institute on Drug Abuse) estima que más de 2 millones de personas dependen de estas sustancias, algunas de las cuales
pueden convertirse en heroinómanos.

CANNABINOIDES

Los cannabinoides endógenos que actúan como neurotransmisores incluyen 2-araquidonil glicerol (2-AG, 2-arachidonyl glycerol) y anandamida, que
se unen a los receptores CB1. Estos compuestos, muy solubles en lípidos, se liberan en la membrana somatodendrítica postsináptica y se difunden a
través del espacio extracelular para unirse a los receptores presinápticos CB1, donde inhiben la liberación del glutamato o el GABA. Debido a tal
señalización hacia atrás, los endocannabinoides se llaman mensajeros retrógrados. En el hipocampo, la liberación de los endocannabinoides de las
neuronas piramidales afecta selectivamente a la transmisión inhibidora y puede contribuir a la inducción de la plasticidad sináptica durante el
aprendizaje y la formación de la memoria.

Los cannabinoides exógenos, p. ej., la marihuana, cuando se fuma contienen miles de compuestos químicos orgánicos e inorgánicos, que ejercen sus
efectos farmacológicos a través de sustancias activas, incluido el Δ9-tetra-hidrocannabinol (THC), una poderosa sustancia psicoactiva. Al igual que los
opiáceos, el THC causa la desinhibición de las neuronas de dopamina, principalmente por la inhibición presináptica de las neuronas GABA en el VTA.
La semivida del THC es de aproximadamente 4 horas. La aparición de los efectos del THC después de fumar marihuana se produce en minutos y
alcanza un máximo después de 1 a 2 horas. Los efectos más destacados son euforia y relajación. Los usuarios también reportan sentimientos de
bienestar, grandiosidad y percepción alterada del paso del tiempo. Logran ocurrir cambios perceptivos dependientes de la dosis (p. ej., distorsiones
visuales), somnolencia, coordinación disminuida y deterioro de la memoria. Los cannabinoides también consiguen crear un estado disfórico y, en
casos raros, después del uso de dosis muy altas, por ejemplo, en el hachís, producen alucinaciones visuales, despersonalización y episodios
psicóticos francos. Efectos adicionales del THC, por ejemplo, aumento del apetito, atenuación de las náuseas, disminución de la presión intraocular y
alivio del dolor crónico, han llevado al uso de los cannabinoides en la terapéutica médica. La justificación del uso medicinal de la marihuana fue
examinada exhaustivamente por el Instituto de Medicina (IOM, Institute of Medicine) de la Academia Nacional de Ciencias en su informe de 1999,
Marijuana y Medicine. Hoy, el uso médico de la marihuana botánica ha sido legalizado en 25 estados y el distrito de Columbia. Sin embargo, esto
sigue siendo un tema controvertido, en esencia por el temor de que los cannabinoides sirvan como puerta de entrada al consumo de drogas “duras”
o causen esquizofrenia en individuos con una predisposición.

La exposición crónica a la marihuana conduce a la dependencia, que se manifiesta por un síndrome de abstinencia distintivo, pero leve y de corta
duración, que incluye inquietud, irritabilidad, agitación leve, insomnio, náuseas y calambres. El riesgo relativo de adicción es 2.

El análogo sintético del Δ9-THC, dronabinol, es un agonista cannabinoide aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA, Food
and Drug Administration) de Estados Unidos, que se comercializa en la actualidad en Estados Unidos y en algunos países europeos. La nabilona, un
análogo comercial más antiguo del Δ9-THC, se reintrodujo reciente en Estados Unidos para el tratamiento de la emesis inducida por quimioterapia. El
nabiximols es un medicamento botánico obtenido por extracción estándar. Sus principios activos son Δ9-THC y cannabidiol. En principio sólo
comercializado en el Reino Unido, ahora está de manera amplia disponible para tratar los síntomas de la esclerosis múltiple. En Estados Unidos, el
nabiximols se encuentra en la fase III de pruebas para el dolor por cáncer. Es probable que el sistema cannabinoide emerja como un objetivo
farmacológico importante en el futuro debido a su aparente implicación en varios efectos terapéuticamente deseables.

ÁCIDO GAMMA-HIDROXIBUTÍRICO

El ácido gamma-hidroxibutírico (GHB, gamma-hydroxybutyric acid o oxibato de sodio por su forma de sal) se produce durante el metabolismo del
GABA, pero la función de este agente endógeno se desconoce en la actualidad. La farmacología de GHB es compleja porque hay dos sitios de unión
distintos. La proteína que contiene un sitio de unión de alta afinidad (1 μM) para el GHB ha sido clonada, pero su implicación en los efectos celulares
del GHB a concentraciones farmacológicas sigue sin estar clara. El sitio de unión de baja afinidad (1 mM) se ha identificado como el receptor GABAB.
En ratones que carecen de receptores GABAB, incluso dosis muy altas de GHB no tienen ningún efecto; esto sugiere que los receptores GABAB son los
únicos mediadores de la acción farmacológica del GHB.

El GHB se sintetizó por primera vez en 1960 y se introdujo como anestesia general. Debido a su estrecho margen de seguridad y su potencial adictivo,
no está disponible en Estados Unidos para este propósito. Sin embargo, se puede recetar oxibato de sodio (bajo las reglas de acceso restringido) para
tratar la narcolepsia, porque el GHB disminuye la somnolencia diurna y los episodios de cataplexia a través de un mecanismo no relacionado con el
sistema de recompensa. Antes de causar sedación y coma, el GHB causa euforia, percepciones sensoriales mejoradas, sensación de cercanía social y
amnesia. Estas propiedades lo han convertido en una popular “droga club” que se conoce con nombres coloridos como “éxtasis líquido”, “daño
corporal grave” o “droga de violación en una cita”. Como su último nombre sugiere, el GHB se usó en violaciones en citas porque es inodoro y puede
disolverse con facilidad en las bebidas. Se absorbe de manera rápida después de la ingestión y alcanza una concentración plasmática máxima a los
20 a 30 minutos después de la ingestión de una dosis de 10–20 mg/kg. La semivida de eliminación es de un aproximado de 30 minutos.
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Aunque los receptores del GABAB se expresan en todas las neuronas del VTA, las neuronas GABA son mucho más sensibles al GHB que las neuronas
dopaminérgicas (figura 32–3). Esto se refleja en las EC50, que difieren acerca de una orden de magnitud, e indican la diferencia en la eficacia del
acoplamiento del receptor GABAB y los canales de potasio responsables de la hiperpolarización. Debido a que el GHB es un agonista débil, sólo las
neuronas GABA se inhiben en las concentraciones que se obtienen normalmente con el uso recreativo. Esta característica puede ser la base de los
efectos reforzadores del GHB y la base para la adicción a la droga. En dosis más altas, sin embargo, el GHB también hiperpolariza las neuronas de la
dopamina, de forma eventual inhibiendo por completo la liberación de la dopamina. Dicha inhibición de la VTA puede, a su vez, impedir su activación
por otras drogas adictivas y logra explicar por qué el GHB podría tener cierta utilidad como un compuesto “anticraving”.

FIGURA 32–3
Desinhibición de las neuronas de la dopamina (DA, dopamine) en el área ventral tegmental (VTA) a través de drogas que actúan a través de los
receptores acoplados a Gio. Arriba: los opioides se dirigen a los receptores opioides μ (MORs, μ-opioid receptors) que en el VTA se localizan
exclusivamente en las neuronas del ácido γ-aminobutírico (GABA, γ-aminobutyric acid). Los MOR se expresan en el terminal presináptico de estas
células y el compartimiento somatodendrítico de las células postsinápticas. Cada compartimiento tiene efectores distintos (inserciones). La
inhibición mediada por la proteína G-βγ de los canales de calcio dependientes del voltaje (VGCC, voltage-gated calcium channels) es el principal
mecanismo en la terminal presináptica. Por el contrario, en las dendritas los MOR activan los canales K. A la vez, los mecanismos previos y
postsinápticos reducen la liberación del transmisor y suprimen la actividad, lo que finalmente elimina la inhibición de las neuronas GABA. Medio: El
Δ9-tetrahidrocannabinol (THC) y otros cannabinoides actúan principalmente a través de la inhibición presináptica. Abajo: el ácido gamma-
hidroxibutírico (GHB) se dirige a los receptores GABAB, que están localizados en ambos tipos de células. Sin embargo, las neuronas GABA son más
sensibles al GHB que las neuronas DA, lo que lleva a la desinhibición a concentraciones típicamente obtenidas con el uso recreativo. CB1R, receptores
cannabinoides.

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LSD, MESCALINA y PSILOCIBINA

El LSD, la mescalina y la psilocibina se denominan frecuentemente alucinógenos debido a su capacidad de alterar la conciencia de modo que el
individuo detecte cosas que no están presentes. Inducen, a menudo de forma impredecible, síntomas de percepción, incluida la distorsión de la
forma y el color. Las manifestaciones tipo psicosis (despersonalización, alucinaciones, percepción distorsionada del tiempo) han llevado a algunos a
clasificar estas drogas como psicotomiméticas. También producen síntomas somáticos (mareos, náuseas, parestesias y visión borrosa). Algunos
usuarios han informado una intensa reexperimentación de los efectos perceptivos (escena retrospectiva) hasta varios años después de la última
exposición a la droga.

Los alucinógenos difieren de la mayoría de las otras drogas descritas en este capítulo en que no inducen ni dependencia ni adicción. Sin embargo, la
exposición repetitiva todavía conduce a una tolerancia rápida (también llamada taquifilaxia). Los animales no se autoadministran alucinógenos, lo
que sugiere que no son gratificantes para ellos. Estudios adicionales demuestran que estos medicamentos tampoco estimulan la liberación de la
dopamina, lo que respalda aún más la idea de que sólo las drogas que activan el sistema dopaminérgico mesolímbico son adictivas. Por el contrario,

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los alucinógenos amplían la liberación del glutamato en la corteza cerebral, posiblemente al aumentar la entrada aferente excitadora a través de los
receptores presinápticos de la serotonina (p. ej., 5-HT2A) del tálamo.

LSD es un alcaloide de la ergotamina. Después de la síntesis, el papel secante o los cubos de azúcar se rocían con el líquido y se dejan secar. Cuando
se ingiere el LSD, los efectos psicoactivos por lo general aparecen después de 30 minutos y duran de 6 a 12 horas. Durante este tiempo, los sujetos
tienen una capacidad limitada para emitir juicios racionales y comprender los peligros comunes, lo que los pone en riesgo de sufrir accidentes y
lesiones personales.

En un adulto, una dosis típica es 20–30 mcg. El LSD no se considera neurotóxico, pero como la mayoría de los alcaloides de la ergotamina, puede
provocar contracciones fuertes del útero que consiguen inducir el aborto (véase capítulo 16).

El principal objetivo molecular del LSD y otros alucinógenos es el receptor 5-HT2A. Este receptor se acopla a las proteínas G del tipo Gq y genera
trisfosfato de inositol (IP3, inositol trisphosphate), lo que lleva a una liberación del calcio intracelular. Aunque los alucinógenos, y el LSD en particular,
se han propuesto para varias indicaciones terapéuticas, la eficacia nunca se ha demostrado.

DROGAS QUE MEDIAN SUS EFECTOS A TRAVÉS DE RECEPTORES IONOTRÓPICOS

NICOTINA

En términos de números afectados, la adicción a la nicotina excede todas las demás formas de adicción, afectando a más de 50% de todos los adultos
en algunos países. La exposición a la nicotina se produce en esencia a través del consumo del tabaco, que causa enfermedades asociadas que son
responsables de muchas muertes prevenibles. El uso crónico de la masticación de tabaco y rapé también es adictivo.

La nicotina es un agonista selectivo del receptor de la acetilcolina nicotínico (nAChR) que por lo normal se activa con la acetilcolina (véanse capítulos
6 y 7). En base al mejoramiento del rendimiento cognitivo debido a la nicotina y a la asociación de la demencia del Alzheimer con la pérdida de las
neuronas liberadoras de la ACh del núcleo basal de Meynert, se cree que los nAChR realizan un papel importante en muchos procesos cognitivos. El
efecto gratificante de la nicotina requiere la participación del VTA, en el que los nAChR se expresan en las neuronas de la dopamina. Cuando la
nicotina excita las neuronas de proyección, la dopamina se libera en el núcleo accumbens y la corteza prefrontal, cumpliendo así el requisito de
dopamina de las drogas adictivas. Trabajos recientes han identificado canales que contienen α4β2 en el VTA como los nAChR que se requieren para
los efectos gratificantes de la nicotina. Esta afirmación se basa en la observación de que los ratones knockout deficientes para la subunidad β2
pierden interés en la autoadministración de la nicotina, y que, en estos ratones, este comportamiento puede restablecerse a través de una
transfección in vivo de la subunidad β2 en neuronas del VTA. La evidencia electrofisiológica sugiere que los nAChR homoméricos hechos
exclusivamente de subunidades α7 también contribuyen a los efectos reforzadores de la nicotina. Estos receptores se expresan principalmente en las
terminales sinápticas de los aferentes excitatorios que se proyectan sobre las neuronas de la dopamina. También contribuyen a la liberación de la
dopamina provocada por la nicotina y a los cambios a largo plazo relacionados con la adicción, inducidos por las drogas (p. ej., potenciación
sináptica a largo plazo de los estímulos excitatorios).

La abstinencia de la nicotina es leve en comparación con la abstinencia de los opiáceos e implica irritabilidad y problemas para dormir. Sin embargo,
la nicotina es una de las drogas más adictivas (riesgo relativo 4) y la recaída después del intento de cese es muy común.

Tratamiento

Los tratamientos para la adicción a la nicotina incluyen la nicotina en formas que se absorben lentamente y varias otras drogas. La nicotina que se
mastica, se inhala o se administra transdérmicamente, se puede sustituir por la nicotina en los cigarrillos, lo que disminuye la farmacocinética y
elimina las numerosas complicaciones asociadas con las sustancias tóxicas que se encuentran en el humo del tabaco. En la actualidad, se han
caracterizado dos agonistas parciales del nAChR que contienen α4β2: la citisina de extracto vegetal y su derivado sintético vareniclina. Ambos
funcionan al ocupar el nAChR en las neuronas de la dopamina del VTA, evitando así que la nicotina ejerza su acción. La vareniclina puede afectar la
capacidad de conducir y se ha asociado con ideación suicida. El antidepresivo bupropión está aprobado para la terapia de suspensión de la nicotina.
Es más efectivo cuando se combina con terapias conductuales.

Muchos países han prohibido fumar en lugares públicos para crear ambientes libres de humo. Este paso importante no sólo reduce el tabaquismo
pasivo y los peligros del humo de segunda mano, sino también el riesgo de que los ex fumadores estén expuestos al humo, lo cual, como una señal
contextual, puede desencadenar una recaída.

BENZODIACEPINAS

Las benzodiacepinas se recetan por lo común como ansiolíticos y medicamentos para dormir. Representan un riesgo definido de abuso, que debe
sopesarse contra sus efectos beneficiosos. Algunas personas abusan las benzodiacepinas por sus efectos euforizantes, pero lo más frecuente es que

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el abuso se produzca concomitantemente con otras drogas, por ejemplo, para atenuar la ansiedad durante la abstinencia de los opiáceos.

La dependencia a las benzodiacepinas es muy común, y es probable que el diagnóstico de adicción a menudo se pierda. La abstinencia a las
benzodiacepinas ocurre unos días después de suspender el medicamento y varía en función de la semivida de eliminación. Los síntomas incluyen
irritabilidad, insomnio, fonofobia y fotofobia, depresión, calambres musculares e incluso convulsiones. Por lo general, estos síntomas disminuyen en
1 a 2 semanas.

Las benzodiacepinas son moduladores positivos del receptor GABAA, lo que aumenta la conductancia de canal único y la probabilidad de canal
abierto. Los receptores GABAA son estructuras pentámeras que constan de subunidades α, β y γ (véase capítulo 22). Los receptores GABA en las
neuronas dopaminérgicas del VTA carecen de α1, una isoforma de la subunidad que está presente en las neuronas GABA cercanas (es decir,
interneuronas). Debido a esta diferencia, las corrientes sinápticas unitarias en las interneuronas son más grandes que las de las neuronas de la
dopamina, y cuando esta diferencia se amplifica con las benzodiacepinas, las interneuronas se quedan en silencio. El GABA ya no se libera y las
benzodiacepinas pierden su efecto sobre las neuronas de la dopamina, lo que al final lleva a la desinhibición de las neuronas dopaminérgicas. Los
efectos gratificantes de las benzodiacepinas están, por tanto, mediados por los receptores GABAA que contienen α1 expresados en las neuronas VTA.
Los receptores que contienen subunidades α5 parecen ser necesarios para la tolerancia a los efectos sedantes de las benzodiacepinas, y los estudios
en humanos vinculan a los receptores que contienen α2β3 con la dependencia del alcohol (el receptor GABAA también es un objetivo del alcohol,
véase el siguiente texto). En conjunto, está emergiendo una imagen que vincula los receptores GABAA que contienen la isoforma de la subunidad α1 a
su responsabilidad en la adicción. Por extensión, los compuestos ahorradores de α1, que en la actualidad permanecen experimentales y no están
aprobados para uso humano, pueden de modo eventual ser preferidos para tratar trastornos de ansiedad debido a su riesgo reducido de adicción
inducida.

Los barbitúricos, que precedieron a las benzodiacepinas como los sedantes hipnóticos más frecuentes utilizados (después del etanol), rara vez se
recetan a pacientes ambulatorios y, por tanto, constituyen un problema menos común que en el pasado de fármacos con receta. Las ventas en la
calle de barbitúricos, sin embargo, continúan. El manejo del retiro de los barbitúricos y su adicción es similar al de las benzodiacepinas.

ALCOHOL

El alcohol (etanol, véase capítulo 23) es utilizado por lo regular en la mayoría de la población en muchos países occidentales. Aunque sólo una
minoría se vuelve dependiente y adicta, el abuso es un problema de salud pública muy serio debido a los costos sociales y a muchas enfermedades
asociadas con el alcoholismo.

Farmacología

La farmacología del alcohol es compleja y ningún receptor único media todos sus efectos. Por el contrario, el alcohol altera la función de varios
receptores y funciones celulares, incluidos los receptores GABAA, los canales Kir3/GIRK, la recaptura de la adenosina (a través del transportador de
nucleósidos equilibradores, ENT1, equilibrative nucleoside transporter), el receptor de glicina, el receptor NMDA y el receptor 5-HT3. Todos son, con la
excepción de ENT1, receptores ionotrópicos o de canales iónicos. No está claro cuál de estos objetivos es responsable del aumento de la liberación de
la dopamina del sistema de recompensa mesolímbico. La inhibición del ENT1 tal vez no es responsable de los efectos gratificantes (los ratones
knockout ENT1 beben más que los controles) pero parece estar involucrado en la dependencia del alcohol a través de una acumulación de la
adenosina, la estimulación de los receptores de adenosina A2 y la consiguiente señalización CREB mejorada.

La dependencia aparece de 6 a 12 horas después de suprimir el consumo excesivo del alcohol como un síndrome de abstinencia que puede incluir
temblor (principalmente de las manos), náuseas y vómitos, sudoración excesiva, agitación y ansiedad. En algunos individuos, esto es seguido por
alucinaciones visuales, táctiles y auditivas de 12 a 24 horas después del cese. Las convulsiones generalizadas alcanzan a manifestarse después de 24
a 48 horas. Finalmente, de 48 a 72 horas después de suspendido el alcohol, el delirio de la abstinencia (delirium tremens) consigue manifestarse; en
este delirio la persona tiene alucinaciones, está desorientada y muestra evidencia de inestabilidad autonómica. El delirium tremens se asocia con 5 a
15% de mortalidad.

Tratamiento

El tratamiento para la eliminación del etanol es de apoyo y se basa en las benzodiacepinas, teniendo cuidado de utilizar compuestos como el
oxazepam y el lorazepam, que no son tan dependientes del metabolismo hepático oxidativo como la mayoría de las otras benzodiacepinas. En
pacientes en los que la monitorización no es confiable y la función hepática es adecuada, se prefiere una benzodiacepina de acción más prolongada,
como el clordiazepóxido.

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Como en el tratamiento de todos los problemas crónicos de abuso de drogas, se confía mucho en los enfoques psicosociales para la adicción al
alcohol. Esto es quizás aún más importante para el paciente alcohólico debido a la presencia ubicua de alcohol en muchos contextos sociales.

El tratamiento farmacológico de la adicción al alcohol es limitado, aunque se han utilizado varios compuestos con diferentes objetivos. La terapia se
trata en capítulo 23.

KETAMINA Y FENCICLIDINA (PCP)

La ketamina y la PCP se desarrollaron como anestésicos generales (véase capítulo 25), pero sólo la ketamina todavía se usa para esta aplicación.
Ambas drogas, junto con otras, ahora se clasifican como “drogas club” y se venden con nombres como “polvo de ángel”, “cerdo” y “K. especial”.
Deben sus efectos a su antagonismo no competitivo dependiente del uso del receptor NMDA. Los efectos de estas sustancias se hicieron evidentes
cuando los pacientes sometidos a cirugía informaron sueños vívidos y alucinaciones desagradables después de la anestesia. La ketamina y la PCP
son polvos cristalinos blancos en sus formas puras, pero en la calle también se venden como líquidos, cápsulas o píldoras, que pueden inhalarse,
ingerirse, inyectarse o ahumarse. Los efectos psicodélicos duran alrededor de 1 hora y también incluyen el aumento de la presión arterial, problemas
de función de la memoria y alteraciones visuales. En dosis altas, han sido reportadas experiencias desagradables de fuera del cuerpo y cerca de la
muerte. Aunque la ketamina y la fenciclidina no causan dependencia y adicción (riesgo relativo = 1), la exposición crónica, en particular a la PCP,
puede conducir a una psicosis duradera muy parecida a la esquizofrenia, que logra persistir más allá de la exposición a la droga. De manera
sorprendente, la administración intravenosa de ketamina puede eliminar los episodios de depresión en cuestión de horas (véase capítulo 30), que
contrasta de manera fuerte con los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina y otros antidepresivos, que por lo general tardan semanas en
actuar. Se cree que el mecanismo antidepresivo implica el antagonismo de los receptores de NMDA, favoreciendo así la ruta de mTOR corriente abajo
de otros receptores de glutamato. La evidencia reciente sugiere una explicación alternativa. La hidroxinorquetamina, un metabolito de la ketamina,
en realidad logra tener como objetivo los receptores AMPA para ejercer el efecto antidepresivo. De todos modos, una limitación es la naturaleza
transitoria del efecto, que desaparece en cuestión de días, incluso con administración repetitiva.

INHALANTES

El abuso de inhalantes se define como la exposición recreativa a vapores químicos, como nitritos, cetonas e hidrocarburos alifáticos y aromáticos.
Estas sustancias están presentes en una variedad de productos domésticos e industriales que se inhalan por “olfateo”, “aspiración” o
“embolsamiento”. La inhalación se refiere a la inspiración frente a un recipiente abierto, aspirando un paño mojado con la sustancia volátil antes de
la inhalación, y embolsado para inhalar y exhalar una bolsa de papel o de plástico llena de humos. Es común que los novatos comiencen con el
olfateo y progresen a aspirar y embolsarse a medida que se desarrolla la adicción. El abuso de inhalantes es en particular frecuente en niños y
adultos jóvenes.

El mecanismo exacto de acción de la mayoría de las sustancias volátiles sigue siendo desconocido. Se ha demostrado para unos pocos la función
alterada de los receptores ionotrópicos y los canales iónicos en todo el sistema nervioso central. El óxido nitroso, por ejemplo, se une a los receptores
NMDA, y los aditivos del combustible mejoran la función del receptor GABAA. La mayoría de los inhalantes producen euforia; se ha documentado una
mayor excitabilidad del VTA para el tolueno y puede ser la base de su riesgo de adicción. Otras sustancias, como el nitrito de amilo (“poppers”),
producen fundamentalmente relajación del músculo liso y mejoran la erección, pero no son adictivas. Con la exposición crónica a los hidrocarburos
aromáticos (p. ej., el benceno, el tolueno) se alcanzan a observar efectos tóxicos en muchos órganos, incluidas las lesiones en la sustancia blanca en
el sistema nervioso central. El manejo de la sobredosis sigue siendo de apoyo.

DROGAS VINCULADAS A LOS TRANSPORTADORES DE AMINAS BIOGÉNICAS

Cocaína

La prevalencia del uso indebido de la cocaína ha aumentado de manera considerable en la última década y ahora representa un importante
problema de salud pública en todo el mundo. La cocaína es altamente adictiva (riesgo relativo = 5) y su uso se asocia con una serie de
complicaciones.

La cocaína es un alcaloide que se encuentra en las hojas del Erythroxylum coca, un arbusto autóctono de los Andes. Durante más de 100 años se ha
extraído y utilizado en medicina clínica, principalmente como anestesia local y para dilatar las pupilas en o almología. El famoso Sigmund Freud
propuso su uso para tratar la depresión y la dependencia del alcohol, pero la adicción de manera rápida puso fin a esta idea.

El clorhidrato de cocaína es una sal soluble en agua que puede ser inyectada o absorbida por cualquier membrana de la mucosa (p. ej., aspiración
nasal). Cuando se calienta en una solución alcalina, se transforma en la base libre, “cocaína crack”, que luego se puede fumar. La cocaína crack
inhalada se absorbe de manera rápida en los pulmones y con prontitud penetra en el cerebro, produciendo una “fiebre” casi instantánea.

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En el sistema nervioso periférico, la cocaína inhibe los canales de sodio dependientes del voltaje, bloqueando así la iniciación y la conducción de los
potenciales de acción (véase capítulo 26). Este mecanismo, que subyace a su efecto como anestésico local, no parece ser responsable de los efectos
agudos gratificantes ni adictivos. En el sistema nervioso central, la cocaína bloquea la absorción de la dopamina, la noradrenalina y la serotonina a
través de sus respectivos transportadores. El bloqueo del transportador de la dopamina (DAT), al aumentar las concentraciones de la dopamina en el
núcleo accumbens, se ha visto implicado en los efectos gratificantes de la cocaína (figura 32–4). De hecho, los efectos gratificantes de la cocaína se
eliminan en ratones mutantes con un DAT insensible a la cocaína. La activación del sistema simpático nervioso se debe en esencia al bloqueo del
transportador de la norepinefrina (NET) y conduce a un aumento agudo de la presión arterial, taquicardia y, con frecuencia, arritmias ventriculares.
Los usuarios por lo general pierden el apetito, son hiperactivos y duermen poco. La exposición a la cocaína acrecienta el riesgo de hemorragia
intracraneal, accidente cerebrovascular isquémico, infarto de miocardio y convulsiones. La sobredosis de cocaína puede provocar hipertermia, coma
y la muerte. En la década de 1970, cuando apareció la cocaína crack en Estados Unidos, se sugirió que la droga es en particular dañina para el feto en
mujeres embarazadas adictas. El término “bebé crack” se usó para describir un síndrome específico del recién nacido, y las madres enfrentaron duras
consecuencias legales. El seguimiento de los niños, ahora adultos, no confirma una discapacidad específica debido a la droga en el rendimiento
cognitivo. Además, en esta población, el porcentaje de usuarios de drogas es comparable a los controles combinados para el entorno
socioeconómico.

FIGURA 32–4
Mecanismo de acción de la cocaína y la anfetamina en el terminal sináptico de las neuronas de dopamina (DA). Izquierda: la cocaína inhibe el
transportador de dopamina (DAT, dopamine transporter), disminuyendo la eliminación de DA de la hendidura sináptica y causando un aumento en la
concentración de DA extracelular. Derecha: dado que la anfetamina (Amph, amphetamine) es un sustrato del DAT, inhibe competitivamente el
transporte de DA. Además, una vez en la célula, la anfetamina interfiere con el transportador vesicular de monoaminas (VMAT, vesicular monoamine
transporter) e impide el llenado de las vesículas sinápticas. Como consecuencia, las vesículas disminuyen y el DA citoplasmático aumenta. Esto
conduce a una reversión de la dirección del DAT, aumentando fuertemente la liberación no vesicular del DA, y acrecentando aún más las
concentraciones del DA extracelular.

Las personas susceptibles logran volverse dependientes y adictas después de unas pocas exposiciones a la cocaína. Aunque se informa un síndrome
de abstinencia, no es tan fuerte como el observado con los opiáceos. Alcanza a desarrollarse tolerancia, pero en algunos usuarios se observa de
manera inversa; es decir, se vuelven sensibles a pequeñas dosis de la cocaína. Esta sensibilización conductual es, en parte, dependiente del contexto.
Los deseos son muy fuertes y subyacen a muy alta responsabilidad de la adicción a la cocaína. Hasta la fecha, no hay ningún antagonista específico
disponible, y el tratamiento de la intoxicación sigue siendo de ayuda. Desarrollar un tratamiento farmacológico para la adicción a la cocaína es una
prioridad.

ANFETAMINAS

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Las anfetaminas son un grupo de drogas simpaticomiméticas sintéticas de acción indirecta que causan la liberación de las aminas biógenas
endógenas, como la dopamina y la noradrenalina (véanse capítulos 6 y 9). La anfetamina, la metanfetamina y sus muchos derivados ejercen sus
efectos al invertir la acción de los transportadores de aminas biogénicas en la membrana plasmática. Las anfetaminas son sustratos de estos
transportadores y se incorporan a la célula (figura 32–4). Una vez en la célula, las anfetaminas interfieren con el transportador de monoaminas
vesiculares (VMAT, véase figura 6–4), agotando las vesículas sinápticas de su contenido de neurotransmisores. Como consecuencia, los niveles de la
dopamina (u otra amina transmisora) en el citoplasma aumentan y de forma rápida se vuelven suficientes para causar la liberación en la sinapsis por
inversión de la DAT de la membrana plasmática. La liberación vesical normal de la dopamina disminuye en consecuencia (porque las vesículas
sinápticas contienen menos transmisor), mientras que la liberación no vesicular aumenta. Mecanismos similares se aplican para otras aminas
biogénicas (serotonina y norepinefrina).

Junto con GHB y el éxtasis, las anfetaminas a menudo se conocen como “drogas de club” porque son cada vez más populares en la escena del club. A
menudo se producen en pequeños laboratorios clandestinos, lo que dificulta su precisa identificación química. Se diferencian del éxtasis
principalmente en el contexto del uso: la administración intravenosa y la adicción al “núcleo duro” son mucho más comunes con las anfetaminas, en
especial la metanfetamina. En general, las anfetaminas conducen a niveles elevados de catecolaminas que aumentan la excitación y reducen el
sueño, mientras que los efectos sobre el sistema de la dopamina intervienen en la euforia, pero también logran causar movimientos anormales y
precipitar episodios psicóticos. Los efectos sobre la transmisión de la serotonina pueden desempeñar un papel en las funciones alucinógenas y
anorexígenas, así como en la hipertermia a menudo causada por las anfetaminas.

A diferencia de muchas otras drogas de abuso, las anfetaminas son neurotóxicas. No se conoce el mecanismo exacto, pero la neurotoxicidad depende
del receptor de NMDA y afecta principalmente a las neuronas de serotonina y dopamina.

Las anfetaminas son tomadas en un inicio en forma de pastillas por los consumidores, pero también pueden ser fumadas o inyectadas. Los usuarios
fuertes a menudo progresan rápidamente a la administración intravenosa. Unas horas después de la ingestión oral, las anfetaminas aumentan el
estado de alerta y causan euforia, agitación y confusión. Logra causar bruxismo (rechinar de los dientes) y enrojecimiento de la piel. Los efectos en la
frecuencia cardiaca alcanzan ser mínimos con algunos compuestos (p. ej., la metanfetamina), pero al aumentar la dosis, estos agentes a menudo
producen taquicardias y disritmias. Las crisis hipertensivas y la vasoconstricción pueden provocar un accidente cerebrovascular. La propagación de la
infección por el VIH y la hepatitis en el centro de las ciudades se ha relacionado estrechamente con el uso compartido de agujas por parte de los
usuarios de la metanfetamina por vía intravenosa.

Con el uso crónico, logra desarrollarse tolerancia a la anfetamina, lo que lleva a una escalada de la dosis. La abstinencia consiste en disforia,
somnolencia (en algunos casos, insomnio) e irritabilidad general.

ÉXTASIS (MDMA)

El éxtasis es el nombre de una clase de drogas que incluye una gran variedad de derivados de compuestos relacionados con las anfetaminas,
metileno dioximetanfetamina (MDMA, methylene dioxymethamphetamine). La MDMA se usó originalmente en algunas formas de psicoterapia, pero
no se documentaron efectos médicamente útiles. Esto tal vez no sea sorprendente, porque el efecto principal del éxtasis parece ser fomentar los
sentimientos de intimidad y empatía sin perjudicar las capacidades intelectuales. En la actualidad, la MDMA y sus muchos derivados a menudo se
producen en pequeñas cantidades en laboratorios con este fin específico y se distribuyen en fiestas o en “raves”, donde se toman de forma oral. Por
tanto, el éxtasis es la droga de diseño prototípica y, como tal, es cada vez más popular.

Similar a las anfetaminas, la MDMA causa la liberación de las aminas biogénicas invirtiendo la acción de sus respectivos transportadores. Tiene una
afinidad preferencial por el transportador de la serotonina (SERT) y por tanto amplía de manera más fuerte la concentración extracelular de la
serotonina. Este aumento es tan profundo que hay una depleción intracelular marcada durante 24 horas después de una dosis única. Con la
administración repetitiva, la depleción de la serotonina puede volverse permanente, lo que ha desencadenado un debate sobre su neurotoxicidad.
Sin embargo la prueba directa en los modelos animales para la neurotoxicidad sigue siendo débil; varios estudios informan un deterioro cognitivo a
largo plazo en los usuarios intensos de la MDMA.

En contraste, existe un amplio consenso de que la MDMA tiene varios efectos tóxicos agudos, en particular la hipertermia, que junto con la
deshidratación (p. ej., causada por una fiesta de baile toda la noche) puede ser fatal. Otras complicaciones incluyen el síndrome serotoninérgico
(cambio de estado mental, hiperactividad autonómica y anomalías neuromusculares, véase capítulo 16) y convulsiones. Tras las advertencias sobre
los peligros de la MDMA, algunos usuarios han intentado compensar la hipertermia bebiendo cantidades excesivas de agua, causando intoxicación
con agua que implica hiponatremia grave, convulsiones e incluso la muerte.

La abstinencia es notable por un estado de ánimo “compensado” caracterizado por una depresión que dura hasta varias semanas. También se han
emitido informes de una mayor agresión durante los periodos de abstinencia en usuarios crónicos del MDMA.

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Tomados en conjunto, la evidencia de daño irreversible en el cerebro, aunque no completamente convincente, implica que incluso el uso recreativo
ocasional de la MDMA no puede considerarse seguro.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LA DEPENDENCIA Y LA ADICCIÓN

Hasta la fecha, ningún tratamiento farmacológico único (incluso en combinación con intervenciones conductuales) elimina eficazmente la adicción.
Esto no quiere decir que la adicción sea irreversible. Las intervenciones farmacológicas de hecho pueden ser útiles en todas las etapas de la
enfermedad. Esto es en particular cierto en el caso de una sobredosis masiva, en la cual la reversión de la acción de la droga puede ser una medida
que salve las vidas. Sin embargo, los antagonistas aprobados por la FDA están disponibles sólo para los opiáceos y las benzodiacepinas.

Las intervenciones farmacológicas también pueden tener como objetivo aliviar el síndrome de abstinencia, en particular después de la exposición a
opiáceos. Suponiendo que la abstinencia refleja —al menos en parte— una hiperactividad de los sistemas adrenérgicos centrales, el agonista de los
receptores adrenérgicos α2, la clonidina (también utilizado como fármaco antihipertensivo central activo, véase capítulo 11), se ha utilizado con
cierto éxito para atenuar la abstinencia. En la actualidad, la mayoría de los médicos prefieren controlar la abstinencia de los opiáceos disminuyendo
de forma muy lenta la administración de opiáceos de acción prolongada.

Otro tratamiento ampliamente aceptado es la sustitución de un agonista disponible de forma legal que actúa en el mismo receptor que la droga de
abuso. Este enfoque ha sido aprobado para los opiáceos y la nicotina. Por ejemplo, los adictos a la heroína pueden recibir la metadona para
reemplazar a la heroína; los adictos al tabaco logran recibir nicotina de manera continua a través de un sistema de parche transdérmico para
reemplazar el tabaquismo. En general, una sustancia de acción rápida se reemplaza por una que actúa o se absorbe de forma más lenta. Los
tratamientos de sustitución se justifican en gran medida por los beneficios de reducir los riesgos asociados a la salud, la reducción de la delincuencia
asociada a las drogas y una mejor integración social. Aunque la dependencia persiste, puede ser posible, con el apoyo de las intervenciones
conductuales, motivar a los consumidores de drogas a reducir de manera gradual la dosis y volverse abstinentes.

El mayor desafío es el tratamiento de la adicción en sí. Se han propuesto varios enfoques, pero todos siguen siendo experimentales. Un enfoque es
reducir farmacológicamente los deseos. El antagonista del receptor opiáceo μ y agonista parcial naltrexona está aprobado por la FDA para esta
indicación en la adicción al opiáceo y al alcohol. Su efecto es modesto y puede implicar una modulación de los sistemas opiáceos endógenos.

En la actualidad, se están llevando a cabo ensayos clínicos con varios fármacos, incluido el baclofeno, agonista del receptor de GABAB de alta
afinidad, y los resultados iniciales han demostrado una reducción significativa del deseo. Este efecto puede estar mediado por la inhibición de las
neuronas de la dopamina del VTA, que es posible a las concentraciones del baclofeno obtenidas por administración oral debido a su muy alta
afinidad por el receptor GABAB.

El rimonabant es un agonista inverso del receptor CB1 que se comporta como un antagonista de los cannabinoides. Fue desarrollado para dejar de
fumar y para facilitar la pérdida de peso. Debido a los frecuentes efectos adversos, en especial la depresión severa que lleva un riesgo sustancial de
suicidio, esta droga ya no se usa clínicamente. En inicio se utilizó junto con la dieta y el ejercicio para pacientes con un índice de masa corporal
superior a 30 kg/m2 (27 kg/m2 si están presentes factores de riesgo asociados, como diabetes tipo 2 o dislipidemia). Aunque un reciente estudio a
gran escala confirmó que el rimonabant es efectivo para dejar de fumar y prevenir el aumento de peso en los fumadores que dejan de fumar, esta
indicación nunca se ha aprobado. Si bien el mecanismo celular del rimonabant aún no se ha dilucidado, los datos en roedores demuestran
convincentemente que este compuesto consigue reducir la autoadministración en animales sin y con experiencia con las drogas.

Aunque sigue siendo experimental, la aparición de un modelo de circuito para la adicción ha despertado interés en las intervenciones
neuromoduladoras, como la estimulación cerebral profunda (DBS, deep brain stimulation) o la estimulación magnética transcraneal (TMS,
transcranial magnetic stimulation). Inspirados en “tratamientos” optogenéticos en modelos de adicción en roedores, se han propuesto nuevos
protocolos para la DBS en el núcleo accumbens o la TMS en la corteza prefrontal. Los estudios de los casos parecen confirmar el potencial de tales
enfoques, pero faltan estudios clínicos controlados.

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RESUMEN Drogas utilizadas para tratar la dependencia y la adicción

Subclase, Mecanismo de Farmacocinética, toxicidades,

Efectos Aplicaciones clínicas
droga acción interacciones

ANTAGONISTA DEL RECEPTOR OPIÁCEOS

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Subclase, Mecanismo de Farmacocinética, toxicidades,

Efectos Aplicaciones clínicas
droga acción interacciones

• Naloxona Antagonista no Revierte los efectos agudos Sobredosis de opiáceos Efecto mucho más corto que la
selectivo de de los opiáceos; consigue morfina (1–2 h); por tanto, se
receptores precipitar el síndrome de requieren varias inyecciones
opiáceos abstinencia severa

• Antagonista de Bloquea los efectos de los Tratamiento del alcoholismo, adicción a Semivida 10 h (oral); 5–10 días
Naltrexona receptores opiáceos ilícitos opiáceos (inyección de almacenamiento)
opiáceos

OPIÁCEOS SINTÉTICOS

• Metadona Agonista de Efectos agudos similares a la Terapia de sustitución para adictos a Alta biodisponibilidad oral •
acción lenta morfina (véase texto) opiáceos semivida muy variable entre
del receptor individuos (rango 4–130 h) •
opiáceo μ Toxicidad: depresión respiratoria,
estreñimiento, miosis, tolerancia,
dependencia, arritmia y síntomas de
abstinencia

• “Enantiopura” Similar a la morfina y la Terapia de sustitución Menos tóxica en comparación con la

Levometadona metadona que metadona, pero a la mitad de metadona racémica, en particular
contiene sólo la dosis de este último relacionada con los efectos adversos
el enantiómero cardiacos (intervalo QT prolongado)
izquierdo de la
molécula

• Sulfato de Una sal que Versión de liberación lenta Terapia de sustitución

morfina contiene con una acción más
sulfato de prolongada que la morfina
morfina
pentahidratada

AGONISTA PARCIAL DE RECEPTOR OPIÁCEO μ

• Agonista Atenúa los efectos agudos de Terapia de sustitución oral para adictos a Larga semivida (40 h) • formulada
Buprenorfina parcial en la morfina opiáceos junto con naloxona para evitar las
receptores inyecciones intravenosas ilícitas
opiáceos μ

AGONISTA PARCIAL DE RECEPTOR NICOTÍNICO

• Agonista Ocluye los efectos Dejar de fumar Toxicidad: náuseas y vómitos,

Vareniclina parcial del “gratificantes” del convulsiones, cambios psiquiátricos
receptor de tabaquismo • mayor
acetilcolina conciencia de los colores
nicotínico del
tipo α4β2

• Citisina: análogo natural (extraído de flores de laburnum) de vareniclina

BENZODIACEPINAS

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Subclase, Mecanismo de Farmacocinética, toxicidades,

Efectos Aplicaciones clínicas
droga acción interacciones

• Moduladores Mejora la transmisión Delirium tremens Semivida 4–15 h • farmacocinética

Oxazepam, positivos de los sináptica GABAérgica; atenúa no afectada por la disminución de la
otras receptores los síntomas de abstinencia función hepática
GABAA, (temblor, alucinaciones,

aumentan la ansiedad) en alcohólicos •

frecuencia de previene las crisis de

apertura del abstinencia

canal

• Lorazepam: alternativo al oxazepam con propiedades similares

ANTAGONISTA N-METIL-D-ASPARTATO (NMDA)

• Antagonista de Puede interferir con las Tratamiento del alcoholismo • efectivo sólo Reacciones alérgicas, arritmia y
Acamprosato los receptores formas de plasticidad en combinación con asesoramiento presión arterial alta o baja, dolores
de glutamato sináptica que dependen de de cabeza, insomnio e impotencia •
NMDA los receptores NMDA alucinaciones, en particular en
pacientes de edad avanzada

AGONISTA INVERSO DEL RECEPTOR DE CANNABINOIDES

• Agonista Disminuye la liberación de Aprobado en Europa desde 2006 hasta 2008 Depresión mayor, incluido un mayor
Rimonabant inverso del neurotransmisores en las para tratar la obesidad, luego se retiró riesgo de suicidio
receptor CB1 sinapsis GABAérgicas y debido a los principales efectos
glutamatérgicas secundarios • para el abandono del hábito
de fumar nunca se aprobó, pero sigue
siendo una indicación fuera de etiqueta

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General

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RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO

RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO

Cuando sus padres lo encontraron, el paciente tenía alucinaciones visuales de insectos coloridos. Las alucinaciones a menudo son causadas por una
sobredosis de cannabis, en especial cuando se ingiere el hachís. La cinética más lenta del cannabis oral es más difícil de controlar en comparación
con el fumar marihuana. El bajo rendimiento de aprendizaje puede deberse a la interferencia del cannabis exógeno con los endocannabinoides que
perfeccionan la transmisión sináptica y la plasticidad. Si bien probablemente no cumpla con los criterios para la adicción en la actualidad, el paciente
está en riesgo ya que los estudios epidemiológicos muestran que el abuso de drogas por lo general comienza al final de la adolescencia. El hecho de
que todavía no esté usando otras drogas es un signo positivo.

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