Micosis Fungoide

C. Daniel Agüero Velásquez

Residente Medicina Interna
2014
 Definición y Generalidades

Es un Linfoma no-Hodgkin, relativamente rara, extranodal.

Las lesiones cutáneas incluyen maculas, placas que pueden

ser localizados o generalizados además de lesiones
tumorales y eritrodermia.

Agentes infecciosos, exposiciones ocupacionales y

mutaciones genéticas han sido evaluados como factores
etiológicos pero no comprobados.
 Epidemiología

Incidencia Europa y USA 6 casos por millón/año.

Representa 4 % de todos los casos de linfoma no Hodgkin

(SEER)  incidencia ajustada por edad aumentó 1973-1998

podrían deberse a las mejoras en la detección pero parece
haberse estabilizado.

La edad promedio 55 a 60 años.

Relación hombre: mujer 2:1

Es más común Raza negra.

Es una enfermedad principalmente de pacientes de mayor

edad ocasionalmente se presenta en menores de 35 a
Clínica y Curso similar.

No es una enfermedad Hereditaria

Familiares no tienen un riesgo significativamente mayor de

desarrollar MF.
 Patogenia

La causa de la MF no está claro.

Las hipótesis actuales incluyen anormalidades genéticas y

epigenéticas

Aunque la exposición ambiental y ocupacional a los

solventes y productos químicos ha sido implicado en la
etiología de la enfermedad Teoría no comprobada.

Etiología infecciosa para MF ha sugerido, pero su relación

no ha sido confirmada (HTLV-I)
Estudios recientes  Posible influencia de superantígenos,
citoquinas, anomalías cromosómicas y oncogenes en el
origen de la proliferación monoclonal de linfocitos T.

En la actualidad no se ha identificado aún un agente

etiológico concreto
Fisiopatología
Los receptores de quimoquinas en las células T malignas CCR4 reconocen quimiocinas
que han emanado de la epidermis y se han unido a la parte luminal de las células
endoteliales CCL17

Células Linfoma interactúan con células endoteliales capilares.

Células circulantes del linfoma  Antigeno Linfocitario cutáneo (CLA)

interactuan células endoteliales que expresan selectina E
 Célula de Langherhan + Linfocitos T
Provoca que antígeno en cel T  se una molécula adhesión en cel. endotelial Posterior
extravasación en la dermis epidermis
Formación Microabscesos Pautrier

Proceso guiado principalmente por la interacción Integrina αEβ7 y CCR4 y

el complejo receptor de células T CD4 (cel. Linfoma) con E-cadherina, CCL22
y MHC-II.
 Histología
Los hallazgos histopatológicos varían de acuerdo con el
estadio evolutivo de la enfermedad.
 Tendencia linfocitos neoplásicos a alinearse a lo largo de la
En fases
Exocitosis
unión
Tendencia
La mayoría
iniciales:
linfocitaria sin espongiosis aparecen rodeados de
dedermo-epidérmica
linfocitos
estos linfocitos
son deapequeño
emigrar tamaño
hacia la epidermis
y no muestran
Infiltrado
un halolinfocitario
claro. parcheado en dermis superficial se
suprayacente
atipia nuclear.
distribuye yperivascular,
aparecen linfocitos salpicados
aunque puede entre los
ser liquenoide.
queratinocitos basales
 Segunda fase/ Placa Más concluyentes

Mayor grado de epidermotropismo

Linfocitos intraepidérmicos núcleo grande e

hipercromático, núcleos atípicos, grandes, convolucionados
Seyobserva
cerebriformes
un infiltrado linfocitario más denso, dispuesto en
banda a lo largo de la dermis papilar

Tendencia de estos linfocitos intraepidérmicos a agruparse

constituyendo los denominados microabscesos de Pautrier.
 En fase tumoral:
Menor grado de Infiltrado es aún más denso
epidermotropismo Nodular o difuso
-En la mayoría de los casoscélulas núcleo muy grande,
anaplásico y atípico, que recuerdan a inmunoblastos.

Afecta a todo el espesor de la dermis y con frecuencia se

extiende a -la hipodermis.
-.
- -
Inmunofenotipo
Las células neoplásicas en la micosis fungoide son CD4+
monoclonales activadas, además CD3+, CD45RO+, CD8-.

En algunos casos poco comunes también es posible

identificar CD4-y CD8+

Según la literatura, estos casos presentan el mismo

comportamiento clínico y el mismo pronóstico que los
anteriores
GENÉTICA MOLECULAR:
Con la técnica de PCR/DGGE (electroforesis en gel desnaturalizante en
gradiente) es posible demostrar la clonalidad en hasta el 90% de los casos
de linfoma cutáneo de células T
Clínica:
Lesiones cutáneas de la micosis fungoide tres estadios:

Manchas o parches
Placas
Tumores

Manifestaciones inicialesinespecíficas difícil establecer

el diagnóstico con seguridad.

Se ha denominado a estas fases iniciales como “estadios

premicóticos” Métodos diagnósticos poco sensibles para
su confirmación
 Lesiones cutáneas en fases iniciales manchas o parches:

máculas eritematosas
superficie lisa o finamente descamativas

límites irregulares no muy bien definidos

confluyen afectando grandes áreas corporale

Dejan en su interior islotes de piel sana que se distribuyen

en cualquier área corporal

Pruriginosas, pero también pueden ser asintomáticas.

Las lesiones pueden regresar, por efecto del tratamiento o

incluso espontáneamente, sin dejar ninguna lesión residual
o sólo una discreta hiperpigmentación
- Transforman en placas más infiltradas
Placas:
- límites son más netos con respecto a la piel sana no afectada.
x
- límites son más netos con respecto a la piel sana no afectada .

- Ocasionan prurito intenso

- Pueden confluir unas con otras, afectando una gran superficie corporal.

- A veces muestran aclaramiento central, lo que determina una morfología anular de

las lesiones

- No muestran tendencia a la regresión espontánea, aunque todavía puede

considerarse como una fase indolente y de buen pronóstico

- Habitualmente se necesitan varios años para que estas lesiones progresen a la tercera
fase o fase tumoral de la enfermedad
 Fase más agresiva y avanzada de la enfermedad, mal
Fase Tumoral
pronóstico
Lesiones tuberosas que en general se desarrollan sobre
placas preexistentes de muchos años de evolución

Se trata de tumoraciones de color pardo- rojizo o rojo-

violáceo, con una morfología de hongo (“fungoide”)

Con frecuencia muestran una superficie ulcerada

Estas lesiones tumorales tienen predilección por localizarse
en la cara, donde ocasionan una facies leonina, y los grandes
pliegues cutáneos, pero pueden desarrollarse en cualquier
área de la superficie corporal.

Habitualmente son asintomáticas y el prurito intenso de las

placas preexistentes tiende a desaparecer a medida que se
transforman en lesiones tumorales
Eritrodermia Por confluencia y extensión de
lesiones preexistente
-
-Como primera manifestación
- de la enfermedad “Hombre
rojo de Hallopeau”.
 Otras Formas Clínicas:
M F Foliculotropa Se suele acompañar de una
importante mucinosis
folicular.
Este depósito en el epitelio
del folículo piloso determina
la aparición de alopecia y
pápulas foliculares
Se localiza preferentemente
en la cara y el cuero
cabelludo
Reticulosis pagetoide Lesión única localizada
preferentemente en las
  que. extremidades, en forma de una
placa eritematosa o
eritematoescamosa
Recuerda a una placa de psoriasis y
en la que el estudio histopatológico
demuestra un marcado
epidermotropismo de los linfocitos
tumorales
Variante poiquilodérmica
 La, en la que las, en la que
Áreas afectadas muestran una piel
atrófica con abundantes
telangiectasias y pigmentación
Esta forma tiene
irregular
Alterna áreas hipercrómicas con
otras hipocrómicas.
Especial predilección por
desarrollarse en las mamas en las
mujeres y en la región glútea.
Síndrome de la piel laxa Aparición de una piel laxa y colgante
granulomatosa en los grandes pliegues cutáneos y
que se debe a que, además de los
linfocitos neoplásicos
 , que
Se caracteriza porque dermis está
infiltrada por abundantes
granulomas con numerosas células
gigantes multinucleadas que
fagocitan y destruyen fibras elásticas
Etapas tardías y avanzadas de la enfermedad el proceso puede tener también
afectación extracutánea.

Las adenopatías generalizadas o localizadas sólo en algunas cadenas ganglionares

son frecuentes en estas etapas avanzadas de la enfermedad y especialmente
frecuentes en las formas eritrodérmicas.

En fases avanzadas también puede aparecer afectación hepática y esplénica con

muy mal pronóstico y habitualmente con una corta supervivencia del paciente a
pesar de una quimioterapia agresiva.
Diagnóstico
 Diagnóstico Diferencial

 Otras causas de Eritrodermia:

 Es una presentación cutánea menos común de MF y
se observan con mayor frecuencia:
 pacientes con dermatitis atópica generalizada
 dermatitis de contacto
 Erupciones por drogas
 Psoriasis eritrodérmica
 Síndrome hipereosinofílico idiopático
 Síndrome de Sézary:

 El Diagnóstico se realiza cuando hay un número

particularmente elevado de células Sézary que
circulan en la sangre periférica en presencia de un
eritrodermia cutánea ocupando más de 80 por ciento
de la superficie corporal.
 Leucemia/Linfoma células T del
Adulto

 Es un linfoma de células T periféricas asociadas con la

infección por el virus linfotrópico T humano tipo I (HTLV-I).
 Aproximadamente el 50% tendrá lesiones de la piel al
momento del diagnóstico, a menudo simulan las
observadas en MF.
 Enfermedad Extracutánea Frecuente linfáticos, hígado,
los huesos y el sistema nervioso central.
 Una característica clave de diferenciación es la presencia
de HTLV-I en las células malignas.
Linfoma de células T subcutáneo,
tipo paniculitis

 Linfoma periférico de células T poco común que se

presenta típicamente con uno o más nódulos subcutáneos
generalmente indoloras o placas induradas mal
circunscritas que pueden parecerse clínicamente
paniculitis.
 Similar a MF, expresa CD3, no expresa CD56 no demuestra
infección por el virus de Epstein-Barr,
 Difiere de MF en que se centra en el tejido subcutáneo en
lugar de la dermis y la epidermis, no expresa CD4, y
expresa CD8 y proteínas de gránulos citotóxicos (TIA-1,
granzima B, y perforina).
Linfoma cutáneo Primario Células
Grandes:

 Linfoma periférico de células T caracterizada por la

infiltración difusa de la dermis superior y profunda y
tejido subcutáneo por grandes células linfoides.
 A diferencia de MF expresa moléculas citotóxicas
(TIA-1, granzima B, y / o perforina) y CD30.
Tratamiento Tópico
 Mecloretamina

 Clorhidrato de mecloretamina tópica (HN2), es un

agente alquilante
 Utilizado como terapia inicial para el tratamiento de
parches y placas  tasa de respuesta completa del
65% en pacientes con enfermedad T1, y 34 % en T2.
 No produce Supresión MO.
 Carmustina

 Carmustina tópica agente alquilante, se asocia con

tasas de respuesta completa 86% T1 y 47% T2.
 Aplicación en <10% cuerpo Supresión MO
 Coticoesteroides:

 Esteroides tópicos a menudo utilizado como

terapia de primera línea para la enfermedad T1 y T2.
 Puede inducir la regresión de la lesión con tasas de
respuesta completa de 63% T1y 25% para T2
 Su aplicación se limita a lesiones activas.
 Rexinoides tópicos

 El bexaroteno es un rexinoide.
 Un compuesto derivado de la vitamina A que se une a
los receptores de retinoides X, resultando en la
transcripción de genes que controla la diferenciación
celular y la proliferación.
 El bexaroteno demostró una tasa de respuesta del
44% -54% en los pacientes con MF refractario.
 Terapia de luz

 La luz ultravioleta, incluyendo UVB (longitud de onda 320-

290 nm), UVB de banda estrecha (longitud de onda 311
nm), y psoraleno más UVA (PUVA, longitud de onda 400-
320 nm) se utiliza en la terapia de MF.
 Mecanismo Acción Reticulación del ADN y muerte
celular apoptótica.
 Debido a su limitada penetración en piel , UVB está
reservado para el tratamiento de parches finos y ha
resultado en una tasa de respuesta completa de más o
menos 80% y una duración mediana de respuesta de 2
años.
 PUVA, penetra más profundamente, producen tasas
de respuestas completas de 80% -100% para T1 N0 y el
60% -100% para T2, N0.
 La terapia de combinación con interferón-α es seguro
y asociado con un aumento de las tasas de respuesta
completa T2
 Radioterapia

 Se puede administrar localmente a una lesión única o

grupo de lesiones o toda la piel a través de total skin
electron beam therapy TSEBT.
 Las tasas de respuesta completa 91%
 Existe una relación dosis-respuesta, con mejor éxito con
dosis entre 20 y 30 Gy.
 TSEBT es un tratamiento de radiación compleja que trata
con eficacia etapas T1-4 MF.
 Para los pacientes con parches y placas limitadas, TSEBT
produce aproximadamente un 90% las tasas de respuesta
completa.
 TSEBT produce tasas de respuesta completa de
aproximadamente 70% -90% en los pacientes con
enfermedad T2 y entre el 50% -100% en aquellos con
enfermedad T3.
 En los pacientes que se presentan con parches
extensos y placas (T2, N0) y tumores (T3, N0), TSEBT
parece ofrecer la erradicación de la enfermedad
 Para los pacientes con eritrodermia (T4, N0), TSEBT
pueden inducir respuestas completas
Terapia Sistémica
 Interferón

 El interferón-α-2a. (IFN-α; Alferon, Roferon-A) es un

tratamiento eficaz para la enfermedad en parche y
placa, debido a su efecto antitumoral directa e
inmunomoduladora
 IFN-α puede ser utilizado solo, pero ofrece
respuestas más duraderas en combinación con
retinoides, PUVA, o fotoféresis extracorpórea.
 Retinoides

 Retinoides orales como la isotretinoína y acitretina

influencia diferenciación celular y se pueden combinar
con seguridad con otras terapias como la PUVA, IFN-
α, y TSEBT.
 Las tasas de respuesta completas son menos de 20%.
 Rexinoides

 Bexaroteno oral está aprobado para todas las etapas

MF refractario y se puede combinar con seguridad
con otras terapias.
 Tasas de respuesta 45% y un 55%
 La combinación bexaroteno con PUVA , fotoforesis, o
IFN-α pueden aumentar las tasas de respuesta de 69%.
 Denileukin Diftitox

 Es una proteína de fusión recombinante intravenoso

que combina la toxina de la difteria con la porción de
unión al receptor de la interleucina-2 (IL-2)
 Está aprobado para pacientes con MF con
enfermedad refractaria cuyas células expresan CD25.
 Unión al receptor de IL-2, resulta en endocitosis de la
toxina, e inhibición de la síntesis de proteínas, y la
muerte celular.
 Tasas de respuesta entre 10% a 38%
Inhibidores Desacetilación Histonas

 Vorinostat (Zolinza) aumenta la acetilación de histonas, lo

que lleva a una menor disponibilidad de ADN nuclear para
unirse a factores de transcripción.
 Reducción de la transcripción disminuye los niveles de
proteína intracelular, resulta en la detención del ciclo
celular y apoptosis.
 El vorinostat está aprobado para MF progresiva,
persistente o recurrente después del tratamiento con al
menos dos terapias sistémicas anteriores.
 Tasa de respuesta Global aprox. 36%
Fotoquimioterapia Extracorpórea

 Es una terapia inmune utilizado en el tratamiento de

MF eritrodérmica y / o síndrome de Sézary por el cual
los leucocitos se eliminan mediante leucoféresis,
combinado con QMT, expuesto a los rayos
ultravioleta A y reinfusión en el paciente.
 Las tasas globales de respuesta aproximadamente
50%, con tasas de respuesta completa que se
aproximan a 15%.
 Quimioterapia

 Generalmente se utiliza para manejo paliativo de

enfermedad refractaria o en recaída o en etapa
avanzada.
 Esquemas COP – CHOP se obtienen tasas de
respuestas completas de 30% -50% generalmente de
corta duración.
Micosis Fungoide

C. Daniel Agüero Velásquez

Residente Medicina Interna
2014