BIGUANIDA

La metformina es el único miembro de la clase biguanida de fármacos

hipoglucémicos orales disponibles actualmente para su uso. Las biguanidas
disponibles anteriormente, fenformina y buformina, fueron retiradas del mercado en
los años de 1970 debido a los índices inaceptables de acidosis láctica asociados al
fármaco.

MECANISMO DE ACCIÓN

Se han propuesto varios mecanismos para explicar la acción farmacológica central

de la metformina: la reducción de la HGP principalmente limitando la
gluconeogénesis. La metformina ejerce una acción específica sobre la respiración
mitocondrial que reduce el ATP intracelular y aumenta el AMP. La evidencia
experimental apoya la teoría de que la metformina activa la cinasa de proteína
(AMPK) dependiente de AMP, que produce una estimulación de la oxidación de los
ácidos grasos hepáticos, la captura de glucosa, metabolismo no oxidativo de
glucosa y reducción de la litogénesis y la gluconeogénesis. La metformina también
inhibe la deshidrogenasa de fosfato de glicerol mitocondrial, cambiando de esa
manera el estado redox de la célula. Las evidencias más recientes implican a otros
mecanismos, incluidos atenuar los efectos del glucagón que inhiben la conversión
del lactato y el glicerol en glucosa, e inclinan al hígado hacia un balance lípido
negativo.

La mayor parte de los efectos farmacológicos de la metformina son mediados en el

hígado, con poco efecto sobre el metabolismo de la glucosa o en la sensibilidad a
la insulina en el músculo esquelético. En el estado normoglucémico la metformina
no ejerce mucho efecto sobre la glucosa en sangre, no estimula la liberación de
insulina u otras hormonas en los islotes pancreáticos, y rara vez provoca
hipoglucemia. No obstante, incluso en personas con hiperglucemia solamente
ligera, la metformina disminuye la glucosa en sangre al reducir el HGP e incrementar
la eliminación de la glucosa. Este último efecto no es bien comprendido debido a
que la metformina ejerce una acción modesta en el fomento de la captura de la
glucosa en los tejidos periféricos (p. ej., músculo esquelético y tejido adiposo). No
hay mucha información que apoye el efecto directo de la metformina en la
señalización de la insulina hepática, pero el fármaco tiene al menos efectos
complementarios en la mejoría de la relación dosis-respuesta entre la insulina y la
producción de glucosa hepática.

ADME

Existe disponibilidad de combinaciones de dosis fijas de metformina juntamente con

glipizida, gliburida, pioglitazona, repaglinida, rosiglitazona, linagliptina, saxagliptina,
sitagliptina, alogliptina, canagliflozina, dapagliflozina, y empagliflozina. Con base en
la farmacocinética de la forma de metformina común de liberación inmediata, en la
actualidad se recomienda la administración de dos dosis diarias de 0.5-1.0 g. La
dosis máxima es de 2550 mg, pero los beneficios terapéuticos comienzan a
estabilizarse con 2000 mg. Se dispone de un preparado de liberación sostenida para
una dosis diaria inicial de 500 mg, con aumentos hasta 2000 mg, según sea
necesario.

La metformina se absorbe principalmente en el intestino delgado con una

biodisponibilidad del 70-80%. Las concentraciones máximas se obtienen alrededor
de 2 h después de la administración de una dosis oral.

La t1/2 del medicamento en plasma es de 4-5 h. El fármaco no se une a las proteínas

plasmáticas y es excretado intacto en la orina. La transportación de metformina
hacia los hepatocitos es mediada principalmente por la OCT 1; la absorción renal
está mediada por OCT 2. La exportación a la orina la realiza MATE1/2 (proteínas
de extrusión de multifármacos y toxinas).
USOS TERAPÉUTICOS

La metformina se acepta generalmente como el tratamiento de primera línea para

la diabetes tipo 2, y en la actualidad es el agente oral que más comúnmente se usa
para esta condición. La metformina es eficaz como monoterapia y en combinación
con otros fármacos reductores de la glucosa. La respuesta a la metformina puede
ser mejor en afroamericanos que en los blancos.

La eficacia de la metformina en la reducción de la glucosa es superior o equivalente

a la de otros agentes orales utilizados para tratar la diabetes, y el medicamento
reduce las complicaciones microvasculares en los pacientes con diabetes tipo 2;
otros datos más limitados apoyan un efecto beneficioso en la reducción de
enfermedades macrovasculares también.

Típicamente, la metformina no genera aumento de peso y en algunos casos lo

reduce de manera ligera. En personas con IGT, el tratamiento con metformina
retrasa el avance de la diabetes. La metformina se ha utilizado para tratar la
infertilidad en mujeres con síndrome de ovario poliquístico. Aunque no está
aprobada formalmente para tales propósitos, se ha demostrado que la metformina
mejora la ovulación y el ciclo menstrual, y reduce los andrógenos circulantes y el
hirsutismo.

REACCIONES ADVERSAS; INTERACCIÓN MEDICAMENTOSA

Los efectos secundarios más frecuentes (10-25%) de la metformina son GI: náusea,
indigestión, calambre o inflamación abdominal, diarrea, o alguna combinación de
éstos. La metformina tiene efectos directos en la función GI, incluyendo la
interferencia de la absorción de glucosa y sales biliares. El uso de la metformina
también se ha asociado a una reducción de 20-30% en los niveles de vitamina B12
en sangre, y estos niveles deben ser monitoreados. La mayor parte de las
reacciones GI adversas de la metformina se reducen con el paso del tiempo con el
uso continuo del fármaco y pueden minimizarse si se inicia el tratamiento con dosis
bajas, aumentándolas gradualmente hasta una dosis objetivo en el transcurso de
varias semanas, y también haciendo que los pacientes tomen el medicamento con
las comidas. La mayoría de los estudios muestra que la metformina de liberación
prolongada ha disminuido las reacciones GI adversas y que puede ser sustituida
por la metformina de liberación inmediata en pacientes que tienen dificultad para
tolerar el medicamento.

Como las biguanidas disponibles anteriormente ―fenformina y buformina―

provocan acidosis láctica, este efecto se ha analizado cuidadosamente en la
metformina. Rara vez se ha reportado la acidosis láctica asociada a la metformina
en pacientes con condiciones concurrentes que pueden ocasionar una mala
perfusión tisular (p. ej., sepsis, infarto de miocardio, y falla cardiaca congestiva). No
obstante, los análisis recientes ponen en duda si la asociación de la metformina con
la acidosis láctica es casual o no. La falla renal es una comorbilidad común en los
pacientes con acidosis láctica asociada con su uso, y los niveles de metformina en
plasma están relacionados inversamente con la GFR debido a la reducción de la
eliminación del fármaco de la circulación (p. ej., los niveles suben por encima de los
parámetros terapéuticos usuales cuando la eliminación de creatinina cae por debajo
de 40-50 mL/min). Sin embargo, los estudios recientes en pacientes con falla renal
grave, incluidos algunos con necesidad de diálisis, no mostraron incrementos en los
pacientes que toman metformina. La ADA sugiere que la metformina puede usarse
de forma segura cuando la GFR está por encima de 45 mL/ min/1.73 m2 , y que la
dosis debe reducirse 50-75% si la GFR es de 30-45 mL/min/1.73 m2 .

Antes de iniciar el tratamiento con metformina es importante evaluar la función renal

y monitorearla al menos una vez al año. Se debe descontinuar preventivamente el
uso de metformina si la función renal disminuye precipitadamente, como ocurre
antes de los procedimientos radiográficos que emplean agentes de contraste y
durante la hospitalización por motivos de enfermedad intensa. No se debe usar
metformina en pacientes con enfermedad pulmonar grave, falla cardiaca
descompensada, enfermedad hepática extrema, o alcoholismo crónico. Los
medicamentos catiónicos que son eliminados por la secreción tubular renal tienen
el potencial de interactuar con la metformina al competir por los sistemas de
transporte tubular renal comunes. Se recomienda ajustar el uso de metformina en
los pacientes que toman fármacos catiónicos tales como cimetidina, furosemida y
nifedipina.

TIAZOLIDINEDIONAS

Las tiazolidinedionas son ligandos del receptor PPARγ, un receptor de hormona

nuclear que tiene dos isoformas y que participa en la regulación de los genes
relacionados con el metabolismo de la glucosa y los lípidos. En la actualidad existen
dos tiazolidinedionas, rosiglitazona y pioglitazona, para el tratamiento de los
pacientes con diabetes tipo 2; la tercera, troglitazona, fue retirada del mercado en
el año 2000 debido a su hepatotoxicidad.

MECANISMO DE ACCIÓN

Las tiazolidinedionas activan los receptores PPARγ, que se expresan

fundamentalmente en el tejido adiposo y en menor medida en las células del
músculo cardiaco y esquelético; las células pancreáticas β; los macrófagos; y las
células vasculares del endotelio. Los elementos de unión endógenos del PPARγ
incluyen moléculas lipofílicas pequeñas, tales como ácido linoleico oxidado, ácido
araquidónico y el metabolito de prostaglandina 15d-PGJ2. Su unión con PPARγ da
lugar a la formación de heterodímeros del receptor retinoide X y la interacción con
los elementos de respuesta de PPAR en genes específicos.

La respuesta fundamental a la activación de PPARγ es la diferenciación adiposítica.

La actividad del PPARγ también promueve la captura de ácidos grasos circulantes
hacia las células grasas, y cambios en el almacenamiento de lípidos de los sitios
extraadiposos al tejido adiposo. El aumento de la sensibilidad tisular a la insulina es
consecuencia de las respuestas celulares a la activación del PPARγ. La pioglitazona
y la rosiglitazona son sensibilizadoras de la insulina e incrementan la captura de
glucosa mediada por insulina en 30-50% en pacientes con diabetes tipo 2. Aunque
el tejido adiposo parece ser el objetivo fundamental de los agonistas PPARγ, tanto
los modelos clínicos como los preclínicos apoyan el papel que desempeña en el
músculo esquelético, sitio principal de eliminación de la glucosa mediada por
insulina, en la respuesta a las tiazolidinedionas. Además de fomentar la captura de
glucosa hacia el músculo y el tejido adiposo, las tiazolidinedionas reducen la HGP
y aumentan la absorción de glucosa hepática. No está claro si la mejoría inducida
por las tiazolidinedionas en la resistencia a la insulina se debe a efectos directos en
tejidos clave (músculo esquelético e hígado), efectos indirectos mediados por
productos de adipocitos segregados (p. ej., adiponectina), o algún tipo de
combinación de éstos.

Las tiazolidinedionas también afectan el metabolismo de los lípidos. La terapia con

rosiglitazona o pioglitazona reduce los niveles plásmicos de los ácidos grasos al
aumentar su eliminación y reducir la lipólisis. Estos fármacos también desvían el
almacenamiento de los triglicéridos, de los tejidos no adiposos a los adiposos, y de
los depósitos de grasa viscerales a los subcutáneos. La pioglitazona reduce los
triglicéridos plásmicos en 10-15%, eleva los niveles de colesterol HDL, y aumenta
el colesterol LDL. En cambio, los efectos de la rosiglitazona sobre los triglicéridos
plásmicos son mínimos, y el único efecto constante sobre los lípidos circulantes es
un aumento del colesterol LDL.

ADME

La rosiglitazona y la pioglitazona se administran en una dosis diaria. La dosis inicial

de rosiglitazona es 4 mg, y la dosis máxima no debe exceder 8 mg diarios. La dosis
inicial de pioglitazona es 15-30 mg, y se incrementa hasta un máximo de 45 mg
diarios. La absorción de ambos agentes ocurre en un periodo de 2-3 h, y los
alimentos no afectan su biodisponibilidad. Las tiazolidinedionas son metabolizadas
por el hígado y pueden administrarse a pacientes con insuficiencia renal, pero no
deben usarse si existe alguna enfermedad hepática activa. La rifampina induce CYP
hepática y provoca un descenso significativo de las concentraciones de
rosiglitazona y pioglitazona en el plasma; el gemfibrozil impide el metabolismo de
las tiazolidinedionas y puede aumentar los niveles en plasma casi al doble; se
sugiere una reducción de la dosis con esta combinación. El inicio de la acción de
las tiazolidinedionas es relativamente lento, y los efectos máximos sobre la
homeostasis de la glucosa se desarrollan gradualmente en un periodo de 1-3
meses.

USOS TERAPÉUTICOS

Las tiazolidinedionas aumentan la acción de la insulina sobre el hígado, el tejido

adiposo y el músculo esquelético; confieren mejoras al control glucémico en
personas con diabetes tipo 2; y originan reducciones promedio en A1c en el orden
de 0.5-1.4%. Las tiazolidinedionas requieren la presencia de insulina para la
actividad farmacológica y no se usan en el tratamiento de la diabetes tipo 1. Tanto
pioglitazona como rosiglitazona son eficaces como monoterapia y como terapia
suplementaria de metformina, sulfonilureas, o la insulina. Además, la pioglitazona
se comercializa en una combinación de dosis fija con alogliptina.

REACCIONES ADVERSAS; INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

El aumento de peso y el edema son la reacción adversa más común de las

tiazolidinedionas. Las tiazolidinedionas provocan un incremento de la adiposidad
corporal y una ganancia promedio de peso de 2-4 kg en el transcurso del primer año
de tratamiento. El uso de la insulina con el tratamiento de tiazolidinediona
aproximadamente duplica la incidencia de edema y la cantidad de ganancia de peso
en comparación con el uso de cualquiera de ellos individualmente. Se ha reportado
la presencia de edema macular en pacientes que usan tanto rosiglitazona como
pioglitazona, pero esto no ha sido un hallazgo constante en los ensayos clínicos
recientes.

Al igual que con otros efectos secundarios de las tiazolidinedionas, la retención de

líquido está relacionada con la dosis. El uso de tiazolidinedionas está asociado con
una reducción ligera del hematócrito, lo cual puede ser un efecto de la retención de
líquido, aunque no se ha descartado un efecto primario sobre la hematopoyesis.

La exposición a estos fármacos durante varios años de ensayos clínicos se ha

asociado con un incremento que duplica la incidencia de falla cardiaca. Esto se ha
atribuido generalmente a que estos fármacos provocan una expansión del volumen
del plasma en pacientes con diabetes tipo 2, en los cuales el riesgo de falla cardiaca
se incrementa. No parece que pioglitazona o rosiglitazona tenga un efecto agudo
para reducir la contractibilidad de miocardio o la fracción de Es posible iniciar el uso
de tiazolidinedionas en pacientes diabéticos sin antecedentes de falla cardiaca, o
con falla cardiaca compensada, pero es importante realizar un monitoreo de los
signos y síntomas de falla cardiaca congestiva, especialmente cuando se emplea
también insulina. No deben usarse tiazolidinedionas en pacientes con falla cardiaca
moderada a intensa. Las evidencias pasadas sugerían que la rosiglitazona
aumentaba el riesgo de la ocurrencia de episodios cardiovasculares (infarto de
miocardio, derrame cerebral). Por tal motivo, la FDA restringió su uso durante varios
años, pero ya se eliminó dicha regulación. La conexión del fármaco con la
enfermedad cardiovascular sigue siendo un tema polémico; la mayoría de la
evidencia favorece en general, a un impacto neutro de los efectos beneficiosos
ligeros de la pioglitazona sobre los eventos cardiovasculares. En un ensayo con
individuos no diabéticos con resistencia a la insulina y antecedentes recientes de
derrame isquémico o TIA, la pioglitazona redujo el riesgo de derrame subsiguiente,
o infarto de miocardio y diabetes (Kernan et al, 2016).

El tratamiento con tiazolidinedionas se ha asociado con un aumento constante del

riesgo de fractura de los huesos en las mujeres, con algunos estudios que también
muestran estos efectos en los hombres. Por consiguiente, antes de iniciar la
administración de tiazolidinedionas se debe considerar la presencia de osteoporosis
u otros riesgos de fractura. Pioglitazona y rosiglitazona están asociadas con la
disminución de las transaminasas, lo que probablemente sea un reflejo de la
reducción del esteatosis hepática; así, las tiazolidinedionas en pacientes con
enfermedad hepática clínicamente aparente, puede mantenerse monitoreando
intermitentemente el funcionamiento del hígado durante el tratamiento.

AGENTES BASADOS EN GLP-1

Las incretinas son hormonas GI que se liberan después de las comidas y estimulan
la secreción de insulina. GLP-1 y GIP son las incretinas más conocidas. GIP reduce
la eficacia para estimular la liberación de insulina y disminuye la glucosa en sangre
en personas con diabetes tipo 2, mientras que GLP-1 es efectiva, y el sistema de
señalización GLP-1 ha demostrado ser un blanco exitoso del blanco farmacológico.

Tanto GLP-1 como el glucagón se obtienen del preproglucagón, un precursor de

180 aminoácidos con cinco dominios procesados por separado. Un péptido
señalizador de aminoterminal va seguido de un péptido pancreático relacionado con
la glicentina, glucagón, GLP1 y GLP-2. El procesamiento de la proteína es
secuencial y ocurre de forma específico-tisular. Las células α pancreáticas dividen
el proglucagón en glucagón y un péptido grande de C-terminal que incluye a ambas
GLP. Las células L intestinales y las neuronas específicas del cerebelo procesan el
proglucagón y lo convierten en un péptido grande de N-terminal que incluye
glucagón o GLP-1 y GLP-2. GLP-2 afecta la proliferación de las células epiteliales
que recubren el tracto GI. La teduglutida, un análogo de GLP-2, está aprobada para
el tratamiento del síndrome de intestino corto.

Cuando se administra a sujetos diabéticos por vía intravenosa en cantidades

suprafisiológicas, GLP-1 estimula la secreción de insulina, inhibe la liberación de
glucagón, retarda el vaciado gástrico, reduce la ingestión de alimentos, y normaliza
la secreción de insulina del ayuno y posprandial. El efecto insulinotrópico de GLP-1
es dependiente de la glucosa en el sentido de que la secreción de insulina bajo las
concentraciones de glucosa de ayuno, aun con niveles altos de GLP-1 circulante,
es mínima. GLP-1 es inactivado rápidamente por la enzima DPP-4, resultando su
t1/2 en plasma de 1-2 min; así, el péptido natural, por sí mismo no constituye un
agente terapéutico útil. Se han adoptado dos estrategias amplias para aplicar GLP-
1 en la terapéutica: el desarrollo de agonistas peptídicos inyectables del receptor
GLP-1 resistente a DPP-4, y la creación de inhibidores moleculares pequeños de
DPP-4.

AGONISTAS DEL RECEPTOR GLP-1

En Estados Unidos se han aprobado cinco GLP-1RA para el tratamiento de

pacientes diabéticos; un sexto producto, lixisenatida, está disponible en Europa
(Madsbad, 2016; Trujillo y Nuffer, 2014). Exenatida.

EXENDIN-4

Es un péptido de reptil natural de 39 aminoácidos, con 53% de homología

secuencial con GLP-1. Este péptido es un potente GLP-1RA que comparte muchos
de los efectos fisiológicos y farmacológicos de GLP-1. No es metabolizado por DPP-
4 y, por tanto, tiene una actividad prolongada después de la inyección. El exendin-
4 sintético, exenatida, está aprobado para ser utilizado como monoterapia y como
terapia adicional en pacientes con diabetes tipo 2 que no alcanzan las metas
glucémicas con otros fármacos.

En los ensayos clínicos, exenatida, sola o combinada con metformina, sulfonilurea

o tiazolidinediona, fue asociada con mejoras en el control glucémico, tal como se
reflejó en la disminución de casi 1% en A1c y la pérdida de peso promedio de 2.5-4
kg. Las evidencias obtenidas en los ensayos clínicos indican que la exenatida puede
usarse también en conjunto con insulina basal. La administración, una vez a la
semana, por inyección subcutánea de una formulación de exenatida de acción
prolongada es más eficaz que el tratamiento aplicado dos veces al día.

LIRAGLUTIDA

El péptido liraglutida es una forma de GLP-1 de acción prolongada resistente a DPP

4, con una sustitución de Lys34Arg y adición de un espaciador de ácido glutámico
α unido a un grupo de acilo graso C16 en Lys26. La cadena de ácido graso permite
la unión con la albúmina y otras proteínas plasmáticas y es la responsable de la t1/2
prolongada que permite su administración una vez al día; también parece que el
ácido graso brinda alguna protección contra la escisión del N-terminal por DPP-4.

El perfil farmacodinámico de la liraglutida imita a GLP-1 y a la exenatida. En ensayos

clínicos, la liraglutida ha mostrado mejorías en el control glucémico y en la pérdida
de peso corporal. En un ensayo simple comparativo, la liraglutida redujo el A1c casi
30% más que la exenatida. La liraglutida está indicada para terapia suplementaria
en pacientes que no logran el control glucémico con agentes orales, y puede
adicionarse a los agentes orales y la insulina basal. Según un reporte reciente, la
liraglutida redujo el riesgo de muerte cardiovascular, infarto no fatal de miocardio, o
derrame cerebral no fatal en pacientes con diabetes tipo 2 o con enfermedad
cardiovascular establecida. En un ensayo con semaglutida, un compuesto en
desarrollo con propiedades similares a la liraglutida, se han demostrado efectos
positivos similares sobre el riesgo cardiovascular. Según los ensayos realizados
hasta la fecha, otros agonistas (exenatida y lixisenatida) del receptor GLP-1 son
neutros en relación con el riesgo cardiovascular.

ALBIGLUTIDA

La albiglutida es una proteína de fusión que incluye dos motivos secuenciales de

GLP-1 unidos a la albúmina humana; las secuencias de GLP-1 están modificadas
para evitar la división de DPP-4. La albiglutida también se indica para pacientes con
diabetes tipo 2 con control subóptimo de glucosa, y puede usarse en conjunto con
agentes orales e insulina basal.

DULAGLUTIDA

La dulaglutida es una proteína de fusión compuesta por dos moléculas unidas que
poseen una versión modificada de GLP-1 unida a una porción Fc de
inmunoglobulina humana; las secuencias de GLP-1 están modificadas para dar
protección contra la acción de DPP-4. Su farmacodinámica es comparable con la
de otras GLP-1RA, y el fármaco puede usarse con otros agentes antidiabéticos.

LIXISENATIDA

La lixisenatida es una forma ligeramente más larga que la exendina-4, con una
farmacodinámica comparable. Los datos de ensayos clínicos recientes en sujetos
diabéticos con antecedentes de enfermedad cardiovascular indican que la
lixisenatida no tiene impacto en los eventos recurrentes.

Todos los GLP-1RA han demostrado ser eficaces como monoterapia, pero ninguno
es considerado como agente de primera línea. Existen varios ensayos clínicos que
comparan directamente GLP-1RA, en términos generales las diferencias en eficacia
son relativamente pequeñas en relación con el efecto global de estos
medicamentos, se requieren estudios integrales para establecer diferencias
definitivas.

MECANISMO DE ACCIÓN

Todos los GLP-1RA comparten un mecanismo común, activación del receptor GLP
1, un miembro de la familia GPCR (GPCR clase B) del receptor de glucagón. Los
receptores GLP-1 son expresados por las células β, células de los sistemas
nerviosos central y periférico, corazón y vasculatura, riñones, pulmones y mucosa
GI. La unión de los agonistas al receptor GLP-1 activa la vía de AMP-PKA y varios
GEF. La activación del receptor GLP-1 también da inicio a la señalización vía PKC
y PI3K, y altera la actividad de varios canales iónicos. En las células β, el resultado
final de estas acciones es un aumento de la biosíntesis y exocitosis de la insulina,
de manera dependiente de la glucosa. La activación de los receptores GLP-1 en el
CNS es la responsable de los efectos agonistas de los receptores sobre la ingesta
de alimentos, vaciado gástrico y efectos secundarios tales como náusea.

ADME

La exenatida se administra como inyección subcutánea dos veces al día,

generalmente antes de las comidas. Se absorbe rápidamente, alcanza las
concentraciones pico en 2 h aproximadamente, y tiene una t1/2 en plasma de 2-3
h. La eliminación del medicamento se realiza principalmente por filtración
glomerular, con proteólisis tubular y reabsorción mínima. La exenatida se
comercializa en forma de bolígrafo para suministrar 5 o 10 µg; la dosificación se
inicia típicamente con la cantidad más baja y se aumenta según sea necesario. Se
dispone de un preparado semanal basado en la inserción de la exenatida en una
microesfera polimérica que libera el medicamento lentamente después de la
inyección. La exenatida semanal se administra en suspensión de 2 mg preparada
con material liofilizado y diluente inmediatamente antes de la inyección. Una vez
que entra en la circulación, el fármaco es metabolizado de forma similar a la
exenatida de acción corta; no obstante, con base en el índice de liberación
prolongada, se necesitan entre 5-6 dosis semanales para alcanzar un estado
terapéutico estable.

La liraglutida se administra como inyección subcutánea una vez al día. Los niveles
pico se producen en 8-12 h; la t1/2 de eliminación es 12-14 h. La excreción renal o
intestinal de la liraglutida es poca; la eliminación ocurre básicamente mediante las
vías metabólicas de las proteínas plasmáticas grandes. Se suministra en un inyector
tipo bolígrafo que libera 0.6, 1.2, o 1.8 mg del fármaco; la dosis más baja es para
iniciar el tratamiento, y el aumento a dosis más altas se basa en la respuesta clínica.

La albiglutida tiene una t1/2 de 5-7 días y puede dosificarse semanalmente. Se

administra mediante un dispositivo tipo bolígrafo en dosis de 30 o 50 mg después
de la reconstitución.

El aclaramiento del medicamento se produce fundamentalmente por degradación

enzimática, aunque la eliminación renal se puede inferir debido a su aumento en los
niveles plasmáticos en algunos pacientes con daño renal.

La dulaglutida tiene propiedades farmacocinéticas similares a la albiglutida; no se

ha demostrado que cause efectos de daño renal o hepático.

La lixisenatida tiene una t1/2 de eliminación de 3-4 h que implica un grado

significativo de eliminación renal.

REACCIONES ADVERSAS; INTERACCIÓN MEDICAMENTOSA

La administración intravenosa o subcutánea de GLP-1 causa náusea y vómitos,

que se cree son mediados a través de la activación neuronal de neuronas
específicas del CNS después de la dosificación periférica de los péptidos. Las dosis
de GLP-1 que provocan efectos GI secundarios son mayores que las que se
necesitan para regular la glucosa en sangre. A pesar de eso, hasta 30- 50% de los
sujetos reporta náusea al inicio de la terapia con cualquiera de las GLP-1RA,
aunque los efectos GI secundarios de estos fármacos disminuyen con el paso del
tiempo. La activación de los receptores de GLP-1 en el CNS media el retraso típico
del vaciado gástrico, y los agonistas de GLP-1 pueden alterar la farmacocinética de
los fármacos que requieren absorción GI rápida, tales como contraceptivos y
antibióticos. En ausencia de otros fármacos antidiabetes que reducen la glucosa en
sangre, la hipoglucemia asociada al tratamiento con agonistas de GLP-1 es rara,
pero la combinación de agonistas de GLP-1 con una sulfonilurea aumenta el índice
de hipoglucemia en comparación con el tratamiento a base de sulfonilurea sola.

Debido a su dependencia de la eliminación renal, la exenatida, y probablemente la

lixisenatida, no deben administrarse a personas con falla renal (eliminación de
creatinina <30 mL/min) moderada a intensa. Según los datos de vigilancia, es
posible que exista una asociación entre el tratamiento con exenatida y la
pancreatitis; y, por tanto, estos fármacos no deben administrarse a personas con
antecedentes de, o con predisposición a, pancreatitis. El receptor de GLP-1 es
expresado por las células C tiroideas. Aunque no existe una asociación clínica
establecida con el carcinoma medular de la tiroides, los agonistas de GLP-1 no
deben administrarse a estos pacientes.

INHIBIDORES DE LA DPP4 (INHIBIDORES DE LA DIPEPTIDIL PEPTIDASA 4)

La DPP-4 es una glucoproteína de 766 aminoácidos transmembrana, también

conocida como adenosina desaminasa o CD26, es un miembro de las peptidasas
de serina que incluyen las peptidasas de unión a las membranas como la proteína
de activación de fibroblastos, enzimas citoplasmáticas como las DPP-VIII y IX;
además, hay dipeptidasas no enzimáticas como las DPP-VI y X que están presentes
en las membranas neuronales.

Los inhibidores de la DPP-4 son cianopirrolidinas con interacciones clave con el

complejo de la DPP-4 que permiten la inhibición competitiva.

MECANISMO DE ACCION:

Se unen a la enzima DPP-4 e inhiben de una forma reversible la hidrólisis de las

incretinas endógenas.

ACCIONES

Reducen:

 hemoglobina glucosilada (HbA1) en 0,5 - 0,8 %.

  Reducen los niveles de glucagon

Aumentan:

 niveles basales y prandiales de GLP-1.

 Aumentan la sensibilidad a la insulina.

 Mejoran la función beta y alfa pancreática en la DM2.

 No incrementan el peso.

 Bajo riesgo de hipoglucemia

CLASIFICACION:

Los IDPP-IV disponibles en el mundo actualmente incluyen sitagliptina, vildagliptina,

saxagliptina, linagliptina y alogliptina. Los tres primeros pertenecen al grupo de los
péptido-miméticos y los dos últimos al grupo de los derivados de xantinas. A
excepción de la vildagliptina, el resto han sido aprobados por la Food and Drug
Administration (FDA), para mayores de 18 años pero no en mujeres gestantes o
lactantes.

Otras gliptinas que se encuentran en fase III de ensayos clínicos incluyen

dutogliptina y gemigliptina, entre otras

Con base en sus respectivas estructuras moleculares, los IDPP-4 pueden

clasificarse en:

1. los que imitan a la molécula de DPP-4 (peptidomiméticos):

• vildagliptina

• Saxagliptina

2. los que no la imitan (no peptidomiméticos)

• Linagliptina

• Sitagliptina

• alogliptina
PRINCIPALES EFECTOS ADVERSOS

• molestias gastrointestinales: náuseas

• Hipersensibilidad: urticaria, edema facial, angioedema e, incluso, se ha

descrito la aparición del síndrome de StevensJohnson.

INHIBIDORES DE ALFA-GLUCOSIDASA

Los inhibidores de alfa-glucosidasa son: acarbosa, miglitol y vogliobose, los 2

primeros se encuentran disponibles en el mercado.

MECANISMO DE ACCIÓN:

Actúan inhibiendo las alfa-glucosidasas intestinales (maltasas, sacarasas,

dextrinasas, glucoamilasas) presentes en las vellosidades intestinales, que son las
enzimas que actúan en el desdoblamiento de la sacarosa, maltosa y otros
oligosacáridos en monosacáridos (glucosa, fructosa, galactosa). El resultado es una
demora en la digestión de los hidratos de carbono con reducción de los picos
glucémicos postprandiales. También actúan disminuyendo la secreción de
polipéptidos intestinales.

EFICACIA:

Se ha descrito un efecto sobre la hiperglucemia menor que con las sulfonilureas y

la metformina: reducción de 25-30 mg/dl en la glucemia basal, 40-50 mg/dl en la
glucemia postprandial, y de 0,7 - 1% en la HbA1c. Su utilidad clínica es la corrección
de hiperglucemias postprandiales. Se puede utilizar sóla o en combinación con
insulina o sulfonilureas.

Como monoterapia acarbosa disminuye el nivel de glucosa plasmático de ayuno de

25 a 30mg/dL y la HbA1c disminuye 0.7 a 1.0%. Ambos principalmente afectan la
glucosa posprandial la cual disminuye de 40 a 50mg/dL después de una comida.

INDICACIONES:
En la DM2 no adecuadamente controlada con dieta para corregir hiperglucemias
moderadas, fundamentalmente postprandiales cuando las preprandiales se
mantienen en niveles aceptables. También puede asociarse en terapia combinada
a sulfonilureas o insulina. Su efecto es menor en los pacientes que toman pocos
hidratos de carbono en la dieta, por lo que principalmente estarían indicados en
dietas ricas en hidratos de carbono,

Acarbosa no debe indicarse con una creatinina sérica > 2.0mg/dL, o en pacientes
con cirrosis.

DOSIS:

La acarbosa debe ser ingerida con el primer bocado de la comida para mayor
efectividad. La dosis máxima es de 75 a 100mg 2 ó 3 veces al día, la dosis debe
incrementarse 25mg cada 2 a 4 semanas para minimar los efectos secundarios
gastrointestinales, los cuales ocurren hasta en el 30% de los pacientes diabéticos
tratados con acarbosa. Altas dosis de acarbosa 200 a 300mg 3 veces/día eleven los
niveles de aminotransferasas según se ha reportado, pero la función hepática
retorna a lo normal cuando se suspende el fármaco. La dosis de miglitol
recomendada va de 50 a 100mg 3 veces al día. Ambos están contraindicados en
pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal.

EFECTOS SECUNDARIOS:

Los problemas gastrointestinales (flatulencia, diarreas, dolor abdominal, nauseas y

vómitos) son el principal efecto secundario, y ocurren en el 30% de los pacientes
tratados, obligando a interrumpir el tratamiento en un numero elevado de pacientes.
Se ha descrito que son dosis-dependiente: (aumentan al aumentar la dosis), tiempo-
dependiente (disminuyen con el tiempo), y dieta-dependiente (aumentan con el
consumo de hidratos de carbono). Se han descrito movilización de transaminasas
cuando se utilizan a dosis máxima.
INHIBIDORES DEL TRANSPORTADOR DE SODIO-GLUCOSA TIPO 2 (SGLT2)

La florizina es un compuesto aislado por primera vez en 1835 a partir de la raíz del
manzano, inicialmente se propuso como tratamiento contra diversas enfermedades
infecciosas. Años después se observó que los pacientes a los que se les
administraba florizina tenían glucosuria. Entre los años 1970 y 1990 se descubrió
que la glucosuria causada por la florizina se debía a la inhibición del transportador
de sodio-glucosa tipo 2, entonces se inició el estudio de esta molécula como posible
tratamiento contra la diabetes mellitus tipo 2. Sin embargo, la florizina no sólo inhibe
al transportador de sodio-glucosa tipo 2, también tiene efecto en el tipo 1; su efecto
adverso importante es la diarrea osmótica. Debido a esto se buscaron moléculas
análogas a la florizina con selectividad de acción en los receptores del transportador
de sodio-glucosa tipo 2 y algunas comenzaron a estudiarse en poblaciones de
sujetos sanos para averiguar su efecto en las cifras de glucosa y en la glucosuria.

En humanos, los inhibidores del transportador de sodio-glucosa tipo 2 inhiben sólo

30 a 50% de la reabsorción renal de glucosa. Esto posiblemente tenga un origen
multifactorial, entre las causas que propuso DeFronzo están: la inhibición
competitiva de las moléculas de los inhibidores del transportador de sodio-glucosa
tipo 2, la acción no conocida hasta ahora de otros transportadores de membrana de
glucosa y la autorregulación de la expresión del transportador de sodio-glucosa tipo
2 en la membrana

Tenemos:

• Dapagliflozina

• Canagliflozina

• Empagliflozina

MECANISMO DE ACCIÓN:

Inhibidor selectivo y reversible del cotransportador de sodio y glucosa 2 (SGLT2) en

los túbulos renales proximales. Al inhibir la resorción de la glucosa, reduce la
hiperglucemia post-prandial. Se utiliza en el tratamiento de la diabetes tipo 2.
EVIDENCIA CLINICA:

La dapagliflozina contiene un C-glucósido que aumenta su estabilidad, lo que le da

una vida media de 8.1 a 12.2 h, aproximadamente. En un estudio realizado en una
población japonesa sana y otra con diagnóstico de diabetes mellitus se observó la
farmacocinética y farmacodinamia de la dapagliflozina. Se reportó que es
metabolizada por la uridin difosfato glucoronil tranferasa (UGT) 1A9 a un metabolito
glucurónido: dapagliflozin 3-O-glucurónido que no tiene eliminación renal

EFECTOS ADVERSOS:

En el estudio Single Ascending Dose, en el que se administró dapagliflozina a dosis

de 2.5, 10, 20 o 50 mg en cada grupo, no se observaron efectos adversos severos
ni muertes; sin embargo, el principal dato clínico fue la glucosa en la orina, que se
reportó en 24 de los 27 pacientes con efectos adversos, el resto fue estomatitis,
herpes zoster y eritema faríngeo que no se relacionaron con la ingestión de
dapagliflozina. Otros efectos adversos son: proteinuria, poliuria, polidipsia y nicturia
en menor cantidad de pacientes. Las infecciones de vías urinarias por
dapagliflozina, al igual que la hipoglucemia, son similares a las reportadas con
metformina y con placebo, que coincide con la frecuencia observada en pacientes
con diabetes tipo 2.

OTROS FÁRMACOS:

PRAMLINTIDA:

Es un derivado sintético análogo a la amilina humana, hormona neuroendocrina

sintetizada por las células beta del páncreas que contribuye el control de la glucemia
durante el período posprandial. Amilina e insulina mostraron un perfil secretorio
similar en ayunas o en el período posprandial. Pramlintida es un agente
amilomimético.

Metabolito activo: Des-/ys-pramlintida (2-37 pramlintida)

MECANISMO DE ACCIÓN

Triple efecto farmacológico:

 1. modula el vaciamiento gástrico.
2. Previene el pico posprandial plasmático de glucagon. En pacientes
diabéticos las concentraciones de glucagon están anormalmente elevadas
durante el período posprandial contribuyendo a la hiperglucemia.
3. Disminuye el ingreso calórico y la pérdida de peso. Pramlintida se emplea
por vía subcutánea (SC) y posee una biodisponibilidad del 30-40%, su vida
media es de aproximadamente 48 minutos y se metaboliza a nivel renal. Des-
/ys-pramlintida (2-37 pramlintida) es su metabolito primario activo y su vida
media es similar. En sujetos con diabetes tipo I y II pramlintida reduce los
niveles de glucosa posprandial y sus variaciones.

INDICACIONES:

Diabetes tipo I (en diabéticos que con insulinoterapia no logran regular los niveles
glucémicos). Diabetes tipo II (en diabéticos que con insulinoterapia no logran regular
los niveles glucémicos, con o sin sulfodrogas o metformina).

Pramlintida se emplea por vía subcutánea (SC) y posee una biodisponibilidad del
30 - 40%, su vida media es de aproximadamente 48 minutos y se metaboliza a nivel
renal.

REACCIONES ADVERSAS

Se han referido náuseas, dolor abdominal, rubor, disminución del apetito, mareos,
dispepsia, vómitos, decaimiento. En el lugar de aplicación puede observarse
enrojecimiento, prurito.

TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS II

El régimen de insulina más utilizado es una dosis única de insulina de acción larga
en la mañana. La ganancia de peso y la hipoglicemia son efectos colaterales
comunes del tratamiento con insulina. A 10 años de tratamiento se resume que la
metformina es la terapia de primera línea en pacientes diabéticos con sobrepeso,
comparada con insulina o sulfonilureas, ya que parece disminuir el riesgo de
complicaciones crónicas relacionadas con la diabetes, resultando con menos
ganancia de peso y menos episodios de hipoglicemia. De acuerdo a lo anterior
DiFronzo recomienda iniciar la terapia farmacológica con agentes orales en
pacientes con diabetes tipo 2 de reciente diagnóstico. Por lo tanto la terapia con
insulina debe iniciarse en los siguientes casos:

1. Cualquier paciente con diabetes tipo 2 con marcada hiperglicemia (280-

300mg/dL), y cetonuria o cetonemia.
2. Pacientes sintomáticos con diabetes tipo 2 con hiperglicemia de ayuno (280-
300mg/dL) importante. Después de 6-8 semanas se valorará el cambio a un
hipoglucemiante oral, o bien continuar con insulina. 3
3. Cualquier paciente con diabetes tipo 2 quien después de haberle explicado
las opciones de tratamiento desea recibir insulina como terapia inicial.
4. Mujeres con diabetes gestacional quienes no se han controlado, sólo con
dieta. La insulina comercialmente disponible en la actualidad es de origen
humano. Se sintetizan por ingeniería genética, mediante la técnica ADN
recombinante.
Los pacientes con diabetes tipo 2, generalmente sus requerimiento son más
altos por la resistencia a la insulina. La dosis inicial puede calcularse entre 0.5-
0.8 UI/kg/ día. Dos terceras partes se administra como insulina intermedia y una
tercera parte en forma de insulina rápida. La forma más común de administración
de insulinas es con esquema dosis múltiple, y probablemente el esquema
convencional es el que corresponde a la administración de insulina regular +
insulina intermedia, antes del desayuno y la cena.
ANEXOS
ALGORITMO DE TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2