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Fue secretario particular del gobernador del Estado de México, coronel Filiberto
Gómez, y de Carlos Riva Palacio, presidente del Partido Nacional Revolucionario
(PNR), y llegó a ocupar la secretaría general del comité del PNR en el Distrito
Federal. En 1928 optó por el vasconcelismo y, tras el triunfo de Pascual Ortiz
Rubio, en 1929, se exilió voluntariamente a Guatemala, aunque regresó poco
después. Fue interventor del Banco Nacional Obrero y, desde 1933 hasta 1943,
de Fomento en los Talleres Gráficos de la Nación.
En 1946, cuando Miguel Alemán asumió la presidencia de la República, Isidro
Fabela fue elegido senador por el Estado de México y López Mateos quedó como
suplente. Al ser nombrado Fabela representante mexicano en el Tribunal
Internacional de La Haya, López Mateos ocupó su lugar en la Cámara Alta y lo
ostentó hasta 1952. En 1952 dirigió la campaña presidencial de Adolfo Ruiz
Cortines, en cuyo Gobierno fue ministro de Trabajo y Asuntos Sociales (1952-
1957). El 4 de noviembre de 1957 se anunció su candidatura a la presidencia de
la República y fue elegido en julio de 1958.