transgenesis en animales

LA TRANSGÉNESIS

La transgénesis se puede definir como la introducción de ADN extraño en un genoma, de modo que
se mantenga estable de forma hereditaria y afecte a todas las células en los organismos
multicelulares. Generalmente, en animales, el ADN extraño, llamado transgen, se introduce en
zigotos, y los embriones que hayan integrado el ADN extraño en su genoma, previamente a la primera
división , producirán un organismo transgénico; de modo que el transgén pasará a las siguientes
generaciones a través de la linea germinal (gametos).

Entre las aplicaciones de los animales transgénicos se pueden destacar:

● La posibilidad de estudiar a nivel molecular el desarrollo embrionario y su regulación.

● Manipular de forma específica la expresión génica in vivo.
● Estudiar la función de genes específicos.
● Poder utilizar a mamíferos como biorreactores para la producción de proteinas humanas.
● La corrección de errores innatos de metabolismo mediante terapia génica.

La transgénesis puede efectuarse siguiendo dos estrategias distintas:

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1. Transgénesis por microinyección de zigotos

Desde que en 1982 se obtuviera un ratón transgénico, la producción de animales transgénicas

es cada vez más cotidiana, existiendo ya animales transgénicos de las siguientes especies:
ratón, rata, conejo, cerdo, vaca, cabra y oveja.
La técnica se realiza, fundamentalmente por microinyección y se realiza de la siguiente
forma:

❍ En la primera fase, se aislan un número grande de óvulos fertilizados. Se consigue

sometiendo a las hembras a un tratamiento hormonal para provocar una superovulación.
La fertilización puede hacerse in vitro o in vivo.
❍ En la segunda fase, los zigotos obtenidos se manipulan uno a uno y con una
micropipeta a modo de aguja, se introduce una solución que contiene ADN.
❍ En la tercera fase, estos óvulos son reimplantados en hembras que actuarán como
nodrizas permitiendo la gestación hasta término.

Por último, tras el destete de los recién nacidos, éstos se chequean, para ver si ha ocurrido la
incorporación del transgén.

2. Transgénesis por manipulación de células embrionarias.

Una estrategia más poderosa para la transgénesis implica la introducción de ADN extraño en
células embrionarias totipotentes(células ES) o células embrionarias madres (células EM).
Estas células se toman del interior de la blástula en desarrollo y se pasan a un medio donde
se tratan con distintos productos con lo que se conseguirá que las células no se diferencien, y
se mantiene su estado embrionario.

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El ADN extraño se introduce en las células ES mediante diversas técnicas,posteriormente las

células transfectadas son reintroducidas en una blástula y ésta reimplantada en una hembra.

Con esta técnica los neonatos son quimeras ; pero mediante el cruce de éstas se consiguen
animales transgénicos con aquellas quimeras que hayan incorporado el transgén en su linea
germinal

Cuando la integración del transgén ocurre después de la primera

división celular, el animal es quimérico, lo que quiere decir que las
células de su cuerpo tienen diferentes características, según tengan o
no el transgén, así en la "ovecabra" quimera entre oveja y cabra, las
células de su piel, unas producían lana y otras pelo

CLONACIÓN DE ANIMALES

El principio de la clonación está en la obtención de organismos

idénticos genéticamente, y por tanto morfológic y fisiológicamente,
como lo son dos gemelos univitelinos. Esto ha sido el sueño de
muchos ganaderos, que han deseado que todo su ganado tuviera
las cualidades de algún ejemplar especialmente bueno.

Se pueden utilizar dos métodos para conseguir clones de

animales:

Obtención de una cerda 1. Por DISGREGACIÓN DE CÉLULAS EMBRIONARIAS.Se

transgénica
Un gen híbrido que contiene el
gen humano que codifica la
síntesis de una proteína de
interés biológico junto con el
promotor del gen que codifica
una proteína de la leche de rata,
se introducen por microinyección
en un óvulo de cerda fecundado.
El desarrollo de ese óvulo da
lugar a un animal transgénico
que tiene en todas sus células el
gen híbrido. Debido al promotor
elegido, ese gen solamente se
expresa en la glándula mamaria
basa en el mismo principio por el que nacen gemelos de
forma natural.Se pueden separar las células de un embrión
en diferentes estados de desarrollo, desde el estado de 2
células hasta el estado de mórula. Cada célula separada
puede funcionar como un zigoto que puede desarrollarse
para dar un individuo completo.
2. Por TRANSFERENCIA NUCLEAR. Se toman células
embrionarias en fase de mórula o blástula, obtenidas por
disgregación, se cultivan in vitro,y después se transfieren a
ovocitos a los que se les ha quitado el núcleo.
Se provoca la fusión de las dos células animales de modo
que el núcleo de la célula embrionaria quede en el interior
del ovocito, pudiendo éste empezar a funcionar como un
zigoto.

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de la cerda induciendo la Así se han obtenido 470 embriones clónicos de terneros de

producción de la proteina un único embrión donante de células.
humana en la leche.

Cuanto más diferenciadas estén las células donantes de

material genético, más difícil es conseguir la
reprogramación de dicho material genético para que pueda
iniciar la diferenciación de la célula receptora. Actualmente
es posible obtener clones de células totalmente
diferenciadas de un animal adulto que actúan como
donantes de su material genético, como ocurrió en el caso
de la famosa oveja Dolly.

El ganado transgénico que se emplea para producir proteinas terapeúticas, debe

contener en el ADN extraño de sus células, además del gen codificante de la
proteina, una secuencia o promotor que haga que se exprese dicho gen en
unas determinadas células solamente.
Por ejemplo, si se quiere que la proteina se produzca junto con la leche, el
transgén se fusiona con una secuencia reguladora de una proteina de la leche,
con lo que la proteina sólo se formará en las células de glándulas mamarias.

Esto es lo que se hizo con la oveja Tracy en 1992, la primera oveja que produjo
una proteina humana, la alfa-antitripsina bajo la dirección del promotor ovino de la
beta-lactoglobulina. Dicha proteina se produce en una cantidad de 35 g/l, la cual
se emplea para curar el edema pulmonar.

Lo mismo se ha hecho para la famosa cerda Genie, que fabrica en su leche la

proteina C humana que controla la coagulación sanguinea y es necesaria para los
hemofílicos.

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Cómo se crea un animal transgénico FUENTE: www.heraldo.es

Los tres métodos principales empleados en la creación de animales transgénicos son las
microinyecciones de ADN, la transferencia o eliminación de genes mediante manipulación
de células madre embrionarias y la transferencia de genes mediante vectores virales. Un
transgén es el fragmento de ADN manipulado que se desea introducir en el genoma del
animal. El transgén debe contener, además del gen que se desee insertar, ADN adicional
por delante (secuencia promotora) y por detrás (poli-A) en las hebras constituidas por los
sucesivos pares de bases. Este ADN adicional es el que garantiza el engarce de las hebras
en el genoma del animal receptor.

Microinyección de ADN

Se trata de la microinyección directa de un gen determinado o de una combinación de

genes de un miembro de la misma o de distinta especie, en el pronúcleo de un óvulo
fecundado in vitro. El ADN introducido puede dar lugar a la expresión exagerada o muy
escasa de ciertos genes o a la manifestación de genes completamente nuevos en las
especies animales.

Una vez realizada la microinyección, los óvulos se introducen en los oviductos de madres
adoptivas en las que se han inducido condiciones de embarazo mediante el apareamiento
previo con un macho vasectomizado (estéril).

Tan sólo un pequeño porcentaje de los animales que nacen con este método son
realmente transgénicos, o sea, portadores totales y transmisores del transgén añadido de
una generación a la siguiente mediante la línea de células germinales. Por otro lado,
apenas una proporción de los animales nacidos de progenitores transgénicos expresan el
nuevo transgén de forma satisfactoria. Por ello, los animales que nacen de esta manera
se cruzan con animales no transgénicos para que en la siguiente generación nazca un
híbrido (heterocigoto) que, a su vez pueda cruzarse sucesivamente hasta que nazca un
animal homocigótico con el nuevo gen expresado satisfactoriamente.
La principal ventaja de este método es que resulta fácilmente aplicable a una amplia
variedad de especies.

Transferencia mediante vectores virales

Los retrovirus son capaces de transportar la secuencia génica que se quiera insertar
hasta el núcleo de las células receptoras. Sin embargo, como con la microinyección,
también aquí el gen se inserta al azar en el genoma. Puesto que el ADN se localiza en
distintos lugares en células diferentes, los animales que nacen de esta forma suelen ser
mosaicos genéticos o quimeras, no expresan completamente la característica que aporta
el nuevo gen insertado porque no todas sus células lo portan, por lo que hay que realizar
mezclas y selecciones hasta conseguir el animal completamente transgénico. La
transmisión del transgén sólo es posible si el retrovirus se integra en algunas de las

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células germinales.

Transferencia mediante manipulación de células madre embrionarias

Este sistema se utiliza cuando hay que dirigir las secuencias génicas a lugares específicos
del genoma. Las células madre son células indiferenciadas que tienen el potencial de
acabar siendo cualquier tipo de célula. En células de cultivo se pueden realizar
modificaciones genéticas predeterminadas, como la eliminación o sustitución de un gen o
de un solo par de bases. Las células madre modificadas se inyectan en embriones en fase
de blastocisto y el animal resultante (quimera) no expresará completamente la
modificación hasta que no se hayan producido selecciones sucesivas. Este método se ha
realizado con éxito en ratones, en concreto ha dado lugar a ratones que carecen de un
gen determinado (llamados "knock out") y que son muy útiles en investigación, pero no
se ha logrado en otro tipo de animales mayores

Lucía Huélamo
Laboratorios vivientes

En Estados Unidos, a las granjas de experimentación con animales transgénicos se les ha

empezado a llamar "pharms", haciendo un juego de palabras que intercambia el
significado original de la palabra granja (granja en inglés se dice "farm") por el de
"pharmacy" (que quiere decir farmacia). Y es que una de las aplicaciones de la
transgénesis en animales es su uso como biorreactores para producir proteínas y
sustancias biológicas de interés para la salud humana, que son segregadas en la leche
por el ganado.

El Instituto Roslin de Escocia desarrolló en 1990 la primera oveja transgénica que

segregaba alfa-1-antitripsina (también llamada alfa-1-proteinasa) en su leche. Esta
enzima se emplea en el tratamiento del enfisema pulmonar, una enfermedad que suele
tener carácter hereditario y que afecta a las fibras elásticas de los pulmones. La leche de
estas ovejas -que por ahora no muestran signos de verse afectadas en su salud--

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contiene hasta un 30% de alfa-1-antitripsina, una sustancia que también se encuentra en

experimentación en los Laboratorios PPL para el tratamiento de la fibrosis quística.
Además de las ovejas productoras de alfa-1 antitripsina, actualmente se experimenta con
la creación de animales transgénicos que produzcan fibrinogen (un tratamiento contra las
hemorragias), proteína C (que previene la formación de coágulos y trombos sanguíneos)
y factor VII (para las personas con hemofilia).

La elaboración de productos farmacéuticos es uno de los resultados más visibles de las

investigaciones con animales transgénicos, pero la mayor parte de este tipo de animales
se destinan a la investigación básica. Los ratones transgénicos, por ejemplo, han
aportado una nueva visión a los científicos sobre cómo funciona el sistema inmune, el
cerebro, la memoria, la formación de órganos y han sido especialmente valiosos en
oncología. Muchas formas de investigación sobre el cáncer, como la metástasis y el
ataque del sistema inmune a los tumores cancerígenos o el abastecimiento sanguíneo de
estos tumores (angiogénesis), no son posibles en cultivos de laboratorio, por lo que es
necesario experimentar en animales vivos. Ahí, los ratones nos están proporcionando una
ayuda incalculable. Los animales transgénicos se emplean también para determinar lo
peligrosos que pueden llegar a ser los compuestos cancerígenos. Algunos ratones de
experimentación, por ejemplo, han recibido un gen que los hace más sensibles a los
carcinógenos, de forma que desarrollan el cáncer más rápido que un ratón normal y
hacen que sea innecesario el empleo de muchos animales en una investigación.

Otra aplicación de los animales transgénicos es su uso en experimentos para asegurar

que los fármacos recién elaborados no provoquen reacciones alérgicas. Es decir, que el
nuevo compuesto no libere en el sistema inmune anticuerpos que debiliten el efecto
positivo de la medicación. Esto ha sido de gran importancia en el desarrollo de nuevos
derivados de la insulina. Cuando el gen de la insulina humana se inyecta en los ratones,
su sistema inmune desarrolla una tolerancia a la insulina, de la misma forma que lo hace
nuestro propio cuerpo. Al ser inmunizados, los ratones se pueden emplear para testar si
los cambios en la arquitectura de la molécula de insulina se siguen tolerando o si se inicia
la producción de anticuerpos perjudiciales. Este tipo de estudio es la única forma de
testar el efecto alergénico de ciertos medicamentos antes de que sean administrados a
pacientes humanos.

El desarrollo de cerdos transgénicos -como los cinco lechoncitos que nacieron en una
granja de experimentación de Blacksburg, Virginia (EE.UU.), subsidiaria de la empresa
escocesa PPL Therapeutics, con el potencial de servir de fuente de donación de órganos
para ser transplantados a seres humanos- ha abierto otra aplicación que, hasta ahora se
consideraba difícil por el problema de rechazo que el sistema inmune podría plantear
frente a un órgano animal. Si sus tejidos pueden ser realmente tolerados por el sistema
inmune, se habrá solucionado el problema mundial de escasez de órganos.

Además de estas aplicaciones de los animales transgénicos como laboratorios vivientes,

las nuevas técnicas se pueden aplicar también a la cría ganadera para conseguir, por
ejemplo, animales de consumo humano que crezcan más rápido, con menos grasa y
resistentes a las enfermedades.

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Clonado

¿ COMO PODEMOS DEFINIR LA CLONACION ?

Es la tecnología para producción de individuos genéticamente idénticos. Es un sistema de

reproducción en la que no participan ovocitos y espermatozoides en la formulación
genética, sino que la carga genética contenida en el ADN de los cromosomas es provista
por células somáticas. Se han utilizado diferentes tipos de células, de origen embrionario,
fetal o diferenciadas de animales adultos, que transferidas a ovocitos enucleados
producen un nuevo individuo genéticamente idéntico a la célula donante.

¿ EN QUE CONSISTE LA TRANSFERENCIA NUCLEAR Y CLONADO ?

El principio básico de la transferencia nuclear es remover el núcleo de un ovocito no

fertilizado y transferirle el núcleo o en la mayoría de los casos una célula completa. La
extracción del núcleo del ovocito se realiza generalmente por aspiración con diminutas
pipetas manejadas con sofisticados micromanipuladores. Cuando se introduce solamente
el núcleo se hace por microinyección pero cuando lo que se incorpora es la célula
completa se hace por fusión eléctrica. El núcleo del ovocito no fertilizado normalmente se
encuentra en estado aquiescente esperando ser fertilizado por el espermatozoide. Luego
de la fertilización será el espermatozoide mediante un proceso llamado "activación" quien
inicie una serie de sucesivas divisiones celulares. En el caso de la transferencia nuclear la
activación debe ser realizada artificialmente por la aplicación de diversos métodos
químicos o físicos. Luego de activado en los ovinos y los caprinos los embriones se
transfieren tempranamente en forma quirúrgica a las recipientes que los gestarán, en los
bovinos se los cultiva in vitro por varios días para luego transferirlos en forma no
quirúrgica. Dado que cada célula no reproductiva de un individuo tiene la misma
información genética, por transplante nuclear teóricamente se pueden producir tantos
animales idénticos como se desean. Además los clones producidos a partir de un animal
podrán ser clonados nuevamente. Este grupo de animales idéntico se llama "clon" y por
eso transferencia nuclear y clonado en la práctica son usados como sinónimos.

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¿ CÓMO SE DESARROLLÓ LA TÉCNICA DE TRANSFERENCIA NUCLEAR?

La tecnología básica para transplante nuclear en los mamíferos fue desarrollada en los
años 80. El ratón fue inicialmente utilizado, pero las experiencias en esta especie
fracasaron. Sin embargo, Williadsen en 1986 usando células de embriones tempranos
produjo los primeros corderos clonados. Con el mismo tipo de célula un año después se
produjeron los primeros terneros clonados. Numerosos factores llevaron a que la técnica
de clonado con células embrionarias no tuviera difusión y a que los investigadores y
profesionales argentinos no la lleváramos a la práctica. Entre ellas el hecho que se debía
trabajar con células embrionarias con mérito genético desconocido, los embriones
tempranos tienen un número reducido de células y las experiencias de ir incrementando
su número por sucesiva clonación dieron malos resultados. Sumado a las bajas tasas de
preñez y a dificultades en el parto debido al excesivo tamaño de los crías llevaron a que
la técnica no pudiera extenderse comercialmente. El entusiasmo inicial fue disminuyendo
y prácticamente ninguna compañía estaba usándola comercialmente hasta el nacimiento
de Dolly en 1997. Tres años atrás nadie consideraba que era posible crear individuos
genéticamente idénticos a partir de una célula de animal adulto. Pero el grupo de
investigación del escocés Dr. Ian Wilmut demostró con el nacimiento de la oveja Dolly lo
impensable. Todavía los resultados en el clonado de animales adultos eran poco
eficientes por lo que se considero la posibilidad de usar células fetales. Con estas células
el Dr. Wilmut y el grupo de la universidad de Massachusetts integrado por el argentino
Dr. José Cibelli produjeron los primeros ovinos y bovinos respectivamente clonados y
transgénicos. Demostrando que la técnica de clonado era extremadamente eficiente para
producir animales transgénicos. La ventaja de las células fetales es que se pueden
obtener en gran cantidad y multiplicar fácilmente en condiciones in vitro. Uno de los
factores mas importantes en el clonado es la apropiada sincronización en el ciclo celular
entre la célula donante y el citoplasma del ovocito enucleado. Dos métodos han
demostrado ser eficientes para producir crías viables por clonado y han originado
patentes que se disputarán el mercado. El método del grupo escocés las células donantes
se las induce a un estado quiescente por privación de suero (llamada estadio G0). El
suero es un componente común en los medios de cultivo y estimula la división de las
células, sin el suero ellas no se dividen y se sincronizan en G0. El método desarrollado
por el grupo de la Universidad de Massachusetts las células donantes se encuentran
dividiéndose activamente y al comienzo del ciclo celular (fase G1). A comienzos de 1998
todavía no se habían repetido los resultados de clonación con animales adultos, fue
cuando el grupo liderado por el Dr. Yanagimachi en Hawai produjo numerosos ratones
por clonado a partir de células del cumulus. Estas células están normalmente rodeando al
ovocito y en comunicación con el mismo. Investigadores japoneses tuvieron aun
resultados mas alentadores dado que produjeron varios terneros clonados a partir de
adultos usando también células del cumulus. Recientemente fue demostrado en el ratón
que es posible clonar machos adultos, todos los trabajos previos tal vez por simple
casualidad habían producido solo hembras.

Enlaces a otras páginas, WEB TEMA : "Transgénesis en Mamíferos"

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BASES DE DATOS

● TBASE
● Whole Mouse Catalog
● Mouse Knockout Mutation Database
● Unofficial Directory of NIH Targeted Mutant Mice
● Transgenic Rodents for the study of mutation in animals (Big Blue WEB site)
● Database of Gene Knockouts (Frontiers in Bioscience)
● Induced Mutant Resource (IMR) The Jackson Lab
● A. Nagy's CRE-Database
● What's wrong with my mouse?
● H. Bujard's WEB (Transgenes inducibles por tetraciclina)
● L. Hennighausen's WEB (Transgénesis en glándula mamaria, tetraciclina, etc...)
● The I.M.A.G.E. consortium
● Molecular Biology Database Collection (NAR 2001, 29: 1-10)
● List of MOUSE INBRED strains (Jackson Lab)
● FlyBase (Drosophila melanogaster)

PROTOCOLOS / INSTITUCIONES

● Roslin Institute
● The Jackson Laboratory
● MRC (Harwell, UK) Mammalian Genetics
● Oak Ridge National Laboratory (Mutant Mouse Database)
● YAC & BAC transgenesis (L. Montoliu's WEB page)
● Globin Gene WEB
● EMMA (European Mouse Mutant Archive), Monterotondo (Italy)
● Cold Spring Harbor Laboratory
● European Molecular Biology Laboratory (EMBL)

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● National Institutes of Health (NIH)

● Envio/recepción de animales a/desde paises extranjeros
● Nomenclature of mouse strains (including new names for 129 mouse substrains)
● Transgenic Mouse Research (Univ. California, Davis)
● Developmental Biology Virtual Library
● Preparation of YACs for microinjection (protocol, Lluís Montoliu-CNB)
● Preparation of BACs for microinjection (protocol, Thom Saunders-USA)
● Generation of Transgenic Mice (Laboratory Manual, Lluís Montoliu-CNB)
● BAC/PAC resources
● BAC/PAC protocols
● GENES "on-line" + EXPERIMENTS "on-line" (ERGITO, Benjamin Lewin)
● ET-cloning protocolos (homologous recombination in bacteria, F. Stewart's lab,
EMBL)

PROGRAMAS INFORMÁTICOS PARA GESTIÓN DE COLONIAS DE

ANIMALES

● MICE (PC/Mac)
● Virtual Nitrogen Tank (PC/Mac) (to monitor frozen stocks of biological samples)
● Colony, Facility and Colony Pro
● Progeny, Pedigree
● LAMS
● Pedigree/Draw, Pedsys
● Animal Colony Databases (R. Williams' lab) based on Filemaker
● RATON (Lluís Montoliu's lab) based on Filemaker (request by e-mail)
● Map Manager Software
● Mendel's Software
● MouseUp1.5 (Hypercard, Macs) by Michael Stockelman
● Big Bench Mouse
● PROCOPLA (Secal)

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CROMATINA Y MECANISMOS DE EXPRESIÓN

● BIOBASE
● Transcription Regulatory Regions Database (TRRD)
● The Eukaryotic Promoter Database (EPD)
● Chromatin Structure and Function
● Waterborg's Chromatin HomePage
● Chromatin Network
● Euchromatin Network
● Histone Sequence Database
● The Cell Nucleus
● Control of Gene Expression
● Globin Gene Server
● RNAi

BIOLOGÍA/ANATOMIA/FISIOLOGÍA DEL RATON/LIBROS SOBRE

ANIMALES TRANSGÉNICOS

● Guided necropsy of a mouse

● Virtual Mouse Necropsy
● Guide to the necropsy of a mouse (Eulep)
● Review of Rat anatomy
● The (In)visible mouse (Univ. California, Davis)
● Mouse brain library and atlas
● Interactive Mouse Histology Atlas (NIH)
● NetVet Rodents
● Gross and microscopic anatomy of the mouse embryo
● Zygote: A Developmental Biology Website

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● Mouse physiology
● Mouse Facts (Jackson Lab)
● Biology and Physiology of mammary gland (Murine models of human breast
cancer)
● Guide for organ sampling and trimming procedures in mice+rats
● RENI Main selection menu
● Rodent Clinical Pathology
● The virtual embryo
● Mouse coat colour genes
● Hypopigmentation diseases in mice and human
● Hormones (i.e. PMSG) freely available (NHPP Program)
● Libros sobre animales transgénicos y knockouts (The Jackson)
● Generation of Transgenic Mice. A laboratory manual (Lluís Montoliu, 1997)
● Mouse Genetics Book in the WEB (Lee Silver, Princeton University)
● Mouse Genetics Book in the WEB (Lee Silver, Princeton University) JACKSON
LAB
● Transgenic Mouse Pathology Database

TUMORES EN EL RATON

● Mouse Tumor Biology Database (Jackson)

● Tumors in 129, C57BL/6 and 129xC57BL/6 mice
● Hematopoietic Neoplasms in Mice

CLONACIÓN / TRANSFERENCIA NUCLEAR / STEM CELLS

● Nuclear Transfer / Cloning (Roslin Institute)

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● Clonación y Manipulación de Embriones (E. Iáñez, Univ. Granada)

● WEB con información sobre "Embriones, Células Madre y Clonación"

GENOMAS

● Sequencing Mouse Genome (NIH)

● Mouse BAC sequencing program
● Human Genome Database
● Nature Genome Information Centre
● Genome Landmarks (Science)
● Functional Genomics (Science)
● Celera
● Human Genome Sciences
● Genewatch UK
● The National Human Genome Research Institute
● Whitehead Institute for Biomedical Research
● On Line Mendelian Inheritance in Man (NCBI)
● Especial "Genes y Genomas" EL PAIS
● Sanger Centre
● Ethical, Legal, and Social Implications of Human Genetics Research
● DNA from the Beginning (básico, divulgativo)
● Human Genome Working Draft (Public Project)
● Ensemble Genome Server (Sanger Centre + EBI)
● The Human Genome (NIH)
● Mouse Sequencing Project (I)
● Mouse Sequencing Project (II)
● Mouse Sequencing Project (III), Mouse ensemble EMBL
● Mouse Genome Project (BLAST, Jackson Mouse Informatics)
● Mouse Genome (96% coverage) Ensembl (EBI)
● Nature Paper (Public Project)

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● Science Paper (Celera Project)

PROGRAMAS INFORMATICOS DNA/GENOMAS

● Repeat Masker
● PIP Maker
● VISTA
● MAR (matrix attachment regions) finder
● Nucleotide PUBMED
● GenBank
● Oligos
● Gene Identification sites
● WWW DNA/Gene Servers
● DNA/Gene computational services at EMBL Database
● Comparative Genomic Analysis Tool (CGAT)
● DoubleTwist (Gene Tool)
● MacMolly (Lite)
● DNA Strider
● Mac Vector
● Bioinformatics software tools
● Gene Construction / Gene Inspector (Texto)
● Bioinformatics and molecular analysis section (BIMAS-NIH)
● Factores en TRANS (BIMAS-matrix)

EMPRESAS

● Charles River Laboratories

● Harlan
● Taconic

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● PPL- Therapeutics
● Pharming
● Novartis
● Geron
● Advanced Cell Technology
● Genzyme
● Lexicon Genetics
● Nexia Biotechnologies Inc
● AFIGEN
● genOway
● Mice&More
● DNX Transgenic Service
● Eppendorf
● National Band & Tag (identificadores, pendientes ratones)
● Research Genetics
● Nucleis
● GlasswoRX
● Narishige
● Nikon
● Olympus
● Specialty Media
● National Band & Tag Co.
● Fine Science Tools
● Life Technologies (Gibco-BRL, now Invitrogen)
● GeneBridges (ET-cloning)

PATENTES

● European Patent Office

● US Patent Office
● Oficina Española de Patentes

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SERVICIOS DE TRANSGENESIS (*=con protocolos)

● The Microinjection Workshop*

● Mouse Transgenic Group (ICSM, UK)
● Transgenic Group (Univ. Michigan, USA)*
● Transgenic Core Facility (Univ. Texas)*
● Transgenic Service (EMBL, Heidelberg, Germany)
● Cancer Center at Washington University (ES cell core)*
● Transgenic Mouse Core Facility (Univ. Virginia)*
● Memorec Transgenic Service (Cologne, Germany)
● Transgenic Service (Netherlands Cancer Institute)
● Transgenic Mouse Service (Univ. Yale)*
● Transgenic & KO Service (Univ. Toronto)
● Karolinska Institute Transgenic Services *
● Transgenic/ES facility (NYU-Skirball Institute)
● Transgenic Central Facility (ZMBH-Univ. Heidelberg)
● Servicio de Experimentación Animal (SEA, Parque Científico de Barcelona)

SOCIEDADES Y BOLETINES ELECTRONICOS

● International Mammalian Genome Society

● International Embryo Transfer Society
● COMPMED list (comparative and laboratory animal medicine)
● M.G.I. (Mouse Genetics Informatics) WEB page
● Transgenic-List WEB page
● Transgenic-List "old" archives (1996-2000)
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transgenesis en animales

● Sociedad Española de Bioquímica y de Biología Molecular (SEBBM)

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● Sociedad Española de Genética (SEG)
● RedIRIS, servicio de Listas de Distribución
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● Asociación Española de Genética Humana

REVISTAS CIENTÍFICAS

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CURSOS, CONFERENCIAS, MEETINGS, WORKSHOPS

● EMBL courses, meetings and workshops

● Cold Spring Harbour Laboratory Meetings and Courses
● Scientific mouse meetings sponsored by NIH
● Gordon Research Conferences
● Keystome Symposia Meetings
● The Jackson Laboratory Courses and Conferences
● Instituto Juan March de Estudios e Investigaciones
● Fundacion Ramon Areces
● Pathology and Biology of Genetically Engineered Mice
● CNRS Symposia
● Congresos y Reuniones Internacionales (Base de Datos - CICA)

FUENTE http://www.
cnb.uam.es/~transimp/index.html

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