METABOLISMO DE LÍPIDOS

La propiedad de ser moléculas apolares o hidrofóbicas, insolubles en agua y

solubles en solventes no-polares, es la que define las características comunes a las
sustancias llamadas lípidos. La mayoría de ellas, pero no todas, contienen ácidos
grasos (AG) o son derivados de ellos. Los lípidos tienen como papel fundamental el de
servir como combustibles para la generación de energía metabólica. Los más complejos
forman parte de las membranas celulares. Otros lípidos son pigmentos, vitaminas o
actúan como mensajeros (hormonas y prostaglandinas) en el control del metabolismo.

Un mamífero tiene entre un 5-25% de su masa corporal en forma de lípidos de los

cuales el 90% son triacilglicéridos (TAG o triglicéridos) almacenados en el tejido
adiposo. Los adipocitos son células especializadas que contienen glóbulos gigantes de
grasa que ocupan la mayor parte del espacio intracelular. Estas grasas neutras
constituyen la principal fuente de energía celular, en segundo lugar, están las reservas
de glucógeno.

DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN DE LÍPIDOS

La dieta de una persona adulta normal contiene entre 60 y 150 g de lípidos, 90%
de ellos son triacilglicéridos, contenidos en los aceites vegetales, margarina,
mantequilla, en la grasa de las porciones de tejido graso de la carne y de los embutidos.
El 10% restante esta constituido por fosfolípidos (principalmente la lecitina), colesterol y
esteroles vegetales. La mayoría de los TAG contienen AG saturados o no, de cadena
larga (16 o más átomos de carbono). Los AG de cadena media (de 6 a 14 átomos de
carbono), tales como los del aceite de nueces y otras semillas y las grasas de la leche,
son poco abundantes en la dieta de un adulto. Los AG de cadena corta son muy poco
abundantes en la dieta normal. Merece especial atención el ácido linoleico, (C 18:2) el
cual es un ácido graso esencial, es decir que debe ser ingerido con la dieta porque no lo
podemos sintetizar y es necesario para algunas funciones celulares muy importantes. El
ácido linoleico puede ser convertido en el organismo en ácido araquidónico, que es el
precursor de las prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos. En una dieta normal,
generalmente se encuentra el ácido linoleico en concentración suficiente como para no
requerir su aporte adicional.
DIGESTIÓN DE LOS LÍPIDOS
La digestión de los lípidos ocurre principalmente en el intestino delgado, gracias a
las enzimas lipolíticas liberadas por el páncreas exocrino y a la acción emulsificadora de
las sales biliares. Dado que las grasas son poco solubles en un medio acuoso como lo
es el contenido de la luz del tubo digestivo, esta función emulsificadora de las sales
biliares es muy importante para la digestión y absorción de los lípidos. La emulsificación
de los lípidos es facilitada por los movimientos peristálticos del intestino.

Los lípidos son dispersados en primer lugar en el estómago. Aunque se ha

descrito una lipasa gástrica, su actividad es cuantitativamente importante solo en
lactantes. La llegada de los lípidos al intestino provoca la liberación de las hormonas
secretina y colecistoquinina-pancreozimina por las células intestinales; estas hormonas,
1
 A. ESTRUCTURA DE LOS LÍPIDOS
Dos grupos generales:
Que contienen ácidos grasos
Isoprenoides (derivados de un isopreno de 5 carbonos)

Que contienen ácidos grasos (R-COOH)

o Ácidos grasos: Ácidos monocarboxílicos con una cadena
hidrocarbonada.

o Triacilgliceroles: Ácidos grasos esterificados a glicerol.

o Glicerofosfolípidos o fosfoglicéridos:
 Dos ácidos grasos esterificados al glicerol.
 Otros grupos esterificados al fosfato del carbono 3.
Figura 1A: Diagrama que muestra un resumen de la estructura de
 Componentes predominantes de las membranas.
los lípidos que poseen ácidos grasos.
o Esfingolípidos (derivados de la esfingosina):
 Esfingosina + ácido graso + fosfato
 Esfingosina es un amino alcohol de 18 carbonos con una
instauración.
 Ceramidas: los ácidos grasos se unen por
medio de un enlace amida al grupo amino de
la esfingosina.

o Glucoesfingolípidos o glucolípidos: esfingosina + ácido

graso + carbohidrato.
 Fosfolípidos: esfingomielina.

Isoprenoides
o Esteroides (colesterol y sus derivados).
o Vitaminas liposolubles.
o Terpenos.

Figura 2A: Representación de la estructura de los esfingolípidos.

2
conducidas por la sangre, estimulan la liberación del jugo pancreático, desde el páncreas
y de la bilis desde la vesícula biliar.

Además de las enzimas que intervienen en la digestión de los carbohidratos,

proteínas y ácidos nucleicos, el jugo pancreático contiene tres enzimas que catalizan la
hidrólisis de los lípidos y una coenzima, la colipasa. Las enzimas lipolíticas son:
-Lipasa pancreática.
-Colesterol esterasa.
-Fosfolipasas.

LIPASA PANCREÁTICA

Es una enzima relativamente poco específica que cataliza la hidrólisis de los TAG
para formar ácidos grasos libres y 2-monoacilgliceroles. Esta enzima es la principal
enzima digestiva de los TAG y solo hidroliza enlaces éster entre el glicerol y los ácidos
grasos en posición alfa, de manera que libera ácidos grasos libres (AGL) y 2-
monoacilgliceroles (Fig. 1). Además, ataca solamente a los TAG que se encuentran en
la superficie de una gota de grasa, es decir en la interfase agua-grasa, de manera que la
velocidad de la reacción es una función de la superficie ofrecida a la enzima para su
acción, por lo que la emulsificación de las grasas por los componentes de la bilis, es
esencial para garantizar una velocidad de reacción adecuada. La lipasa pancreática
tiene un pH óptimo entre 8 y 9. Requiere también de la presencia de la colipasa, la cual
es una proteína que facilita el anclaje de la lipasa a la partícula de grasa que va a ser
digerida y por lo tanto activa a la lipasa.

Figura 1: Acción de la lipasa pancreática.

COLESTROL ESTERASA

Tiene un pH óptimo de 6,6 a 8,5 y cataliza la hidrólisis de los ésteres de

colesterol. Hidroliza el enlace formado entre un AG y el colesterol dando como
productos AG y colesterol libre (Fig. 2).

3
 B. LOS ACIDOS GRASOS POLI-INSATURADOS DE LA SERIE
OMEGA 3( -3) Y EL RIESGO DE ENFERMEDAD CORONARIA
CARDIACA (ECC)
Varios estudios epidemiológicos mostraron por primera vez
que las poblaciones de países que consumen altas cantidades de
grasas saturadas, ricas en ácido palmítico (C 16:0) y esteárico (C
18:0), abundantes en huevos, carne y grasa animal, tenían altos
niveles de colesterol sérico y altas tasas de ECC. El mecanismo por el
cual la grasa saturada aumenta el colesterol sérico no está
completamente comprendido, pero se ha sugerido que reducen la
afinidad del receptor de la LDL por las lipoproteínas o reducen la
expresión del receptor. Es probable que no todas las grasas saturadas
sean igualmente aterogénicas. Los AGL de cadenas intermedias como
los presentes en el aceite de coco, la leche, y el aceite de palma son
considerados más aterogénicos que los de cadenas más largas (C18
o más). Las dietas ricas en margarina o en manteca (ricas en ácido
elaídico, un ácido graso monoinsaturado tipo trans) elevan la
concentración sérica de colesterol, mientras que el ácido oleico,
presente en el aceite de oliva no tiene efecto sobre los niveles de LDL,
sin embargo, éste es considerado más benéfico que el ácido linoleico,
abundante en los aceites vegetales comunes.
El interés por este tipo de ácidos grasos surgió de la noción de
que poblaciones que tradicionalmente consumen grandes cantidades
de pescado tienen menor incidencia de ECC que las que comen
menos pescado. Los ácidos grasos poli-insaturados de la serie -6
decrecen los niveles de colesterol sérico, al igual que -3. Sin
embargo, estos últimos disminuyen el riesgo de ECC porque decrecen
la agregación plaquetaria. Este efecto se cree debido a que, mientras
que los -6 son precursores de tromboxanos y prostaglandinas que
son agentes agregantes moderados y vasoconstrictores, los ácidos
grasos de la serie -3, son convertidos en tromboxanos,
prostaglandinas y leucotrienos que son poderosos agentes anti-
agregantes, anti-inflamatorios y anti-trombóticos. Así, cuando la dieta
es rica en ácidos de la serie -3 en relación con los de la serie -6, (y
éstos últimos están en dosis altas de 2-12 g/ día), se favorece una
condición anti-agregante, anti-inflamatoria y anti-trombótica que tiene
un efecto reductor del riesgo a sufrir ECC.
Tabla B1: Ácidos grasos de importancia fisiológica
14:0 Ác i d o m i rís t ic o CH3(CH2)12COOH
16:0 Ácido palmítico CH3(CH2)14COOH

Uno de los descubrimientos mas recientes en esta área, es 16:1

Ácido palmitoleico CH3(CH2)5C=C(CH2)7COOH
que los ácidos grasos poli-insaturados tienen efectos benéficos ω7,Δ9
(reducen algunos factores de riesgo de ECC). Estos ácidos grasos
18:0 Ácido esteárico CH3(CH2)16COOH
reducen la síntesis hepática de TAG. Los ácidos grasos se numeran
desde el grupo COOH (carbono 1), los ácidos grasos poli-insaturados
18:1
con dos o mas dobles enlaces, casi siempre de tipo cis se designan Ácido oleico CH3(CH2)7C=C(CH2)7COOH
ω9,Δ9
como n, donde n es el número de primer carbono que participa en la
18:2
insaturación contado a partir del carbono 1. Por ejemplo el ácido ω6,Δ9,12
Ácido linoleico CH3(CH2)4C=CCH2C=C(CH2)7COOH
oleico es 18: 9, es decir tiene 18 carbonos y una insaturación entre el
18:3
carbono 9 y el 10. Los bioquímicos usan frecuentemente la Ácido linolenico CH3CH2C=CCH2C=CCH2C=C(CH2)7COOH
ω3,Δ9,12,15
terminología omega () que indica el número de carbonos desde el
extremo metilo hasta el primer carbono que tiene la insaturación. En 20:4
Ácido araquidónico CH3(CH2)3(CH2C=C)4(CH2)3COOH
ω6Δ5,8,11,14
esta nomenclatura el ácido oleico es de la serie -9. El linoleico y el
araquidónico son -6, y el linolénico , el eicosapentaenoico (EPA) y el
docosahexaenoico (DHA) son -3. Estos últimos tienen cadenas muy
largas (C 20) y abundan en los pescados marinos.

4
FOSFOLIPASAS

Existen dos tipos de fosfolipasas en el jugo pancreático: la fosfolipasa A1, que

hidroliza el enlace entre el AG esterificado al carbono 1 del glicerol (en los
glicerofosfolípidos) y la fosfolipasa A2, la cual hidroliza el enlace éster en la posición 2
del glicerol liberando otro AG.

Figura 2: Acción de la colesterol esterasa.

Figura 3: Acción de las fosfolipasas pancreáticas.

5
 EMULSIFICACIÓN DE LOS LÍPIDOS POR LOS COMPONENTES DE LA BILIS

La bilis contiene, además de los pigmentos biliares (bilirrubina), los siguientes

compuestos anfipáticos: sales biliares, fosfolípidos y colesterol, los cuales estabilizan la
emulsión que se forma gracias a la dispersión de las grasas provocada por los
movimientos peristálticos del intestino. Se forman estructuras llamadas micelas, en las
cuales el centro esta formado por los TAG, los ésteres de colesterol, así como la porción
hidrofóbica de las sales biliares, los fosfolípidos y el colesterol. En la superficie de las
micelas se ubican las partes hidrofílicas de las moléculas constitutivas de ellas. La
superficie polar de la micela (que posee los grupos polares) queda hacia fuera
facilitando la unión de la lipasa pancreática. La formación de micelas favorece la acción
de las enzimas lipolíticas pancreáticas. Las micelas formadas por los componentes de
la bilis y los lípidos aun sin digerir, las llamaremos primarias.

ABSORCIÓN DE LOS LÍPIDOS

La acción combinada de las enzimas lipolíticas sobre las micelas primarias

conduce a la formación de colesterol libre, AGL, 2-monoacilgliceroles y glicerol. Este
último es libremente absorbido por la mucosa intestinal y pasa al hígado gracias a la
circulación portal. Los demás productos de la acción lipolítica no son absorbidos
fácilmente debido a la presencia de una capa de agua relativamente inmóvil adyacente a
la mucosa intestinal. (Esto ocurre en todas las situaciones en las cuales soluciones
acuosas circulan por un tubo, las capas de agua más cercanas a la pared del tubo
circulan más lentamente). La presencia de esta capa de agua relativamente inmóvil, de
muy pocas moléculas de espesor, constituye una barrera que limita la absorción de los
lípidos debido a las características apolares de éstos, que dificultan su interacción con el
agua.

El obstáculo de la capa inmóvil de agua puede ser superado porque los productos
de la digestión de los lípidos, a medida que se forman, quedan incorporados en las
micelas de las que formaban parte. Este es un proceso al que hay que prestarle
atención. A medida que se van formando los 2-monoacilgliceroles, los ácidos grasos y
los demás productos de la digestión de los lípidos (excepto el glicerol), van quedando
incorporados a las micelas porque ellos también tienen carácter anfipático, de manera
que la micela original, que habíamos llamado primaria, poco a poco va enriqueciéndose
en productos de la digestión y por eso ahora la llamamos secundaria o mixta (Fig. 4). Lo
que está pasando es que una micela originalmente formada solo por lípidos sin digerir,
poco a poco se va transformando en una micela que contiene también gran parte de los
productos de la acción de las enzimas sobre ella.

La formación de estas micelas mixtas tiene el efecto de impedir que los productos
de la digestión de los lípidos se dispersen, quedando concentrados en una zona muy
cercana a la mucosa, por lo cual se crea un gradiente de concentración entre esta
llamada fase micelar y el interior de las células, a través de la capa de agua
relativamente inmóvil que ya se mencionó y la membrana plasmática de la porción

6
C. COLESTEROL
El colesterol es un compuesto vital para los humanos ya que es
el precursor de todos los esteroides, entre los cuales se encuentran
las hormonas sexuales, los corticosteroides y las sales biliares. Es un
lípido anfipático que forma parte estructural de las membranas y de
las lipoproteínas y es indispensable para el crecimiento celular. La
mayoría de las células sintetiza colesterol a partir del acetil-CoA
mediante una serie muy compleja de reacciones. Este proceso es
llamado colesterogénesis.
Tanto el colesterol sintetizado de novo, como el ingerido con
la dieta es transportado en la sangre unido a las lipoproteínas.
Formas de eliminación del colesterol o de inhibición de su síntesis:
Muchas investigaciones en animales de laboratorio han
mostrado que altas concentraciones de colesterol en el suero
promueven el desarrollo del aterosclerosis. Además, estudios
epidemiológicos realizados en humanos confirman que altas
concentraciones de colesterol (y otros lípidos) en el plasma
(superiores a 240 mg/dL) aumentan el riesgo de enfermedad coronaria
cardiaca (ECC). Estos estudios han permitido relacionar los hábitos
dietarios de diversas poblaciones humanas con el riesgo a sufrir ECC
y han determinado que existen factores dietarios que se correlacionan
con ese riesgo. Se ha establecido que los factores más importantes
son la obesidad y la inactividad física.
eliminación de colesterol que puede ser terapéuticamente manipulada.
Existen resinas que pueden unirse a sales biliares e impedir su
reabsorción, aumentando así la necesidad de que más colesterol
endógeno se convierta en sales biliares.
La otra forma importante de eliminación de colesterol es la
descamación de los epitelios. Como el colesterol forma parte de las
membranas, diariamente se pierde una cantidad de él con las células
que se descaman de los epitelios intestinal, renal y respiratorio, así
como las capas superficiales de la piel. Sin embargo, estas formas de
eliminación de colesterol no son terapéuticamente manipulables.
El principal enfoque terapéutico en pacientes con riesgo de
sufrir ECC ha sido el de reducir los niveles de colesterol asociado a la
LDL (a valores menores de 160 mg/dL) a través de modificaciones en
los hábitos dietarios o con el empleo de drogas que interfieren con la
reabsorción de los ácidos biliares (secuestradores de ácidos biliares),
inhibidores de la HMG CoA reductasa (estatinas) o que interfieren con
la producción de VLDL (ácidos fíbricos).

No existen en el humano vías metabólicas que permitan la

degradación o catabolismo del colesterol. Su eliminación del
organismo se realiza por medio de su conversión en sales biliares, en
productos del metabolismo de hormonas esteroideas (una pequeña
cantidad) o la pérdida normal de células muertas.

Las sales biliares se forman en el hígado a partir de colesterol,

se almacenan en la vesícula biliar y son secretadas al intestino en el
momento de la digestión. La mayor parte de ellas son reabsorbidas a
nivel del íleo terminal y regresan al hígado. Una porción de ellas es
excretada con las heces. Esta pequeña pérdida de sales biliares, que
deben ser resintetizadas cada día, constituye la única forma de
7
apical de las células intestinales. Este gradiente es mantenido, además, porque al entrar
a la célula intestinal los AGL y los 2-monoacilgliceroles se reesterifican para formar TAG.
Parte del colesterol también es reesterificado, por lo que la concentración de AGL,
colesterol y 2-monoacilgliceroles, como tales, es muy baja dentro de la célula. Como
puede notarse las sales biliares no solo favorecen la digestión de las grasas, sino que
también incrementan la velocidad de absorción. Todos los componentes de la micela
mixta son absorbidos a nivel del duodeno y yeyuno, a excepción de las sales biliares, las
cuales se absorben en un 90% a nivel del íleo terminal y vuelven al hígado, pudiendo
ser reutilizadas (circulación entero hepática de las sales biliares). El 10% restante no es
reabsorbido y se excreta con las heces. Esta pérdida representa una de las formas mas
importante de eliminación de colesterol del organismo (Véase COLESTEROL).

Los ácidos grasos de cadena corta, por ser mucho más solubles que los de
cadena larga y mediana, pueden ser absorbidos libremente y no se incorporan a las
micelas.

La deficiencia o ausencia de sales biliares en el intestino, independientemente de

la razón de ello, altera la digestión y la absorción de los lípidos, los cuales al no ser
digeridos se excretan en las heces y se produce esteatorrea. Como además está
alterada la absorción de las vitaminas liposolubles (A, D, K, y E), pueden observarse
signos clínicos de la deficiencia de estas vitaminas.

Una vez que los productos de la digestión de los lípidos se encuentran en el

interior de la célula intestinal, ocurre una serie de eventos que facilitarán su paso a la
sangre. Estos eventos incluyen: la resíntesis de los TAG (reesterificación) y de los
fosfolípidos y el ensamblaje de los lípidos absorbidos en complejos macromoleculares
llamados quilomicrones, los cuales constituyen la forma en la cual los lípidos de la dieta
son transportados a los diferentes tejidos. A continuación, se describen ambos
procesos.

RESTERIFICACIÓN INTRACELULAR DE TAG Y SÍNTESIS DE QUILOMICRONES

Este proceso se llama reesterificación porque se lleva a cabo con compuestos

lipídicos que provienen de la digestión, es decir que estaban ya esterificados (Note que
las enzimas lipolíticas que hidrolizan enlaces éster, son genéricamente llamadas
esterasas). Cuando los ácidos grasos penetran en la célula intestinal se unen a una
proteína fijadora de ácidos grasos o proteína Z. El proceso de reesterificación comienza
con la activación de los ácidos grasos de acuerdo a la siguiente reacción:

AG + SHCoA + ATP Acil-CoA + AMP + PPi

Esta reacción se lleva a cabo en dos etapas, en la primera se forma el

intermediario acil-AMP:
Ácido graso + ATP acil-AMP + PPi

8
 Luego el acil-AMP reacciona con la coenzima A para formar acil-CoA

Acil-AMP + SHCoA acil-CoA + AMP

La reacción es catalizada por la enzima tioquinasa o ácido graso-coenzima A

ligasa o sintetasa, la cual provoca la formación de un enlace tioéster entre el grupo
COOH del ácido graso y el SH de la coenzima A (Fig. 5). La hidrólisis del pirofosfato por
la pirofosfatasa inorgánica provoca un decrecimiento de la energía libre tal, que
garantiza que la reacción ocurra hacia la formación de acil-CoA.

La activación de los ácidos grasos es importante porque la formación del enlace

tioéster reordena los átomos del grupo carboxilo del ácido graso, de manera que éste se
hace más inestable y reactivo, lo que facilita la posterior formación de un enlace éster
con un grupo OH del glicerol (esterificación). Además, impide que los ácidos grasos
libres se incorporen a las membranas celulares debido a su naturaleza anfipática,
alterando su estructura.

Figura 5: Estructura de la Coenzima A.

El ácido graso activado reacciona entonces con un 2-monoacilglicerol para formar

un diglicérido con la liberación de SHCoA, reacción catalizada por la monoglicérido
acilasa. Otro acil-CoA se condensa con el diacilglicérido formado, liberando otra SHCoA,
para producir un TAG gracias a la enzima diacilglicérido acilasa. La mayor parte de los
TAG en el intestino son formados por esta vía, llamada del 2-monoacilglicerol. Una
pequeña porción de TAG es formada por la vía del glicerol-fosfato proveniente de la
reducción de la dihidroxiacetona-P del glicólisis, ya que la célula intestinal no posee la
enzima que forma glicerol-P a partir de glicerol y ATP (Fig. 6). La síntesis de TAG
ocurre en el retículo endoplasmático liso. Los TAG, los fosfolípidos y el colesterol se
unen en el aparato de Golgi a proteínas formadas en el retículo endoplasmático rugoso
y a algunos carbohidratos para formar los quilomicrones (QM). Éstas son las
lipoproteínas que transportan a los tejidos los lípidos de la dieta. Las proteínas que
forman parte de los QM y, en general, de todas las lipoproteínas son llamadas
apoproteínas (apo), la más abundante de las cuales en los QM es la apo B. Los QM son
excretados por exocitosis por las células de la mucosa intestinal, llegan al espacio
9
extracelular y finalmente alcanzan los capilares linfáticos presentes en el corion de las
vellosidades intestinales. Desde los capilares linfáticos pasan al conducto torácico y
llegan a la circulación sanguínea a nivel de la vena subclavia, y son posteriormente
catabolizados. Los QM son la forma de transporte en la sangre de los lípidos de la dieta,
que son de origen exógeno, hacia los tejidos que los oxidan (músculo), transforman
(hígado) o almacenan (tejido adiposo).

Figura 6: Diagrama que representa la digestión y absorción de los lípidos de la

dieta.

TRANSPORTE INTERCELULAR DE LOS LÍPIDOS

CARACTERÍSTICAS Y SÍNTESIS DE LAS LIPOPROTEÍNAS

Además de los QM, existen otros tipos de lipoproteínas que se diferencian entre
sí por la clase de apoproteínas que poseen, su densidad y su movilidad electroforética.
La estructura básica de una molécula de lipoproteína se muestra en la Figura 7. Todas
contienen un núcleo hidrofóbico donde se concentran los triacilglicéridos y los ésteres de
colesterol, y una capa superficial que contiene lípidos con propiedades anfipáticas tales
como el colesterol, los fosfolípidos y las apoproteínas. Las proporciones de los
10
diferentes lípidos y de proteínas varían de un tipo de lipoproteína a otro. Para la síntesis
intracelular de todas las lipoproteínas, los lípidos se forman en el retículo
endoplasmático liso, las proteínas en el rugoso y el ensamblaje de estos componentes,
así la adición de carbohidratos, ocurre en el aparato de Golgi.

La variabilidad de composición y estructura de las lipoproteínas se debe, en parte,

a que sufren transformaciones continuas en el plasma a través de intercambios y
transferencias de lípidos y apoproteínas produciéndose una variedad de subclases de
moléculas que se definen de acuerdo al rango de densidad que tienen. Como se
muestra en la Figura 8, los QM son las lipoproteínas de mayor tamaño y menor
densidad (rango de d< 0,95 g/ml), porque tienen una alta proporción de TAG, mientras
que las HDL (del inglés: high density lipoproteins) son las más densas (densidad 1,06-
1,21 g/mL) y de menor diámetro molecular.

Figura 7: Estructura general de una lipoproteína.

Además de sus diferencias en densidad, las lipoproteínas se diferencian entre sí por su

movilidad electroforética, lo cual permite su separación sobre la base de su densidad por
ultracentrifugación y sobre la base de la carga neta mediante electroforesis. El tipo de
apoproteína presente es característico de cada lipoproteína. Algunas pueden
transferirse libremente, y son de naturaleza similar a las proteínas periféricas de las
membranas, mientras que otras no; encontrándose embebidas en la lipoproteína hecho
que las hace no intercambiables con otras lipoproteínas. Todas las apoproteínas
desempeñan importantes funciones en el metabolismo de las lipoproteínas. Entre ellas
están:
 Ser cofactores necesarios para la actividad de algunas de las enzimas que
participan en el metabolismo de las lipoproteínas.
11
  Ser reconocidas por receptores celulares.
 Intervenir en el intercambio de lípidos entre las lipoproteínas y entre éstas
y los tejidos.

Tabla 1: Características de las lipoproteínas

Lp ricas en TG Lp ricas en colesterol

QM VLDL IDL LDL HDL
% Proteína 1-2 10 15 18 40-60
% Colesterol 5 25 35 50 20-30
% Triacilglicéridos 85 55 25 6 4-5
% Fosfolípidos 8 20 25 26 20-30
Densidad (g/ml) <0.95 0.96-1.006 1.006-1.019 1.019-1.063 1-063-1.210
Tamaño (nm) 80-200 30-80 28-35 20-28 5-12
Origen y síntesis Intestinal Hepática VLDL IDL Hepática,
intestinal y a
partir de QM y
VLDL
Apoproteínas B48 B100 B100, E B100 A1, A2, C, E

Como el metabolismo de las lipoproteínas está interrelacionado, se procederá

primero a identificar cada una de ellas y luego a describir su metabolismo. Debe tenerse
presente que el metabolismo de las lipoproteínas implica un intercambio de
apoproteínas, colesterol y sus ésteres y fosfolípidos, para lo cual debe establecerse un
contacto físico entre ellas o entre ellas y las membranas celulares. En todas las
lipoproteínas la asociación entre los lípidos y las apoproteínas se establece mediante
fuerzas hidrofóbicas y enlaces iónicos.

Figura 8: Diagrama que representa el

tamaño proporcional de las diferentes
lipoproteínas. Los QM no se representan,
pero son más grandes que las VLDL.

QUILOMICRONES

Estas lipoproteínas contienen 68-86%

de TAG, 4-8 % de fosfolípidos, 3 % de
colesterol, 4% de ésteres de colesterol y 2%
de apoproteínas con una pequeña cantidad de
12
carbohidratos asociados. En estas lipoproteínas, la apoproteína más importante es la
apo B-48. Se ha determinado que esta apoproteína es parte estructural de los QM y que
atraviesa la capa lipídica hasta el interior hidrofóbico en forma similar a las proteínas
integrales en las membranas.

LIPOPROTEÍNAS DE MUY BAJA DENSIDAD (VLDL)

Cuando los ácidos grasos provenientes de la dieta alcanzan al hígado en

cantidades mayores a las que se utilicen para procesos de síntesis o para su oxidación,
el hígado los esterifica y, bajo la forma de TAG son exportadas en las lipoproteínas de
muy baja densidad o VLDL (del inglés: very low density lipoproteins). Una vez
sintetizadas, las VLDL son secretadas hacia el espacio de Disse y de allí llegan a los
sinusoides hepáticos. Tanto los QM como las VLDL contienen principalmente TAG,
aunque también transportan fosfolípidos y colesterol libre. Las VLDL tienen una
composición similar a los QM (ver Figura 8), solo que las VLDL tienen apoB-100 en vez
de apoB-481. La apoB-100, en forma similar a la apoB-48 de los QM, permanece unida
a las partículas de VLDL durante su catabolismo. A diferencia de los QM, los lípidos que
transporta la VLDL no provienen directamente de la dieta, sino de los procesos de
síntesis hepática (reesterificación y síntesis "de novo"), por ello se dice que las VLDL
son las lipoproteínas que transportan los lípidos de origen endógeno desde el hígado
hacia los tejidos que los utilizan, transforman o almacenan.

LIPOPROTEÍNAS DE DENSIDAD INTERMEDIA (IDL) Y LIPOPROTEÍNAS DE BAJA

DENSIDAD (LDL)

Tanto las IDL como las LDL provienen del catabolismo de las VLDL como se
explicará mas adelante.

LIPOPROTEÍNAS DE ALTA DENSIDAD (HDL)

En forma similar a las VLDL, las HDL (lipoproteínas de alta densidad) se

ensamblan en los hepatocitos, abandonan las células mediante exocitosis y desde el
espacio de Disse alcanzan la circulación general a través de los sinusoides hepáticos.
Las formas nacientes tienen forma discoidal y como resultado de la serie de
transformaciones que sufre durante su permanencia en la sangre, van gradualmente
cambiando de forma y composición, como se explicará mas adelante. Están constituidas
por fosfolípidos, colesterol libre y apoproteínas, de las cuales las más importantes son:
apoA1, apoA2, apoE, apoC1 y apoC2. En el intestino también pueden sintetizarse HDL,
pero carecen de apoC y apoE.

Eventualmente, parte de la capa externa de las lipoproteínas ricas en TAG puede

desprenderse formando una estructura parecida a un liposoma. Esto ocurre como
consecuencia del progresivo empobrecimiento en TAG que les ocurre a estas
1
Ambas proteínas derivan del mismo gen, pero, mientras que la apoB-100 contiene el 100% del gene, la apoB-48
solo tiene el 48% de la longitud de la cadena de la apoB-100. Esto es debido a que, en el intestino, una citidina del
mRNA que codifica a la proteína es desaminada y transformada en uracilo, esto convierte al codón CAA en el codón
UAA de terminación, lo cual detiene la traducción de la cadena.

13
lipoproteínas durante su catabolismo en la sangre, como se explicará mas adelante. La
estructura que se forma es parecida a las HDL nacientes que se forman en el intestino.

CATABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS DEL PLASMA

Para emprender la explicación del catabolismo de las lipoproteínas se comenzará

por describir las características de las enzimas que participan.

CARACTERÍSTICAS DE LA LIPOPROTEÍNA LIPASA (LPL)

La LPL se encuentra localizada en el endotelio de los capilares de algunos tejidos

y cataliza la hidrólisis de los TAG presentes en las VLDL y los QM, de manera que su
acción provoca la formación de AGL, los cuales pasan al tejido donde esté ocurriendo la
reacción, o pueden ser transportados a tejidos distantes unidos a la albúmina del
plasma. Además, se forma glicerol que pasa al hígado. Las LPL se encuentran unidas
a las membranas plasmáticas de las células endoteliales de los capilares de los tejidos
mediante moléculas de glicosaminoglicanos. Cuando las lipoproteínas maduras circulan
por los capilares se asocian a las moléculas de LPL y permanecen asociadas a ellas
mientras que la enzima hidroliza los TAG y gradualmente va reduciendo los TAG hasta
diacilglicéridos, luego éstos a monoacilglicéridos y de éstos a ácidos grasos libres y
glicerol. La mayor parte de AGL son captados por el tejido, pero una parte se asocia a
la albúmina del plasma y bajo esta forma son transportados a otros tejidos.

Se han descrito dos tipos de LPL que difieren en el valor de su Km para los TAG
unidos a lipoproteínas y en su localización. Un tipo de LPL se encuentra
predominantemente en el tejido adiposo y tiene un Km alto para los TAG, de manera
que es mas activa cuando el nivel de TAG unidos a lipoproteínas es elevado, como
ocurre durante la absorción activa de grasas. La otra forma de la enzima se encuentra
en el corazón y otros músculos, tiene más afinidad por los TAG (bajo Km), lo que le
permite ser activa aun con niveles bajos de TAG, como los observados en el período
postabsortivo y en el ayuno. Esta propiedad de la LPL facilita que las grasas sean
principalmente almacenadas en el tejido adiposo cuando éstas abundan (período
absortivo) y favorecen que los TAG sean usados como fuente de energía por tejidos
como el músculo (cardíaco y esquelético) durante el ayuno.

CARACTERÍSTICAS DE LA LECITIN COLESTEROL ACIL TRANSFERASA (L-CAT)

Cataliza la formación de ésteres de colesterol a partir de colesterol libre y lecitina,

por medio de la transferencia de un acil graso desde la posición 2 de la lecitina al grupo
OH del colesterol, produciendo lisolecitina y éster de colesterol. Esta enzima está
asociada a las HDL y su sustrato es el colesterol presente en estas lipoproteínas. La
acción de la L-CAT (Fig. 9) hace que los ésteres de colesterol sintetizados, se muevan
hacia el interior hidrófobo de las HDL, así gradualmente la molécula naciente de forma
discoidal va adquiriendo mas colesterol esterificado y adoptando una forma esférica. La
actividad de la L-CAT es estimulada por la apoA1.

14
Figura 9: Acción de la lecitin colesterol acil transferasa (L-CAT)

CATABOLISMO DE LOS QUILOMICRONES Y LAS VLDL

El catabolismo de los QM y las VLDL tiene muchas características similares. Ni

los QM ni las VLDL contienen apoproteínas del tipo C y E cuando están en forma de
"partículas nacientes", es decir moléculas recién sintetizadas, pero una vez que ingresan
a la circulación general, captan estas apoproteínas desde las HDL y se convierten en
partículas "maduras".

Tanto los QM como las VLDL son degradados por la acción combinada de las
enzimas LPL y L-CAT; ambas actúan simultáneamente sobre ellas. Sin embargo, la
descripción de la acción de estas enzimas sobre estas lipoproteínas se describirá por
separado y luego se dará una visión integrada. La LPL actúa sobre los TAG y la L-CAT
sobre el colesterol. Igualmente se notará en el texto que frecuentemente se menciona
juntos el catabolismo de los QM y VLDL. Esto es así porque ambas lipoproteínas,
aunque se forman en tejidos y como respuesta a condiciones bioquímicas diferentes,
son catabolizadas de una forma similar.

El paso inicial del catabolismo de los QM y VLDL es la transferencia de

apoproteínas de tipo apoCII desde las HDL, cuando ellas eventualmente chocan entre sí
en el ambiente de la luz de un vaso sanguíneo. Esta transferencia hace que los QM y
15
las VLDL puedan ser sustrato de la LPL ubicada en el endotelio capilar produciéndose
así la hidrólisis de los TAG. A medida que disminuye el contenido de TAG en los QM y
las VLDL por acción de la LPL, aumenta relativamente su contenido en colesterol que
puede ser esterificado por acción de la L-CAT. Parte de los ésteres de colesterol
formados por la acción de la LCAT son transferidos a los QM y VLDL que están siendo
catabolizadas y, parte puede permanecer en las HDL. Esta acción progresiva y
coordinada de la LPL y la LCAT sobre los QM y las VLDL da origen a los remanentes
de Quilomicrón y a las IDL (o lipoproteínas de densidad intermedia, también llamadas
remanentes de VLDL), respectivamente. El término "remanente" se aplica a aquellas
partículas de lipoproteína cuyos lípidos han sido parcialmente degradados, sólo bajo
esta forma pueden ser reconocidas por receptores específicos. A medida que
progresa la degradación de los QM y VLDL, regresan las apoCII desde éstas a las HDL.
Aparentemente esto es causado porque las apoCII tienen mucha afinidad por las
lipoproteínas ricas en TAG, por lo que a medida que progresa la lipólisis catalizada por
la LPL, y cambia la composición de lípidos en esas lipoproteínas, la apoCII regresa a las
HDL. La apoB no es intercambiable y permanece como un componente estructural
obligatorio de las lipoproteínas ricas en TAG durante su catabolismo.

La apoE, al parecer permanece unida a las partículas remanentes y es el ligando

clave para el catabolismo de los remanentes de QM y las IDL. El metabolismo de los
QM se representa en la Figura 10. Los remanentes de QM son captados por las células

Figura 10: Catabolismo de los quilomicrones. Abreviaturas: FL, fosfolípidos; EC,

ésteres de colesterol; CL, colesterol libre; C, apo C; E apo E.

16
hepáticas a través de receptores específicos que reconocen la apoB y la apoE llamados
LSR (del inglés: lipolisis stimulated receptor). Los componentes de los remanentes son
endocitados por las células hepáticas y completamente degradados. En el hígado estos
lípidos pueden tener varios destinos. Aproximadamente, luego de unas tres horas
después de una comida con grasas, no quedan QM circulando en la sangre.

Las VLDL son degradadas en forma similar a los QM por medio de la LPL y la
LCAT y su catabolismo da lugar a las IDL que son lipoproteínas de vida media más corta
y cuya formación da lugar a las LDL.

Las IDL van progresivamente enriqueciéndose en ésteres de colesterol aportados

por la HDL y van perdiendo todas las apoproteínas menos la apoB y la apoE. Parte de
las IDL se convierten en LDL que son lipoproteínas muy ricas en colesterol (Fig. 11). Se
ha establecido que, en los humanos, una porción de las IDL es directamente captada
por el hígado a través de receptores específicos para remanentes llamados LRP (del

Figura 11: Diagrama que representa el catabolismo de las VLDL. Abreviaturas: FL,
fosfolípidos; EC, ésteres de colesterol; CL, colesterol libre; C, apo C; E apo E.

inglés: LDL-receptor related protein) mientras que un 60 % de las IDL se transforman en

LDL en el plasma.

La hidrólisis de los TAG restantes en las IDL es efectuada a través de la lipasa

hepática, presente en el endotelio sinusoidal en el espacio de Disse y que está asociada
a glicosaminoglicanos. Esta lipasa, a diferencia de la LPL, hidroliza TAG y fosfolípidos

17
de la IDL (y, como veremos luego, también a lípidos asociados a la HDL), liberando los
ácidos grasos de los lípidos que aún permanecen unidos a los remanentes (Fig. 12).
Las LDL son finalmente captadas por el hígado y otros tejidos a través de un receptor
específico para la LDL.

CATABOLISMO DE LAS LDL Y SU RELACIÓN CON EL METABOLISMO DEL

COLESTEROL.

Las LDL derivan del catabolismo de las VLDL como se ha descrito anteriormente.
Los fibroblastos, gónadas, células musculares, hepatocitos y otros tejidos poseen
receptores para las LDL que reconocen a las apoproteínas apoB-100 y apoE, pero no
reconocen a la apoB-48. Los receptores son glicoproteínas que atraviesan la membrana
y tiene varios dominios. La Figura 14 representa la captación de las LDL a través de su
receptor. La proteína receptora se ubica en la cara citosólica de las membranas en
invaginaciones u hoyos recubiertos por la proteína clatrina. Una vez que la LDL se
enlaza con su receptor, el complejo es endocitado en vesículas. Estas vesículas
llamadas endosomas se fusionan con los lisosomas, y las enzimas lisosomales
hidrolizan las apoproteínas a sus aminoácidos constituyentes, los TAG a glicerol y AG y
los ésteres de colesterol se transforman en colesterol libre, sin embargo, los receptores
no son degradados, sino que se reciclan y reaparecen en la superficie celular.

El colesterol que por esta vía ingresa a las células puede ser reesterificado por
acción de la enzima ACAT (Nota: la Acil colesterol acil transferasa o ACAT no debe ser
confundida con la LCAT. La ACAT es una enzima intracelular y no plasmática, que
utiliza acil-CoA para esterificar al colesterol en vez de la lecitina). La acción de la ACAT
produce ésteres de colesterol que se acumulan en las células.

Las células regulan en forma estricta su contenido de colesterol a través de varios

mecanismos dirigidos a controlar su síntesis, su captación a través de la LDL, su
esterificación y la utilización del colesterol para procesos de síntesis. El colesterol que
llega a las células regula su metabolismo porque produce los siguientes efectos:

1.- Inhibe alostéricamente la actividad de la enzima hidroximetil glutaril-CoA reductasa

(HMG-CoA reductasa), la principal enzima reguladora de la colesterogénesis 2. Si el
contenido celular de colesterol se eleva debido a un mayor aporte dietario, la enzima es
inhibida. Si, por el contrario, el aporte dietario es bajo, la enzima se activa y el colesterol
es sintetizado endógenamente. Por lo tanto, la tasa de síntesis de colesterol está
relacionada en forma inversa con la cantidad de colesterol presente en la dieta.

2.- La captación de la LDL por el hígado y otros tipos de tejido, es regulada por la
actividad del receptor para LDL. Si la concentración celular de colesterol es alta, se
inhibe la expresión del gen que codifica para el receptor, mientras que, si la
concentración de colesterol es baja, se estimula la síntesis del receptor y esto estimula
la captación de LDL.

2
Note que los ésteres de colesterol no tienen el mismo efecto que el colesterol libre sobre esta
enzima.
18
3.- El colesterol estimula la actividad de la enzima ACAT, lo cual hace que no sea
utilizado por las células para la síntesis de hormonas esteroides (gónadas), ácidos
biliares, lipoproteínas (hígado) y en general en todas las células para la formación de
membranas, puede ser almacenado en forma de ésteres.

-
-

Figura 12: Representación esquemática de los cambios que provoca la llegada de

LDL a los tejidos. Detalles en el texto.

LAS HDL Y EL TRANSPORTE INVERSO DE COLESTEROL

El transporte inverso del colesterol (en algunos libros aparece como transporte
reverso del colesterol) es el proceso que consiste en la captación de colesterol en los
tejidos periféricos por las HDL y su transporte al hígado y a tejidos esteroidogénicos. La
importancia de este transporte radica en que contribuye a disminuir la cantidad de
colesterol en tejidos donde puede contribuir a la formación de placas de ateroma. El
efecto beneficioso de la participación de las HDL en este transporte inverso de colesterol
es el origen de la expresión “colesterol bueno”, que sería el unido a ellas, en contraste
con el “colesterol malo”, que sería el unido a las LDL.

19
 Los pasos del transporte inverso del colesterol son los siguientes:

a) Interacción de las HDL con un receptor para apoA1, lo cual estimula (por un
mecanismo aún desconocido) la transferencia de colesterol libre intracelular a la
membrana plasmática, donde es captado por la HDL.
b) Captación de colesterol por las HDL, lo cual hace que se hidrolicen los ésteres de
colesterol para formar mas colesterol libre en la célula, lo que produce el efecto
de una disminución del contenido total de colesterol, tanto libre como esterificado.
c) Esterificación del colesterol recién incorporado a las HDL por la LCAT.
d) Transferencia de los ésteres de colesterol formados a las lipoproteínas que
poseen apoB (VLDL, IDL y LDL), por medio de la proteína transportadora de
ésteres de colesterol: CETP (del inglés: cholesteryl ester transfer protein). Los
ésteres de colesterol son intercambiados por TAG lo que ocasiona que las HDL
se enriquezcan en éstos últimos.
e) Captación por el hígado o por tejidos esteroidogénicos de las LDL.

Figura 13: Transporte reverso del colesterol.

20
 Esta captación de colesterol, como parte de su transporte reverso, contribuye a
que las HDL discoidales, nacientes se conviertan en HDL maduras. El transporte
reverso de colesterol es muy activo de modo que, en pocas horas, los ésteres de
colesterol asociados a las HDL son rápidamente reemplazados por moléculas nuevas.

Cuando las células que transfieren colesterol a las HDL, en este proceso inverso,
como son los macrófagos que se encuentran en una lesión pre-arterosclerótica,
contribuyen a evitar que se transformen en células espumosas. De allí el efecto
protector contra la arterosclerosis de las HDL.

Figura 14: Visión general del metabolismo de las lipoproteínas. Los lípidos
exógenos, durante el período absortivo, se incorporan a los tejidos transportados por los
QM, los cuales son catabolizados (con la intervención de la LPL y la L-CAT)
parcialmente a remanentes, que son finalmente catabolizados en el hígado. Los lípidos
endógenos son transportados por las VLDL que son degradadas parcialmente, de
manera similar a los QM, hasta la formación de IDL y LDL. Éstas son catabolizadas en
el hígado y otros tejidos. Tanto la síntesis como el catabolismo de las VLDL, pueden
ocurrir en el período absortivo y/o en el ayuno: siempre que aumente el aporte de ácidos
grasos al hígado, a partir de la dieta o a partir del tejido adiposo durante el ayuno.

21
 CATABOLISMO DE LAS HDL

Como se ha descrito las HDL participan en el catabolismo de las lipoproteínas

ricas en TAG, proceso en el cual ellas mismas son sometidas a una serie de
transformaciones que tienen como resultado su enriquecimiento en ésteres de colesterol
y TAG. Actualmente se cree que la HDL-ricas en TAG son degradadas en el hígado. No
se conoce bien como ocurre este proceso, pero se ha sugerido la participación de un
receptor específico (que aún no se ha encontrado) o a través de la lipasa hepática, la
cual hidroliza los fosfolípidos y TAG asociados a la HDL. Se ha demostrado la
existencia de otras proteínas asociadas a la HDL que catalizan procesos de intercambio
de fosfolípidos y TAG entre las lipoproteínas y posiblemente entre las lipoproteínas y las
membranas celulares. En todos los casos conocidos, la proteína transferidora se
encuentra asociada con la HDL. El lípido a ser transferido se une a la proteína, la cual
se disocia de la HDL. Luego este complejo interactúa con la lipoproteína receptora
intercambiando los lípidos cuando se ponen en contacto ambas proteínas en la
circulación. Una visión integrada del metabolismo de las lipoproteínas se ilustra en la
Figura 14.

METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS DURANTE EL PERIODO ABSORTIVO

El período absortivo comienza con la ingestión de los alimentos, su duración es

variable, entre 2 y 4 horas, y depende de la composición de la dieta. Las proteínas y los
lípidos retardan el vaciamiento gástrico, por lo que alargan el periodo absortivo.
Cuando aumenta la concentración de glucosa en la sangre después de una comida, se
produce la liberación de insulina desde el páncreas y esta hormona, entre otros efectos,
estimula la síntesis de AG y TAG y su almacenamiento. Como ya se explicó, las grasas
de la dieta son transportadas a los tejidos en forma de QM. En condiciones normales la
mayoría de los TAG que éstos transportan son almacenados en el tejido adiposo.

Los carbohidratos y los aminoácidos pueden usarse para la síntesis “de novo" de
AG y TAG. Esto reviste particular importancia cuando se ingieren dietas con bajo
contenido en grasas y alto contenido en carbohidratos y proteínas. Tanto el hígado
como el tejido adiposo, son capaces de sintetizar AG a partir de carbohidratos y
proteínas cuando éstos son degradados hasta acetil-CoA, pero en el hombre la
lipogénesis es mayor en el hígado que en el tejido adiposo.

22
 D. PAPEL DE LAS LIPOPROTEINAS DEL PLASMA EN LA
ATEROGÉNESIS
La arterosclerosis es una enfermedad caracterizada por
engrosamiento localizado de la capa íntima de la pared arterial. Las
consecuencias de la arterosclerosis pueden ser:
- La oclusión de la luz de las arterias afectadas. Esto trae como
consecuencia la isquemia del tejido distal a la oclusión.
- La formación de trombos que al desprenderse de la lesión
obstruyen el lecho vascular distal.
- La formación de aneurismas: la alteración de la estructura de
la arteria por el proceso arterosclerótico, asociado a fuerzas
hidráulicas, puede llevar a la formación de aneurismas.
Las manifestaciones clínicas dependerán de la arteria afectada.
Por ejemplo, la oclusión de una rama del árbol coronario puede
expresarse clínicamente como un infarto del miocardio.
ESTRUCTURA NORMAL DE LAS ARTERIAS
Las arterias están constituidas por tres capas: la íntima, la
media y la adventicia.
- La capa íntima está formada por una monocapa de células
endoteliales que tapiza la luz del vaso y que descansa sobre una
membrana basal. La íntima separa a la sangre de los otros
componentes de la pared del vaso formando una barrera
selectivamente permeable.
- La capa media está formada por fibras musculares lisas, recubierta
por una pequeña cantidad de fibras de tejido conectivo laxo. Hacia la
parte más externa de la media, las fibras elásticas se organizan un
poco y forman la lámina elástica externa, que separa a la capa media
de la adventicia.
- La adventicia es una capa poco organizada formada por fibras
musculares lisas, fibroblastos, colágeno, algunas fibras elásticas y
glicosaminoglicanos.
Las células endoteliales de la capa íntima pueden alterarse
por factores tales como el uso de tabaco, la hipertensión arterial y la
hiperlipemia sostenida. El hipercolesterolemia puede alterar las
relaciones entre las células y provocar la descamación de las células
endoteliales.
De acuerdo a los más recientes hallazgos, la LDL es la
principal lipoproteína aterogénica. La evidencia indica que la mayor
parte del colesterol depositado en la placa aterogénica, deriva del
colesterol que transporta la LDL. A grandes rasgos, los procesos
involucrados se señalan en la Figura 1D. La infiltración de las LDL en
las paredes de las arterias, es causado por la alteración de la
estructura y función del endotelio.
Cuando la LDL se acumula en el plasma porque su
catabolismo se hace inadecuado, se modifica químicamente ya sea
por oxidación de las apoproteínas o los lípidos causada por radicales
libres o como resultado de modificaciones tales como la glicosilación
no-enzimática o glucación3. Bajo esta forma, la LDL puede ser
captada mediante receptores "scavenger" (carroñeros o de
eliminación), que facilitan su infiltración al endotelio capilar. Estos
receptores se asocian con las LDL modificadas, pero no con la LDL
nativa. Los ésteres de colesterol son captados por los macrófagos,
esto promueve la transformación de estas células en células
espumosas que acumulan colesterol. Posteriormente, estas
formaciones se endurecen causando las lesiones que llevan a la
aterogénesis. Este proceso conduce a la obstrucción progresiva de los
vasos sanguíneos, lo cual puede causar infartos de miocardio
(Enfermedad coronaria cardiaca o ECC).
Las enfermedades que ocasionan concentraciones
sanguíneas elevadas de VLDL, LDL y remanentes están a menudo
acompañadas de aterosclerosis prematura grave, pero una alta
concentración plasmática de HDL parece tener un papel protector. La
HDL es considerada como la lipoproteína anti-aterogénica. Un
mecanismo que podría explicar esto es el transporte inverso de
colesterol, que permite la captación del colesterol desde la placa
3
Esta modificación ocurre como consecuencia de la hiperglicemia en los diabéticos y
consiste en la unión de una molécula de glucosa a las proteínas, por medio de los
grupos amino de los resuduos de arginina o lisina. Una vez unida a las proteínas, la
glucosa sufre una serie de transformaciones químicas que alteran profundamente la
estructura y función de las proteínas afectadas
23
arterial hacia el hígado, evitando su acumulación. Mas recientemente
se ha descrito que la HDL podría proveer antioxidantes, que
protegería a la LDL de sufrir oxidación y de esta forma retardar el
proceso de aterogénesis. En la sangre circulan antioxidantes tales
como la Vitamina E, carotenoides y polifenoles que protegen a los
lípidos asociados con las lipoproteínas de oxidación. La adición de
antioxidantes a las dietas, principalmente beta caroteno (presentes en
las zanahorias, tomate, lechoza), la Vitamina C y E, tienen beneficios
potenciales, aunque esto no se ha verificado en experimentos clínicos.

Figura 2D: Representación de la formación de células

Figura 1D: Representación de las modificaciones de las LDL espumosas.
asociadas al proceso arterioesclerótico.

24
E. INTERPRETACION DE LOS VALORES DE TRIACILGLICERIDOS
Y COLESTEROL
La determinación de colesterol total y triacilglicéridos (TAG) en el
suero o plasma de los pacientes en los cuales se sospecha una
hiperlipemia primaria o secundaria, puede dar al médico información
muy valiosa que, en algunos casos, permite prescindir de otros
exámenes más costosos y especializados.
Al ordenar la determinación de TAG y colesterol debe tenerse en
cuenta lo siguiente:
-. La concentración plasmática de estos es aproximadamente 3%
menor que la sérica, debido a la mayor concentración relativa de agua
del suero;
-. Debe indicarse al paciente ayunar durante 10 a 15 horas antes de la
toma de muestra de sangre, para eliminar la quilomicronemia
postprandial normal;
-. Debe compararse los resultados obtenidos con los valores normales
en Venezuela para la población semejante, en edad y sexo, al
paciente.
Si no hay quilomicrones (QM) circulantes, el valor de TAG se
corresponde bien con el valor de VLDL, que son las otras
lipoproteínas que transportan TAG. Para descartar la presencia de
QM, se deja el suero o plasma en la nevera durante 12 horas. Si los
hay, los QM ascienden a la superficie de la muestra y forman una
capa cremosa. Ante una quilomicronemia en ayuno, lo primero que
debe averiguarse es si el paciente realmente ayunó. Puede
encontrarse cifras transitoriamente elevadas de TAG en pacientes que
han ingerido el día anterior, abundante comida y alcohol; esto se debe
al aumento de la síntesis hepática de TAG y VLDL que provoca el
alcohol.
Cuando los TAG están normales, el aumento de la concentración
de colesterol generalmente indica un aumento de las LDL, ya que
aproximadamente el 66% del colesterol es transportado en la sangre
por las HDL. Para determinar cual de estas lipoproteínas es la que
está aumentada, se puede determinar el colesterol que queda en el
plasma (que corresponde aproximadamente al valor de colesterol
unido a las HDL), después de precipitar a las LDL y VLDL con un
polianión, generalmente la heparina, en presencia de un catión
divalente como el Mn+2. La cifra de LDL puede calcularse aplicando la
siguiente ecuación:
LDL = Colesterol total – (1/5 TAG totales + colesterol unido a HDL)
Del valor total de colesterol, se resta:
- La cantidad de colesterol unido a HDL.
- 1/5 del valor de los TAG totales, ya que este valor
corresponde al colesterol unido a VLDL, porque estas
generalmente contienen 1 mg de colesterol por cada 4 mg de
TAG. En el caso de que los TAG también estén aumentados,
y de acuerdo al valor de colesterol, puede tratarse de una
elevación de las VLDL, acompañada o no, de un aumento de
las LDL.
La determinación de TAG y colesterol se hace en gran parte de
los laboratorios clínicos de Venezuela, es relativamente barato y
puede ayudar al médico a seleccionar los pacientes a los cuales se les
indicará exámenes mas especializados, que solamente son realizados
por algunos laboratorios y son, por supuesto, mas caros.
Uno de estos laboratorios especializado en bioquímica de
los lípidos funciona en el tercer piso del Instituto de Medicina
Experimental en la Sección de Lipidología. En este laboratorio
se practica la determinación de colesterol y TAG plasmáticos y
la separación por ultracentrifugación de las lipoproteínas. Este
es un servicio prestado, a cambio de una cantidad de dinero
inferior a la exigida en los laboratorios privados, a pacientes
referidos o no por un médico. La toma de las muestras de
sangre se hace los días Martes en la mañana.
25
 SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS "DE NOVO " O LIPOGÉNESIS.

La mayor parte del acetil-CoA, que es el precursor de la síntesis de AG, se forma

en la mitocondria a partir del piruvato (y éste a partir de la glucosa y otros carbohidratos
de la dieta) gracias a la acción del complejo de la piruvato deshidrogenasa que cataliza
la siguiente reacción:

piruvato + NAD+ + SHCoA acetil-CoA + NADH + H+ + CO2

Los AG se sintetizan en el citosol y, ya que la CoA no puede atravesar la

membrana interna mitocondrial, el grupo acetato se transporta unido al oxalacetato,
formando citrato:

acetil-CoA + oxalacetato citrato + SHCoA

Esta reacción es catalizada por la citrato sintetasa en la mitocondria. El citrato

así formado puede salir al citosol mediante un transportador específico y allí es
transformado por la citrato liasa, y se forma nuevamente acetil-CoA:

citrato + SHCoA + ATP acetil-CoA + oxalacetato + ADP + Pi

El acetil-CoA generado en el citosol es carboxilado para dar origen al malonil-CoA

(el destino del oxalacetato se describirá mas adelante). La formación de malonil-CoA es
catalizada por la acetil-CoA carboxilasa, cuyo grupo prostético es la biotina:

acetil-CoA + ATP + HCO3- malonil-CoA + ADP + Pi

En síntesis, en esta reacción un compuesto de 2 carbonos (el acetil-CoA) es

convertido en uno de 3 con el carbono aportado por el bicarbonato.

Las reacciones de elongación de los AG son llevadas a cabo, en eucariotas, por

un complejo multienzimático: la sintetasa de AG. Esta es una proteína polimérica que
posee varias actividades enzimáticas y dos sitios donde van a unirse, en uno, un grupo
acetilo (proveniente del acetil-CoA) y en el otro, un grupo malonilo (proveniente del
malonil-CoA). El sitio que une al radical malonilo, está constituido por una proteína
transportadora de acilos (ACP), la cual posee un grupo sulfhidrilo terminal. (Fig. 15).

26
Figura 15: Comparación entre la estructura de la Coenzima A y la ACP.

Para que la sintasa de ácidos grasos comience la síntesis deben unirse tanto el
grupo acetilo como el malonilo a ella. El grupo acetilo es transferido desde el acetil-CoA
a un grupo SH de un residuo de cisteína de las subunidades de la enzima, reacción
catalizada por una actividad transacetilasa que reside en otra de las subunidades de la
sintasa de AG. El grupo malonilo se une a la ACP, por otra subunidad con actividad
transacilasa.
acetil-CoA + SH-R acetil-S-R + SHCoA
malonil-CoA + ACP malonil-ACP + SHCoA

En la síntesis de un AG, solo los 2 primeros carbonos se incorporan como

acetato, el resto de los carbonos se incorpora como malonilo. El crecimiento de la
cadena se hace por adición sucesiva de unidades de 2 carbonos.

Una vez que se han formado el acetil-ACP y el malonil-ACP, éstos se condensan,

por acción de la enzima condensante, para formar acetoacetil-ACP, con la liberación de
una molécula de CO2 proveniente del malonilo. Al ocurrir esta reacción queda libre el
sitio ACP donde estaba unido el primer malonilo incorporado. Es decir que el malonilo
se condensa con el acetil-ACP, dejando su sitio libre para la formación posterior de otro
malonil-ACP. La descarboxilación del malonilo producida en esta condensación,
favorece la reacción porque provoca una disminución de la energía libre.

El acetoacetil-ACP es reducido por la acetoacetil-ACP reductasa para formar

hidroxiacil-ACP. Este es deshidratado dando origen al enoil-ACP, el cual por la

27
Figura 16: Diagrama que representa la síntesis de ácidos grasos y TAG.

28
acción de la enoil-ACP reductasa, es reducido a acil-ACP (ver la secuencia de las
reacciones en la Figura 16. En esta figura también está representada la síntesis de
TAG).

Este primer acil-ACP, que tiene solo 4 carbonos, comienza nuevamente el ciclo al
condensarse con otro malonil-ACP que se ha incorporado a la enzima, se forma un
nuevo acetacetil-ACP, esta vez de 6 carbonos que será reducido, deshidratado y
reducido nuevamente. Así continúa la elongación de la cadena hasta que se ha formado
un acil-ACP de 16 carbonos (palmitoil-ACP) y se produce la liberación del palmitato que
es el producto final de la actividad de la sintetasa de AG. A partir del palmitato (C16:0)
se pueden formar otros AG no esenciales en el retículo endoplasmático liso, donde
existen sistemas enzimáticos especiales que alargan e introducen insaturaciones en los
AG sintetizados endógenamente o ingeridos en la dieta. Sin embargo, los seres
humanos no podemos convertir al palmitato en todos los ácidos grasos poli-insaturados
que necesitamos, por ello se requiere el aporte dietario de los ácidos grasos llamados
esenciales. Estos ácidos grasos, en particular los ácidos linoleico y linolénico son
vitales para la síntesis de otros ácidos grasos poli-insaturados tales como el
araquidónico (C20:4) que es el precursor de las prostaglandinas y otros derivados de
importancia fisiológica.

Debe enfatizarse que todas las reacciones de esta vía, a partir de la

condensación de acetil-ACP y malonil-ACP, son catalizadas por las actividades
enzimáticas de la sintetasa de AG. Otro hecho importante es que los equivalentes
reductores para la lipogénesis son aportados por el NADPH + H +. Así que para la
formación de cada mol de palmitato se requieren 8 mol de acetil-CoA y 14 de NADPH +
H+.

PROCEDENCIA DEL NADPH + H+ REQUERIDO PARA LA LIPOGÉNESIS

Aproximadamente el 50% del NADPH + H+ es aportado por las reacciones de la

fase oxidativa de la vía de las pentosas. Una pequeña porción es aportada por la
actividad de la enzima isocitrato deshidrogenasa citoplasmática (Fig. 17) y el resto del
NADPH + H+ por la reacción catalizada por la enzima málica que se describirá a
continuación.

El oxalacetato formado en el citosol por acción de la citrato liasa, es reducido a

malato por la malato deshidrogenasa citoplasmática:

oxalacetato + NADH + H+ malato + NAD+

Este malato puede ser entonces oxidado por la enzima málica (malato
deshidrogenasa dependiente de NADP+):

malato + NADP+ piruvato + CO2 + NADPH + H+

29
 El piruvato formado en esta reacción puede ingresar a la mitocondria a través de
un transportador y ser de nuevo transformado en acetilCoA (Fig. 17).

Es importante señalar que el NADH + H+ que se usa para reducir al oxalacetato

en esta situación4, proviene de la oxidación del gliceraldehído-3-P en la vía glicolítica,
por lo que la acción combinada de la malato deshidrogenasa citoplasmática y la enzima
málica, tiene el efecto neto de transferir equivalentes reductores provenientes de la
oxidación de la glucosa por la vía glicolítica, a la síntesis de AG. Si tomamos en cuenta
el NADPH + H+ proveniente de la vía de las pentosas, podemos afirmar que la gran
mayoría de los equivalentes reductores requeridos para la lipogénesis es aportada por la
oxidación de la glucosa ya sea en la vía de las pentosas o en la vía glicolítica. La
combinación de las acciones de las enzimas glicolíticas con la piruvato deshidrogenasa
aportan los carbonos necesarios para el proceso (precursores). De modo que la
lipogénesis ocurre a partir de los carbonos de la glucosa y otros carbohidratos y del
poder reductor generado durante su metabolismo.

4
Recuerde que en la situación postprandial en el hígado está activada la glicólisis como resultado del efecto de la
insulina al promover la desfosforilación de la fosfofructoquinasa II, estimulación de su actividad quinasa con el
subsiguiente aumento de fructosa 2,6 bisfosfato, que es el activador alostérico más importante de la
fosfofructoquinasa I.
30
Figura 17: Representación de las reacciones que
generan el NADPH + H+ para la lipogénesis.

31
F. AMP QUINASA (AMPQ)
Investigaciones recientes han descubierto la existencia de una
nueva quinasa que interviene en la regulación del metabolismo en
varios tejidos: la AMP5 quinasa (AMPQ). La AMPQ es una proteína
formada por tres subunidades, α, β y γ. La enzima es capaz de
fosforilar una gran cantidad de proteínas y modificar su actividad. La
AMPQ está sujeta, a su vez, a regulación por moduladores
alostéricos, y por fosforilación por una AMPQ quinasa y
desfosforilación por una fosfatasa.
Regulación alostérica: Es activada alostéricamente por el
AMP, lo cual ocurre cuando en la célula hay un aumento de éste por
un aumento del consumo de ATP, por ejemplo, durante la contracción
muscular.
El uso del ATP como fuente de energía, que ocurre por la
transferencia de fosfato desde el ATP hacia otras moléculas, provoca
un aumento concomitante del ADP. A su vez, el aumento de éste
condiciona que aumente la formación
de AMP de acuerdo a la siguiente
reacción, catalizada por la adenilato
quinasa, enzima que está presente
en todos los tejidos:
AMPQ es doble, la activa alostéricamente y disminuye su sensibilidad
a ser desfosforilada.
Regulación por modificación covalente reversible: Además de
la regulación alostérica, la AMPQ está sujeta a regulación por
fosforilación/desfosforilación. La fosforilación, catalizada por una
AMPQ quinasa, la activa; ocurriendo lo contrario al ser desfosforilada
(Fig. 2F). Las hormonas derivadas del tejido adiposo, leptina y
adiponectina, activan a la AMPQ en los tejidos periféricos, incluyendo
el músculo esquelético y el hígado. Estas hormonas activan a la
AMPQ porque promueven su fosforilación por un mecanismo poco
conocido.
Además de ser regulada por el ejercicio y el estrés, algunas
drogas pueden afectar su actividad. Por ejemplo, la metformina, una
droga usada para el control de la diabetes, ejerce parte de sus efectos
activando a la AMPQ.

2 ADP ATP + AMP

Figura 1F: Modelo de activación

alostérica de la AMPQ.

La fosfocreatina inhibe alostéricamente a la AMPQ. Recuerde

que durante la contracción muscular la fosfocreatina dona grupos
fosfato al ADP, aumentando la concentración de creatina libre. Una
vez que la contracción cesa, a partir de creatina y ATP, se resintetiza
fosfocreatina, de manera que aumenta la concentración de ella y esto
tiene un efecto inhibitorio sobre la AMPQ. El efecto del AMP sobre la Figura 2F: Representación de la regulación de la AMPQ.

5
No AMP cíclico
32
 Efectos de la activación de la AMPQ sobre el metabolismo de HMG-CoA reductasa, Lipasa sensible a hormonas y Glicerolfosfato
los lípidos: acil transferasa.

La activación de la AMPQ afecta el metabolismo de los lípidos
porque fosforila e inhibe a la acetil CoA carboxilasa, enzima que
cataliza la formación de malonil CoA, disminuyendo su síntesis. Éste
es un inhibidor alostérico de la acil carnitina transferasa, la enzima que
regula la β-oxidación6. Al cesar la inhibición de esta enzima (por la
Efectos de la activación de la AMPQ sobre el metabolismo de
los carbohidratos:
La AMPQ también afecta el metabolismo de los carbohidratos.
Estimula la incorporación del GLUT4 a la membrana del músculo
durante el ejercicio, lo cual aumenta la entrada de glucosa a la célula.

Figura 3F: Efecto de la AMPQ sobre GLUT. Tanto la insulina

como la contracción muscular pueden provocar la translocación
del GLUT4, pero por mecanismos diferentes. La insulina, por la
vía de la activación de la PI3Q y la contracción, debido al
aumento de la concentración intracelular de AMP y la Figura 4F: Resumen de los efectos de la AMPQ en los tejidos.
disminución de la fosfocreatina (FC).

disminución de la concentración de malonil CoA) aumenta el

transporte hacia la mitocondria de los acil-CoA y su β-oxidación.
También se ha demostrado que la enzima AMPQ fosforila e inhibe a la

6
Recuerde que es la enzima que cataliza la formación de los acil-CoA
del lado citosólico de la membrana mitocondrial interna.
33
 SÍNTESIS DE TAG O REESTERIFICACIÓN

Para formar TAG los AG deben estar en forma de acil-CoA, es decir que deben
estar activados. Esta reacción ya se describió al hablar de la absorción de los lípidos en
el intestino. Para reaccionar con el acil graso activado, el glicerol, también debe ser
activado, a glicerol-3-P. En el hígado y en el tejido adiposo el glicerol-3-P puede
formarse por dos rutas:

 por acción de la enzima glicerol quinasa a partir de glicerol libre:

glicerol + ATP glicerol 3P + ADP

 por reducción de la dihidroxiacetona-P (DHA-P) por la enzima glicerol-3-P

deshidrogenasa.

DHA-P + NADH + H+ glicerol-3-P + NAD+

La actividad de la glicerol quinasa en el tejido adiposo es muy baja, por lo que en

este tejido la mayor parte del glicerol-P proviene de la reducción de la dihidroxiacetona-
P. Puesto que ésta es un intermediario glicolítico, la velocidad de la reesterificación en el
tejido adiposo dependerá en gran medida de la velocidad de la glicólisis y del transporte
de glucosa a través de los transportadores GLUT-1 y GLUT-4. En el hígado la mayor
parte del glicerol-P es aportado por la glicerol quinasa.

El glicerol-3-P se une a un acil-CoA para formar lisofosfatidato, el cual se une a

otro acil-CoA y forma fosfatidato. Estas reacciones son catalizadas por la glicerol-P-acil
transferasa. La hidrólisis del grupo fosfato del fosfatidato es catalizada por una fosfatasa
y se produce un diacilglicerol. Este se une a una nueva molécula de acil-CoA por acción
de la diglicérido aciltransferasa para formar finalmente un TAG.

REGULACIÓN DE LA LIPOGÉNESIS Y DE LA REESTERIFICACIÓN.

CONTROL MEDIANTE HORMONAS Y NUTRIENTES

Los TAG formados en el tejido adiposo son almacenados es ese tejido a medida
que se sintetizan, mientras que los TAG sintetizados en el hígado abandonan este tejido
unidos a los demás componentes de las VLDL. Estas lipoproteínas pueden aportar AG
al tejido adiposo, al músculo, etc. (Nota: recuerde que esto depende de la actividad de la
lipoproteína lipasa que también puede ser regulada por la insulina).

La insulina tiene un efecto estimulador de la lipogénesis tanto en el hígado como

en el tejido adiposo. En este último, la Insulina estimula el transporte de glucosa a la
célula a través de los transportadores GLUT 4, lo que promueve la glicólisis y por lo
tanto aumenta la disponibilidad de glicerol-P para la reesterificación.

En el hígado la insulina aumenta la actividad de la piruvato deshidrogenasa y de

34
la acetil-CoA carboxilasa, lo cual aumenta la disponibilidad de precursores para la
síntesis de AG.

La piruvato deshidrogenasa existe en 2 formas interconvertibles por

fosforilación-desfosforilación. La desfosforilación de la enzima la hace más activa, efecto
que es provocado por la insulina. El aumento de la actividad de esta enzima incrementa
el nivel de acetil-CoA intramitocondrial, que es utilizado, en el periodo absortivo para la
síntesis de ácidos grasos.

La acetil-CoA carboxilasa también es activada por la insulina por un mecanismo

de desfosforilación, lo cual la hace más sensible al efecto activador del citrato (Fig. 18).
La activación de esta enzima produce un aumento del malonil-CoA, que es un inhibidor
alostérico de la carnitin-acil transferasa I, enzima limitante de la oxidación de los ácidos
grasos. Es decir que la insulina al estimular a la acetil-CoA carboxilasa, provocando un
aumento del malonil-CoA, indirectamente, impide que los ácidos grasos que se están
sintetizando sean degradados y, en cambio puedan ser usados para formar TAG. (Fig.
19).

Figura 18: Regulación de la acetil-CoA carboxilasa.

La acetil-CoA carboxilasa puede existir como un protómero, formado por 2

subunidades, el cual tiene una actividad muy baja en comparación con el polímero, de
mayor actividad. El citrato aumenta la actividad de la enzima porque causa su
polimerización, mientras que los acil-CoA de cadena larga favorecen la disociación del
polímero, disminuyendo su actividad. De esta manera al aumentar el nivel de citrato en
el citoplasma, se estimula la síntesis de AG.

35
 El aumento de la síntesis de AG en el hígado y, concomitantemente, la de TAG,
provoca que éstos sean exportados desde este tejido en forma de VLDL.

Figura 19: Regulación coordinada de la síntesis y degradación de grasas. Cuando

aumenta la glicemia, se secreta la insulina (1), la cual provoca la desfosforilación (2) de
la acetil Coa carboxilasa (ACC) activándola (3). La ACC cataliza la síntesis de malonil-
CoA que inhibe a la carnitina-acil transferasa (4) impidiendo que los AG penetren a la
mitocondria para ser oxidados. Cuando baja la glicemia, se secreta glucagon, se forma
AMPc que activa a la PKA que fosforila (5) e inactiva a la ACC. Disminuye la
concentración de malonil-CoA y cesa la inhibición de la acil-carnitina transferasa I (7) y
aumenta la entrada de AG a la mitocondria y su oxidación (8).

Adicionalmente existen mecanismos que operan a largo plazo (más de tres días)
que aumentan la cantidad de enzimas tales como: la piruvato deshidrogenasa, acetil
CoA carboxilasa, sintetasa de ácidos grasos y otras enzimas relacionadas con el
proceso lipogénico, lo cual permite aumentar más la tasa de transformación de los
carbohidratos en grasa.

Estudios recientes parecen apoyar la noción de que la lipogénesis es un proceso

cuantitativamente poco importante en humanos. La mayor parte de la grasa que
almacenamos proviene de la dieta, siendo el proceso regulador más importante del
almacenamiento de grasa la reesterificación intracelular de AG. La ingestión de
carbohidratos favorecería el almacenamiento de grasa, porque provee una fuente de
energía que provocaría un ahorro de los lípidos endógenos y, por otra parte, proveería el
precursor del glicerol-P para la reesterificación de los ácidos grasos en el tejido adiposo.

36
Sólo en situaciones de muy alta ingesta de carbohidratos la lipogénesis tendría alguna
importancia cuantitativa.

METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS DURANTE EL AYUNO

Durante el ayuno el organismo obtiene la energía necesaria para su

funcionamiento de la degradación de las moléculas combustibles que se almacenan: el
glucógeno del hígado y los TAG del tejido adiposo. Concomitantemente se produce la
degradación de las proteínas musculares que aportan aminoácidos que pueden ser
usados como precursores de glucosa en el hígado y en el riñón. La glucosa así
producida (neoglucogénesis) es utilizada para mantener un suministro adecuado a los
tejidos que dependen de ella para su funcionamiento.

A medida que el ayuno se alarga, se produce progresivamente un aumento del

catabolismo de las grasas de reserva y una disminución de la utilización de la glucosa.
Así, por ejemplo, el Sistema Nervioso Central, que normalmente oxida glucosa
solamente, durante un ayuno prolongado (más de 4 días) se adapta a oxidar cuerpos
cetónicos.

Este cambio del tipo de combustible es vital, ya que si se mantuviera el mismo

ritmo de consumo de glucosa se produciría rápidamente un agotamiento de los
aminoácidos provenientes de las proteínas musculares, incompatible con la vida. De
hecho, la sustitución de grasas por glucosa, aumenta la tolerancia al ayuno, es decir,
alarga la vida; pero dado que de todas maneras se requiere mantener un consumo
insustituible de glucosa (por parte de los eritrocitos, por ejemplo), la muerte es
inevitable después de cierto tiempo de ayuno (que puede llegar a ser de hasta 60 días,
dependiendo del individuo), y se produce probablemente por la falla de los músculos
respiratorios cuando estos comienzan a perder proteínas indispensables.

La mayoría de los cambios metabólicos producidos durante el ayuno son

desencadenados por la disminución de la concentración de glucosa e insulina en la
sangre, lo que provoca la estimulación de la secreción de glucagon por las células alfa
del páncreas. Esta última hormona junto con la adrenalina, que también es liberada
durante el ayuno, provocan, en conjunto, un aumento de la degradación de las grasas
del tejido adiposo, junto con la activación de la síntesis hepática de glucosa y cuerpos
cetónicos.

Convencionalmente dividiremos el período de ayuno como sigue:

Período postabsortivo: Se inicia cuando finaliza el período absortivo,

aproximadamente tres horas después de haber comido. En esta fase disminuye la
concentración de glucosa en la sangre portal, disminuye la concentración plasmática de
insulina y disminuye la incorporación de glucosa por los tejidos; en este momento
comienza el período postabsortivo y se extiende aproximadamente hasta las 8 horas
después de una comida. Durante este periodo se obtiene glucosa de la degradación del
glucógeno hepático.

37
Ayuno de corta duración: Se caracteriza fundamentalmente por la utilización del
glucógeno hepático, aunque también hay cierto grado de neoglucogénesis y de
degradación de grasas. Se extiende aproximadamente desde 8 horas después de haber
comido hasta 24 horas.

Ayuno prolongado: Comienza después de las primeras 24 horas de ayuno. En este

período toda la glucosa sanguínea proviene de la neoglucogénesis, puesto que se han
agotado las reservas hepáticas de glucógeno. Simultáneamente a la síntesis de glucosa,
se produce un progresivo aumento de la degradación de grasas y de la síntesis de
cuerpos cetónicos.

LIPÓLISIS

En el tejido adiposo se produce una continua síntesis y degradación de TAG,

predominando la síntesis sobre la degradación de los TAG durante el periodo absortivo
y la degradación sobre la síntesis durante el periodo postabsortivo y el ayuno.

La degradación de TAG almacenados en el tejido adiposo comienza con la

activación de la enzima triacilglicérido lipasa sensible a hormonas o lipasa
sensible a hormonas (LSH). Esta enzima cataliza la liberación hidrolítica de los AG en
posición alfa de un TAG, liberándose un monoacilglicérido (MAG), el cual es
transformado en un AG y glicerol libre por una MAG hidrolasa. (Fig. 20). Los AG pasan
a la sangre y son transportados, unidos a la albúmina, a los tejidos. El glicerol también
pasa a la sangre y es utilizado en el hígado para sintetizar glucosa.

REGULACIÓN HORMONAL DE LA LIPÓLISIS

La lipólisis en el tejido adiposo es inhibida por la insulina y activada por las

catecolaminas (adrenalina y noradrenalina), la hormona del crecimiento, los
glucocorticoides y la tiroxina, entre otros.

Durante el ayuno, el ejercicio o el stress, la adrenalina y la noradrenalina

ejercen su efecto a través de receptores -adrenérgicos en el tejido adiposo,
incrementando la lipólisis a través de la activación de la lipasa sensible a hormonas
(LSH).

Las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) interactúan con receptores en la

superficie del adipocito y provocan la activación de la adenilciclasa que se encuentra en
la membrana. Esta enzima cataliza la formación de AMPc a partir de ATP. El AMPc
activa a una proteinquinasa A (PKA) que a su vez cataliza la fosforilación de la LSH,
haciéndola activa. Igualmente, la PKA fosforila a las perilipinas, unas proteínas que se
encuentran rodeando las gotas de grasa en los adipocitos, que es la forma en la cual se
encuentran los TAG en este tejido. La fosforilación de las perilipinas permite que la LSH
pueda anclarse en la gota de grasa y catalizar la hidrólisis de los TAG.

38
 Cuando cesa el ayuno, se produce la insulina, que disminuye la concentración
intracelular de AMPc y produce la desfosforilación de la LSH, la cual se hace inactiva.
En resumen, las catecolaminas estimulan la lipólisis durante el ayuno y la insulina la
inhibe durante la situación postprandial.

Figura 20: Activación de la lipólisis en el tejido adiposo durante el ayuno.

OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS

Durante el ayuno, los AG son oxidados en varios tejidos, para obtener energía.
En el hígado, parte de los AG son reesterificados y excretados a la sangre en forma de
VLDL. Otra parte de los AG son oxidados hasta acetil-CoA, que puede entrar al ciclo
de Krebs o ser utilizado para la síntesis de cuerpos cetónicos.

El paso inicial en la oxidación de los AG es su activación para formar acil-CoA (ya

39
fue descrito en la sección ABSORCIÓN DE LOS LÍPIDOS). La oxidación de los AG
ocurre por eliminación secuencial de unidades de dos carbonos por oxidación en el
carbono beta, por ello a este proceso se le llama beta-oxidación. La activación de los AG
se lleva a cabo en la membrana externa mitocondrial (MME), mientras que la beta-
oxidación tiene lugar en la matriz mitocondrial, por lo tanto, el grupo acilo debe ser
transportado a este último compartimiento celular. La SHCoA no atraviesa la membrana
interna mitocondrial (MMI), el grupo acilo es transportado unido a la carnitina.

En el lado citosólico de la MMI se encuentra la enzima carnitina-acil transferasa I,

que cataliza la transferencia del grupo acilo desde la CoA hasta la carnitina que se
encuentra en la MMI, liberándose la SHCoA. Se forma así el acil-carnitina. Un
transportador, la translocasa, permite el paso del acil-carnitina al lado interno de la MMI.
En este sitio la enzima acil-carnitina transferasa II cataliza la unión del grupo acilo a la
SHCoA que se encuentra en la matriz mitocondrial formándose nuevamente acil-
CoA, que puede ser oxidado; la carnitina queda libre para un nuevo ciclo (Fig. 21).

Figura 21: Papel de la carnitina en la transferencia de ácidos grasos al interior de

las mitocondrias.

A continuación, consideraremos la beta-oxidación de los AG de número par de

átomos de carbono (Fig. 22).

La primera reacción es la oxidación del acil-CoA por la acil-CoA deshidrogenasa

que utiliza FAD como coenzima y se forma enoil-CoA, el cual tiene un doble enlace
entre los carbonos 2 y 3.

40
 El enoil-CoA es hidratado por la enzima
enoil-CoA hidratasa para formar hidroxiacil-CoA.

El hidroxiacil-CoA cede un par de

equivalentes reductores NAD+ por acción de la
hidroxiacil-CoA deshidrogenasa. El resultado de la
acción de esta enzima es la formación de NADH +
H+.

Finalmente, la beta-cetotiolasa provoca la

escisión tiolítica del cetoacil-CoA entre los
carbonos 2 y 3 para formar una molécula de acetil-
CoA y un acil-CoA que se ha acortado en dos
carbonos. Por ejemplo, en la beta-oxidación del
palmitato, que tiene 16 carbonos, después de esta
primera serie de reacciones se formará acetil-CoA
más un acil-CoA de 14 carbonos.

El acil-CoA que ha sido acortado, expe-

rimenta otros ciclos de oxidación, tantos como
sean necesarios para degradarlo hasta moléculas
de acetil-CoA. En el caso del palmitato (C16:0)
serán necesarios 7 ciclos de oxidación y se
producirán 8 moléculas de acetil-CoA.

Si todas las moléculas de acetil-CoA

formada a partir de la beta-oxidación del
palmitato son oxidadas en el ciclo de Krebs y
tomando en cuenta que en cada uno de los 7
ciclos de oxidación necesarios, se forma 1 NADH
+ H+ y 1 FADH2, puede calcularse fácilmente el
rendimiento total de la oxidación completa del
palmitato hasta CO2 y agua y expresarlo como
moles de ATP formados por mol de palmitato
oxidado.
Figura 22: Oxidación de un ácido
graso saturado de número par de
átomos de carbono.

REGULACIÓN DE LA BETA-OXIDACIÓN

La velocidad de la beta-oxidación en el hígado depende, por una parte, de la

cantidad de AG que lleguen a éste provenientes del tejido adiposo y, por otra parte, de
la cantidad de esos AG que penetre a la mitocondria.

41
La enzima acil-carnitina transferasa I es mas activa cuando la concentración de
malonil-CoA dentro de la célula es baja, lo cual es una condición que se presenta en el
ayuno. La formación de malonil-CoA es
catalizada por la acetil-CoA carboxilasa,
cuya actividad es inhibida por el glucagon.
De manera que el glucagon, durante el
ayuno, favorece la beta-oxidación al
promover la disminución del nivel intracelular
de malonil-CoA (Véase Fig. 19).

CETOGÉNESIS

Parte del acetil-CoA formado en la

beta-oxidación en el hígado es oxidado en
el ciclo de Krebs y otra parte, por razones
que se explicarán luego, es utilizado para
la síntesis intramitocondrial de los cuerpos
cetónicos: betahidroxibutirato, acetacetato
y acetona.

La designación de “Cuerpos
Cetónicos” es un nombre poco apropiado,
ya que estas moléculas no son cuerpos y
el betahidroxibutirato no es una cetona, sin
embargo es un término comúnmente
utilizado para referirse a estos compuestos.

La secuencia de reacciones que

ocurre y que permiten la síntesis del
acetoacetato a partir de acetil-CoA, esta
esquematizada en la Figura 23. El beta-
hidroxibutirato se forma por reducción del
acetacetato con equivalentes reductores
aportados por el NADH + H+. La acetona se
forma por descarboxilación espontánea del
acetacetato.

Figura 23: Síntesis de cuerpos

cetónicos en el hígado .

UTILIZACIÓN DE LOS CUERPOS CETÓNICOS COMO COMBUSTIBLE

Los cuerpos cetónicos formados en el hígado no son catabolizados por éste,

42
pero pueden ser utilizados por algunos tejidos durante el ayuno. Estos cuerpos
cetónicos salen del hígado a la sangre principalmente bajo la forma de beta-
hidroxibutirato, de manera que la utilización de los cuerpos cetónicos por los tejidos
comienza con la oxidación de este. La reacción es catalizada por la beta-hidroxibutirato
deshidrogenasa y da como productos NADH + H + y acetacetato. En la Figura 24 se
esquematiza las reacciones que permiten la conversión del acetacetato en dos
moléculas de acetil-CoA. La acetona no es catabolizada en el organismo y es excretada
por los pulmones y el riñón, esto causa el olor a acetona que puede tener el aliento de
pacientes con sobreproducción de cuerpos cetónicos, como algunos diabéticos sin
tratamiento.

Durante el ayuno prolongado el Sistema Nervioso Central puede adaptarse a

utilizar cuerpos cetónicos como combustible en lugar de glucosa y esto probablemente
se deba a que el aumento de la concentración plasmática de cuerpos cetónicos,
provoque el efecto de inducir la síntesis de las enzimas que los catabolizan en este
tejido.

Figura 24: Reacciones que permiten la utilización de los cuerpos cetónicos

durante el ayuno.

Recuerde que durante el ayuno los aminoácidos provenientes de las proteínas

musculares, son la fuente más importante de precursores para la neoglucogénesis. La
producción y utilización de los cuerpos cetónicos aumenta la tolerancia al ayuno, ya
que por un mecanismo aún desconocido, el aumento de la cetonemia produce una
disminución de la proteólisis muscular. Este efecto preserva la integridad de los
músculos durante más tiempo y esto es muy importante para músculos vitales, como
43
los respiratorios. Por otra parte, el hecho de que el Sistema Nervioso Central se adapte
a utilizar cuerpos cetónicos, permite un ahorro de glucosa y por lo tanto de aminoácidos.

Sin embargo, la producción exagerada de cuerpos cetónicos, como ocurre por

ejemplo en la diabetes no tratada, puede ser mortal, puesto que el acetacetato y el
beta-hidroxibutirato son ácidos orgánicos relativamente fuertes y pueden provocar
una disminución del pH sanguíneo (acidosis) incompatible con la vida.

REGULACIÓN DE LA FORMACIÓN DE CUERPOS CETÓNICOS

El acetil-CoA intramitocondrial puede entrar al ciclo de Krebs, combinándose

con oxalacetato; usarse para la síntesis de cuerpos cetónicos o para la síntesis de
colesterol. Durante el ayuno gran parte de este acetil-CoA se deriva hacia la formación
de cuerpos cetónicos. Algunos autores sostienen que el aumento de la utilización de
oxalacetato para la neoglucogénesis es el hecho que condiciona el aumento de la
cetogénesis, puesto que la baja disponibilidad de oxalacetato no permitirá la entrada
del acetil-CoA al ciclo de Krebs. Pero dado que el oxalacetato solo se necesita a una
concentración muy baja (catalítica) para hacer funcionar al ciclo de Krebs y que,
durante el ayuno esta activada la piruvato carboxilasa, que cataliza la formación de
oxalacetato a partir de piruvato dentro de la mitocondria, es difícil hablar de déficit de
un metabolito cuya síntesis está incrementada. Parece más razonable aceptar que
lo que está disminuido es la utilización del oxalacetato para formar citrato.
Efectivamente, la citrato sintetasa, que cataliza la formación de citrato a partir de
oxalacetato y acetil-CoA, se inhibe en el hígado por el ATP, cuya concentración
aumenta en la mitocondria porque la elevación del nivel intramitocondrial de acetil-
CoA inhibe el transportador ATP/ADP. Por otra parte un aumento de la concentración
intramitocondrial de NADH + H+, producto de la beta-oxidación, podrá desplazar la
reacción:

oxalacetato + NADH + H+ NAD+ + malato

hacia la formación de malato, el cual podrá entonces ser transportado hacia el exterior
de la mitocondria para ser utilizado en el citosol (neoglucogénesis).

Probablemente, es la acción combinada de ambos factores lo que provoque en

definitiva la disminución de la utilización del acetil-CoA en el ciclo de Krebs y su
derivación hacia la formación de cuerpos cetónicos.

44
 G. HÍGADO GRASO
En condiciones normales, en el hígado, solo el 5% de su peso
húmedo esta constituido por grasas. En algunas condiciones
patológicas este porcentaje puede aumentar hasta el 40 a 50% y esto
se designa como hígado graso. La mayor parte de las grasas
depositadas en el hígado en esta condición son TAG. Las grasas
acumuladas en el hepatocito hacen que las células sean sustituidas
por tejido fibroso, lo cual evoluciona a la cirrosis del órgano y a la
perdida de la función hepática.
El alcoholismo crónico puede provocar hígado graso, porque la
oxidación del etanol en el hígado rinde acetil-CoA y NADH + H+, que
son utilizados para la síntesis de AG. Además, como es frecuente la
asociación de alcoholismo con malnutrición, hay una disminución de la
síntesis y excreción de lipoproteínas, fundamentalmente por una
deficiencia de metionina (un aminoácido esencial), lo cual disminuye
la formación de colina que es un componente importante de los
fosfolípidos. Éstos son necesarios para la formación de las
membranas de los organelos que intervienen en la síntesis de
lipoproteínas.
En la diabetes mellitus el aumento de la lipólisis en el tejido
adiposo, producido por la deficiencia de insulina, hace que aumente la
llegada al hígado de AG, muchos de los cuales son reesterificados y
se forman TAG, parte de los cuales pueden almacenarse en este
tejido.
En la sobrealimentación se produce un aumento de la lipogénesis a
partir de hidratos de carbono. Igualmente las grasas de la dieta,
transportadas por los QM, se pueden incorporar al hígado (véase
CATABOLISMO DE LOS QM Y DE LAS VLDL).
El aumento de la lipólisis del tejido adiposo junto con la deficiencia
de aminoácidos para la síntesis de apoproteínas, se conjugan para
producir hígado graso en la desnutrición.
Algunos antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas, así como
la intoxicación con tetracloruro de carbono, arsénico, cloroformo,
fósforo y plomo, también producen hígado graso.
H. EL ADIPOCITO COMO ÓRGANO ENDOCRINO
El tamaño de los adipocitos puede variar mucho, son capaces
de cambiar su diámetro hasta 20 veces dependiendo de su contenido
lipídico. Aproximadamente el 90% de su contenido es grasa en forma
de triacilgliceroles.
Recientemente se ha demostrado que, además de su papel
como principal almacén de reservas energéticas del organismo, el
adipocito secreta una serie de proteínas que funcionan como
hormonas y que intervienen en la regulación de la ingesta de
alimentos y el metabolismo energético de los lípidos y los
carbohidratos, afectando la función de varios tejidos, además de sí
mismo: el hipotálamo, el tejido hepático y el tejido muscular.
En la tabla 1H se presenta una pequeña lista de las moléculas
que puede sintetizar y secretar el adipocito. No se pretende que las
conozca todas, solo que tenga una idea de la complejidad de la
función de un tipo celular que hasta hace poco tiempo se consideraba
solo un almacén de grasa. Para el médico el conocimiento de la
función endocrina del adipocito es de gran importancia, ya que ésta
función está vinculada con la fisiopatología de la diabetes y de la
obesidad, así como con la arterioesclerosis.
Entre las hormonas secretadas por el adipocito una de las que
ha recibido mayor atención es la leptina. Ésta es una proteína con un
PM de 16 kD y está formada por 167 aminoácidos.
El descubrimiento de la leptina se produjo en el período 1994-
1995, en ratones de la cepa ob/ob, los cuales son obesos e
hiperfágicos (comen constantemente). En estos animales, el gen que
codifica para la leptina está mutado y no producen la proteína. Cuando
a esos animales se les inyecta leptina, cesan de comer y pierden
peso.
La leptina cruza la barrera hematoencefálica, al interactuar
con un receptor en una región del hipotálamo, contribuye en la
regulación de la ingesta de alimentos. Promueve la reducción de la
ingesta de alimentos y el aumento del gasto de energía. Esto último lo
hace porque estimula la actividad de las termogeninas, que son
45
proteínas capaces de provocar el desacoplamiento de la fosforilación
oxidativa, aumentando la liberación de energía como calor. En sus
tejidos blanco, la leptina estimula la actividad de la AMP quinasa, la
cual interviene en la regulación del metabolismo de los lípidos y los
Agradecimiento:
carbohidratos (véase AMP quinasa) Se agradece a la Br. Vanessa Blumer-Lairet por su
El mecanismo molecular por medio del cual la leptina produce colaboración en la realización de algunas de las figuras
estos efectos, no se conoce bien. Este hallazgo estimuló la que aparecen en esta Guía. Igualmente se agradece al
investigación en humanos para descubrir si esta proteína es la Prof. Andrés Mujica el cuidado que puso en la revisión de
responsable de la obesidad. Sin embargo, los estudios realizados
hasta ahora no son concluyentes.
los manuscritos.

Otras de las hormonas secretadas por el adipocito, que

también ha recibida mucha atención, es la adiponectina. Ésta es una
proteína de 247 aminoácidos, de 30 kD de PM. Afecta el metabolismo
de la glucosa y de los lípidos porque estimula la estimula la actividad
de la AMP quinasa del músculo, aumentando la entrada de glucosa y
la β-oxidación en éste tejido.

Tabla 1H. Proteínas secretadas por el tejido adiposo.

Molécula Función
Leptina Control de la ingesta de alimentos
TNF-α Interfiere con la señal desencadenada por la
insulina y es posible que cause resistencia a la
insulina
Angiotensinógeno Regulación de la presión arterial y de la
homeostasis electrolítica
Adiponectina Regulación del metabolismo y del gasto energético
PG1 y PG2 Mediadores de la inflamación, ovulación,
menstruación y secreción de ácido.
Abreviaturas: TNF-α, factor de necrosis tumoral alfa; PG1 y PG2;
prostaglandinas 1 y 2.

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