Maira Calambas Ramos

David Dominguez
Wilmary Garizao

Universidad del Atlántico

Facultad de Química y Farmacia
Programa de Farmacia
 Conjunto de reacciones metabólicas que incrementan la
Bioactivaciones toxicidad de los compuestos de origen.

Apoptisis

Necrosis

GSH Glutatión.

Alteración del balance entre los sistemas oxidantes

Estrés oxidativo (generadores de especies reactivas) y los antioxidantes
(preventivos, secuestradores y reparadores).

ERO Especies reactivas de oxigeno.

 Importancia de estudiar los mecanismos de
acción
Proponer un tratamiento adecuado en casos de intoxicación.

Estudiar el desarrollo y uso de antídotos.

Aplicar pruebas diagnosticas.

Comprender las alteraciones producidas a nivel bioquímico.

1-Interacción con PROTEÍNAS y cambio en su actividad
- pérdida de función crítica: unión a receptores, canales iónicos ,
inhibición de enzimas [ Or-P ].
- Activación de una respuesta perjudicial: inducción enzimática [
Or-Cl ], generación de haptenos.

2-Interacción con METABOLITOS

• Daño oxidativo : ROS, peroxidación de lípidos, ( ↓GSH)
• Alteraciones metabólicas ( ↑↓Ca2+, ↓ATP)
• Desregulación de la actividad y muerte celular: - apoptosis,
necrosis

3-Interacción con DNA, desregulación de la expresión génica:

alteraciones en división celular, transcripción y síntesis de proteínas
 Activación Inhibición
Inducción

Estimulación o Destrucción,
aumento de la bloqueo o
Incremento del
velocidad de cambios
número de
reacción desfavorables en
moléculas de
el medio
enzima
Ejemplo: Las enzimas que contienen grupos sulfhidrilo (SH- ) en su centro activo o catalítico, es
fácilmente bloqueado por compuestos reactivos de tioles y los metales que forman sulfuros
estables. Este bloqueo depende grandemente de la concentración del tóxico
a) Algunas enzimas se sintetizan en forma de precursor
inactivo (protoenzima) que, mediante una hidrólisis,
libera enlaces específicos dotados de actividad.
b) Otras se activan por fosforilación, introducción de un
grupo fosforilo (O=P–O2 – ) a determinados
aminoácidos.
c) suelen ser muy sensibles a la presencia próxima de
iones metálicos o de otro tipo (Ca, Co, Cu, Fe, Mg,
Mn, Se, Zn, Cl– , SH– , etc.).
› Una inducción enzimática sugiere la presencia aumentada de
determinados sustratos o mecanismos bioquímicos
 Clases de Mecanismos
I. Mediados por receptores
II. No mediados por receptores

I. Mediados por receptores; Son siempre de carácter específico

Toxicidad selectiva que es mediada por receptores
• Deben existir órganos diana susceptibles al tóxico (receptores)
• Existencia de mecanismos que modifiquen las concentraciones del agente en forma
activa (en la proximidad de los lugares efectores)

Receptor: Macromolécula diferenciada cuya interacción con un Fx o tóxico da lugar a un

efecto biológico
• Especificidad
• Reversibilidad
• Saturabilidad
Todos los Fxs. (y por tanto los tóxicos) capaces de producir un efecto al unirse a receptores
(agonistas) deben poseer dos cualidades:
› Afinidad
Potencia
› Eficacia

Pérdida de función:
› Alteraciones de los receptores
› Modificación de la estructura
› Pérdida o disminución del número de receptores
› Agotamiento de las reservas de mediadoress

Receptores de interés toxicológico

› Grupos sulfhidrilos Metales pesados
› Acetilcolinesterasa Órganos fosforados
› Hemoglobina, Cit P450 Monóxido de Carbono
› Ciocromooxidasa Grupo Ciano
II. No mediados por receptores: Pueden o no ser de carácter específico
1. Acciones específicas basadas en:
› Interacción con moléculas pequeñas e iones, conformación de quelatos
› Reemplazo o sustitución de constituyentes celulares por xenobióticos
› Suplantación de metabolitos por antimetabolitos

2. Acciones inespecíficas, como:

› Alteraciones en la permeabilidad de la membrana celular (pueden ser más o menos
reversibles)
› Alteraciones irreversibles, por formación de combinaciones químicas
✓ Causticación
✓ Unión con reactivos electrófilos
✓ Alteración de la homeostasis del Calcio y consecuentes activaciones enzimáticas
Alteraciones Funcionales y estructurales
 Ácido acetilsalicílico
conjugación con
Glicina

ÁCIDO GENTÍSICO
SUMAMENTE TÓXICOS
Conocer los mecanismos para
saber cómo están actuando y
qué están dañando.
Pb Desplaza
HIDRIXIAPATITA
Ca+
DISFUNCIÓN CELULAR Y EFCTOS TÓXICOS RESULTANTES

Neoplasia: Crecimiento
anormal del tejido
descontrolado y
progresivo

Teratogenesis: sustancia
o agente físico, capaz de
provocar defecto
congénito durante la
gestación.

Peroxisomas: Realiza
el metabolismo o
digestión intracelular
de macromoléculas.
 Los más comunes:
Productos que tienen
aminas otras proteínas,
carbohidratos o con
lípidos.
Fosforilación oxidativa
 Unión a Biomoléculas
› Tipos de puentes de hidrógeno, dipolo-dipolo o interacciones de dispersión (de Van der
Waals).
› Enlace covalente (Irreversible – alquilación o arilación).

Los metabolitos
reactivos han sido
clasificados según su
tiempo de existencia
libre

De vida ultra corta De vida corta De vida larga

 Reactivos electrófilos y Los factores que determinan el
ataque de una proteína por un
nucleófilos metabolito reactivo son:
• Reactividad del metabolito.
Electrófilo Nucleófilo • La concentración del reactivo.
1) Duros (iones de 1) Duros (oxígeno • La presencia local de
alquilcarbonio). de las mecanismos defensivos
antielectrófilos, como
2) Blandos bases de ADN).
captadores o scavengers.
(quinonas o la 2) Blandos (grupos
acrilamida). SH). Especies reactivas:
• Los radicales libres.
• Los epóxidos.
• Los iones carbonio.
• Los compuestos nucleófilos más frecuentes y • Los carbenos.
destoxicantes son el agua, el glutatión y las proteínas, • El azufre atómico y algunos
aunque la alquilación o arilación de estas compuestos oxidados de este.
suele ir unida a toxicidad.
• Las dianas nucleófilas de las proteínas son los Procesos que originan metabolitos
grupos sulfuro de sus aminoácidos azufrados, reactivos: a) Reacciones radicalarias y
como cisteína y metionina, o el nitrógeno de histidina estrés oxidativo, b) Reactivos de óxido
y lisina. nítrico, c) Alteración de la homeostasis
del calcio,
d) Liberación de tioles reactivos.
 Reacciones radicalarias
› Radical libre 𝑹• : Especie química que posee uno o más electrones desapareados o
desacoplados en un orbital atómico o molecular, por lo que puede tener carga positiva,
negativa o neutra
› a) Ambos electrones quedan en una parte de la molécula, que se carga negativamente,
mientras la otra adquiere carga positiva. Se forman, pues, dos iones 𝐴: 𝐵 → 𝐴− + 𝐵+
› b) Con cada parte de la molécula va un electrón, formándose dos radicales libres.
𝐴 ∶ 𝐵 → 𝐴• + 𝐵• .
Procesos de producción de radicales libres: Mecanismos de las reacciones
• Termólisis. Radicalarias:
• Radiólisis. a) Fase de iniciación
• Fotolisis o fotodisociación. b) Fase de propagación.
• Oxidantes y sus derivados. c) Fase de terminación.
 Mecanismos de las reacciones
radicalarias
› Fase
•
de iniciación: Se rompe un enlace molecular y se forman los radicales libres: 𝑅𝐻 → 𝑅 •
+
𝐻
𝑅 − 𝑁 = 𝑁 − 𝑅 → 2𝑅 • + 𝑁2
› Fase de propagación: Los radicales libres son fuertemente reactivos, y pueden originar nuevos
radicales, en una reacción en cadena o cascada:
𝑅• + 𝑂2 → 𝑅𝑂𝑂• (radical peroxilo)
+ 𝑅𝐻 → 𝑅• + 𝑅𝑂𝑂𝐻 (hidroperóxido)
› Fase de terminación: La reacción radicalaria se puede interrumpir por varias causas:
a. Interacción de dos radicales libres (formación de polímeros): 𝑅• + 𝑅• → 𝑅 – 𝑅
b. Bloqueo por reacción con alguna sustancia captadora o scavenger, tipo vitaminas E y C, selenio
glutatión, antioxidantes sintéticos (BHT), manitol, etc., que interrumpen los procesos de óxido-
reducción por ser aceptadores de electrones.
c. Combinación de dos radicales peroxilos: 𝑅𝑂𝑂• – + 𝑅𝑂𝑂• → 𝑅𝑂𝑂𝑅 + 𝑂2
d. Combinación de un radical libre y un peroxilo: 𝑅 • + 𝑅𝑂𝑂• → 𝑅𝑂𝑂𝑅
Propiedades de los radicales libres
› 1. Paramagnetismo: el electrón desapareado les confiere susceptibilidad magnética, que les
permite ser determinados por técnica de espectroscopía de resonancia del spin del electrón
(ESR-EPR).
› 2. Adición a dobles enlaces, y formación de radicales libres secundarios y, a su vez, de
reacciones en cadena, a partir de anillos aromáticos, lípidos, proteínas y ácidos nucleicos.
Reactividad con grupos nucleófilos (aminas, tioles, etc.).
› 3. Abstracción de átomos de hidrógeno de biomoléculas.
› 4. Formación de dímeros y polímeros o actuando sobre monómeros 𝑅• + 𝑅 • → 𝑅 – 𝑅
› 5. Formación de moléculas oxidadas y especies de oxígeno activo

Adaptado de
Toxicología
fundamental
Repetto 4ta.
Ed. Pág. 178.
 Estrés oxidativo
› Se define como la situación de desequilibrio entre la producción de moléculas oxidantes frente a la presencia
de antioxidantes, a favor de los primeros; actúa no sólo en procesos de oxidación-reducción, sino también en
señales de regulación y transducción en la expresión de genes a través de mecanismos redox.
› Las formas moleculares oxidadas y las que venimos denominando de oxígeno activo, integran a las llamadas
especies reactivas de oxígeno (ROS).
El proceso fisiopatológico se puede desarrollar por los siguientes mecanismos:
1. El radical libre del producto primitivo puede alquilar diferentes componentes tisulares (membranas
celulares, retículo endoplásmico, enzimas, etc.), produciendo necrosis o déficit metabólico o de defensa, o
trastornos en la reproducción celular (cáncer) por alteración de los ácidos nucleicos.
2. Las formas de «oxígeno activado» actúan preferentemente oxidando fuertemente los lípidos celulares
(especialmete los lípidos insaturados) y también los compuestos con grupos SH (glutatión, etc.), iniciando lo
que se conoce como estrés oxidativo, que da lugar a procesos inflamatorios y citotóxicos. Precisamente, los
fagocitos activados, en su función bactericida, liberan 𝑂 •− 2 + 𝐻2 𝑂2

Estrés
oxidativo -
tomado vía
web.

Adaptado de Toxicología fundamental
Repetto 4ta. Ed. Pág. 186
M.A.: Paraquat – tomado de internet
En síntesis, podemos distinguir cuatro
fases en los mecanismos radicalarios: 1)
formación de radicales libres; 2) estrés
oxidativo; 3) formación de metabolitos
electrófilos, y 4) alteración de la
homeostasis del calcio y activaciones
enzimáticas destructoras.
Catalasa (CAT): presenta 2 funciones
fundamentales: catalítica y peroxidativa y
forma parte del sistema antioxidante
CAT/SOD que actúa en presencia de altas
concentraciones de peróxido de hidrógeno.

Glutatión peroxidasa (GPx): cataliza la

reducción de peróxido de hidrógeno a
lipoperóxido (L-OOH), usa como agente
reductor el glutatión reducido (GSH)

Superóxido dismutasa: Estas enzimas

dismutan el oxígeno para formar peróxido
de hidrógeno y su principal función es la
protección contra el anión superóxido.
 Mecanismos: Estrés oxidativo, lesión
mitocondrial, depleción de ATP, activación
de proteasas dependiente de Ca 2+, de
fosfolipasas y endonuclesas