ADICCIÓN DE MORFINA

Entre los medicamentos opioides, la morfina, la codeína, el fentanilo o la buprenorfina se

consideran los analgésicos más efectivos para la aplicación en el dolor posoperatorio y el
cáncer. Su administración crónica se asocia con una alta tasa de potencial de abuso [1].
Además, otros opioides, incluida la heroína, se usan como drogas recreativas y tienen la
capacidad de inducir la dependencia de los opioides. El trastorno por uso de sustancias se
clasifica como una enfermedad crónica recurrente del sistema nervioso central (SNC) que
conduce a trastornos de la personalidad, comorbilidades y muerte prematura [2,3]. El
trastorno por uso de sustancias se desarrolla como resultado de la administración a largo
plazo de sustancias con potencial de abuso e incluye dependencia física y / o adicción
psicológica. La dependencia física se asocia con la formación de cambios neuroadaptativos
en el SNC, tanto a nivel molecular como celular [4–11]. Estos cambios son responsables
de la aparición de signos característicos de abstinencia después del cese del consumo de
drogas. El tipo y la gravedad de los signos de abstinencia dependen de varios factores,
como el tipo de droga de abuso, las dosis de drogas, el período de uso de drogas, la edad
del paciente, la edad del primer uso de drogas o las predisposiciones genéticas [12,13]. La
dependencia psicológica se define como el uso compulsivo de drogas para mejorar la
percepción del bienestar.
Un síndrome típico de adicción psicológica en humanos incluye comportamiento intensivo
de búsqueda de drogas, capacidad de voluntad comprometida, consumo compulsivo de
drogas a pesar de la conciencia de sus efectos nocivos, así como obsesión persistente y
recurrente, incluso después de años de abstinencia.
La morfina y otras drogas opioides pueden inducir un amplio espectro de actividad
farmacológica. Ocurriendo en el SNC, inducen analgesia fuerte, euforia, sedación,
desregulación endocrina, miosis, actividad antitusiva o depresión respiratoria. Además,
inducen espasmos musculares y liberación de histamina en el sistema nervioso periférico.
Observado en las prácticas clínicas, hay muchos medicamentos opioides que se usan
principalmente como analgésicos (Tabla 1)
Molecular Effects of Acute and Chronic Dose of Morphine
La unión de un ligando endógeno (molécula de endomorfina) o exógeno (molécula de
morfina) con un receptor opioide conduce a la activación de una proteína Go o Gi y a la
fosforilación posterior por una familia de quinasas llamadas las quinasas receptoras
acopladas a proteínas G (GRK). Esto induce cambios moleculares dentro de la célula,
incluida la unión de β-arrestina. La proteína G se compone de tres subunidades: α, ß y γ.
La unión del ligando al receptor da como resultado la activación del receptor de opioides
mediante la unión de GTP a la subunidad α, mientras que el complejo α-GTP se disocia de
las subunidades ßγ del dímero. Ambos complejos, α-GTP y dímero ßγ, participan en la
transducción de señales intracelulares. Esto conduce a una inhibición de la actividad de
adenilato ciclasa y a una reducción de los niveles de monofosfato de adenosina cíclico
(cAMP) en la célula [73,74], así como a la supresión de la actividad de la proteína quinasa
A [75,76]. La α-GTP también activa las vías de fosfolipasa-C (PLC) y proteína quinasas
activadas por mitógeno (MAP) [77]. PLC hidroliza fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) en
inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). IP3 aumenta la liberación de calcio del
retículo endoplásmico que activa el calcio dependiente señalización. También se observa
la activación de los canales de potasio (canal de potasio rectificador dependiente de la
proteína G-GIRK-3) [78], lo que conduce a un aumento de la hiperpolarización de la célula
e, indirectamente, a la excitabilidad celular reducida [77]. El dímero ßγ bloquea
directamente el canal de calcio (tipo P / Q, tipo N y canal L) y reduce la concentración de
calcio [79] en la célula, lo que lleva a la supresión de otros neurotransmisores
2DO ARTÍCULO
La morfina se conoce como el prototipo de opioide con el que se comparan otros opioides.
Los receptores μ y δ se unen a la morfina para que tenga su efecto. Estos receptores están
ampliamente distribuidos en el cerebro humano, principalmente en la amígdala, el
hipotálamo, el tálamo y varias áreas corticales. La morfina tiene dos metabolitos principales,
la morfina-3-glucurónido (M3G) y la morfina-6-glucurónido (M6G, 60% de los metabolitos).
Se sabe que M6G tiene un mayor efecto analgésico en comparación con M3G [76]. La
morfina se ha utilizado en el tratamiento del dolor agudo o crónico, y también en el
tratamiento del dolor del infarto de miocardio. Su administración es variable por vía
intravenosa, oral y subcutánea. Se metaboliza en el hígado y se excreta en la orina en 72
h después de la administración. Su efecto máximo se alcanza en 20 minutos con una
duración aproximada de tres a siete horas. Disminución del esfuerzo respiratorio, presión
arterial baja, somnolencia, vómitos y estreñimiento son los efectos secundarios esperados
de la morfina. Sin duda, los efectos analgésicos de la morfina están respaldados por
abundante evidencia científica y clínica. Sin embargo, las propiedades en los tejidos no
nerviosos, como los riñones, son poco conocidas y controvertidas. Algunos informes
muestran que la morfina tiene propiedades antioxidantes y es un potente modulador de las
respuestas inmunes [77,78]. Otros informes mostraron que la morfina es capaz de aumentar
la gravedad del daño en un modelo de nefrotoxicidad por cisplatino [79]. Mientras tanto, un
estudio diferente reveló que el uso prolongado de morfina se asocia con disfunción renal en
ratones con tumor
Morfina - UGT2B7 2–4 h /
3–4 h
po (IR, SR),
conc, IV, SC
• La fenotiazina o TCA concomitantes pueden
aumentar la neurotoxicidad de M3G
• Biodisponibilidad oral ~ 30%
Fármaco
Vida media del metabolismo /
duración
Disponible
Fase 1 Fase 2 formulaciones Comentarios
FARMACOCINÉTICA
La morfina es un agonista μ con efectos agonistas menores κ y δ a dosis altas (Bosilkovska
et al., 2012; Pathan y Williams, 2012). La mayoría de la morfina es metabolizada por
UGT2B7 (fase 2): 10% a morfina-6-glucurónido (M6G) y 50% a morfina-3-glucurónido
(M3G; DePriest, Puet, Holt, Roberts y Cone, 2015; Fukshansky et al. ., 2005). M6G es un
agonista μ más potente y de acción más prolongada que la morfina, pero M3G no puede
unirse a los receptores opioides y no es analgésico (Mercadante, 2015). La insuficiencia
hepática no afecta la dosificación, pero existe una relación inversa entre la función renal y
la excreción. La morfina debe titularse con precaución cuando el aclaramiento de creatinina
es <30 ml / minuto para evitar neurotóxicos relacionados con M3G efectos, que son más
comunes con la morfina que la oxicodona a TD fentanilo o buprenorfina (Corli et al., 2016;
Donnelly, Davis, Walsh y Naughton, 2002; Portenoy y Ahmed, 2014; Smith, 2011).
Niveles séricos máximos farmacocinéticos de opioides por vía de administración. Son
curvas representativas (y duraciones de acción), y las curvas reales variarían un poco
según la lipofilia del fármaco. Sin embargo, los niveles séricos máximos son más altos y
ocurren más pronto con la administración IV y más bajos y más tarde con SC, y luego con
la administración po o pr de liberación inmediata. La Cmáx representa el nivel sérico más
alto del fármaco y es seguido de un efecto analgésico máximo cuando el opioide cruza la
barrera hematoencefálica y alcanza los receptores opioides del SNC. La circulación
sistémica, particularmente a través del hígado y los riñones, significa el metabolismo
continuo y la excreción de drogas y / o metabolitos. IV = intravenoso; SC = subcutáneo; po
= oral; pr = rectal; SNC = sistema nervioso central. Información de Collins et al. (1998);
Hoskin y col. (1989); Kalso (2005); Poyhia y col. (1992); Smith (2009); Stuart-Harris y col.
(2000)
La morfina se metaboliza a través de la glucuronidación a través de UGT2B7 y UGT1A1,
formando el metabolito activo morfina 6-glucurónido, así como el metabolito inactivo morfina
3-glucurónido. UGT2B7 es la enzima principal involucrada en la biotransformación,
representando el 60% de la formación de metabolitos.83 Mientras que numerosos estudios
detallan el Los efectos de los polimorfismos genéticos sobre la biotransformación de la
morfina, la eficacia del tratamiento y el potencial de toxicidad, faltan pautas para apoyar la
selección de la dosis de morfina. Los genotipos relacionados con la capacidad de la morfina
para tratar el dolor, como el genotipo GG para OPRM1, pueden ayudar a informar la
selección de dosis adecuada. En un estudio, los pacientes con el genotipo GG a menudo
requieren dosis diarias más altas de morfina. para lograr niveles apropiados de analgesia,
en comparación con el alelo A de tipo salvaje (225 + 143 mg / día frente a 97 + 89 mg / día
en aquellos con el alelo A para OPRM1, P = 0.006) .84 Otro estudio mostró variabilidad
para El desarrollo de depresión respiratoria en individuos con polimorfismos para el
transportador de p-glucoproteína ABCB1, lo que resulta en Hospitalización prolongada.
El abuso crónico de morfina conduce a la dependencia física y psicológica [8,12,14,102].
La dependencia física de la morfina se manifiesta por síntomas característicos de
abstinencia que pueden desarrollarse. después del cese abrupto de la administración de
drogas [103,104]. Los síntomas de abstinencia de morfina en las personas incluyen
estornudos, secreción nasal, tos, dolor abdominal, diarrea, anorexia, ansiedad y otros
efectos. [105,106]. Los efectos de retirada observados en animales incluyen saltos,
temblores en las patas, parloteo de dientes, temblores húmedos de perros y diarrea
[103,105,107,108]. Los síntomas de abstinencia de morfina se evocan en estudios
experimentales, ya sea por la interrupción de la administración crónica de morfina o por la
administración de antagonistas de los receptores de opioides. Naloxona, el receptor opioide
más utilizado antagonista en farmacología experimental, generalmente se aplica en un
rango de dosis de 1 a 6 mg / kg [109]
Considerando el nivel celular, el efecto principal de una dosis aguda de morfina es la
disminución en el nivel de AMPc y la hiperpolarización inducida por cambios en la actividad
de los canales de potasio y calcio. Sin embargo, la estimulación crónica de los receptores
opioides por la morfina y otros ligandos opioides induce cambios adaptativos dentro de los
receptores opioides. Esto conduce a una disminución en el receptor agudo respuesta. Tales
cambios son esenciales para controlar la actividad del receptor ya que protegen a los
receptores contra la hiperestimulación, promueven la terminación de la señal y regulan su
expresión [86]. Por consiguiente, Se desarrolla la desensibilización, internalización,
resensibilización o regulación negativa de los receptores opioides. Estos mecanismos
conducen a la atenuación de la actividad farmacológica de la morfina y otros medicamentos
opioides, que a menudo se observan después de la exposición crónica a ellos.
Con respecto a la exposición crónica a la morfina, se sugirió previamente que la regulación
negativa de los receptores µ era responsable principalmente de la actividad reducida de la
morfina que se manifestaba como tolerancia. Sin embargo, esta hipótesis no se confirmó
en los experimentos porque la exposición crónica a la morfina no produjo una baja
regulación de los receptores µ [152,153]. Del mismo modo, la internalización de los
receptores µ se consideraba previamente como un mecanismo neural subyacente a la
tolerancia a la morfina. Sin embargo, los estudios in vitro no confirman la hipótesis porque
la morfina puede inducir un fuerte tolerancia pero su efecto sobre la internalización del
receptor µ es pobre [154]. Hoy en día, un número creciente de evidencias vincula los
mecanismos de tolerancia con la desensibilización de los receptores opioides µ. Debería
ser subrayó que las definiciones de tolerancia celular y desensibilización son similares y,
durante muchos años, estos términos se han confundido. Ambos se definen como la
capacidad reducida para responder a la misma dosis de fármaco. Sin embargo, la
desensibilización (expresada como "tolerancia rápida" en estudios anteriores) significa una
progresiva reducción inducida por el agonista de la transducción de señales en los
receptores opioides observados durante los modelos in vitro, mientras que la tolerancia se
observa durante los modelos in vivo.
La desensibilización se desarrolla directamente después de la exposición a los opioides y
se revierte rápidamente en circunstancias libres de agonistas [84]. La desensibilización
rápida depende de la actividad de iones de potasio y calcio, mientras que la
desensibilización sostenida está relacionada con la actividad enzimática (adenil ciclasa o
MAP quinasas). Hoy en día, la desensibilización mejorada de los receptores de opioides se
considera un mecanismo importante de tolerancia a la morfina, que resulta de numerosos
cambios neuroadaptativos. La desensibilización puede ser causada por una mayor
actividad de adenilato ciclasa y un nivel elevado de AMPc, por ejemplo, que, a su vez, afecta
la actividad de la respuesta de AMPc proteína de unión a elementos (CREB) [155]. Además,
la desensibilización implica el desacoplamiento de la proteína G porque, en animales
tratados con morfina, la unión del complejo GTPα se reduce en comparación con animales
de control. Además, la desensibilización inducida por la morfina de los receptores µ se
asocia estrechamente con la desregulación de los niveles de β-arrestin-1 y β-arrestin-2 en
la célula [156-158]. β-arrestin, un citosólico proteína, se une a la superficie del receptor de
opioides después de la fosforilación del receptor de opioides por una clase de serina /
treonina quinasas (GRK).
La activación de β-arrestina inhibe la señalización celular adicional, que directamente
produce la desensibilización del receptor [86,159]. El proceso de desensibilización también
se produce por un aumento en la fosforilación de las MAP quinasas. Las MAP quinasas
tienen una amplia gama de sustratos potenciales, incluyendo factores de transcripción que
controlan la expresión génica. También se confirmó el papel de la quinasa 1/2 regulada por
señal extracelular (ERK1 / 2) en el efecto de la administración crónica de morfina. Estos
resultados son contradictorios. Narita y col. [160] y Macey et al. [161] observaron que la
exposición crónica a la morfina indujo el aumento de la fosforilación de ERK1 / 2, mientras
que otros autores mostraron la falta de efecto [162-164]. También hay algunos datos que
muestran el papel de la fosfolipasa C en la desensibilización inducida por la morfina [165].
La fosfolipasa C aumenta el nivel de otros neurotransmisores secundarios, como el inositol–
(1,4,5) –trifosfato (IP3) y el 1,2-diacilglicerol (DAG). Estos conducen a la elevación de los
niveles de calcio en la célula. La fosfolipasa C también cataliza la liberación de ácido
araquidónico de las membranas celulares que participan en la formación de inflamación
[166]. La fosfolipasa C juega un papel importante papel en la actividad de la morfina. Los
inhibidores de la fosfolipasa C potencian el efecto antinociceptivo de una dosis única de
morfina y reducen la tolerancia a la morfina [167,168].
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