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Cecilio Álamo
Departamento de Ciencias Biomédicas.
Universidad de Alcalá.
Alcalá de Henares. Madrid.
Cecilio.alamo@uah.es
Derivados opioides:
Importancia histórica por:
Perfil de beneficios y de riesgo, político y sociológico.
- Mesopotamia (Irak) (3400 aC) “hul-gil” (planta del gozo) tablas de arcilla
Opioide
cualquier substancia con afinidad por los receptores opioides
(Agonistas; Antagonistas; Agonistas Parciales; Antagonistas agonistas)
Endógena (péptidos opioides o endorfinas)
exógena
derivados naturales del opio (morfina)
semisintéticos del opio (Hidromorfona),
sintéticos (fentanilo),
PROENCEFALINA Met-encefalina
Met-encefalina-8
Met-encefalina-7
Leu-encefalina
Péptido F
Neoendorfina
PRODINORFINA Dinorfina A
Dinorfina B
Leu-encefalina
PROORFANINA Orfanina
Orfanina-2
Nocistatina
Leu-encefalina
PROENDOMORFINA Endomorfina-1
Endomorfina-2
HO
S C H3
B
H OOC
O
N Met-encefalina
H NH 2
O
O HN NH
HN
O
Met-encefalina
Similitud
HO estructural
tridimensional
O
N
CH3 Morfina
HO Morfina
ESTRUCTURA RECEPTORES OPIOIDES
Selectividad
Ligandos m
H2N Selectividad
50 Ligandos d
Selectividad
Dinorfina (k)
Ligandos No
peptídicos (k)
e1 e2 e3
Extracelular
300
150
a
Tm1 200
Tm2 250 Tm7
Tm5
Tm3 Tm4
Tm6
Membrana
Unión
Ligandos m
100 i1 i2 i3
350 Intracelular
PG
400
Morfina +++ + ++
Codeína + + +
Meperidina ++ + +
Metadona +++ + ?
Fentanilo +++ 0/+ 0
Oxicodona +++ + +
Hidromorfona +++ + 0
Tapentadol +++
Buprenorfina ### + -
Pentazocina - ? ##
Nalorfina -- 0 ##
Butorfanol - ? ##
Nalbufina -- ? ##
+ (agonista);
-(antagonista);
-# (agonista parcial)
RESPUESTA CELULAR TRAS LA ESTIMULACIÓN DE RECEPTORES OPIOIDES
Acciones fundamentalmente inhibitorias, explican:
Directas: acción analgésica, depresión del centro respiratorio, estreñimiento, etc.
Miosis Miosis
Bradicardia Hipotensión Hipotensión
Rigidez muscular
Inhibición diuresis Aumento diuresis
Inhibición Centro apetito
Alivian o disminuyen las molestias o suprimen por completo el dolor sin afectar
otras modalidades de sensibilidad sensoriales (tacto, vibración, vista, oído, etc.) ni
su estado de consciencia.
G
D
P
GTP
K+
tir ENDORFINA 8 Aº
Sitio AC
aniónico 6,5 Aº
ATP AMPc
cavidad Ca++ Ca++
Liberación de
Superficie Neurotransmisores
plana (GABA, Glu, etc..)
K
+
K+ GIRK
K+
MORFINA
HIPERPOLARIZACIÓN
MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL OPIOIDE
AC
ATP AMPc
Ca++ Ca++ INHBICIÓN DE LA LIBERACIÓN
DE NEUROTRANSMISORES
Liberación de
Neurotransmisores AMPc; K+; Ca2+
(GABA, Glu, etc..)
K Activación de la subunidad PG
+
K+ GIRK
K+ Aumento de salida de potasio (Canal GIRK)
Disminución entrada de Ca2+ (Canal N)
HIPERPOLARIZACIÓN
LA IMPORTANCIA ANALGÉSICA DE LOS OPIOIDES SE BASA
EN TRES HECHOS PRIMORDIALES
“Así, por ejemplo, si el fuego A se encuentra próximo al pie B, las pequeñas partículas de este fuego que, como se sabe,
se mueven con gran rapidez, tienen fuerza para mover a la vez la parte de piel contra la que se estrellan; de ese modo,
estirando el pequeño filamento cc que se encuentra unido al pie, abren en ese instante la entrada del poro d, e, en el
que se inserta el pequeño filamento: todo sucede de igual modo que cuando se provoca el sonido de una campana,
cuyo badajo está unido a una cuerda, pues se produce en el mismo momento en el que se tira del otro extremo de la
cuerda.”
Descartes R. El tratado del hombre. Madrid: Alianza Universidad, 1990 [traducción de Le traité de l’-homme, 1662].
Vías, centros y procesos implicados en el proceso nociceptivo.
Corteza PERCEPCIÓN
Somatosensitiva
CPP
Sistema límbico y corteza:
Componente emotivo afectivo.
C. Prefrontal Irritabilidad, miedo, angustia, depresión.
TALAMO Tálamo:
Neoespinotalámico Filtro y procesamiento dolor.
Cíngulo Envío a Corteza.
anterior HIPOTALAMO
Hipotálamo:
Insula Respuestas vegetativas rápidas.
SGPA
Hormonas estrés en dolor crónico
Amígdala RVMB
Vías ARAS:
Descendentes Inquietud,
insomnio
ARAS
MODULACIÓN
Haz Neoespinotalámico: Paleoespinotalámico Estímulos
Componente Cognitivo,
Neurona Fibras Nociceptivos
localiza la intensidad Ad y C
y duración del dolor.
TERT Sensorial
Primaria
Nociceptores
Haz Paleoespinotalámico:
Componente cualitativo. Médula E
E
de la lesión y respuesta Espinal
antinociceptiva
TRANSMISIÓN CONDUCCIÓN TRANSDUCCIÓN
CPP: corteza Parietal posterior; SGPA: Sustancia Gris periacuedutal; ARAS: Sistema reticular ascendente; RVMB: Región
Ventromedial bulbo; TERT: Tracto Espinoreticulotalámico.
MECANISMO ACCIÓN ANALGÉSICA OPIOIDES
Aferentes primarias
Receptores opioides en cantidades importantes.
La estimulación de estos receptores presinápticos frena la liberación de SP (substancia
P), neurokinina A, aspartato y glutamato, responsables de la transmisión del impulso
nociceptivo hasta las neuronas secundarias del asta posterior de la médula.
Tallo espinoreticulotalámico
Neoespinotalámico
Lleva el impulso nociceptivo “rápido” hasta el tálamo, corteza somatosensitiva.
Discrimina la localización, intensidad y duración del dolor.
Paleoespinotalámico
Lleva el componente “lento” del dolor, atraviesa los núcleos talámicos mediales,
conectando con la corteza sensitiva, zonas límbicas, corteza prefrontal y
especialmente la corteza supraorbitaria.
Está relacionado con el componente emotivo-afectivo de la sensación dolorosa
Mecanismos supraespinales de control del dolor
Substancia gris periacueductal cerebro medio (SGPA) y médula rostral ventromedial (RVMB)
nacen vías ascendentes y descendentes encargadas de controlar componentes del dolor.
La SGPA y la RVMB son eslabones de una cadena nociceptiva moduladora que contienen en si
toda la maquinaria necesaria (neuronas, terminaciones y receptores opioides, especialmente
receptores m y k) para producir analgesia.
La SGPA envía una larga proyección de neuronas con diferentes contenidos, aminoácidos
excitatorios, serotonina, somatostatina o neurotensina, a la RVMB y ésta, a su vez, envía una
proyección descendente hacia el asta posterior de la médula.
En la RVMB existen dos tipos de células que controlan la entrada del impulso nociceptivo en el
asta posterior de la médula:
“células off”, control inhibitorio de los impulsos nociceptivos,
Disforia
l Activación de receptores k. (mas frecuente en ancianos y mujeres sin dolor)
Depresión respiratoria
Afecta más a la frecuencia,
Disminución de la sensibilidad de los quimiorreceptores a la hipercapnia
y a la hipoxia.
Los agonistas m (m2) ejercen una acción depresora en mayor grado
Los agonistas k carecen de efecto depresor respiratorio.
La depresión es dosis dependiente, máxima por vía iv.
El dolor intenso es el mejor antídoto de la depresión respiratoria
El sueño incrementa la depresión respiratoria.
Los antagonistas, como la naloxona, revierten la depresión respiratoria
Con buprenorfina, la naloxona resulta muy poco eficaz.
Depresión del reflejo de la tos
receptores Mu por estimulación directa de la zona gatillo del vómito (área postrema
del bulbo raquídeo).
Efectos adversos más frecuentes (40% de náuseas, 15% de vómitos)
A este efecto se produce tolerancia. antipsicóticos controlan estos efectos.
Estreñimiento
No aparece tolerancia:
bradicardia, estreñimiento, miosis, convulsiones, alteraciones de la libido en
el varón, amenorrea en la mujer.
Características:
pérdida del control sobre el consumo de la droga;
instauración de una conducta de uso compulsivo;
implicación repetitiva en la búsqueda de la droga (“craving” o avidez)
uso continuado con conciencia del daño sanitario, laboral, social, familiar
se produce también en ausencia de un síndrome de abstinencia.
Pacientes con dolores graves o rebeldes que muestran una preocupación por
conseguir el opioide.
Estos pacientes pueden ser vistos como adictos, tanto por el personal sanitario
como por sus propios familiares, lo que además de estigmatizarles les priva del
suministro correcto del analgésico
Estos hechos nos permite diferenciar al paciente pseudoadicto del que exhibe un
problema de dependencia.
INDICACIONES CLÍNICAS DE LOS OPIOIDES
Infarto de miocardio: morfina (A. elección) por acción analgésica potente, reduce
sustancialmente la angustia y por efectos hemodinámicos (disminuye la demanda
de oxígeno por el miocardio por vasodilatación arterial que reduce la postcarga).
Antagonistas opioides
tratamientos de deshabituación de drogodependientes(naltrexona)
reversión de los efectos depresores centrales (naloxona) que tienen lugar en las
intoxicaciones por opioides.
EFECTOS ADVERSOS DE LOS OPIOIDES
La sobredosificación
estupor, que puede evolucionar hacia el coma, la aparición de depresión
respiratoria, alteraciones metabólicas secundarias.
El tratamiento: administración de antagonistas opioides, como la naloxona,
“opiofobia”