MICROBIOLOGÍA Tema 3

TEMA 3 – ANTIMICROBIANOS: GRUPOS Y MECANISMOS DE ACCIÓN.

1. AGENTES ANTIMICROBIANOS.

Los agentes antimicrobianos son productos químicos que matan o inhiben el crecimiento de los
microorganismos. Los antibióticos (anti: contra; bios: vida) son agentes antimicrobianos siempre dirigidos a
las bacterias; son productos orgánicos producidos por microorganismos que inhiben o matan a otros
microorganismos (bacterias); aunque también hay antibióticos de síntesis química. Generalmente, los
microorganismos del suelo son los que producen los antibióticos y suelen ser del género Streptomyces, del
género Bacillus… Los antivirales están dirigidos a los virus, los antiparasitarios están dirigidos a los parásitos
y los antifúngicos a los hongos. Desde la introducción de los antibióticos en la práctica clínica, las bacterias
han ido haciéndose resistentes a los mismos.

La era de los antibióticos comenzó con Alexander Fleming: Fleming había sembrado una placa de medio
común con una cepa de Staphylococcus Aureus; al día siguiente vio el crecimiento de esta bacteria y dejó la
placa encima de la mesa durante sus vacaciones; cuando volvió, vio que en la placa había crecido el hongo
Penicillium Notatum. Una espora del hongo se había depositado en la placa y durante el tiempo que él
estuvo de vacaciones se formó el hongo (el tiempo de replicación de los hongos es mayor que el de las
bacterias, de hasta un mes). Alrededor de la colonia del hongo no había crecimiento del Staphylococcus
Aureus, porque el hongo producía una sustancia que difundía en el medio e impedía el crecimiento de la
bacteria. Gracias a Chain y Florey se pudo conseguir un extracto puro del hongo. A partir de este
descubrimiento, se empezó a investigar hasta formar muchísimos antibióticos.

2. PROPIEDADES DE LOS ANTIBIÓTICOS.

Las principales propiedades de los antibióticos son:

• TOXICIDAD SELECTIVA: Debe causar el menor daño posible en el huésped, para lo cual, lo mejor es
que el antibiótico vaya dirigido a una sustancia o estructura exclusiva de la bacteria (pared celular
por ejemplo). Esto no siempre es así. El grado de toxicidad selectiva se mide en dosis terapéutica
(dosis de utilización clínica) y dosis tóxica (dosis que ya es tóxica para el huésped).
• ÍNDICE TERAPÉUTICO: Término que se utiliza para dar el antibiótico. Es el cociente entre dosis tóxica
y dosis terapéutica. Este valor debe ser lo más alto posible:
o Si es muy grande indica que la dosis tóxica está muy lejos de la dosis terapéutica.
o Si está muy cerca, el antibiótico es muy tóxico.
• Los antibióticos pueden ser BACTERICIDAS (matan las bacterias) o BACTERIOSTÁTICOS (detiene el
crecimiento de las bacterias y las defensas del huésped controlan la infección).
• ESPECTRO DE EFICACIA: Puede ser reducido (actúa solamente sobre un tipo de bacterias) o de
amplio espectro (actúa sobre un gran número de bacterias, como Gram+ y Gram-).
• Pueden ser NATURALES (obtenidos directamente a partir de los
microorganismos), SEMISINTÉTICOS (derivan de los naturales,
pero tienen modificaciones que afectan a las cadenas laterales) y
SINTÉTICOS (se hacen en el laboratorio). Los productos naturales
son más tóxicos y menos efectivos; mientras que los sintéticos
suelen ser más efectivos y menos tóxicos.

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2.1. ¿CUÁL ES EL ANTIBIÓTICO IDEAL?

El antibiótico ideal es aquel que actúa sobre una diana selectiva única (como la pared celular),
preferentemente bactericida (porque en una persona que tenga el sistema inmune tocado, el antibiótico
bacteriostático no actúa tan bien), de espectro reducido (así evita eliminar la microbiota intestinal).Además,
el índice terapéutico debe ser alto, lo que indica menor toxicidad; y la tasa de resistencias debe ser baja (si
un antibiótico tiene una tasa de resistencias alta significa que poco después de darle, las bacterias se hacen
resistentes, lo que hace que sea mejor no darlo).

Así queda la microbiota después de la utilización de un antibiótico.

2.2. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA EFICACIA DE LOS ANTIBIÓTICOS:

El antibiótico tiene una eficacia que depende de varios factores:

• Debe alcanzar el lugar de infección, para lo cual es muy importante la vía de administración.
Ejemplo: la penicilina G descubierta por Fleming se inactiva por vía oral.
• El patógeno ha de ser sensible al fármaco. Ejemplo: una infección producida por microplasmas, que
carecen de pared celular, no puede tratarse con un antibiótico que actúa sobre la pared celular.
• La concentración en el lugar de la infección ha de ser superior a la CMI – concentración mínima
inhibitoria. La CMI es la concentración a la cual se inhibe el crecimiento visible. Se debe dar una
concentración tal para que en el foco de infección la concentración del mismo sea un poco superior
a la CMI, a no ser que las defensas del individuo estén dañadas, entonces la concentración deberá
ser muy superior. Las concentraciones subinhibitorias, por debajo de la CMI, inducen la aparición de
resistencias.
• Se deben combinar antibióticos, que tienen una acción:
o Sinérgica: Los dos antibióticos se potencian entre ellos, por lo que la acción conjunta es
mayor a la acción de los dos separados. Ejemplo: β-lactámico + aminoglicósido.
o Aditiva: No hay efecto, es lo mismo dar los dos fármacos que dar cada uno por separado.
o Antagonista: Al dar los dos antibióticos, uno inhibe el efecto del otro. Ejemplo: antibiótico
bacteriostático + β-lactámico.

Sólo se debe tomar antibióticos cuando es necesario. Se debe acabar siempre la prescripción del antibiótico,
aunque te sientas bien antes de terminarlo, porque eso favorece la aparición de resistencias.

3. MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTIBIÓTICOS.

3.1. ANTIBIÓTICOS QUE INHIBEN LA SÍNTESIS DE LA PARED CELULAR:
3.1.1. Antibióticos β-lactámicos:

Los antibióticos β-lactámicos tienen un anillo β-lactámico en su

molécula, que es un anillo de 4 elementos.

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Los β-lactámicos entran en las células a través de las porinas, unas proteínas de membrana situadas en la
membrana externa presente en las bacterias Gram-. Los β-lactámicos inhiben las PBPs (transpeptidasas),
unas enzimas que participan en la síntesis del peptidoglicano de la pared celular; por tanto, los β-lactámicos
actúan únicamente sobre bacterias que están creciendo y sintetizando la pared celular (no pueden actuar en
los abscesos porque las bacterias no están en crecimiento activo). Son bactericidas. Los β-lactámicos se unen
de forma covalente e irreversible a las PBPs. Una vez unido, las autolisinas se siguen produciendo porque los
inhibidores endógenos de las autolisinas, que están muy controlados, se inactivan y dejan de actuar; esta
gran cantidad de autolisinas produce la lisis y muerte de la bacteria.

Los β-lactámicos son activos frente a bacterias Gram+ y Gram- (algunos sólo frente a Gram+, otros frente a
Gram- y otros frente a los dos). Son unos antibióticos poco tóxicos, porque actúan sobre la pared celular,
que no está presente en los humanos; aunque en algunas personas pueden provocar reacciones de
hipersensibilidad de tipo anafiláctico (alergia), ya que como resultado de la degradación del β-lactámico se
produce el ácido penicilónico, que se une a una proteína sanguínea, pudiendo llegar a inducir una reacción
de hipersensibilidad de efecto retardado, que a la siguiente exposición va siendo mayor, llegando a producir
incluso la muerte (va aumentando su gravedad con las tomas).

Las PBPs (Penicillim-Binding Proteins) son la diana de los antibióticos β-lactámicos y están situadas en la
membrana citoplasmática de bacterias Gram+ y Gram-, constituyendo alrededor del 1% de las proteínas de
membrana. Hay varios tipos:

• PBP1a, PBP1b, PBP2 y PBP3 – Transpeptidasas: son PBPs de alto peso molecular. Tienen dos
dominios: un dominio transglicosilasa unido a la membrana, que une el ácido N-acetil murámico del
precursor con la N-acetil glucosamina del peptidoglicano; y un dominio transpeptidasa, que realiza el
enlace cruzado de la pared celular.
• PBP4, PBP5, PBP6 y PBP7 – Carboxipeptidasas: Son PBPs de bajo peso molecular. Sólo tienen el
dominio transpeptidasa, que regula la cantidad de precursores (cuando hay muchos precursores
elimina la D-alanina final para que no participe tanto precursor en la síntesis de la pared celular).

Dentro de los β-lactámicos, podemos distinguir varios tipos de antibióticos:

A. PENICILINAS:

La penicilina está formada por el anillo β-lactámico más un anillo tiazolidínico.

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La penicilina G (penicilina de Fleming o bencilpenicilina)

es que se inactiva por vía oral y sólo las bacterias Gram+
es sensible a la misma, aunque hoy en día hay muchas
bacterias resistentes a la misma, excepto el Streptococcus
pyogenes. Además, la penicilina G se hidroliza mediante
las β-lactamasas, que es la enzima que rompe el enlace
amida en el anillo β-lactámico y produce el ácido
peniciloico (inactivo). Las β-lactamasas están en el
espacio periplásmcio en las Gram- y son extracelulares
(secretadas) en las Gram+.

Se han sintetizado β-lactámicos resistentes a la β-lactamasa, como:

• Meticilina: se ha utilizado mucho, pero muchas cepas de Staphylococcus aureus se han hecho
resistentes a la meticilina.
• Oxacilina.
• Cloxacilina.

Además, hay una serie de penicilinas llamadas de espectro ampliado, dirigidas a bacterias Gram+ y Gram-:

• Aminopenicilinas (Amplicina, Amoxicilina): Tienen un grupo amino. No

son resistentes a las β-lactamasas, que rompe en enlace amida.
• Carboxipenicilinas (Ticarcilina): Son activas frente a Gram+, Gram- y
pseudomonas, una bacteria muy resistente que provoca problemas a
nivel hospitalario.
• Ureidopenicilinas (Piperacilina): es muy utilizada para el tratamiento de
neumonías. Es también activa frente a pseudomonas.
• Amidinopenicilinas (Mecillinam): Es activo frente a Gram- pero no frente a pseudomonas.

B. β-LACTÁMICO CON INHIBIDORES DE LAS Β-LACTAMASAS:

Los inhibidores de la β-lactamasa se unen a la β-lactamasa, quedando la enzima inactiva. De esta manera, el
antibiótico se puede unir a las PBPs y llevar a cabo su acción. Los inhibidores de las β-lactamasas son
suicidas, siendo hidrolizados por las β-lactamasas al mismo tiempo que las inactivan. Algunos ejemplos de
inhibidores de β-lactamasas son el ácido clavulánico, el sulbactam, el tazobactam o el avibactam. Se usan
muchas asociaciones comerciales:

• Ampicilina + sulbactam.
• Amoxicilina + clavulánico: Forma el Augmentine.
• Ticarcilina + clavulánico.
• Piperacilina + tazobactam: Se utiliza bastante a nivel clínico para tratar neumonías.
• Ceftazidime + avibactam.

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C. CEFALOSPORINAS Y CEFAMICINAS:

Las cefalosporinas y las cefamicinas tienen un anillo β-lactámico unido a un anillo de dihidrotiazina. Ambas
son activas frente a Gram+ y Gram-. Las cefalomicinas son más resistentes a las β-lactamasas que las
cefalosporinas, debido a la presencia del grupo metoxi (O-CH₃) en el C7. En general, las cefalosporinas son
resistentes a la hidrolisis que producen las penicilinasas, unas β-lactamasas encargadas de hidrolizar las
penicilinas. Hay 5 generaciones. Hasta la 4ª generación, se ha producido un incremento en la actividad
frente a Gram- y disminución de la actividad frente a Gram+. En la 5ª generación ya no ocurre esto, sino que
también son activos frente a Gram+. Algunos ejemplos son:

• Cefalotina (1ª).
• Cefaclor (2ª).
• Ceftazidime (3ª).
• Cefepima (4ª).
• Ceftobiprole (5ª).

D. CARBAPENÉMICOS:

Los carbapenémicos tienen un espectro de actividad mayor que las

penicilinas y las cefalosporinas. El gran problema de este antibiótico es que
muchas bacterias se han hecho resistentes a los carbapenémicos mediante
las carbapenemasas, que son β-lactamasas que hidrolizan los
carbapenémicos; aunque generalmente son resistentes a las β-lactamasas.
Son antibióticos de amplio espectro, siendo activos frente a bacterias Gram+,
Gram- y bacterias anaerobias. Los carbapenémicos son de uso hospitalario y
no son de administración oral. Algunos ejemplos son el imipenem,
meropenem y doripenem.

E. MONOBACTÁMICOS:

Los monobactámicos están formados por un único anillo β-lactámico y

otra estructura. Son de espectro reducido, activos únicamente frente a
bacterias Gram- aerobias. Son de uso hospitalario. Un ejemplo es el
aztreonam, que es el más usado.

-INDICACIONES CLÍNICAS DE LOS β-LACTÁMICOS:

• El Streptococcus pyogenes es la bacteria que produce amigdalitis (placas de pus en la nasofaringe, dolor
de garganta y fiebre) y se trata con bencilpenicilina, aunque a veces no funciona bien, pero no porque la
bacteria sea resistente al antibiótico, sino porque las bacterias de la microbiota son capaces de producir
β-lactamasas, hidrolizando el antibiótico. Además, también puede no ser efectiva porque sea una
amigdalitis de repetición y la bacteria se localice en el interior celular, dónde la bencilpenicilina no llega.
• Existen penicilinas antiestafilocóccicas, como la meticilina, que se ha usado mucho para el tratamiento
de infecciones producidas por Staphylococcus aureus.
• Aminopenicilinas, al ser de alto espectro, se utilizan para infecciones respiratorias de vías altas y bajas.
• El β-lactámico con un inhibidor de la β-lactamasa se utiliza para la neumonía bacteriana y las
infecciones mixtas.

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• Las penicilinas antipseudomonas se utilizan para infecciones producidas por bacilos Gram-.
• Las cefalosporinas son una alternativa a las penicilinas.
• Los carbapenémicos y los monobactámicos son de uso hospitalario.

3.1.2. Glucopéptidos y lipoglucopéptidos:

Los glucopéptidos y lipoglucopéptidos son antibióticos que inhiben la síntesis de la pared celular. Algunos
ejemplos de glucopéptidos son la vancomicina y la teicoplanina, que son unos heptapéptidos tricíclicos
unidos a un disacárido y son moléculas muy grandes; mientras que entre los lipoglucopéptidos se incluyen la
telavancina y la dalbavancina.

Los glucopéptidos se unen al D-alanil-D-alanina terminal de los

precursores del peptidoglicano, como se une en este lugar, la
enzima ya no puede actuar, es decir, producen un
impedimento estérico (no actúan sobre la enzima),
bloqueando la misma reacción de transpeptidación. NO se
unen a las PBPs. No son activos sobre Gram- porque las porinas
los excluyen, ya que son moléculas muy grandes; esto hace que
las Gram- sean resistentes de forma natural a los
glucopéptidos. Las Gram+ sí son sensibles a los glucopéptidos.

La vancomicina se utilizana para el tratamiento de infecciones, sobre todo

hospitalarias, producidas por enterococos, los cuales se han hecho resistentes a
la vancomicina. Esta resistencia de los enterococos a la vancomicina se ha
pasado a algunas cepas de Staphylococcus aureus, haciendo que existan algunas
cepas resistentes a la vancomicina (sólo en EEUU). La vancomicina se reserva
para los Staphylococcus aureus meticilin resistentes (MRSA). Es un antibiótico
de administración intravenosa, que provoca cierta nefrotoxicidad y
ototoxicidad, a pesar de actuar sobre la pared celular.

3.1.3. Polipéptidos:

La bacitracina es un polipéptido obtenido del Bacillus licheniformis

(en el suelo), aunque se obtiene también por síntesis química. El
precursor del peptidoglicano se une al bactoprenolfosfato
(transportador lipídico), que lo transporta a través de la membrana
citoplasmática hasta situarlo externamente, dónde forma la pared
celular. La bacitracina inhibe la desfosforilación de este
bactoprenolfosfato y su reciclado, lo cual es necesario para que pueda
llevar más precursores. Al evitar esta desfosforilación, el
bactoprenolfosfato se inactiva.

No son activos frente a Gram-, debido a su gran tamaño, que no puede pasar a través de las porinas. Es muy
tóxico, por lo que se emplea sólo por vía tópica (cremas, pomadas…) para infecciones curtáneas causadas
por Staphylococcus y Streptococcus del grupo A.

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3.1.4. Tuberculostáticos:

Se utilizan para el tratamiento de la tuberculosis. Son varios:

• Isoniazida: Altera el metabolismo y el funcionamiento del NAD e inhibe la síntesis de los ácidos
micólicos de la pared celular. La pared celular de las micobacterias es distinta de la de las bacterias
Gram+ y Gram-. Los ácidos micólicos constituyen el 60% del peso molecular de la pared celular de
estas bacterias, que hacen que la superficie sea muy hidrofóbica.
• Etionamida: Deriva de la isoniazida e inhibe la síntesis de los ácidos micólicos.
• Etambutol: Inhibe la síntesis del arabinogalactano de la pared celular.
• Cicloserina: Inhibe la síntesis de la D-alanin-D-alanina sintetasa, por lo que la D-alanina no se
incorpora en los precursores del peptidoglicano.

3.2. ANTIBIÓTICOS QUE ACTÚAN SOBRE LA MEMBRANA CITOPLASMÁTICA:

3.2.1. Polimixinas:

Las polimixinas son polipéptidos activos sólo sobre bacterias

Gram-. Esto se debe a que la colistina, una polimixina, se
une al lipopolisacárido situado en la membrana externa de
las bacterias Gram-, alterando la permeabilidad de la
membrana y permitiendo su entrada. Al pasar produce una
despolarización de la membrana plasmática, actuando
como un agente catiónico y sale todo el contenido de toda
la bacteria. Por esto son bactericidas, matan la bacteria. Las
polimixinas pueden ser nefrotóxicos y neurotóxicos. Se
utilizan para infecciones producidas por Pseudomonas, pero
al ser muy tóxicos sólo se usan en infecciones oculares y por
vía tópica (presentes en colirios).

3.2.2. Lipopéptidos: Daptomicina:

La daptomicina (uno de los últimos antibióticos obtenido en la práctica clínica) es un antibiótico activo
frente a bacterias Gram+, ya que es de gran tamaño. Se inserta en la membrana en presencia de calcio y se
une a dos aspartatos (el calcio se une a dos aspartatos que tiene la daptomicina, entonces se produce un
plegamiento de la molécula y se inserta en la membrana). La daptomicina se oligomeriza en la membrana y
forma un canal, del cual salen cationes como el potasio. Esto hace que se disipe el gradiente
transmembrana, despolimeriza la membrana y la fuerza motriz de protones desaparece, por lo que la
bacteria ya no puede sintetizar ácidos nucleicos y proteína, provocando la muerte sin lisis de la bacteria.

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3.3. ANTIBIÓTICOS QUE INHIBEN LA SÍNTESIS PROTEICA:

Los aminoglucósidos y las tetraciclinas actúan a nivel de la subunidad 30S del ribosoma: los aminoglucósidos
bloquean el complejo de iniciación de la traducción y causan errores en la lectura del RNA mensajero;
mientras que las tetraciclinas bloquean la unión del tRNA-aminoacil al ribosoma. El cloranfenicol,
macrólidos, lincosamidas, estreptograminas y oxazolidinonas actúan a nivel de la subunidad 50S del
ribosoma: la gran mayoría actúan a nivel de formación del enlace peptídico.

La síntesis proteica comienza cuando la subunidad 30S se

une a la subunidad 50S, el tRNA-aminoácido se une al sitio
P del ribosoma y el siguiente aminoácido se une al sitio A
del ribosoma, formándose entre ambos el enlace
peptídico. Después, el péptido pasa del sitio A al sitio P y al
mismo tiempo se produce la traslocación del ribosoma
sobre el RNA mensajero. Así se van adicionando y cuando
acaba la síntesis de las proteínas, sale el péptido naciente.
Los antibióticos actúan en muchos niveles de la síntesis
proteica.

3.3.1. Aminoglucósidos:

Los aminoglucósidos son alcoholes cíclicos aminados, es decir, tienen muchos grupos aminas que hacen que
estén cargados positivamente a pH fisiológico (catiónicos). Además, son hidrofílicos. Algunos ejemplos de
aminoglucósidos son la estreptomicina, la kanamicina (no se usa), la gentamicina, la tobramicina, la
amikacina (es la que más se usa), la netilmicina…

Los aminoglucósidos tienen que atravesar la membrana

citoplasmática para llegar al ribosoma y este paso a través de la
membrana requiere energía procedente de la respiración aerobia;
por eso, las bacterias anaerobias son resistentes de manera
natural a los aminoglucósidos, al igual que en los estreptococos
(también son resistentes). Los aminoglucósidos actúan en la
subunidad 30S del ribosoma, formando una unión irreversible. Se
unen después al 16S rRNA y congelan el complejo de iniciación.
Además, en el caso de que se produjera la iniciación de la
traducción, son capaces de producir errores en la lectura del
mRNA (se forman proteínas con cambios estructurales que pueden
llegar a plegarse) y cambios en la permeabilidad de la membrana,
ya que se comportan realmente como unos detergentes
catiónicos. Esto hace que los aminoglucósidos sean bactericidas
(es muy importante saber esto, porque la mayoría de los antibióticos que actúa a nivel del ribosoma son
bacteriostáticos). Son activos frente a Gram- y frente a micobacterias. Son antibióticos de administración
parenteral. Son nefrotóxicos y ototóxicos, por eso, se suelen dar en asociación con los β-lactámicos, porque
es una asociación de tipo sinérgico: el β-lactámico actúa a nivel de la síntesis de la pared celular, facilitando
la entrada al aminoglucósido, que llega al ribosoma y lleva a cabo su acción. Esto permite dar una dosis
menor del aminoglicósido.

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3.3.2. Tetraciclinas y glicilciclinas:

La estructura básica de estos dos antibióticos son cuatro anillos de

benceno. Algunos ejemplos son la doxiciclina, la minociclina… Las
tetraciclinas inhiben la unión del aminoacil-tRNA al sitio A del ribosoma
en la subunidad 30S. Esta unión es reversible. Son antibióticos
bacteriostáticos y de amplio espectro.

Las tetraciclinas entran muy bien en las células y alcanzan una alta
concentración intracelular, por lo que se usan para el tratamiento de
bacterias intracelulares, como la Brucella (brucelosis) y clamideas. Los
efectos secundarios de las tetraciclinas son náuseas, dientes
amarillos… Cada día se utilizan menos porque hay muchas bacterias
que se han hecho resistentes a las tetraciclinas, debido a que se han
utilizado para el engorde de los animales. Las glicilciclinas, como la
tigeciclina, son antibióticos de administración venosa que tienen una
mayor afinidad por el ribosoma, por lo que son más potentes.

3.3.3. Macrólidos y cetólidos:

Los macrólidos y los cetólidos tienen un anillo de lactona grande (puede tener
hasta 15 átomos de carbono) conectado a uno o más azúcares. Algunos
macrólidos son la eritromicina, la claritromicina, la azitromicina o la
diritromicina… Los cetólidos, como la telitromicina, son derivados de la
eritromicina para aumentar la estabilidad en ácidos, que es el mayor problema de
los macrólidos (inestabilidad en medios ácidos).

Los macrólidos actúan a nivel de la subunidad 50S del ribosoma,

uniéndose de manera reversible al rRNA 23S. Actúan inhibiendo
la elongación de la cadena peptídica, impiden la formación del
enlace peptídico. Son antibióticos bacteriostáticos, aunque a
dosis altas son bactericidas. Son activos frente a Gram+,
micoplasmas y algunos Gram-. Los macrólidos se suelen emplear
en los pacientes alérgicos a la penicilina, por lo que se usan
bastante (los que más se usan en la práctica clínica son las
fluoroquinolonas, los macrólidos y los β-lactámicos).

3.3.4. Lincosamidas:

Las lincosamidas se unen a la subunidad 50S del ribosoma y van a impedir la elongación de la cadena
peptídica porque impiden la formación del enlace peptídico. Algunos ejemplos de lincosamidas son la
lincomicina y la clindamicina. Son antibióticos bacteriostáticos, pero frente a las bacterias Gram+ son
bactericidas. Tienen escasos efectos secundarios, aunque a veces producen una colitis pseudomembranosa.

3.3.5. Estreptograminas:

Los macrólidos, las lincosamidas y las estreptograminas tienen el mismo mecanismo de acción: impiden la
formación del enlace peptídico al unirse a la subunidad 50S del ribosoma. Las estreptograminas son

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péptidos cíclicos producidos por especies del género Streptomyces. Están emparentados con los macrólidos
y las lincosamidas, de hecho, tienen el mismo mecanismo de resistencia. Las estreptograminas que más se
emplean son la asociación de quinupristin y dalfopristin. Cada uno de estos antibióticos es bacteriostático,
pero la asociación de los dos es bactericida. Las estreptograminas se utilizan únicamente para estafilococos
meticilín-resistentes y para enterococos vancomicina resistentes (VanR).

3.3.6. Cloranfenicol:

El cloranfenicol se une a la subunidad 50S del ribosoma

de forma reversible y, al igual que las anteriores, impide
la formación del enlace peptídico. Se trata de un
antibiótico bacteriostático y de amplio espectro
(Gram+, Gram-,…). El gran problema del cloranfenicol es
que es tóxico, ya que disminuye la función de la médula
ósea, produciendo una anemia aplásica. Por esto, sólo
se utiliza en situaciones límites en las que no se puede utilizar otro antibiótico.

3.3.7. Oxazolidinonas:

Las oxazolidinonas son, por ejemplo, el linezolid (es el más usado; se

descubrió en 1980 y se introdujo a la práctica clínica en el año 2000),
el sutezolid, el tedizolid… El problema de los antibióticos es que
desde que la industria farmacéutica empieza a buscar antibióticos,
pasa las distintas fases del ensayo clínico, hasta que se introduce en
la práctica clínica se tarda muchísimo tiempo, por lo que la industria
farmacéutica no invierte prácticamente nada en antibióticos.

Son antibióticos bacteriostáricos. Las oxazolidinonas se unen a la subunidad 50S del ribosoma, evitando la
formación del complejo de iniciación de la síntesis protéica (es una clase diferente a las anteriores). Estos
antibióticos se reservan para los Staphylococcus aures meticilin resistentes y para enterococos
multirresistentes.

3.4. ANTIBIÓTICOS QUE INHIBEN LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS NUCLÉICOS:

En este grupo de antibióticos se incluyen los antibióticos antimetabolitos, ya que su función es actuar como
antimetabolitos del ácido fólico (impiden que se forme, ya que las bacterias son capaces de producirlo) y,
como el ácido fólico es un precursor de la síntesis de purinas y pirimidinas, no se pueden sintetizar los ácidos
nucleicos. Las quinolonas actúan a nivel del DNA, mientras que la rifampicina y el metronidazol actúan a
nivel del RNA.

3.4.1. Quinolonas:

Las quinolonas son antimicrobianos sintéticos (no se ebería utilizar antibiótico porque no está producido
por un antimicrobiano). Son fármacos de administración oral y ampliamente usados (junto con los
macrólidos y los β-lactámicos). Las quinolonas inhiben la DNA girasa o topoisomerasa II, que es la enzima
que introduce el superenrrollamiento negativo en el DNA actuando a nivel de los Gram-; o bien inhiben la
topoisomerasa IV, enzima encargada de relajar el DNA para llevar a cabo la replicación y sobre la que actúan
en Gram+.

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La primera quinolona fue el ácido nalidíxico, que se utilizaba para el

tratamiento de infecciones urinarias, aunque en seguida se hicieron
resistentes y dejo de usarse. Las fluoroquinolonas son muy utilizadas y
se llaman así porque tienen un átomo de flúor en su molécula, como el
norfloxacino, ciprofloxacino, levofloxacino, moxifloxacino… El
ciprofloxacino tiene un grupo piperazínico, que le permite ser activo
frente a Pseudomonas (no todas las fluoroquinolonas actúan frente a
Pseudomonas). Las quinolonas son antimicrobianos de amplio
espectro, actuando sobre Gram+ y Gram-. Son bactericidas. Sus usos
principales son para infecciones urinarias y respiratorias, como las
neumonías.

La DNA girasa (topoisomerasa II) tiene dos subunidades A y

dos subunidades B; mientras que la topoisomerasa IV tiene dos
subunidades C y dos subunidades E. Las quinolonas se une a
estas dos enzimas, pero con distintas afinidades dependiendo
de la quinolona. El norfloxacino tiene baja afinidad por las dos
enzimas; el levofloxacino, el gatifloxacino y el ciprofloxacino
son más afines por la DNA girasa (actúa mejor en Gram-) que
por la topoisomerasa IV (actúan peor en Gram+); además, el moxifloxacino y el gemifloxacino son muy
afines a las dos enzimas.

3.4.2. Rifampicina:

La rifampicina se une a la RNA polimerasa DNA dependiente, que es la enzima que produce RNA tomando
como molde la DNA, por lo que impide la síntesis de RNA. La rifampicina realmente bloquea la elongación
del RNA, porque deja entrar el primer y segundo nucleótido y luego ya para la síntesis de RNA. Es un
antibiótico bactericida, que se utiliza para el tratamiento de la brucelosis y de la tuberculosis.

3.4.3. Metronidazol:

El metronidazol tiene un grupo nitro en su molécula, que es reducido por una nitrorreductasa bacteriana, lo
que produce unos metabolitos citotóxicos que dañan el DNA bacteriano. Es un antibiótico bactericida. Tiene
una gran actividad sobre anaerobios y también, sobre algunos protozoos.

3.5. ANTIBIÓTICOS QUE INTERFIEREN EN VÍAS METABÓLICAS:

Estos antibióticos, aunque afecten a las vías metabólicas, realmente también

afectan a la síntesis de los ácidos nucleicos.

3.5.1. Sulfonamidas:

Las sulfonamidas están relacionadas con la sulfanilamida, que es un análogo

estructural del PABA (ácido para-aminobenzoico). El PABA es utilizado por las
bacterias para la síntesis del ácido fólico o dihidrofólico y el ácido dihidrofólico
da lugar al ácido tetrahidrofólico y, después, a los precursores de las purinas y
pirimidinas, precursores del DNA y RNA. La presencia de antimicrobianos
dirigidas contra las enzimas que participan en la síntesis del ácido fólico

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 MICROBIOLOGÍA Tema 3

detienen la síntesis de ácidos nucleicos. Las sulfonamidas se utilizan para

evitar la síntesis del PABA, porque inhibe la enzima que permite el paso de
PABA a ácido dihidrofólico. Es un antibiótico bacteriostático.

3.5.2. Trimetoprim:

El trimetoprim es un análogo estructural del ácido dihidrofólico. El

trimetoprim actúa inhibiendo la enzima dihidrofolato reductasa, cuya
función es reducir el ácido dihidrofólico para transformarlo en ácido
tetrahidrofólico. Es un antibiótico bacteriostático. La enzima sobre la que
actúa este antimicrobiano está presente en los humanos, aunque el
trimetoprim tiene una toxicidad selectiva, ya que es mucho más afín a la
enzima bacteriana que a la humana.

3.5.3. Cotrimoxazol:

El cotrimoxazol es la asociación de sulfametoxazol (una sulfonamida) y trimetoprim es un antibiótico

bactericida. Se utilizó mucho para el tratamiento de infecciones urinarias, aunque hoy en día casi no se usa.

3.5.4. Sulfonas:

Las sulfonas son antibióticos bacteriostáticos. Entre ellos destaca la dapsona, que es utilizada para el
tratamiento de la lepra.

3.5.5. Ácido p-amino salicílico:

El ácido p-amino salicílico es bacteriostático y tuberculostático, es decir, se utiliza para el tratamiento de la

tuberculosis.

4. ANTIBIÓTICOS MAYORES.

Antes de los años 40, se había descubierto la sulfamilamida, aunque no se sabía usar. A pesar de que la
penicilina G fue descubierta por Fleming en 1920, los β-lactámicos no se empezaron a utilizar clínicamente
hasta 1945, en tiempos de la segunda guerra mundial, para tratar las heridas e infecciones de los soldados.
El cloranfenicol, las tetraciclinas, los aminoglicósidos y los macrólidos fueron descubiertos alrededor de
1950. Es decir, estos años fueron una época muy activa en el descubrimiento de nuevos antibióticos a partir
de las bacterias del suelo del género Bacillus, Streptomyces o de hongos, como el Penicillium. Estos
antibióticos tienen unos mecanismos de acción distintos los unos de los otros. Sin embargo, desde los años
60 hasta el año 2000 hay un gap, en el cual, las empresas farmacéuticas han ido modificando cadenas
laterales de los antibióticos que ya estaban en el mercado. Este parón se debe a que la sinvestigaciones de
este tipo son muy costosas y muy largas, no son rentables. Hasta el año 2000 no salió una clase nueva de
antibiótico, las oxazolidinonas, seguidas poco después de los lipopéptidos. Este gap se debe a que a las
industrias farmacéuticas no les interesa investigar
en nuevos antimicrobianos, porque las bacterias
pueden volverse resistentes a los mismos con
gran rapidez; sino que prefieren modificar los ya
existentes para aumentar su actividad.

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 MICROBIOLOGÍA Tema 3

La penicilina G dio lugar a la amoxicilina, a partir

de la cual se formó la ticarcilina y de ésta, la
piperacilina. Las cefalosporinas son de distintas
generaciones, dependiendo de los cambios a los
que hayan sido sometidas. Dentro de las
quinolonas, el ácido nalidíxico fue el primero y
luego ya vinieron las fluoquinolonas, a las que se
añadió un átomo de flúor en su molécula. Esto
también pasó con los macrólidos y las
tetraciclinas.

Desde el año 2010, la FDA (Food and Drug Administration) ha aprobado menos de 10 antibióticos, que son,
en realidad, modificaciones de los antibióticos que ya existían, no son nuevas clases de antibióticos. La OMS
(Organización Mundial de la Salud) ha sacado un comunicado diciendo que prácticamente ya no existen
antibióticos.

España está a la cabeza en el consumo de antibióticos de Europa. Los antibióticos más consumidos en la
medicina humana son las penicilinas, los macrólidos y las fluoroquinolonas. En veterinaria se utilizan
antibióticos para el engorde de animales, lo que favorece la aparición de resistencias; las penicilinas,
tetraciclinas y sulfonamidas son los antibióticos más consumidos en la medicina veterinaria.

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