INDOLES Y BENZOFURANOS

BENZODERIVADOS DE ANILLOS DE 5 
MIEMBROS CON 1 HETEROÁTOMO
 INDOL

BENZOFURANO
La química del indol comienza a desarrollarse con el estudio del colorante índigo.
El índigo se puede convertir en isatina y luego en el oxoindol. En 1866 Adolf von
Baeyer llevó a cabo la reducción del oxoindol en el indol usando zinc en polvo

En 1869, Baeyer propuso la siguiente fórmula para el indol

Ciertos derivados del indol fueron colorantes importantes hasta finales del siglo
XIX. En la década de 1930, se intensificó el interés por el indol ya que el núcleo
de este anillo heterocíclico se encuentra presente en alcaloides importantes, así
como en la estructura del triptófano y en las auxinas (hormonas vegetales).
 TRIPTOFANO SEROTONINA
AMINOÁCIDO ESENCIAL (5‐HIDROXITRPPTAMINA)
Se  encuentra  en  el  suero  de  los 
animales de sangre caliente, como 
vasoconstrictor,  mantiene  el  tono 
muscular.  Actúa  como 
neurotransmisor
TRIPTAMINA MELATONINA

ÁCIDO 3‐INDOLACÉTICO BRASININA
 Paquete de índigo
Indigofera tinctoria

Molécula de índigo
Índigo (a partir de Isatis tinctoria (dyer’s woad), nativo de Europa o de la
Indigofera Tinctoria, nativa de Asia)

Dyer's Woad (Isatis tinctoria)

ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL

RUTA 1 RUTA 2
 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL

RUTA 1 RUTA 2

FISCHER
 SÍNTESIS DE INDOLES DE FISCHER 

La conversión de aril hidrazonas en indoles; requiere de  temperaturas elevadas y la 

adición de ácidos de ácidos de Brønsted o de Lewis. Se han publicado algunos métodos 
mejorados; por ejemplo se han usado N‐trifluoroacetilenohidrazinas como sustratos

Hermann Emil Fischer
 REACCIÓN

FENILHIDRAZINA ALDEHÍDO O  FENILHIDRAZONA ENAMINA 

CETONA (ENOHIDRAZINA)

IMINA HEMIAMINAL INDOL

(AMINOACETAL)
EVIDENCIA EXPERIMENTAL QUE DA SOPORTE AL MECANISMO DE  LA SÍNTESIS DE 
INDOLES DE FISCHER

AcOH, HCl
+ NH4Cl
N N
N CALOR
H
H

O O
O O
O AcOH, HCl AcOH, HCl
N O
N CALOR H N
N NH3 CALOR
H
o
(60 a 90 C) H
90 %

CH3
N CH3
N
O HCl, CH3OH
O
N CALOR N NH3
N
H
o
100 C H
MECANISMO DE  LA SÍNTESIS DE INDOLES DE FISCHER
EVIDENCIA EXPERIMENTAL QUE DA SOPORTE AL MECANISMO DE  LA SÍNTESIS DE 
INDOLES DE FISCHER

AcOH, HCl
+ NH4Cl
N N
N CALOR
H
H

O O
O O
O AcOH, HCl AcOH, HCl
N O
N CALOR H N
N NH3 CALOR
H
o
(60 a 90 C) H
90 %

CH3
N CH3
N
O HCl, CH3OH
O
N CALOR N NH3
N
H
o
100 C H
MECANISMO DE  LA SÍNTESIS DE INDOLES DE FISCHER
EVIDENCIA EXPERIMENTAL QUE DA SOPORTE AL MECANISMO DE  LA SÍNTESIS DE 
INDOLES DE FISCHER

AcOH, HCl
+ NH4Cl
N N
N CALOR
H
H

O O
O O
O AcOH, HCl AcOH, HCl
N O
N CALOR H N
N NH3 CALOR
H
o
(60 a 90 C) H
90 %

CH3
N CH3
N
O HCl, CH3OH
O
N CALOR N NH3
N
H
o
100 C H
MECANISMO DE  LA SÍNTESIS DE INDOLES DE FISCHER
JAPP‐KLINGEMANN
 MODIFICACIÓN DE BUCHWALD
Una química que hace uso del paladio y la cual fue desarrollada por Stephen Buchwald del 
MIT.  Esta  metodología  permite  llevar  a  cabo  la  síntesis  de  indoles de  Fischer  usando 
bromuros de arilo como materias primas

Buchwald, S. L. et al. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6621‐6622.  

BINAP = 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
 REACCIÓN DE HECK

El acoplamiento C-C catalizado con paladio entre halogenuros de arilo o

halogenuros de vinilo y alquenos activados, en presencia de una base, se conoce
como la reacción de Heck. Desarrollos recientes en los catalizadores, así como en
las condiciones de reacción han dado como resultado una variedad muy grande de
donadores y aceptores que resultan ser apropiados para la reacción de Heck
MECANISMO DE LA REACCIÓN DE HECK

Eliminación Adición
reductiva oxidativa

Complejo π

Eliminación Complejo π
H en
posición β

inserción

Intermediario σ-Pd
A Palladium-Catalyzed Strategy for the Preparation of Indoles: A Novel Entry into the Fischer Indole
Synthesis
S. Wagaw, B. H. Yang, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 6621-6622.

Con el objetivo central de presentar una fuente alterna para llevar a cabo indolizaciones de 
Fischer por medio de un acoplamiento catalizado con paladio para preparar hidrazonas de N‐
arilbenzofenonas. La hidrólisis de las hidrazonas en presencia de cetonas permitió obtener 
hidrazonas enolizables que presentaron la indolización de Fischer
BINAP: 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
Thermal cyclization of N-trifluoracetyl enehydrazines under mild conditions: A novel entry into the Fischer
indole synthesis
O. Miyata, Y. Kimura, K. Muroya, H. Hiramatsu, T. Naito, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 3601-3604

Se  describe  un  método  que  implica  una  reacción  de  ciclización térmica  de
N‐trifluoroacetilénhidrazinas para llevar a cabo una síntesis de indoles de  Fischer.  No 
se necesitan ni temperaturas elevadas (180‐250°C), ni catalizadores ácidos.
Synthesis of 2-Vinylic Indoles and Derivatives via a Pd-Catalyzed Tandem
Coupling Reaction
A. Fayol, Y.-Q. Fang, M. Lautens, Org. Lett., 2006, 8, 4203-4206.

Una síntesis novedosa que consiste de un paso para llegar a indoles sustituidos con
grupos vinilo en la posición 2, así como sus derivados tricíclicos, se lleva a cabo a
través de una serie de reacciones en cascada (o sucesivas) Buchwald-Hartwig/Heck
catalizadas con Pd, usando como materia prima a unidades gem-dibromovinílicas
 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL

RUTA 1 RUTA 2

BARTOLI
SÍNTESIS DE INDOLES DE BARTOLI
La síntesis de indoles de Bartoli (la cual también se conoce como la reacción de
Bartoli) consiste en una reacción química entre nitroarenos sustituidos en la
posición orto y reactivos de Grignard vinílicos, para formar indoles

La reacción no se lleva a cabo sin la sustitución en orto del grupo nitro. Se requieren de 
tres equivalentes del reactivo de Grignard vinílico para obtener el indol con buenos 
rendimientos.
MECANISMO DE REACCIÓN

Transposición

sigmatrópica
[3.3]
 ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL

RUTA 1 RUTA 2

BARTOLI

MODIFICACIÓN
DE DOBBS
MODIFICACIÓN DE DOBBS A LA SÍNTESIS DE INDOLES DE BARTOLI

Adrian Dobbs propuso un método con el que se mejoró la síntesis de indoles de Bartoli, al 

usar un grupo orto‐bromo como grupo director, el cual se elimina posteriormente por medio 
de la reacción con AIBN y el hidruro de tri‐n‐butilestaño
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL

RUTA 1 RUTA 2

BISCHLER-MÖHLAU
SíNTESIS DE INDOLES DE BISCHLER‐MÖHLAU
SíNTESIS DE INDOLES DE BISCHLER‐MÖHLAU

La síntesis de indoles de Bischler‐Möhlau es una reacción química que permite 

obtener 2‐arilindoles a partir de α‐bromoacetofenona y un exceso de anilina

A  pesar  de  su  larga  historia,  esta  reacción  clásica  ha  recibido  relativamente  poca 
atención  en  comparación  con  otros  métodos  para  sintetizar  indoles,  posiblemente 
debido  a  las  violentas  condiciones  de  reacción  que  requiere.  Recientemente,  e  han 
desarrollado  métodos  que  requieren  condiciones  más  suaves,  los  cuales  incluyen  el 
uso  del  bromuro  de  litio  como  catalizador,  así como  un  método  en  el  que  se  usa  la 
radiación con microondas.
MECANISMO DE LA REACCIÓN

Pchalek, K.; Jones, A. W.; Wekking, M. M. T.; Black, D. S. C. Tetrahedron 2005, 61, 77. 
Sridharan, V.; Perumal, S.; Avendaño, C.; Menéndez, J. C. Synlett 2006, 91. 
Microwave-Assisted, Solvent-Free Bischler Indole Synthesis
V. Sridharan, S. Perumal, C. Avendaño, J. C. Menéndez, Synlett, 2006, 91-95.

La reacción en estado sólido entre anilinas y bromuros de fenacilo en presencia de una cantidad 
equimolecular de bicarbonato de sodio (o de un segundo equivalente de la anilina), y 
calentando con microondas, permitió desarrollar un método suave, general y benigno con el 
medio ambiente para sintetizar 2‐arilindoles con buenos rendimientos globales
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL

RUTA 1 RUTA 2

REISSERT
SÍNTESIS DE INDOLES DE REISSERT
La síntesis de indoles de Reissert es una serie de reacciones químicas a través de las 
cuales se obtiene el indol o bien indoles sustituidos a partir de orto‐nitrotolueno y 
oxalato de dietilo
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL

RUTA 1 RUTA 2

LEIMGRUBER-BATCHO
SÍNTESIS DE INDOLES DE LEIMGRUBER‐BATCHO

La síntesis de indoles de Leimgruber‐Batcho es un método eficiente para sintetizar el 

propio indol así como de indoles sustituídos. Este método originalmente se dio a 
conocer a través de una patente en 1976,  y es un método que permite obtener los 
productos con buenos rendimientos.
SÍNTESIS DE  LEIMGRUBER‐BATCHO
DINITROSTYRENE REDUCTIVE CYCLIZATION modification to LEIMGRUBER‐BATCHO 
INDOLE SYNTHESIS
The reductive cyclization of dinitrostyrenes (1) has proven itself effective when other 
more common methods have failed.[7]
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL

RUTA 1 RUTA 2

MADELUNG
SÍNTESIS DE INDOLES DE MADELUNG
ANÁLISIS RETROSINTÉTICO DEL INDOL

RUTA 1 RUTA 2

MADELUNG
SÍNTESIS DE INDOLES DE R. D. CLARK MODIFICACIÓN A LA
REACCIÓN DE MADELUNG
O
R R R
H3C
Li N H
Li
X X CH3 X C H
H
N N N OH
THF
O O O O: Li O O
o
- 40 a -20 C

O HCl, THF
o
OCH3 20 C
AMIDA DE WEINREB R1 N
CH3 R
R R
TFA X C H
R1
X C R1 X C N
N 5' N O
H O O
O O O O

TFA ó NaOH
R
TFA ó NaOH R
X C R1
N X C H
H N
H
Clark, R.D.; et. al., Synthesis, 1991,871
VERSATILIDAD DE LA REACCIÓN DE CLARK MODIFICACIÓN A LA
REACCIÓN DE MADELUNG

H3CO N N N N
O H
O OCH3 H
O O

75 % 40 % 64 % 76 %

RENDIMIENTOS GLOBALES

H
O
N 63 %
N O
H
H
VERSATILIDAD DE LA REACCIÓN DE CLARK MODIFICACIÓN A LA
REACCIÓN DE MADELUNG
FORMACIÓN ALTERNA DE O-TOLUIDINAS

1)
OCH3 OCH3 OCH3 H
H3CO Li
H3CO CH3 H3CO C
2 EQUIVALENTES
H H C H
N N N
THF
O O o O O O O
- 20 C
2) CH3I

65 % 88 %

1)
Li H
CH3 C
2 EQUIVALENTES
H H C H
N THF-HEXANO N N
F - 60 a - 40 oC F F
O O O O O O
2) CH3I

76 % 80 %
INTERMEDIARIO MUY
ESTABLE
CHAVEZ PARTIDA HECTOR
DELGADO ROBLES ALMA ANGELINA
ENRIQUEZ CABRERA ALEJANDRO
SANTIAGO RAMÍREZ ANA LAURA
FRAGOSO MEDINA AMIRA JALIL
GALICIA PEREZ ROGELIO
GONZALEZ GOMEZ ROBERTO

HERNANDEZ SANCHEZ MARLENE

HUERTA MIRANDA GUILLERMO ANTON
JAIMES ARRIAGA JESUS ALBERTO
SANCHEZ ANTONIO OMAR
LEZAMA VILLA JAIME
MARTINEZ ISLAS IZA ESTELA
NAVARRO CID DEL PRADO ARMANDO
OCON ALVAREZ ARIANA BERENICE
ORDOÑEZ HERNANDEZ JAVIER
ORDUÑA PICON RAUL
OROZCO ALCANTARA MIRZA
ORTEGA FONSECA KATINA
PEREZ DIAZ ANDREA
SÍNTESIS DE INDOLES DE LAROCK

La síntesis de indoles de Larock es una reacción química que se usa para sintetizar
indoles a partir de orto‐yodoanilinas y alquinos disustituídos

Cuando se emplea un exceso del alquino, usando carbonato de paladio o bien acetato de 

paladio como la base, y adicionando un exceso de cloruro de litio, tienden a dar mejores
resultados.  Muchos grupos funcionales presentes en  la  anilina y  en  el  alquino resisten
bien las condiciones de  la  reacción.  Con  respecto a  la  regioselectividad del  alquino
interno,  el  grupo R  con  el  grupo con  mayor  impedimento estérico terminará en  la 
posición en C‐2 (R2).

Larock, R.C.; Yum, E. K.; Refvik, M. D.; J. Org. Chem. 1998, 63, 7652
SÍNTESIS DE INDOLES DE GASSMANN
INDOL‐2,3‐DIONA (ISATINA), cristales rojos, p.f. 204°C
SÍNTESIS DEL INDIGO

SÍNTESIS DE BAEYER-DREWSON DEL INDIGO

A. Baeyer, V. Drewson, Ber. 15, 2856 (1882).
FORMACIÓN DEL INDIGO POR MEDIO DE UNA CONDENSACIÓN ALDÓLICA
ENTRE EL o-NITROBENZALDEHÍDO Y LA ACETONA, EL ÁCIDO PIRÚVICO O
EL ACETALDEHÍDO. SU INTERÉS ES COMO UN MÉTODO PROTECTOR PARA
o-NITROBENZALDEHÍDOS
K. Venkataraman, Chemistry of Synthetic Dyes 2, 1008 (New York, 1952);
M. Sainsbury, Rodd's Chemistry of Carbon Compounds IVB, 346, 353 (1977).
APLICACIONES SINTÉTICAS: J. R. Mckee et al., J. Chem. Educ. 68, A242
(1991); L. Fitjer et al., Tetrahedron 55, 14421 (1999).
Síntesis original de Heumann

Síntesis de Pfleger
Murex brandaris, también conocido como el Murex espinoso para teñir
Emperador bizantino Justiniano I vestido con capa teñida de púrpura de
Tiro, mosaico del siglo VI en la Basílica de San Vitale, Ravenna, Italia
INDOL

REACCIONES
Densidades electrónicas por LCAO-MO con parámetros auxiliares inductivos
BASICIDAD
A diferencia de las aminas, el indol no es un compuesto básico. Es una situación 
completamente análoga a la del pirrol. Se requieren de ácidos muy fuertes como el HCl para 
protonar al  indol. La forma protonada tiene un valor de  pKa of ‐3.6.  Bajo condiciones 
ácidas la sensibilidad de muchos compuestos derivados del indol (e.g. las triptaminas) se 
forman debido a esta protonación

CATIÓN 1H-INDOLIO CATIÓN 2H-INDOLIO CATIÓN 3H-INDOLIO

(SE FORMA RÁPIDO Y (NO ES ESTABLE) (MUY ESTABLE)
ES MUY ÁCIDO
Los indoles al igual que el pirrol, son bases muy débiles, con valores típicos de pKa
de

Por ejemplo esto significa que en ácido sulfúrico 6 M dos moléculas del indol se
encuentran completamente protonadas por cada una que se encuentra sin
protonar mientras que en el caso del 2-metilindol éste se encuentra
completamente protonado bajo las mismas condiciones.
Por análisis por RMN y UV, solo el catión protonado en C-3 (el catión indolio-3-il)
es el que se puede detectar.

UN METILO EN LA POSICIÓN 2
ESTABILIZA AL CATIÓN
 SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA
En las reacciones de sustitución electrofílica aromática (SEA) la posición
más reactiva es la C-3, la cual es 1013 veces más reactiva que el benceno.

Por ejemplo, la reacción de formilación (acilación) de Vilsmeier-Haack se

llevará a cabo a temperatura ambiente en la posición C-3 del indol. Debido a
que la posición que corresponde al anillo heterociclo en el indol (la parte del
pirrol), una vez que haya ocurrido las SEA en las posiciones 1, 2 y 3, podrá
haber reacción en la parte del carbociclo (anillo bencénico)

tolueno

3-carboxaldehídoindol
BENZOATO DE
NITRONIO
SULFONACIÓN

Piridina, calor

70 %

calor

NH4SCN, CAN 
MeOH
o
25   C

CAN Ceric Ammonium Nitrate (NH4)2Ce(NO3)

 An Efficient and General Approach to β-Functionalized Ketones
J. Jiao, L. X. Nguyen, D. R. Patterson, R. A. Flowers II, Org. Lett., 2007, 9, 1323-
1326.

A mild oxidation of selected anions (N3-, SCN-, I-, and Br-) by ceric
ammonium nitrate (CAN) in the presence of substituted cyclopropyl
alcohols provides β-functionalized ketones in short reaction times.
This method provides an alternative pathway to important starting
materials and intermediates in organic synthesis
 +
.Ce(III)
+
.Ce(III)
HALOGENACIÓN

Br2, Piridina 
o
0   C

I
I2, DMF, KOH
o
25   C

93 %

a partir del
indol
REACCIONES DE ALQUILACIÓN

Yoduro de 1,2,3,3-
tetrametil-3H-indolio
REACCIONES DE ALQUILACIÓN

Igual
posibilidad de
migración de
cualquiera de
los dos
metilenos
REACCIONES DE ALQUILACIÓN
REACCIONES DE ALQUILACIÓN
REACCIONES FRIEDEL‐CRAFTS
ACILACIONES

Es la base para la reacción de

REACCIONES FRIEDEL‐CRAFTS
ACILACIONES
REACCIONES CON ALDEHÍDOS
REACCIONES CON ALDEHÍDOS Y/O CETONAS
 REACCIÓN DE MANNICH,
La gramina, es un intermediario sintético útil, y el cual se obtiene por medio de la 
reacción de Mannich, entre el indol y la dimetilamina en presencia de formaldehído

gramina
 REACCIONES DE SNA (MEISENHEIMMER)

Jakob Meisenheimer (14 Junio 1876 – 2 Diciembre 1934) fue un químico alemán
O O
C H C H
1.4 NaN3
Cl N3
N DMSO N
o
CH3 25 C CH3

100 %
REACCIONES DE SNA (VICARIA)
ÁCIDEZ EN EL NITROGENO Y COMPLEJOS ORGANOMETÁLICOS EN EL ANIÓN DEL INDOL

El enlace N‐H tiene un pKa de 21 en DMSO, por lo que se requiere utilizar bases 
muy fuertes como el hidruro de sodio, el butillitio o el reactivo de Grignard, y 
condiciones libres de agua (anhidras) para llevar a cabo la desprotonación
completa y formar en anión del indol.

BASE:

NaH
N-BuLi
Los derivados de la reacción ácido‐base, pueden reaccionar de dos maneras 
posibles.
1) Las sales más iónicas como los compuestos con sodio y potasio tienden a 
reaccionar con electrófilos en el nitrógeno‐1.
2) Los compuestos más covalentes de magnesio, zinc o litio, tienden a reaccionar 
en el carbono de la posición carbono‐3.
El tipo de disolvente es importante:
1)Los disolventes polares apróticos, como la DMF, el DMSO y la HMPA, tienden a 
favorecer el ataque por el nitrógeno.
2)Los disolventes con una menor polaridad como el tolueno favorecen el ataque 
en C‐3.

92 % 99 %
N-alquilación C-alquilación
 ACIDEZ EN EL CARBONO Y LITIACIÓN EN C‐2
Después del hidrógeno del enlace N‐H, el siguiente hidrógeno más ácido en la molécula 
del indol es el que se encuentra en la posición C‐2. La reacción de pirroles protegidos en 
la posición 1 con butillitio o con diisopropilamiduro de litio da como resultado la litiación
exclusivamente en la posición C‐2. El carbanión formado es un excelente nucleófilo que 
puede ser usado en reacciones con diversos electrófilos, con lo cual se tiene un método 
que complementa muy bien los resultados de las reacciones SEA normales
Benzo[b]furano
Hay varios productos naturales y farmacéuticos que se derivan del
benzo[b]furano

Amiodarona
(4‐nitrofenil)benzo[b]furano
Es un 3‐benzoil‐2‐butilbenzo[b]furano que se 
Bacteriocida
usa en el tratamiento de la arritmia cardiaca
BENZO[b]FURANO SE OBTUVO POR PRIMERA VEZ A PARTIR DE LA CUMARINA
Los Benzo[b]furanos se pueden obtener por medio de la reacción de fenolatos con α‐
halocetonas seguida de una ciclodeshidratación con H2SO4, ácido polifosfórico o 
zeolitas (reacción análoga a la reacción de Bischler-Möhlau)
Benzo[b]furano

REACCIONES