Revisión sobre el Sistema Serotoninérgico en la Neurobiología
de la Depresión y los Nuevos Antidepresivos
Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo The Serotonergic System in the Neurobiology of Depression: Relevance for Novel Antidepressants de Köhler S, Cierpinsky K, Kronenberg G, Adli M integrantes de Charité Universitätsmedizin Berlin, Berlín y otros centros participantes; Alemania El artículo original, compuesto por 10 páginas, fue editado por Journal of Psychopharmacology 30(1):13-22, Ene 2016
Los nuevos antidepresivos presentan un patrón diferente de efectos
sobre el sistema serotoninérgico y los receptores de serotonina, lo que puede resultar beneficioso para ciertos síntomas de depresión o, de manera alternativa, relacionarse con un perfil específico de efectos colaterales.
Introducción contribuyan con la acción antidepresiva. Además, los re-
La depresión mayor (DM) es un trastorno de salud fre- ceptores serotoninérgicos, tanto a nivel presináptico como cuente que constituye un desafío clínico, ya que aproxi- postsináptico, convierten al sistema serotoninérgico en un madamente el 15% de los pacientes no logra la remisión, mecanismo neuroquímico complejo. Este sistema puede sumado a que los síntomas recurren en un tercio de los comprenderse si se consideran subsistemas diferentes que casos. La decisión para elegir el fármaco antidepresivo trabajan en paralelo. Hasta la fecha, existen 14 receptores debe contemplar los efectos colaterales frecuentes, como serotoninérgicos, algunos de los cuales incluyen subclases el aumento de peso o la disfunción sexual. que actúan en diferentes regiones cerebrales y, en parte, Los autores realizaron la presente revisión con datos muestran funciones opuestas. preclínicos y clínicos enfocados en los subtipos de recepto- res serotoninérgicos y su relevancia clínica. Receptores serotoninérgicos y sus consecuencias clínicas Receptores serotoninérgicos y sus consecuencias Receptor 5-HT1A en la biología de la depresión Este receptor se localiza principalmente en la corteza A pesar del conocimiento creciente sobre los trastornos frontal y en el rafe del tallo encefálico. Su activación en la depresivos, tanto los mecanismos biológicos subyacentes corteza frontal facilita la secreción de dopamina en el tron- como el mecanismo de acción de los antidepresivos aún co del encéfalo. En la corteza frontal, la serotonina se une no resultan del todo claros. Las teorías actuales respecto a este receptor de manera postsináptica sobre una neuro- de la DM se enfocan en la hiperactividad del eje neuroen- na piramidal glutamatérgica. Posteriormente, disminuye la docrino del estrés, la alteración de la plasticidad celular, actividad de glutamato, lo que a su vez reduce la actividad en general, y la alteración de la neurogénesis del hipo- GABA entre las neuronas. Esto aumenta la actividad de campo, en particular, alteraciones en la señalización de la las neuronas que secretan dopamina y norepinefrina en el neurotrofina y la neuroinflamación. Más aún, la hipótesis tronco del encéfalo (área tegmental ventral). Por el contra- de las monoaminas de la depresión supone que un des- rio, el receptor 5-HT1A en el rafe del tronco cerebral es un equilibrio en la neurotransmisión monoaminérgica se halla autorreceptor presináptico localizado en una neurona se- en el centro de la dimensión biológica de la depresión. En rotoninérgica. En el rafe, la activación del receptor 5-HT1A concordancia con estudios post mortem y preclínicos, los reduce la neurotransmisión de serotonina al activar la re- estudios con tomografía por emisión de positrones sobre troalimentación negativa a nivel presináptico. Se ha suge- receptores serotoninérgicos 1A, 2A, 1B, apoyan la disfun- rido que la desensibilización del autorreceptor de 5-HT1A ción serotoninérgica en la DM. conduce a la desinhibición de la neurona presináptica y, Los antidepresivos que actúan sobre la serotonina lo de este modo, aumentan los niveles de serotonina luego hacen fundamentalmente mediante el incremento de las de un tiempo. concentraciones extracelulares de serotonina, lo que pro- El receptor 5-HT1A parece desempeñar un papel impor- mueve la transmisión serotoninérgica a nivel sináptico. tante en la depresión y en el trastorno de ansiedad genera- Esto se logra mediante el bloqueo de la recaptación por lizada (TAG). La buspirona es un agonista 5-HT1A aproba- bombas presinápticas. Dado que los antidepresivos suelen do para el tratamiento del TAG. El inhibidor selectivo de la elevar rápidamente las concentraciones de serotonina a recaptación de serotonina (ISRS) vilazodona también actúa nivel sináptico, la observación clínica de la brecha hasta la como agonista parcial 5-HT1A. Algunos antipsicóticos de respuesta conlleva que los objetivos moleculares en los pa- segunda generación (ASG) activan este receptor, pero con sos siguientes del metabolismo de los neurotransmisores diferentes afinidades: alta (quetiapina y clozapina), mode- rada (aripiprazol) y baja (ziprasidona, iloperidona y lura- secreción de dopamina y norepinefrina. La activación de sidona). Como conclusión hasta la fecha de este estudio los receptores 5-HT2C y 5-HT2B disminuye el apetito al (2016), el receptor 5-HT1A puede asociarse con efecto promover la secreción de la hormona alfa-melanocito antidepresivo. estimulante (alfaMSH) e inhibir la secreción del pépti- do relacionado con agouti. Por ello, el bloqueo de este Receptor 5-HT1B/D receptor parece responsable de algunos de los efectos Estos dos receptores actúan como autorreceptores colaterales metabólicos comunes de los agentes psicotró- sobre neuronas serotoninérgicas, lo que inhibe su acti- picos, como aumento de peso, intolerancia a la glucosa y vidad. Los fármacos que actúan sobre estos receptores, dislipidemia. La fluoxetina, la trazodona y la mirtazapina los bloquean, lo que resulta en la inhibición de la retroali- son antagonistas del receptor 5-HT2C, así como varios mentación negativa y, en consecuencia, mayor secreción antipsicóticos, como asenapina, clozapina, olanzapina y presináptica de serotonina. Varios ASG, como iloperido- quetiapina. Probablemente, los efectos antidepresivos de na, ziprasidona y asenapina, son antagonistas 5-HT1B/D. estos antipsicóticos se deben, en parte, al bloqueo de es- Más aún, la vortioxetina es un antidepresivo que tiene tos receptores y el consiguiente aumento de la secreción propiedades antagonistas de este receptor. Asimismo, de dopamina y norepinefrina. este receptor desempeña un papel importante en la fi- siopatología y el tratamiento de la migraña. Los triptanes Receptor 5-HT3 actúan como antagonistas de 5-HT1B y 5-HT1D, lo que Es un receptor postsináptico y se localiza en interneuro- produce vasoconstricción e inhibición de secreción de nas GABAérgicas en el tronco encefálico, a las que estimu- neuropéptidos proinflamatorios. la, lo que conduce a la inhibición de la secreción de dopa- mina, norepinefrina, acetilcolina, serotonina e histamina. Receptor 5-HT2A El antagonismo de este receptor aumenta la secreción de Este es un receptor importante para el sistema motor. monoaminas, un mecanismo relevante para el tratamiento Todos los ASG bloquean a este receptor en el sistema de la depresión. Son antagonistas la mirtazapina, la cloza- nigroestriado, donde aumenta la secreción de dopami- pina y la vortioxetina. Los receptores 5-HT3 también están na y la posibilidad de síntomas motores extrapiramidales en el intestino. Los ISRS pueden causar diarrea, ya que los (SME) se reduce. El receptor 5-HT2A es un autorrecep- niveles elevados de serotonina aumentan la secreción y la tor postsináptico localizado en la corteza frontal. Con la motilidad intestinal mediante 5-HT3. Por su parte, el on- unión de serotonina al receptor 5-HT2A, se estimula una dansetrón es un antagonista de este receptor a nivel de la neurona glutamatérgica piramidal, lo que activa interneu- zona gatillo quimiorreceptora, lo que conduce a sus efec- ronas GABA y reduce la actividad de las neuronas dopa- tos antieméticos y antivertiginosos. minérgicas en el estriado. El bloqueo del receptor 5-HT2A resulta en la reducción del riesgo de SME y constituye una Antidepresivos nuevos característica de los ASG. Los receptores 5-HT2A parecen La vortioxetina, aprobada para el tratamiento de la DM, cumplir un papel importante en el sistema límbico, por lo es un ISRS y también es agonista 5-HT1A, antagonista que podrían ser importantes para la depresión. Algunos 5-HT3 y 5-HT7 y agonista parcial 5-HT1B. La vilazodo- antidepresivos, como trazodona, nefazodona y mirtaza- na, también aprobada para la DM, es tanto ISRS como pina, son antagonistas de este receptor. El bloqueo de agonista parcial 5-HT1A. Por su parte, el milnacipran y el este receptor también mejora la calidad del sueño. levomilnacipran, su enantiómero activo, son inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina. El milna- Receptor 5-HT2B cipran ha sido aprobado para la DM y la fibromialgia y el Este es un receptor postsináptico responsable de la va- levomilnacipran, para la DM. soconstricción y la modificación de la forma plaquetaria. También es objetivo de las anfetaminas e interviene en al- Conclusión gunos de sus efectos alucinógenos. El receptor presináp- El sistema serotoninérgico es muy complejo y varios tico 5-HT2B actúa como un autorreceptor que contribuye receptores están involucrados en la regulación de los con la retroalimentación negativa. neurotransmisores en múltiples regiones cerebrales. Los antidepresivos nuevos presentan un patrón diferente de Receptor 5-HT2C efectos sobre el sistema serotoninérgico y los receptores Es un receptor postsináptico en neuronas dopaminér- de serotonina, lo que puede resultar beneficioso para gicas en el tronco encefálico y reduce la actividad de ciertos síntomas de la depresión o, de manera alter- neuronas dopaminérgicas en el sistema límbico. El blo- nativa, relacionarse con un perfil específico de efectos queo de este receptor en la corteza frontal aumenta la colaterales.