Canales de Na Cardíaco - Estructura A Función

25/7/2019 Canales de Na cardíaco: estructura a función
Miembro superior de Curr . Manuscrito del PMCID:

autor; Disponible en PMC 2017 abr 20. PMC5398315
Publicado en forma final editada como: NIHMSID:
Miembro superior de Curr. 2016; 78: 287– NIHMS854976
311. PMID: 27586288
Publicado en línea el 14 de junio de 2016.
Doi: 10.1016 / bs.ctm.2016.05.001
Canales de Na cardíaco: estructura a

función
KR DeMarco y CE Clancy 1
Universidad de California, Davis, Davis, CA, Estados Unidos

1
Autor correspondiente: ceclancy@ucdavis.edu
aviso de copyright
Resumen
Los ritmos cardíacos surgen de la actividad eléctrica generada
por la apertura y el cierre preciso de los canales iónicos en
miocitos cardíacos individuales. La apertura del canal primario
de sodio regulado por voltaje (Na v 1.5) inicia la
despolarización celular y la propagación de un potencial de
acción eléctrico que promueve la contracción coordinada del
corazón. La regularidad de estas ondas contráctiles es
sumamente importante ya que impulsa la función principal del
corazón: actuar como una bomba que suministra sangre al
cerebro y a los órganos vitales. Cuando la actividad eléctrica
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5398315/ 1/49
sale mal durante una arritmia cardíaca, la bomba no funciona,

el cerebro no recibe sangre oxigenada y se produce la muerte.
Perturbaciones a Na V1.5 puede alterar la estructura y, por lo
tanto, la función del canal iónico y está asociada a una amplia
variedad de patologías de conducción cardíaca, como las
arritmias.
1. CANALES DE Na + : I NA EL CANAL DE Na +
FLUIDO DE VOLTAJE RÁPIDO
Visión general
Los canales de sodio regulados por voltaje (Na v ) son
proteínas transmembrana de aproximadamente 260 kDa que
subyacen a la rápida despolarización para iniciar potenciales de
acción en células excitables eléctricamente, como neuronas y
miocitos cardíacos. Están organizados topológicamente en
subunidades primarias y auxiliares, α y β ( Fig. 1 ). La
subunidad α primaria contiene dominios de formación de poros
y sensores de voltaje (VSD) que controlan las funciones de
selección de iones y selección de canales del canal. Las
subunidades β auxiliares modulan la activación, regulan la
expresión y también desempeñan un papel en la
oligomerización de canales individuales ( Isom, 2001 ;
Namadurai et al., 2015 ; Yu y Catterall, 2003 ).
Figura 1
Topología de membrana de Na V 1.5.
Ilustración de los cuatro dominios (DI – DIV) de la subunidad

α junto con una subunidad β asociada. Las hélices S1-S4
transmembrana que comprenden los dominios de detección de
voltaje se representan con la hélice S4 cargada resaltada en
verde (gris oscuro en las versiones impresas). Las hélices S5 y
S6 forman el dominio de poro central. El bucle de inactivación
DIII-DIV se destaca con la secuencia crítica de isoleucina
hidrofóbica, fenilalanina y metionina (IFM). Los dominios N-
terminal y C-terminal de cada subunidad también están
etiquetados. Copyright Hugues Abriel, Oxford University
Press, 2007. http://dx.doi.org/10.1016/j.cardiores.2007.07.019
Los canales de Na V pueden adoptar al menos tres estados

estructuralmente distintos: abierto, cerrado e inactivado. En
ausencia de un estímulo eléctrico, en el potencial de reposo de
la membrana celular, los canales de Na V residen en un estado

funcionalmente desactivado (cerrado). Tras la despolarización
de la membrana, se activan (se abren) pero se inactivan
rápidamente (no conducen) nuevamente ( Yellen, 1998). La
distinción funcional entre los estados desactivado e inactivado
es que los canales se desactivan durante la hiperpolarización
celular, mientras que un canal inactivo se produce en respuesta
a la despolarización celular, lo que hace que el canal no esté
disponible para abrir y conducir iones. La residencia relativa en
los estados cerrados e inactivados es crítica porque la carrera
ascendente del potencial de acción depende de la
disponibilidad de los canales para abrir ( Kleber y Rudy, 2004).
Incluso una despolarización sutil del potencial de reposo
celular puede promover la inactivación del canal que puede
reducir la excitabilidad celular. La recuperación de la
inactivación (RFI) ocurre solo después de la repolarización de
la membrana, durante la cual el canal se recupera del estado
inactivado y en una transición separada, se desactiva a un
estado disponible cerrado. La dependencia de tiempo y voltaje
de las transiciones del canal de Na V entre estados de canal
discretos depende de una compleja interacción de factores
estructurales, químicos, genéticos y eléctricos que determinan
la función del canal ( Chen-Izu et al., 2015 ; Herren, Bers y
Grandi, 2013 ; Marionneau y Abriel, 2015 ; Rook et al., 2012 ).
La subunidad alfa (α)

Hay 10 genes ( SCN1A – SCN10A ) que codifican las isoformas
de la subunidad Na V α de los mamíferos , cada una de las
cuales exhibe estructuras distintas relacionadas con su función
fisiológica distinta. SCN5A es el gen que codifica la subunidad
α de la isoforma cardíaca primaria (Na V 1.5) del canal de
sodio controlado por voltaje. Na V 1.5 consiste en una cadena
continua de cuatro dominios heterólogos (DI – DIV), cada uno

de los cuales contiene seis segmentos de transmisión
transmembrana (S1 – S6) organizados alrededor de un poro
central, selectivo de iones ( Fig. 2 ). Un anillo de residuos
DEKA entre los segmentos S5 y S6 de cada dominio forma el
filtro de selectividad iónica (SF) ( Sun et al., 1997 ; Yamagishi
et al., 2001). Los residuos cargados positivamente se agrupan
en los segmentos S4 que forman el sensor de voltaje ( Kontis &
Goldin, 1997 ; Stuhmer et al., 1989 ). En algunas isoformas de
Nay, el enlazador intracelular entre los dominios tres y cuatro,
el DIII / DIV, incluye un motivo hidrofóbico isoleucina-
fenilalanina-metionina (IFM), que actúa como un mecanismo
de activación para conferir una oclusión rápida del poro del
canal, lo que resulta en una inactivación rápida después de la
apertura del canal ( Stuhmer et al., 1989 ; West et al., 1992 ).
Otros estudios también sugieren un papel para el intracelular
DIV carboxi-terminal (C-terminal) en la inactivación del canal
tanto en el cerebro como en las isoformas cardíacas (Na V 1.1 y
Na V 1.5, respectivamente) (Cormier et al., 2002 ; Mantegazza
et al., 2001 ; Motoike et al., 2004 ).
Figura 2
Modelo de homología del dominio poro de canal Na V 1.5.
Vista superior de la cara extracelular (izquierda) y vista

transmembrana (derecha) del dominio de poros de Na V 1.5,
basada en la plantilla bacteriana Na V Rh (código ID PDB
4DXW). La estructura se muestra en representación de la cinta
con cada dominio coloreado desde DI (azul (gris oscuro en las
versiones impresas)) a DIV (rojo (gris claro en las versiones
impresas)). Las hélices de poro P1 y P2 están marcadas en
DII, y las hélices transmembrana S5 y S6 están marcadas en
DIV para propósitos representativos. Kevin R. DeMarco.
Además, la estructura resuelta (utilizando microscopía

crioelectrónica) del canal de calcio esquelético dependiente de
voltaje de conejo, Ca V 1.1, proporciona una nueva perspectiva
de la arquitectura de los canales iónicos dependientes de
voltaje en mamíferos, ya que los canales de sodio y calcio son
canales de cuatro dominios. relacionado entre la superfamilia
de canales iónicos dependientes de voltaje ( Wu et al., 2015 ;
Yu et al., 2005 ). Esta estructura de Ca V tiene el potencial de
servir como plantilla para informar modelos de homología más

precisos de los canales de Na V humanos para su uso en
estudios computacionales ( Fig. 3 ).
figura 3
La microscopía crioelectrónica revela elementos
estructurales de Ca V 1.1.
(A) Vista transmembrana de una única subunidad de Ca V 1.1

(PDB accesión 3JBR) para ilustrar la arquitectura del dominio
de poros (P1, P2, S5 y S6), el dominio de detección de voltaje
(S1-S4) y las regiones enlazadoras Común a los canales de
sodio y calcio dependientes de voltaje. El N-terminal es de
color azul, y el C-terminal es de color rojo en la
representación de la cinta. (B) Vista superior de Ca V 1.1
coloreada para resaltar la disposición heterotetramérica de los
dominios de detección de voltaje y poro, con el poro
conductor de iones en el centro. (C) Vista transmembrana de
Ca V 1.1 que destaca el dominio C-terminal importante para la
regulación del canal iónico, así como una fenestración
transmembrana importante para el ingreso de anestésicos
locales. Kevin R. DeMarco.
Subunidad β
Solo hay cuatro genes ( SCN1B-SCN4B ) que codifican las

subunidades β de Na V de los mamíferos , todos los cuales se
expresan en tejido cardíaco ( Maier et al., 2004 ). Son proteínas
de membrana que consisten en un solo segmento
transmembrana que conecta un dominio de Inmunoglobina (Ig)
extracelular a un término C intracelular ( Brackenbury & Isom,
2011 ; Cusdin, Clare, y Jackson, 2008 ). Los estudios han
demostrado que las subunidades β1 y β3 tienen la mayor
homología de secuencia de las cuatro y que están unidas de
manera no covalente a las subunidades α, mientras que las
subunidades β2 y β4 se unen a las subunidades α mediante un
enlace disulfuro ( Chen et al., 2012 ; Namadurai et al., 2015).
Recientemente, las estructuras cristalinas de rayos X de las
subunidades β3 y β4 humanas se han resuelto ( Gilchrist et al.,
2013 ; Namadurai et al., 2014 ), y la evidencia sugiere que la
presencia de residuos de ácido glutámico incrustados en la
membrana en la hélice la región de β3 puede promover la
oligomerización (en dímeros y trímeros) que puede
desempeñar un papel en la localización del canal ( Morgan et
al., 2000 ; Namadurai et al., 2015 ). Las subunidades β4, por
otro lado, carecen de estos residuos y se han implicado en la
"corriente de resurgimiento" en las neuronas del hipocampo (
Lewis y Raman, 2011 ; Namadurai et al., 2015). La corriente
recurrente surge de la RFI del canal de Na y se reabre durante
la repolarización, lo que resulta en una corriente interna
transitoria durante el potencial de acción. El mecanismo
propuesto postula que la subunidad β4 compite con la partícula
de inactivación en la despolarización, formando un estado
bloqueado del canal que es distinto del estado de inactivación
rápida. La repolarización favorece la eliminación de la
partícula β4, lo que resulta en un canal que conduce
brevemente antes de inactivar o desactivar, según el potencial
de membrana ( Lewis y Raman, 2014 ). También se ha
demostrado que las células cardíacas exhiben corrientes

recurrentes, denominadas compuertas no equilibradas, aunque
el mecanismo molecular específico no está claro, las
subunidades β4 se expresan en miocitos cardíacos ( Clancy et
al., 2003 ; George, 2009; Moreno & Clancy, 2012 ).
2. ACTIVACIÓN DEL CARDIACO Na + CANAL Na

V 1.5
La activación de la familia de canales de iones de Na V

depende fundamentalmente de la detección de voltaje, por lo
que los cambios en el potencial de la membrana promueven
cambios en la estructura del canal. En condiciones de reposo,
los canales de Na V están cerrados, pero se abren en respuesta a
la despolarización de la membrana local causada por un
estímulo de corriente capacitiva. Si se abre un número
suficiente de canales, entonces la penetración de los iones de
sodio se produce a través de los poros del canal a través del
gradiente electroquímico hacia la célula, despolarizándola y
comenzando así un circuito de retroalimentación positiva en el
que se abren más canales de sodio en respuesta al cambio de
potencial de membrana. Esto promueve aún más la
despolarización, que amplifica la señal eléctrica e impulsa el
potencial de acción celular ( Catterall, 2010 ;Huxley &
Kendrew, 1952 ).
2.1 Estructura y mecanismo de los dominios de

detección de voltaje de Na V
Las hélices S1-S4 de cada dominio asimétrica (DI-DIV) de la

subunidad α comprenden el variador de velocidad de la Na V .
La hélice S4 anfifílica contiene un motivo alternativo de un
residuo cargado positivamente seguido de dos residuos
hidrófobos. Esta disposición "310-helicoidal" bien conservada

sirve como elemento de activación de detección de voltaje en
cada dominio homólogo ( Schwaiger et al., 2011 ; Yarov-
Yarovoy et al., 2012 ). Se cree que los residuos cargados en S4
causan un movimiento hacia afuera de la hélice, hacia el lado
extracelular de la membrana, que a su vez induce cambios
conformacionales dentro del poro ( Armstrong, 1981 ; Capes et
al., 2013 ; Payandeh et al., 2011 ;Yarov-Yarovoy, Baker, &
Catterall, 2006 ). Este es el modelo de “tornillo helicoidal”, que
se apoya tanto en la evidencia experimental como en estudios
extensos que involucran el modelado estructural del VSD Na V
( Catterall, 1986 , 2000 , 2010 ; Yarov-Yarovoy et al., 2006 ,
2012 ). En este modelo, el movimiento del sensor de voltaje S4
se acopla a la apertura y cierre de los poros a través del
enlazador S4-S5 ( Long, Campbell y Mackinnon, 2005). Se ha
predicho que la combinación de movimiento hacia afuera y en
rotación del segmento S4 impondrá un movimiento de
activación del engarce S4-S5 que es aproximadamente
ortogonal a la orientación transmembrana de las hélices de
formación de poros en la NaChBac VSD bacteriana. Además,
la investigación sobre los mutantes neutralizados por carga del
canal de sodio Na V 1.4 de los mamíferos ha encontrado que
S4, en los cuatro dominios, está involucrado en la selección de
poros, aunque en diferentes grados ( Chanda y Bezanilla, 2002
; Yarov-Yarovoy et al., 2012 ). En particular, las cargas en DIV
S4 parecen tener un efecto mayor en la inactivación que en la
activación, mientras que las hélices S4 en DI-DIII parecen
influir en la activación ( Chahine et al., 1994 ; Chanda y
Bezanilla, 2002 ;Kontis, Rounaghi y Goldin, 1997 ; Stuhmer et
al., 1989 ). Esto puede implicar que el sensor de voltaje DIV
está acoplado estrechamente a la inactivación rápida ( Chanda
y Bezanilla, 2002 ).
Un componente integral en el modelo de tornillo helicoidal de

activación de Na V es la existencia de contra-cargas negativas
que estabilizan y protegen la hélice de detección de voltaje S4
intramembrana con carga positiva, ya que responde a la
despolarización de la membrana. Para superar la translocación
de cargas energéticamente desfavorable sobre una barrera
hidrófoba, en los estudios de modelado molecular, se predijo
que la hélice S4 de la VSD favorecería uno o más pasos
intermedios ( Chanda y Bezanilla, 2002 ). Esto se ha verificado
para los estados activos del canal bacteriano NachBac en el que
la reticulación con disulfuro y los estudios del ciclo mutante
han identificado interacciones moleculares entre la hélice S4 y
las hélices S1-S3 circundantes que facilitan la activación (
DeCaen et al., 2008 ,2009 , 2011 ; Paldi y Gurevitz, 2010 ;
Yarov-Yarovoy et al., 2012 ). Estructuralmente, se ha estudiado
el papel de las contra -carga en los canales de sodio de los
mamíferos utilizando una combinación de simulaciones de
dinámica molecular y modelado molecular y se predice que
implican tres estados intermedios de translocación de S4 (
Gosselin-Badaroudine et al., 2012 ). La investigación funcional
en los VSD de mamíferos que utilizan la reticulación de
disulfuro no ha sido posible porque estos canales contienen
residuos de cisteína nativos que eliminan la posibilidad de
intuir la unión de disulfuro para cualquier par específico. Sin
embargo, los estudios de mutagénesis de los VSD de Na V1.4
demuestran que revertir la carga de las contra-sobrecargas S1-
S3 tuvo resultados específicos del dominio, incluida la
inhibición de la activación en DI-DIII, pero la desestabilización
de la inactivación rápida en DIV ( Groome y Winston, 2013 ).
Aunque hasta ahora estos estudios no incluyen los aspectos
estructurales específicos de los VSD de Na V 1.5, proporcionan

una valiosa información sobre las complejidades de la
activación de los canales de Na V.
2.2 Las mutaciones naturales pueden causar la

activación retardada de Na V 1.5
La enfermedad de conducción cardíaca aislada (ICCD, por sus

siglas en inglés) se observa en el ECG en una ampliación del
complejo QRS que indica retrasos en la excitación ventricular (
Grant et al., 2002 ; Tan et al., 2001 ). Se ha demostrado que las
mutaciones en Na V 1.5 causan ICCD y generalmente resultan
de un cambio despolarizante de la curva de activación del canal
de Na + ( Grant et al., 2002 ; Tan et al., 2001 ). Este cambio es
más probable que se deba a una reducción en la tasa de
activación del canal o una sensibilidad reducida del canal al
voltaje requerido para la activación. Los canales mutantes
pueden requerir más tiempo para alcanzar los potenciales de
membrana despolarizados en los que el máximo de I Naocurre.
El retraso en la activación de los canales de Na + mutantes de
ICCD da como resultado una reducción del potencial de acción
en la velocidad ascendente, que es un determinante principal de
la velocidad de conducción, lo que lleva a un aumento en la
cantidad de corriente de estímulo necesaria para excitar el
tejido acoplado ( Rohr, Kucera, & Kleber, 1998 ; Shaw &
Rudy, 1997 ; Tan et al., 2001 ). El modelado computacional
apoya la hipótesis de que un cambio despolarizante en la
activación de Na V 1.5 y la correspondiente reducción de I Na
produce un retraso en la conducción ventricular derecha y un
gradiente de activación transmural, que es un mecanismo que
es consistente con los hallazgos de un estudio que investiga la
mutación G514C vinculada a ICCD (Tan et al., 2001 ).
Ó
3. INACTIVACIÓN
La inactivación de Na V 1.5 es de importancia crítica porque la
integridad del proceso de inactivación influye tanto en la
duración del potencial de acción como en la frecuencia del
potencial de acción (restitución) en el miocardio. Existen al
menos tres formas distintas de inactivación que se han
identificado en los canales de Na V 1.5: rápido, intermedio y
lento ( Goldin, 2003 ; Wang et al., 2000 ).
4. INACTIVACIÓN RÁPIDA
La inactivación rápida en Na V 1.5 es un proceso dependiente
del tiempo y el voltaje que se produce a través de un
mecanismo de "tapa articulada" en el que la región de enlace
citoplásmica entre DIII y DIV se une al poro hidrófobo,
ocluyendo así la conducción de iones ( Kellenberger et al.,
1997 ; McPhee et al., 1998 ; Smith & Goldin, 1997 ). Una
estructura de solución de RMN de esta región de enlace, o
partícula de inactivación, se ha resuelto como un péptido de 53
aminoácidos, que consiste en una única estructura de hélice
alfa flanqueada por dos regiones de cola desordenadas ( Rohl et
al., 1999). Varios estudios iniciales de mutagénesis han
implicado la importancia de una secuencia hidrofóbica de
isoleucina, fenilalanina y metionina (IFM) dentro del enlazador
DIII-DIV como elemento crítico para la inactivación del canal
de sodio: una mutación a glutamina (Q) en uno o más de los
residuos de IFM inactivación disminuida o abolida ( Eaholtz et
al., 1999 ; Eaholtz, Scheuer y Catterall, 1994 ; Eaholtz,
Zagotta, and Catterall, 1998 ; Goldin, 2003 ; Patton et al., 1992
; West et al., 1992 ) Fig. 4 .
Figura 4
Solución de la estructura de RMN del bucle de
inactivación DIII-DIV.
Tres vistas del segmento de bucle de inactivación del canal de

sodio putativo (código de ID de PDB 1BYY). La secuencia
hidrófoba de residuos (IFM), demostrada como crítica para la
inactivación de Na V 1.5, se destaca en la representación de
relleno de espacio. El resto del segmento se muestra en la
representación de la cinta. Kevin R. DeMarco.
Los estudios experimentales han implicado que un residuo de

treonina (T) adyacente es importante para la unión de la
partícula de inactivación dentro de la boca del poro, ya que su
subestación con un residuo de metionina (M) aumentó en un
24% las corrientes no inactivadoras sostenidas ( Miyamoto et
al. , 2001 ). En Na v 1.5, la exploración con cisteína de la
secuencia IFM ha demostrado que es crítica para la unión
estable de la partícula de inactivación al poro ( Deschenes,
Trottier y Chahine, 1999 ). Además, un estudio reciente ha
demostrado que un péptido acortado que contiene la secuencia
IFM (KIFMK) no solo puede bloquear el Na v abierto
deficiente en inactivación1.5 canales (L409C, A410W), pero

deben eliminarse del poro antes de que pueda cerrarse, como lo
demuestran las corrientes de cola registradas durante la
repolarización. Los mismos autores también encontraron que
una mutación F1760K eliminará la inactivación rápida por
completo, lo que sugiere que la partícula de inactivación en sí
es importante para estabilizar el estado inactivado del canal (
Wang y Wang, 2005).). Por lo tanto, existe una amplia
evidencia de que la inactivación rápida se produce a través de
un empaquetamiento hidrofóbico del enlazador DIII-DIV
dentro de la boca intracelular del poro. Además, se ha
demostrado que las mutaciones de glutamina dirigidas al sitio
en el enlazador DIII S4-S5 conducen a un cambio positivo en
la dependencia de voltaje de la inactivación rápida, lo que
sugiere que la eliminación de residuos hidrófobos en esa región
corresponde funcionalmente a la pérdida de interacción con el
tríada IFM hidrófoba ( Smith & Goldin, 1997 ). Existe un
consenso limitado sobre el mecanismo de la hipótesis de la
"tapa articulada" de la inactivación rápida, ya que la
investigación inicial sugirió que los residuos de glicina y
prolina en el enlazador (G1484, G1485 y P1512) forman la
bisagra ( Kellenberger et al., 1997), pero los modelos teóricos
en los que la partícula de inactivación forma un motivo de
horquilla centrada alrededor de G1505 solo implican a P1512
en el funcionamiento de la bisagra ( Sirota, Pascutti y
Anteneodo, 2002 ).
4.1 Aspectos estructurales y funcionales de la activación

rápida por inactivación.
Un estudio reciente ha revelado que la inactivación rápida en
Na V 1.4 depende estrictamente del movimiento del sensor de
voltaje DIV. Los autores plantean la hipótesis de que la
apertura del canal de sodio en realidad se produce en dos

pasos: uno en el que los sensores de voltaje DI, DII y DIII
abren el poro y permiten la penetración de iones y otro en el
que la activación del sensor de voltaje DIV convierte el canal
en una estado intermedio (S2) e induce un cambio
conformacional en el propio poro, que sirve como un precursor
necesario para la unión de la partícula de inactivación (
Goldschen-Ohm et al., 2013 ). Usando un mutante deficiente
en inactivación (L435W / L437C / A438W, DI-S6),
argumentan que la observación frecuente de estados de
subconductancia en registros electrofisiológicos del Na v
deficiente en inactivaciónEl canal 1.4 puede indicar un estado
abierto discreto que ocurre después del movimiento del sensor
de voltaje DIV, aunque antes de que la partícula de inactivación
rápida entre en el poro. Estos estados de conductancia
secundaria normalmente están ocultos por la inactivación
rápida del canal. Las implicaciones para este paradigma de
activación son importantes, ya que la inactivación rápida puede
ser un mecanismo en el cual un proceso estructural de dos
pasos se traduce, funcionalmente, en un solo paso. Además,
este hallazgo puede ayudar a explicar datos contradictorios que
apoyan el bloqueo de alta afinidad de los estados abiertos e
inactivados por los anestésicos locales ( Bennett et al., 1995a ;
Goldschen-Ohm et al., 2013 ; Wang et al., 2004 ). Si bien este
estudio se realizó utilizando WT y formas mutantes de Na
V1.4, la existencia propuesta del estado S2 preinactivado debe
ser aplicable al Na V 1.5, dado el alto nivel de homología entre
ambas isoformas.
4.2 Un papel para el carboxilo terminal y las proteínas

alostéricas en la inactivación
El término C intracelular de la subunidad α de Na V 1.5 juega

un papel importante en la modulación de la inactivación rápida
( An et al., 1998 ; Cormier et al., 2002 ; Mantegazza et al.,
2001 ; Tateyama et al., 2004 ) . En este canal, se ha demostrado
que un desacoplamiento del término C del bucle de
inactivación DIII-DIV aumenta la corriente interna durante la
repolarización, lo que lleva a retrasos en la repolarización
celular. Estos estudios han sugerido que el término C está
involucrado en la estabilización estructural del estado de
inactivación rápida ( Motoike et al., 2004).). Un experimento
de supresión de parada S1885 reveló además que la parte
altamente cargada del S6 C-terminal probablemente esté
involucrada en interacciones electrostáticas con la partícula de
inactivación ( Cormier et al., 2002 ). Una posibilidad es que la
estabilización C-terminal del bucle de inactivación DIII-DIV
constituya un modo de inactivación intermedia ( Cormier et al.,
2002 ; Kass, 2006 ; Mantegazza et al., 2001 ), aunque no hay
consenso sobre la Determinantes estructurales precisos de
dicho estado inactivado intermedio.
La inactivación rápida en Na V 1.5 también puede ser

modulada por proteínas accesorias, como los factores
homólogos del factor de crecimiento de fibroblastos (FHF),
que son una familia de proteínas de señalización intracelular
que interactúan con el extremo C-terminal. Se ha sugerido que
una partícula N-terminal derivada de FHF unida compite por la
inducción de la partícula de inactivación rápida intrínseca del
Na V en las transiciones despolarizadas cerca del estado abierto
( Dover et al., 2010 ). Un estudio ha encontrado que el FGF12,
un FHF que es el más abundante en el corazón humano, ha
disminuido la interacción con un mutante H1849R C-terminal
de Na V1.5, lo que resulta más notablemente en un cambio de
despolarización (~ −9 mV) en la inactivación rápida (estado
estable), que es un fenotipo de ganancia de función asociado

con arritmia y síndrome de QT largo ( Musa et al., 2015 ). Otro
estudio ha identificado la región C-terminal (1773–1832) rica
en ácido de Na V 1.5 como crítica para la unión a FGF12, y que
la presencia de FGF12 modula la dependencia de la
inactivación con voltaje, sin efecto en la activación del canal (
Liu et al., 2003). El síndrome de QT largo congénito (LQT3) es
un trastorno caracterizado por un retraso en la repolarización
celular cardíaca, una condición que puede llevar a arritmias
cardíacas y muerte súbita. Otras mutaciones en esta región C-
terminal, como E1784K, 1795insD e Y1795C interfieren con la
inactivación rápida y evocan pequeñas corrientes sostenidas
asociadas con LQT3 ( An et al., 1998 ; Rivolta et al., 2001 ;
Veldkamp et al. ., 2000 ).
4.3 Canalopatías derivadas de una inactivación rápida

alterada.
La primera mutación natural que se identificó en Na V 1.5 es
ΔKPQ: una deleción de 3 aminoácidos (lisina, prolina,
glutamina en las posiciones 1505–1507) en el enlazador DIII-
DIV que demostró afectar la inactivación rápida y estaba
causalmente vinculada a LQT3 ( Bennett et al., 1995b ). Se
sabe que este motivo es crítico para la inactivación rápida del
canal de Na + , y la mutación DKPQ produce una pequeña
corriente no inactivadora persistente ("explosión") pequeña
(<1% de la amplitud de la corriente de pico) durante la
repolarización celular normal. Esta mutación también fue la
primera en modelarse en un estudio de una mutación in silico
que vinculaba el genotipo con el fenotipo ( Clancy y Rudy,
1999).). Las simulaciones del modelo mostraron que la
repolarización ventricular retardada promueve un sustrato para
la actividad desencadenada a través de las desdolarizaciones
tempranas (EAD), que resultan de la reactivación de los

canales de Ca 2+ de tipo L. Desde ese primer estudio, se han
utilizado numerosos estudios de simulación y modelado para
predecir los efectos de las mutaciones ligadas a la arritmia en
los genes que subyacen a los canales iónicos y las proteínas
accesorias y reguladoras ( Noble y Rudy, 2001 ).
4.4 Modulación de la inactivación rápida por subunidades

β
La inactivación rápida también puede ser modulada por
subunidades β asociadas. En particular, la subunidad β3, que
normalmente se expresa en células cardíacas ventriculares y de
Purkinje, desplaza la inactivación en estado estable (rápida)
hacia la izquierda, lo que indica una disponibilidad reducida
del canal. Cuando se produce una mutación ΔECD en β3, se
suprime este cambio de activación en Na V 1.5 y se observa
una corriente persistente, lo que implica su interferencia con la
partícula de inactivación DIII-DIV, como se sugirió
anteriormente para la subunidad β1 ( McCormick et al. , 1998 ;
Yu et al., 2005 ).
5. INACTIVACIÓN LENTA
La inactivación lenta de Na V 1.5 es un proceso que abarca
segundos o decenas de segundos que pueden ocurrir durante la
despolarización prolongada o repetitiva ( Kass, 2004 ). La
inactivación lenta es independiente del enlazador DIII-DIV
asociado con la inactivación rápida y es más probable que sea
el resultado de la deformación estructural del poro, como la
inactivación de tipo C en los canales de potasio, aunque aún no
se conoce el mecanismo exacto ( Liu, Jurman, & Yellen, 1996 ;
Vassilev, Scheuer, & Catterall, 1989 ). Los primeros
experimentos que involucraron la transferencia de las cuatro
regiones de Na V 1.5 P-loop en el esqueleto transmembrana de

Na V 1.4 confirieron el tipo cardíaco de inactivación lenta (
Russ et al., 1996).; Vilin et al., 1999 ). Estas regiones incluyen
la DEKA SF, así como la región P-loop altamente conservada
que forma el embudo extracelular del dominio de poro. Por
ejemplo, una única diferencia de residuos entre Na V 1.4
(V754) y Na V 1.5 (I891) en la región DII P-loop causó una
mayor probabilidad de inactivación lenta en la isoforma
cardíaca ( Vilin y Ruben, 2001 ), y un triptófano Se ha
demostrado que la mutación (W53C) en la región DI P-loop
disminuye la conductancia de un solo canal ( Tomaselli et al.,
1995 ). Además, se ha informado que una mutación en el
propio DEKA SF aumenta la probabilidad de que los canales
de Na V entren en un estado inactivo lento ( Hilber et al.,
2001).). Las muchas regiones del canal de Na V que se han
implicado en la inactivación lenta pueden contribuir a un
proceso de activación coordinado aún poco comprendido. Un
estudio ha correlacionado el inicio de la inactivación lenta en
Na V 1.4 con la inmovilización de las VSD de DI y DII ( Silva
& Goldstein, 2013 ), lo que sugiere que la inactivación lenta
puede involucrar regiones de proteínas adicionales y no puede
deberse únicamente a la deformación del poro. dominio.
6. RECUPERACIÓN DE LA INACTIVACIÓN
La activación repetida y regular de los potenciales de acción
cardíacos depende fundamentalmente del proceso de RFI de los
canales de Na V 1.5. RFI es un proceso que indica la fracción
de canales de Na V que están disponibles para la activación. El
proceso de recuperación ocurre en una escala de tiempo de
milisegundos, con una cinética exponencial que se acelera con
un aumento de la hiperpolarización ( Bezanilla y Armstrong,
1977 ; Huxley y Kendrew, 1952 ). Se ha demostrado que tanto
los fármacos antiarrítmicos como las mutaciones naturales se

dirigen y modulan la RFI. En un entorno fisiológico, la RFI
participa en una relación estrechamente orquestada con la
desactivación, lo que garantiza la minimización de la corriente
de fuga durante la reimpresión del canal ( Kuo y Bean, 1994 ).
6.1 El movimiento del sensor de voltaje DIV es límite de

velocidad
La cinética de la recuperación de la inactivación rápida se ha
estudiado tanto en los canales de sodio de Na V 1.5 de tipo
salvaje como en los mutantes en los que las cargas de
activación de arginina S4 positivas de cada dominio de la VSD
se han neutralizado mediante mutación a glutamina. Los
resultados demuestran que en comparación con el tipo salvaje,
mientras que todos los mutantes de Na V 1.5 S4 se recuperan
lentamente, el mutante DIV neutralizado por carga exhibió el
mayor efecto, con un retraso de recuperación pronunciado de
casi 0.5 ms; sugiriendo que el movimiento del DIV VSD puede
limitar la frecuencia de RFI ( Capes et al., 2013 ). Tales
hallazgos son consistentes con el hecho de que las toxinas del
sitio 3, pequeñas toxinas peptídicas derivadas de venenos que
se unen con alta especificidad a la superficie extracelular de Na
Vlos canales inhiben el movimiento hacia afuera del sensor de
voltaje DIV S4, induciendo en consecuencia una RFI más
rápida ( Hanck & Sheets, 2007 ). Durante la RFI, es probable
que se requiera que los sensores de voltaje de DI – DIII se
desactiven primero, cierren el canal y eviten la conducción,
después de lo cual el movimiento interno más lento del DIV S4
actúa para expulsar la partícula de inactivación de su vestíbulo
( Armstrong, 2006 ; Kuo & Bean , 1994 ). Además, se ha
encontrado que una RFI acelerada y un inicio más lento de
inactivación rápida resultan de mutaciones en el enlazador DIII
S1 – S2 (R1232W) y el enlazador DIV S3 – S4 (T1620M) que

dan como resultado fibrilación ventricular idiopática ( Vilin,
Fujimoto y Ruben, 2001 ), sugiriendo de nuevo un papel
importante para DIV VSD en RFI.
6.2 Modulación de la recuperación de la inactivación por

las subunidades β
La RFI de los canales de Na V 1.5 está modulada por al menos
dos de las subunidades β. Un estudio ha demostrado que la
hélice transmembrana, más la región intracelular o extracelular
de β1 es necesaria para acelerar su RFI ( Fahmi et al., 2001 ).
Se sabe que β1 acelera la RFI, no solo en Na V 1.5, sino
también en el músculo esquelético y en las isoformas
neuronales del canal ( Zimmer y Benndorf, 2002 ). β3 también
acelera la RFI de Na V 1.5 en ovocitos, lo que puede ser
fisiológicamente significativo porque β3 se expresa en células
ventriculares cardíacas y fibras de Purkinje ( Fahmi et al., 2001
).
6.3 Recuperación de la inactivación de la canalopatía y

fenotipos de la enfermedad.
Los ejemplos de mutaciones de LQT-3 que no dan como
resultado una ganancia de función clásica medida durante los
experimentos de pinza de voltaje de onda cuadrada incluyen
D1790G, E1295K e I1768V. Curiosamente, estas mutaciones
no están localizadas en una sola región del canal, sino que se
encuentran en varias regiones, incluido el dominio C-terminal
y en la región enlazadora S3-S4 DIII. Los estudios han
demostrado que estas mutaciones resultan más bien de una
aceleración de la RFI. Experimentos y simulaciones
matemáticas han revelado que en condiciones de no equilibrio
durante la repolarización, la reapertura del canal resulta de una
RFI más rápida en los potenciales de membrana que facilitan la

transición de activación ( Clancy et al., 2003). El modelado
matemático y los enfoques de simulación predijeron que la
corriente entrante adicional a través de los canales defectuosos
era suficiente para causar una repolarización prolongada,
compatible con el fenotipo del síndrome de QT largo ( Clancy
et al., 2003 ).
Además, la reducción de Na V 1.5 se ha atribuido a los cambios

en la RFI que pueden conducir al síndrome de Brugada
(diagnosticado por la elevación del segmento ST en el ECG)
por varias alteraciones distintas en la activación del canal
iónico, incluida la reducción de las tasas de RFI y la
inactivación más rápida posterior. para canalizar defectos de
apertura y tráfico de proteínas ( Clancy & Rudy, 2002 ). Por
ejemplo, el canal mutante 1795insD mostró un desplazamiento
hacia la derecha en la curva de recuperación, lo que indica un
RFI retardado en Na V 1.5 de 100 ms o más. Se demostró que
la pérdida de corriente resultante era suficiente para explicar el
fenotipo Brugada.
7. REGLAMENTO DE CARDIACO Na V 1.5.

Se ha trabajado en la regulación de Nay1.5 mediante procesos
postraduccionales ( Marionneau y Abriel, 2015 ). También hay
una creciente literatura sobre cómo se facilitan las
modificaciones postraduccionales de Na V 1.5 a través de la
presencia de complejos macromoleculares que permiten la
modificación selectiva y específica de proteínas para conferir
efectos funcionales ( Abriel, Rougier y Jalife, 2015 ). Los
mecanismos de fosforilación múltiple a través de una variedad
de vías de cinasa, así como la glicosilación, la metilación de
arginina, la S-nitrosilación, la ubiquitilación y los mecanismos
homeostáticos iónicos están todos implicados como

reguladores funcionales de Na V 1.5 ( Marionneau y Abriel,
2015 ).
7.1 Fosforilación
Uno de los moduladores funcionales clave de Na V 1.5 es la
fosforilación por la proteína quinasa II dependiente de Ca 2+ /
calmodulina (CaMKII) que produce cambios en la activación
macroscópica de Na V 1.5, incluida una reducción en la
disponibilidad de canales, mayor inactivación intermedia y una
RFI más lenta. ( Wagner et al., 2006 ). Se han identificado
múltiples sitios de fosforilación en el bucle intracelular que
enlazan los dominios I y II de Na V 1.5 (S516, S571 y T594) e
implicados en los cambios inducidos por CaMKII a la
activación de I Na ( Ashpole et al., 2012 ; Hund et al. , 2010 ),
aunque, aún no está claro cómo cada uno de los tres sitios
confiere efectos funcionales.
Si bien todos los efectos de CaMKII en la corriente

macroscópica de Na V 1.5 dan como resultado una reducción
máxima de la corriente, la activación de CaMKII también
produce aumentos sustanciales de la corriente en el
componente tardío o persistente de la corriente que puede
causar ganancia de función de proarritmia asociada con la
función Na V 1.5 ( Anderson, Brown , & Bers, 2011 ; Bers &
Grandi, 2009 ; Erickson & Anderson, 2008 ; Grandi et al.,
2007 ; Horvath et al., 2013 ; Hund et al., 2008 ; Ma et al., 2012
; Maier, 2011 ; Wagner et al., 2011). Durante los experimentos
de pinza AP en miocitos ventriculares caninos, se ha
demostrado que la inhibición de CaMKII reduce la corriente
tardía de Na V 1.5 ( Horvath et al., 2013 ; Maltsev et al., 2008
). Además de la fosforilación por CaMKII, el aumento de Ca 2+
intracelular modifica y promueve la corriente tardía de Na V

1.5 ( Mori et al., 2000 ; Wingo et al., 2004 ) a través de una
variedad de mecanismos que incluyen la activación de CaMKII
( Wagner et al. , 2006 ), aumento de la fosforilación oxidativa
mitocondrial ( Belardinelli, Shryock y Fraser, 2006 ), y el
consiguiente aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS) (
Kohlhaas et al., 2010 ;Liu et al., 2010 ). Curiosamente, un
aumento en la corriente tardía de Na V 1.5 también puede
activar CaMKII, lo que resulta en un ciclo de retroalimentación
positiva entre la corriente tardía de Na V 1.5 y CaMKII ( Yao et
al., 2011 ). Se ha sugerido que los efectos conferidos por
CaMKII en la corriente pico y tardía de Na V 1.5 ocurren a
través de un complejo con βIV-espectrina que posiciona a
CaMKII para fosforilar el canal ( Hund et al., 2010 ).
Además de CaMKII, en las células cardiacas de roedores, se ha

demostrado que la proteína quinasa (PKA) dependiente de
AMPc fosforila los residuos de serina en las posiciones 525 y
528 y confiere efectos funcionales como la reducción de la
disponibilidad de canales, la promoción del tráfico de Na V 1.5
y el aumento de Na V 1.5 corriente macroscópica ( Hallaq et
al., 2006 ; Marionneau & Abriel, 2015 ; Matsuda, Lee, &
Shibata, 1992 ; Murphy et al., 1996 ; Tateyama et al., 2003 ;
Zhou et al., 2002 ). Estos efectos son similares a los observados
en los canales expresados de Na V 1.5 luego de la fosforilación
dependiente de PKC de S1503, que además promueve el Na
V1.5 corriente tardía ( Qu et al., 1994 ; West et al., 1991 ).
Otras quinasas también se han implicado en la modificación

postraduccional de la corriente de Na V 1.5. Se incluye la
fosfatidilinositol quinasa (PI3K), cuya inhibición promueve la
corriente tardía de Na V 1.5 ( Lu et al., 2012 ), mientras que las
proteínas quinasas activadas con monofosfato de Fyn y
adenosina (AMPK) promueven la corriente de Na V 1.5 al

aumentar la disponibilidad de canales y promover la RFI. (
Ahern et al., 2005 ; Light, Wallace, & Dyck, 2003 ).
7.2 Glicosilación
Además de la modulación de la quinasa de Na V 1.5 a través de
la fosforilación, la glicosilación de Na V 1.5 es un modo
presumido adicional de modificación postraduccional. Se han
identificado múltiples asparaginas putativas en Na V 1.5 como
posibles sitios de glicosilación unidos a N ( Ahmad et al., 2007
). Sin embargo, hasta ahora solo se ha demostrado que las
asparaginas en la subunidad de Na V β1 auxiliar modifican
funcionalmente la corriente de Na + cardíaca , causando
desplazamientos a la izquierda de las curvas de inactivación y
activación, promoviendo la inactivación rápida y disminuyendo
la RFI ( Ednie et al., 2013 ; Stocker & Bennett, 2006 ; Ufret-
Vincenty et al., 2001 ).
7.3 Metilación y ubiquitilación

Se ha demostrado que un conjunto de residuos de arginina en
Na V 1.5 ubicado en el enlazador DI-DII experimenta
metilación de arginina ( Beltran-Alvarez et al., 2014 ). El
efecto de la metilación de estos residuos es aumentar la
expresión de la superficie de Na V 1.5 y, por lo tanto, la
densidad de corriente ( Beltran-Alvarez et al., 2013 ). Se ha
demostrado que exactamente los efectos opuestos en la función
del canal resultan de la ubiquitilación, lo que resulta en la
internalización del Na V 1.5 y la reducción de la corriente ( van
Bemmelen et al., 2004 ; Laedermann, Decosterd, & Abriel,
2014 ). Los sitios de ubiquitylation son actualmente
desconocidos.
7.4 Regulación de especies reactivas de oxígeno.

Existen múltiples modos de regulación redox del Na V 1.5
cardíaco a través de varios mecanismos de señalización, tanto
directos como indirectos. Un mecanismo indirecto prominente
es la activación por ROS de CaMKII, que confiere los efectos
de ganancia de función en la corriente tardía de Na V 1.5
descrita anteriormente ( Marionneau y Abriel, 2015 ). El óxido
nítrico (generalmente derivado de la sintasa de óxido nítrico
endotelial (eNOS)) también potencia la corriente tardía del Na
V 1.5, que puede ocurrir a través de la S-nitrosilación directa
del canal ( Ahern et al., 2000 ; Cheng et al., 2013 ). Se ha
demostrado que los cambios en el equilibrio NAD (H)
promueven la producción de ROS mitocondrial, lo que
conduce a una reducción de Na V1.5 pico de corriente, que
puede proporcionar un vínculo entre el metabolismo alterado,
la excitabilidad, el bloqueo de la conducción y el riesgo
arrítmico ( Liu et al., 2013 , 2010 ). De hecho, las mutaciones
ligadas a enfermedades que ocurren de forma natural han
demostrado prevenir la potenciación de la proteína quinasa A
de Na V 1.5 durante el estrés oxidativo, lo que lleva a la
pérdida de la función del canal de Na y las manifestaciones del
síndrome de Brugada ( Aiba et al., 2014 ).
8. RESUMEN
La comprensión de cómo la estructura de Na V 1.5 subyace a la
función del canal está mejorando continuamente debido al
desarrollo de enfoques experimentales y computacionales
mejorados que permiten enlaces más concretos entre estructura
y función. Conectar la función del canal iónico al
comportamiento emergente en el corazón para causar
enfermedades es un área crítica de investigación. La ubicuidad
de la interrupción de los canales de Na V 1.5 en los trastornos

cardíacos de la excitabilidad enfatiza la importancia de la
comprensión fundamental de los mecanismos asociados y los
procesos de la enfermedad para revelar finalmente nuevos
objetivos para la terapia humana.
Expresiones de gratitud
Este trabajo fue apoyado por la American Pre-doctoral
Fellowship de la American Heart Association
(16PRE27260295), Western States Affiliate (KRD) y la
American Heart Association (GIAs (15GRNT25700136),
Western States Affiliate), y los Institutos Nacionales de Salud
NHLBI 1U01HL126273 (CEC).
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25/7/2019 Canales de Na cardíaco: estructura a función

Miembro superior de Curr . Manuscrito del PMCID:

Canales de Na cardíaco: estructura a

Universidad de California, Davis, Davis, CA, Estados Unidos

sale mal durante una arritmia cardíaca, la bomba no funciona,

Ilustración de los cuatro dominios (DI – DIV) de la subunidad

Los canales de Na V pueden adoptar al menos tres estados

la membrana celular, los canales de Na V residen en un estado

La subunidad alfa (α)

continua de cuatro dominios heterólogos (DI – DIV), cada uno

Vista superior de la cara extracelular (izquierda) y vista

Además, la estructura resuelta (utilizando microscopía

servir como plantilla para informar modelos de homología más

(A) Vista transmembrana de una única subunidad de Ca V 1.1

Solo hay cuatro genes ( SCN1B-SCN4B ) que codifican las

demostrado que las células cardíacas exhiben corrientes

2. ACTIVACIÓN DEL CARDIACO Na + CANAL Na

La activación de la familia de canales de iones de Na V

2.1 Estructura y mecanismo de los dominios de

Las hélices S1-S4 de cada dominio asimétrica (DI-DIV) de la

hidrófobos. Esta disposición "310-helicoidal" bien conservada

Un componente integral en el modelo de tornillo helicoidal de

estructurales específicos de los VSD de Na V 1.5, proporcionan

2.2 Las mutaciones naturales pueden causar la

La enfermedad de conducción cardíaca aislada (ICCD, por sus

Tres vistas del segmento de bucle de inactivación del canal de

Los estudios experimentales han implicado que un residuo de

deficiente en inactivación1.5 canales (L409C, A410W), pero

4.1 Aspectos estructurales y funcionales de la activación

apertura del canal de sodio en realidad se produce en dos

4.2 Un papel para el carboxilo terminal y las proteínas

El término C intracelular de la subunidad α de Na V 1.5 juega

La inactivación rápida en Na V 1.5 también puede ser

estable), que es un fenotipo de ganancia de función asociado

4.3 Canalopatías derivadas de una inactivación rápida

tempranas (EAD), que resultan de la reactivación de los

4.4 Modulación de la inactivación rápida por subunidades

regiones de Na V 1.5 P-loop en el esqueleto transmembrana de

los fármacos antiarrítmicos como las mutaciones naturales se

6.1 El movimiento del sensor de voltaje DIV es límite de

S1 – S2 (R1232W) y el enlazador DIV S3 – S4 (T1620M) que

6.2 Modulación de la recuperación de la inactivación por

6.3 Recuperación de la inactivación de la canalopatía y

RFI más rápida en los potenciales de membrana que facilitan la

Además, la reducción de Na V 1.5 se ha atribuido a los cambios

7. REGLAMENTO DE CARDIACO Na V 1.5.

homeostáticos iónicos están todos implicados como

Si bien todos los efectos de CaMKII en la corriente

intracelular modifica y promueve la corriente tardía de Na V

Además de CaMKII, en las células cardiacas de roedores, se ha

Otras quinasas también se han implicado en la modificación

adenosina (AMPK) promueven la corriente de Na V 1.5 al

7.3 Metilación y ubiquitilación

7.4 Regulación de especies reactivas de oxígeno.

de la interrupción de los canales de Na V 1.5 en los trastornos

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