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Bol Med Hosp Infant Mex. 2014;71(6):387---395

www.elsevier.es/bmhim

TEMA PEDIÁTRICO

Microtia-atresia: aspectos clínicos, genéticos

y genómicos
Mónica Aguinaga-Ríos a , Sara Frías b , Diego J. Arenas-Aranda c
y Verónica Fabiola Morán-Barroso d,∗

a
Departamento de Genética y Genómica Humana, Instituto Nacional de Perinatología, México, D.F., México
b
Laboratorio de Citogenética, Instituto Nacional de Pediatría, Instituto de Investigaciones Biomédicas,
Universidad Nacional Autónoma de México, México, D.F., México
c
Unidad de Investigación Médica en Genética Humana, Unidad Médica de Alta Especialidad Hospital de Pediatría,
Centro Médico Nacional SXXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, México, D.F., México
d
Departamento de Genética, Hospital Infantil de México Federico Gómez, México, D.F., México

Recibido el 31 de julio de 2014; aceptado el 5 de noviembre de 2014

PALABRAS CLAVE Resumen En México, la microtia presenta una prevalencia de 7.37/10,000 recién nacidos,
Microtia; la cual es más alta que la reportada en otras poblaciones; por ejemplo, en Estados Unidos
Atresia; es de 2-3/10,000 recién nacidos. Se define como la malformación congénita del oído externo
Conducto auditivo; caracterizada por un pabellón auricular pequeño y con alteración en su forma. Se observa más
Malformación frecuentemente de manera unilateral de lado derecho y en varones, y puede presentarse como
congénita; defecto aislado o asociada con otras alteraciones como atresia y estenosis del conducto auditivo.
Disfunción auditiva Representa una de las principales causas de atención en la consulta externa del departamento
de genética de instituciones de tercer nivel.
Se considera como una malformación mayor con profundas repercusiones en la función audi-
tiva, y que requiere de una atención multidisciplinaria. En una minoría de casos ha sido posible
identificar una causa puramente genética o puramente ambiental, ya que en la mayoría la
presentación es multifactorial. Debido a la importancia que representa esta alteración para
los diferentes servicios de salud en México, es importante que se conozcan sus bases clínicas,
moleculares y hereditarias.
© 2014 Hospital Infantil de México Federico Gómez. Publicado por Masson Doyma México S.A.
Todos los derechos reservados.

∗ Autor para correspondencia.

Correo electrónico: vfmoran@himfg.edu.mx (V.F. Morán-Barroso).

http://dx.doi.org/10.1016/j.bmhimx.2014.11.001
1665-1146/© 2014 Hospital Infantil de México Federico Gómez. Publicado por Masson Doyma México S.A. Todos los derechos reservados.
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388 M. Aguinaga-Ríos et al

KEYWORDS Microtia-atresia: clinical, genetic and genomic aspects

Microtia;
Abstract Mexico has a prevalence of microtia of 7.37/10,000 (newborns), 3 times higher
Atresia;
than the prevalence reported in other populations (USA 2-3/10,000). Microtia is defined as
External auditory
a congenital malformation of the external ear characterized by a small auricular lobe with an
canal;
abnormal shape. It is more often unilateral and on the right side. Males are more frequen-
Congenital
tly affected than females. It can occur as an isolated defect or can be associated with other
malformation;
abnormalities such as stenosis of the external auditory canal. In three of the main pediatric
Auditory
hospitals in Mexico, microtia is among the most important causes of attendance in the Gene-
abnormalities
tics Department. Microtia-atresia must be considered as a major malformation with important
repercussions in hearing function requiring multidisciplinary medical care in order to limit the
disability associated and to provide genetic counseling.
Its etiology is complex. Only in a minor number of cases it has been possible to identify a main
genetic component (as in monogenic presentations) or a main environmental cause (as in fetal
alcohol syndrome or pregestational diabetes). In most cases this malformation is multifactorial.
Due to the relevance that the frequency of microtia atresia has in different health services in
Mexico, it is important that all medical professionals are aware of its clinical, molecular and
inherited characteristics.
© 2014 Hospital Infantil de México Federico Gómez. Published by Masson Doyma México S.A. All
rights reserved.

1. Introducción México Federico Gómez y 318 en el Hospital de Pediatría

La microtia (OMIM 600674, OMIM 251800)a se define como
una malformación del oído externo caracterizada por un
pabellón auricular pequeño y con alteración en su forma.
Esta malformación engloba un amplio espectro clínico de
anomalías auriculares que difieren en cuanto a su gravedad,
desde anomalías menores hasta la completa ausencia del
pabellón auricular o anotia1 . Su presentación es un problema
de salud pública debido a su alta prevalencia y a las secuelas
psicosociales que presentan los pacientes.
2. Prevalencia
Estudios poblacionales realizados en algunos países de
Europa y en Estados Unidos muestran una prevalencia entre
0.83 y 4.34 por 10,000 nacimientos2---6 . Otros estudios reali-
zados en Estados Unidos han reportado consistentemente
variaciones étnicas, con una mayor prevalencia entre los
individuos de origen asiático japonés (3:1) de las Islas del
Pacífico y en población de origen latinoamericano (7:1); en
la población de los indios Navajo se ha reportado una pre-
valencia de 1 en 1,2007 . En México, el Registro y Vigilancia
Epidemiológica de Malformaciones Congénitas Externas ha
reportado una prevalencia de 7.37/10,000 nacidos vivos y
muertos durante el periodo 1978-2010, mientras que otros
autores han reportado 1:1,500 recién nacidos vivos8,9 .
En los centros hospitalarios de tercer nivel esta mal-
formación se encuentra dentro de las primeras causas de
atención en la consulta externa. Durante el periodo de 2006
a 2010 se atendieron 499 casos en el Hospital Infantil de
a Online Mendelian Inheritance in Man. Disponible en: http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
Centro Médico Nacional SXXI. Entre 2002 y 2006 se identifi-
caron, al menos, 19 casos familiares. En el Instituto Nacional
de Rehabilitación se han reportado 149 casos (Departamen-
tos de Bioestadística y Archivo Clínico del Hospital Infantil de
México Federico Gómez y Dra. María Antonieta Araujo Solís,
Hospital de Pediatría Centro Médico Nacional SXXI, Quinta
Reunión de Investigación Pediátrica9,10 ). Para contextualizar
estas cifras en relación con la alta frecuencia de consulta por
microtia-atresia en nuestra población, pueden compararse
con la frecuencia reportada en el Registro de Anormalida-
des Congénitas de Hungría11 , el cual identificó un total de
980 casos en un periodo de 17 años (1980-1996), con una
prevalencia de 0.46 por 1,000 nacimientos.
La microtia-atresia se presenta de manera más frecuente
de forma unilateral (79-93%) y del lado derecho (60%).
Ocurre de manera predominante en el sexo masculino y
se encuentra asociada con atresia o estenosis del conducto
auditivo externo (55-93%). Más del 80% de los pacientes pre-
sentan hipoacusia conductiva del lado afectado11---14 .
Una gran proporción de pacientes con microtia bilate-
ral (20-60%) presentan anomalías asociadas6 . Los defectos
congénitos que con mayor frecuencia se observan son alte-
raciones vertebrales, macrostomía, hendiduras faciales,
asimetría facial, alteraciones renales, defectos cardia-
cos, microoftalmia, holoprosencefalia y polidactilia1,2,15,16 .
Muchas de estas alteraciones se observan también en el
espectro facio-aurículo-vertebral. Algunos autores conside-
ran la microtia como la expresión mínima de esta entidad8,9 .
Diferentes estudios indican que la herencia mendeliana
es más común en los casos sindrómicos y familiares, mien-
tras que las causas poligénicas o multifactoriales son más
probables en los casos esporádicos. Han sido descritos dife-
rentes factores de riesgo, como el efecto de las alteraciones
en los niveles de glucosa en la diabetes pregestacional mal
controlada; también existe evidencia de que la exposición a
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Microtia-atresia: Aspectos clínicos, genéticos y genómicos
ciertos medicamentos, como micofenolatoretinoides y tali-
domida, ocasiona microtia17---19 . Debe considerarse que la
acción de estos factores no es única, sino un evento mul-
tifactorial en el que el medio ambiente interactúa con el
genoma.
3. Clasificación clínica
En 1926, Hermann Marx publicó el primer sistema de clasifi-
cación para las anomalías congénitas del oído externo, que
es uno de los más utilizados en la actualidad20 . Desde enton-
ces, diferentes clasificaciones han sido propuestas basadas
en el aspecto quirúrgico y embriológico de la lesión21 . La
mayoría de los clínicos utilizan el sistema de clasificación
de Hunter (fig. 1), el cual se describe a continuación22 .
• Tipo I. Pabellón auricular pequeño que conserva todos sus
componentes anatómicos, pero la longitud es de 2DE por
debajo de la media.
• Tipo II. Tejido residual de cartílago vertical con presencia
de algunas estructuras del pabellón auricular y con una
longitud mayor a 2DE por debajo de la media.
• Tipo III. Masa de tejido irregular sin parecido al pabellón
auricular.
• Tipo IV. Ausencia del pabellón auricular.
Esta clasificación es utilizada por los diferentes especia-
listas relacionados con la atención de los pacientes como
parte del abordaje clínico de la microtia. Cada caso es
particular y tendrá sus propios requerimientos de aten-
ción dependiendo del tipo de lesión, si es uni- o bilateral
o si se considera que puede ser aislada o sindrómica. A
criterio médico deberán descartarse alteraciones a nivel
vertebral, renal y oftalmológico, así como realizar prue-
bas de audición. Además, en los casos unilaterales y si se
tiene un oído sano, deberán seguirse cuidadosamente las
Figura 1 Tipos de microtia-atresia. A) Tipo iii con hoyuelo
auricular (flecha). B) Tipo i con apéndices preauriculares (fle-
cha).
389
indicaciones para que este se mantenga sin daño: dismi-
nuir los riesgos de infecciones frecuentes o la exposición a
ototóxicos, como algunos antibióticos, que podrían dañar la
audición que se hubiese conservado, entre otros. Una vez
que el paciente se encuentre en condiciones óptimas de
salud y crecimiento, podría considerarse un procedimiento
de cirugía que reconstruya el pabellón auricular. Pero se
debe insistir, dependiendo del caso. Cuando se ha esta-
blecido también si existen antecedentes heredofamiliares,
si hubo exposición a posibles teratógenos, etcétera, debe
darse asesoramiento genético. Por las razones expuestas, en
estos casos se requiere del trabajo coordinado de pediatras,
genetistas, cirujanos plásticos, audiólogos, otorrinolaringó-
logos, oftalmólogos y psicólogos, entre otros especialistas.
4. Bases embriológicas
La unión de la primera bolsa y hendidura faríngeas con el
tejido circundante de los arcos faríngeos i y ii forma las
estructuras del oído medio y externo. Los arcos faríngeos
están compuestos por células mesenquimatosas de origen
mesodérmico y células de la cresta neural. Las estructu-
ras del oído interno derivan del ectodermo superficial. El
conducto auditivo externo se forma por la invaginación de
la primera hendidura faríngea, mientras que el ectodermo
de la hendidura forma el epitelio del conducto. El pabellón
auricular se forma a partir de seis montículos auriculares
provenientes del tejido de los arcos faríngeos i y ii. Estos
rodean la hendidura faríngea y contribuyen a componentes
específicos del mismo23 .
Inicialmente, estas estructuras se fusionan en la región
del cuello y ascienden a la altura de los globos oculares
debido al crecimiento mandibular. Su desarrollo comienza
en la quinta semana de gestación y se completa a las 12
semanas. La migración de los pabellones auriculares hasta su
localización normal se presenta hasta las 20 semanas. Dife-
rentes moléculas de señalización y proteínas se encuentran
involucradas en los procesos morfogenéticos y de diferen-
ciación del pabellón auricular24 .
5. Asociación con entidades sindrómicas
Parte de la complejidad del estudio de la microtia-atresia se
debe a que solo en una minoría de casos es posible identificar
una causa puramente genética (en las presentaciones mono-
génicas) o puramente ambiental; en la mayoría de los casos
se establece una etiología multifactorial. El que, en ocasio-
nes, se asocie con entidades sindrómicas tiene importantes
implicaciones en el manejo, tratamiento y asesoramiento
genético de los pacientes10,25 .
Entre las entidades clínicas en que más frecuentemente
se puede presentar la microtia-atresia como parte del efecto
pleiotrópico de los síndromes se consideran el espectro
óculo-aurículo-vertebral, el síndrome de Treacher-Collins y
el síndrome velocardiofacial asociado a la deleción 22q11.2,
entre otros.
El espectro óculo-aurículo-vertebral (OMIM 164210)a pre-
senta una variabilidad de expresión que comprende desde la
microsomía hemifacial y el síndrome de Goldenhar hasta la
secuencia facio-aurículo-vertebral. Esta alteración involu-
cra a los derivados del primero y segundo arcos branquiales
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y presenta alteraciones craneofaciales, cardiacas, vertebra-
les y del sistema nervioso central. Presenta malformación
unilateral del pabellón auricular y malformación facial del
mismo lado afectado, además de quistes dermoides epi-
bulbares. Entre los genes asociados con la presentación de
este síndrome se han estudiado el gen GSC, aunque no se
han encontrado mutaciones, y el gen BAPX1, el cual podría
causar las malformaciones debido a las alteraciones en su
regulación epigenética26 . En su mayoría se trata de casos
esporádicos, pero existen reportes familiares que hacen
suponer, en algunos casos, el riesgo de un patrón de heren-
cia autosómica dominante. En consecuencia, el riesgo de
recurrencia sería del 50% para los hijos con un padre afec-
tado.
El síndrome de Treacher-Collins-1 (OMIM 154500)a se
caracteriza por fisuras palpebrales oblicuas hacia abajo,
coloboma de párpado, micrognatia, microtia, hipoplasia de
cigomáticos y macrostomía. Presenta un patrón de heren-
cia autosómica dominante. Es causado principalmente por
mutaciones en el gen TCOF1 en 5q32, así como en los genes
POLR1D en 13q12.2 y POLR1C en 6p22.3, en el 9% de los
casos27---29 .
El síndrome velocardiofacial (OMIM 192430)a , asociado
con la del (22q11.2), presenta más de 180 características clí-
nicas. Esta deleción también se ha asociado con el síndrome
de DiGeorge y con alteraciones cardiacas conotruncales. Si
bien la deleción típica comprende más de 30 genes, el gen
TBX1, en particular, ha sido identificado como importante
en el desarrollo del oído30---32 . Aunque la mayor parte de
los casos que se presentan son de novo, debe descartarse
la presencia de la deleción en los padres. Dada la pérdida
de una de las regiones cromosómicas de 22q11.2, existe un
riesgo de recurrencia del 50% para los descendientes de un
afectado.
Los síndromes mencionados no son los únicos en los
que se ha reportado microtia-atresia en un alto porcentaje
de los casos. Otros ejemplos son el síndrome branquio-
oto-renal y el síndrome de CHARGE. En una familia de
ascendencia iraní con segregación autosómica recesiva se
ha reportado microtia bilateral, alteraciones de audición y
paladar hendido. Por medio del análisis de asociación de
genoma completo (Genome Wide Association Study) se iden-
tificó el gen responsable en 7p14.3, donde se encuentra el
grupo de genes HOXA. Estos genes codifican para factores
de transcripción y se ha demostrado una mutación en el gen
HOXA210 .
De acuerdo con lo anterior, la etiología de la microtia-
atresia ha sido relacionada con entidades con patrón de
herencia autosómica dominante, autosómica recesiva, mul-
tifactorial, así como con alteraciones en el número de copias
de posibles genes involucrados, como lo sugiere su presencia
en las trisomías 13, 18 y 21, y en otras alteraciones cro-
mosómicas desbalanceadas (por ejemplo, en las deleciones
parciales de 5p, 18p, 18q y 22q11.2).
Resulta prometedora la identificación de genes relacio-
nados con la presentación de la microtia-atresia en formas
sindrómicas, ya que lleva a la consideración de que estos
genes desempeñan un papel en el desarrollo normal del
oído para formar una estructura tan compleja, como los
pabellones auriculares, y en la preservación de la fun-
ción de la audición. Las alteraciones en estos genes o en
sus interacciones pueden dar lugar a la presentación de
M. Aguinaga-Ríos et al
la malformación. Debido a lo anterior, es evidente que
se requiere de nuevas tecnologías, como la ya mencio-
nada Genome Wide Association Study, para identificar los
genes responsables y los productos proteicos o regulado-
res que estos tengan en momentos específicos del desarrollo
embrionario, y su interacción con el ambiente y el genoma.
Por ello, es importante considerar los aspectos genéticos,
donde se estudian genes específicos identificados como cau-
santes individuales de algunos tipos de microtia-atresia,
y los aspectos genómicos, donde se analiza al genoma
en su conjunto para establecer las causas posibles de la
microtia-atresia.
6. Genómica de la microtia-atresia
Como se ha mencionado antes, la microtia/anotia se puede
encontrar como una entidad aislada o asociada con síndro-
mes. Cuando es sindrómica, generalmente es parte de un
patrón específico de múltiples malformaciones congénitas,
y la entidad completa se puede asociar con los siguien-
tes factores: 1) exposición a factores teratogénicos, como
embriopatía diabética, diversos agentes teratógenos, como
la isotretinoína, un derivado del ácido retinoico, o la talido-
mida; 2) mutaciones mayores en genes únicos; por ejemplo,
el síndrome de Treacher-Collins, con mutación en el gen
TCOF1 (tabla 1)34---52 . En este contexto, se han reportado más
de 20 síndromes relacionados con la presencia de microtia53 .
Y finalmente, 3) el cambio en el número de copias, que
puede involucrar trisomías de autosomas, aberraciones cro-
mosómicas estructurales desbalanceadas y cambios en el
número de copias (CNV, por sus siglas en inglés, copy number
variation) patológicos.
Cuando se trata de mutaciones de un solo gen, existe
agregación familiar y se observan diversas formas de
herencia mendeliana, autosómica recesiva, autosómica
dominante y ligada al cromosoma X. También se debe con-
siderar que las alteraciones en cualquiera de los genes
involucrados que conducen a la generación de microtia no se
limitan al cambio en la secuencia de nucleótidos; un gen sin
mutaciones puede estar sujeto a cambios epigenéticos que
alteren su transcripción, o bien la alteración puede encon-
trarse en las moléculas que regulan la expresión génica a
nivel postraduccional.
En lo que se refiere a los casos de microtia/anotia ais-
lada, solo un bajo porcentaje presenta agregación familiar
(4%) y responde a un patrón de herencia monogénica. De
acuerdo con lo anterior, se ha propuesto que la micro-
tia/anotia aislada responde primordialmente a un patrón
de herencia multifactorial que involucra múltiples genes
de influencia menor, además de factores ambientales que
alteran el umbral de la normalidad54 . Un factor ambiental
propuesto para el desarrollo de microtia ha sido la altitud
mayor a 2,000 m sobre el nivel del mar53 , partiendo primor-
dialmente de la alta prevalencia de microtia en población
latinoamericana53---57 , sobre todo en ciudades como Quito,
La Paz y Bogotá. Sin embargo, no se ha reportado una
alta prevalencia en otras ciudades altas, como el Tíbet,
por lo cual es factible que la herencia ancestral amerin-
dia pudiera también influir en la alta prevalencia de esta
malformación.
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Microtia-atresia: Aspectos clínicos, genéticos y genómicos 391

Tabla 1 Genes involucrados en el desarrollo de microtia

Genes Fenotipo asociado Autores
1 CHD7, CHARGE Legendre y colaboradores, 201233 ;
SEMA3E Bergman y colaboradores, 201234 ;
Lalani y colaboradores, 200435
2 DHODH Síndrome de Miller Fang y colaboradores, 201236
3 EYA1/SIX1 Síndrome branquio-ótico. La Lin y colaboradores, 200937
hipometilación del promotor de EYA1
se relaciona con microtia
4 EYA1/SIX5 Síndrome branquio-oto-renal. La Lin y colaboradores, 200937 ; Hoskins
hipometilación del promotor de EYA1 y colaboradores, 200738
se relaciona con microtia
5 FGF3 Sordera congénita, agenesia de oído Alsmadi y colaboradores, 200939 ;
interno. Factor de crecimiento de Ramsebner y colaboradores, 201040
fibroblastos participa en la
morfogénesis del epitelio del oído
interno
6 FGFR2,FGFR3,FGF10 Síndrome Rohman y colaboradores, 200641
lácrimo-aurículo-dento-digital
7 FRAS1, Síndrome de Fraser Van Haelst y colaboradores, 200842
FREM2
8 GDF6 Síndrome de Klippel-Feil Luquetti y colaboradores, 201225
9 GSC (gen Su mutación causa alteraciones en la Zhang y colaboradores, 201043
goosecoide) función de la proteína goosecoide y
da lugar a la microtia
10 GLI3 Síndrome de Pallister-Hall Luquetti y colaboradores, 201225
11 HMX1 Síndrome óculo-aurículo-ventricular Vaclavik y colaboradores, 201144
12 HOXA1 Síndrome Bosley-Salih-Alorainy. Gen Tischfield y colaboradores, 200545
homeobox, factor de transcripción
13 HOXA2 Microtia asociada con paladar Alasti y colaboradores, 200846
hendido, se conocen casos familiares.
Gen homeobox, factor de
transcripción
14 HOXD Disostosis mandíbulo-facial. Gen Stevenson y colaboradores, 200747
homeobox, factor de transcripción
15 KMT2D Síndrome de Kabuki Bögershausen y Wollnik, 201348
(MLL2)
16 ORC1, Síndrome de Mier-Gorlin De Munnik y colaboradores, 201249
ORC4,
ORC6,
CDT1, CDC6
17 SALL1 Síndrome de Townes-Brocks Miller y colaboradores, 201250
18 TBX1 Gen involucrado en el desarrollo del Arnold y colaboradores, 200651
oído medio y externo
19 TCOF1 Síndrome de Treacher-Collins Conte y colaboradores, 201129
20 TFAP2A, Síndrome branquio-óculo-facial Milunsky y colaboradores, 201152
TFAP2A

6.1. El desarrollo del oído externo está orquestado
por múltiples genes
Una gran cantidad de síndromes cursan con microtia23,53 , lo
que pone de manifiesto que hay muchos genes que inter-
vienen en el desarrollo del oído externo. Hasta la fecha no
se han identificado todos los genes que participan en estos
síndromes; sin embargo, existe evidencia de algunos invo-
lucrados en los procesos morfogenéticos del desarrollo del
oído (tabla 1).
Un grupo importante de genes con un papel primordial en
el desarrollo de la oreja es el de genes homeóticos, como
SIX, HOXA1, HOXA2 y HOXD, que son factores de transcrip-
ción y, por lo tanto, regulan la actividad de otros genes a lo
largo del genoma10,25,58 . Una de sus funciones reconocidas
es establecer la identidad espacial o posicional de diversas
estructuras embrionarias, sobre todo en la formación del
patrón del eje anteroposterior del embrión. Estos genes son
muy importantes en el desarrollo ontogénico humano ya que
funcionan regulando, a su vez, un número aún no establecido
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392
de genes que son sus blancos transcripcionales. En especial,
el gen HOXA2, relacionado directamente con la microtia46 ,
es un factor de transcripción que actúa como un selector
de los genes que se van a expresar en la morfogénesis de la
cresta neural y del segundo arco branquial, estructuras que
dan lugar a la formación del oído10,24,58,59 . De hecho, Brown
y colaboradores, utilizando técnicas de secuenciación del
exoma, describieron una familia en la que la microtia bila-
teral y la pérdida auditiva segregaba con una mutación sin
sentido c.703C>T, p.Q235* en HOXA260 .
El número de genes implicados en el desarrollo del oído
externo, y cuya disfunción podría originar microtia, se incre-
menta debido a que los genes HOX, a su vez, pueden
estar regulados por otro tipo de componentes genómicos,
como los microRNA (miRNA)b . Estos miRNA son moléculas
pequeñas de ARN no codificante de cadena sencilla, de
aproximadamente 22 nucleótidos, que regulan la expre-
sión proteica por escisión del ARN mensajero (mRNA) o por
represión de la traducciónb . Los miRNA son elementos esen-
ciales durante el desarrollo embrionario, donde se expresan
de manera tejido-específica regulando la diferenciación,
el establecimiento de patrones y la morfogénesis. Se sabe
que mutaciones en MIR96 pueden estar relacionadas con
sordera no sindrómica61 . Adicionalmente, el gen HOXA2 se
ha propuesto como blanco de, aproximadamente, 30 miRNA
(mirDB); y el gen HOXA1 es blanco probado de miRNA hsa-
miR-10a (TarBase)c .
Recientemente, Li y colaboradores62 encontraron una
expresión diferencial de miRNA en cartílago y tejido blando
del oído externo en 58 pacientes pediátricos con microtia,
en comparación con el tejido del oído externo de individuos
control: se encontraron sobreexpresados 6 miRNA (miR-486-
5p, miR-451, miR-140-3p, miR-16, miR-185 y miR-126) y
subexpresados 5 miRNA (miR-708, miR-1308, miR-200c, miR-
203 y miR-205) en los pacientes con microtia. Al estudiar
los genes blanco de estos miRNA, se encontró subexpresado
el gen blanco de miR-200cTRPS1 (zinc finger transcription
factor Trps1). Ya que miR-200c se encuentra subexpresado,
se interpreta que el blanco directo de este miRNA es un
represor de TRPS1, que a su vez es un gen regulador trans-
cripcional con unión específica a la secuencia GATA. Cuando
TRPS1 actúa, reprime la transcripción de genes que se han
implicado en múltiples funciones y en la proliferación de
condrocitos ----células importantes en el desarrollo del oído
externo----, ya que el desarrollo anormal del cartílago es una
característica central en la microtia. Otros genes blanco de
miR-200c son OSR1 (Odd-skipped related 1), gen relacio-
nado con el desarrollo del mesodermo intermedio y arcos
branquiales durante la embriogénesis, y GLI3, asociado con
el síndrome de Pallister-Hall que cursa con microtia25,62 . Lo
anterior, aunque ha sido estudiado en una cohorte de pacien-
tes pediátricos nacidos vivos, evidencia que la participación
de miRNA en la formación del oído externo es importante,
y que su alteración podría generar microtia. Una observa-
ción importante es que los miRNA también están sujetos a
b miRBase: the microRNA database. Disponible en: http://
mirbase.org/
c DIANA Lab. DNA Intelligent Analysis. Disponible en: http://
diana.cslab.ece.ntua.gr/tarbase/
M. Aguinaga-Ríos et al
la variación en el número de copias, agregando complejidad
a la genómica que subyace a la aparición de microtiab .
6.2. La microtia se asocia a genomas
desbalanceados por cambios en el número de
copias
El desbalance genómico puede involucrar desde aneuploi-
días, que implican un cambio en el número de cromosomas,
hasta variaciones en el número de copias de regiones submi-
croscópicas del genoma. Esto se conoce como polimorfismos
en el número de copias (CNV), y se puede definir como un
segmento de ADN de ≥ 1 kb que está presente en un número
variable de copias en comparación con un genoma de refe-
rencia. Un CNV puede ser simple en su estructura, como
una duplicación en tándem, o puede implicar ganancias o
pérdidas complejas de secuencias homólogas encontradas
en múltiples sitios en el genoma. Los CNV pueden influir
la expresión génica por interrumpir genes o alterar la dosis
génica. Algunos ejemplos son los síndromes de microdele-
ción o microduplicación, pero también se pueden encontrar
asociados con características o enfermedades complejas63 .
En los pacientes con microtia, además de los genes
mayores y sus reguladores, los casos sindrómicos se aso-
cian frecuentemente con alteraciones de número de copias,
como duplicaciones o deleciones, que se han encontrado en
prácticamente cada uno de los cromosomas humanos (tabla
2)64---71 . Esto sugiere que el defecto básico se encuentra en
una vía de la organogénesis.
La microtia ha sido parte del cuadro clínico en las más
frecuentes aneuploidías, como la trisomía 13 y 1825 . Cuando
se han estudiado citogenéticamente series de pacientes con
microtia/anotia, se ha encontrado un porcentaje variable de
alteraciones. Por ejemplo, en 172 casos de microtia/anotia,
Mastroiacovo y colaboradores encontraron 10 de tipo sin-
drómico, de los cuales dos casos presentaban trisomía 13 y
cuatro casos, trisomía 1816,64 . De la misma manera, Forres-
ter y Merz encontraron cuatro casos con trisomía 18 en 41
pacientes con microtia4 . En los casos de mosaicos de triso-
mías 13 y 18 con células normales, también se ha encontrado
microtia en un alto porcentaje de pacientes65,66 .
En desbalances parciales (no de cromosomas completos),
la microtia/anotia se ha reportado de manera repetida en
varias alteraciones desbalanceadas. Ejemplos de esto son
el síndrome de ojo de gato (cat eye)66 , que es causado por
una tetrasomía parcial del cromosoma 22 con el cariotipo
recurrente 47,XX,+inv dup(22)(pter→q11.2::q11.2→pter),
y en diversas deleciones parciales de los cromosomas 6, 12
y 22. Lo anterior muestra que la haploinsuficiencia de genes
localizados en las regiones involucradas se relaciona con la
generación de microtia. Sin embargo, la presencia de un
número mayor de copias de algunas regiones génicas tam-
bién pueden dar lugar a microtia, como se ha observado en
las trisomías 13 y 18, pero también por la presencia de CNV
que consiste en cinco copias de un amplicón de 750 kb locali-
zado en el brazo corto del cromosoma 4, el cual segrega con
la microtia y otras malformaciones con modo de herencia
autosómica dominante67 .
En resumen, la información sobre la asociación de la
microtia con mutaciones o alteraciones en la dosis de genes
mayores y menores y sus reguladores, como los miRNA,
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Microtia-atresia: Aspectos clínicos, genéticos y genómicos 393

Tabla 2 Alteraciones cromosómicas y CNV asociados con microtia

Cariotipo Fenotipo asociado Autores
Ganancia de material genético
1 Trisomía 13 completa o en El 83.3% de los casos presenta microtia Griffith y
mosaico colaboradores,
200964
2 Trisomía 18 completa o en En el 10% de las microtias unilaterales se detectó Giannatou y
mosaico trisomía 18. El 25% de los mosaicos con trisomía colaboradores,
18 y línea celular normal presentaron microtia y 200965
alteraciones del oído externo
3 Tetrasomía 22q22.1 Compatible con el síndrome de cat eye; el 83.3% Machado-Rosa y
de los casos presentan alteraciones del oído colaboradores,
externo, como fosetas y apéndices preauriculares, 201066
coloboma del iris y atresia anal. El cariotipo más
frecuente es
47,XX,invdup(22)(pter→q11.2::q11.2→pter)
4 CNV 4p16 Microtia de herencia autosómica dominante Balikova y
asociada con ducto nasolacrimal imperforado y colaboradores,
coloboma del ojo 200867
Pérdida de material genético
5 Del 6(q13-q15) En 5/7 casos reportados se han presentado Yu y
múltiples dismorfias. Entre las más comunes están colaboradores,
las alteraciones del oído externo, como orejas de 200568
implantación baja y microtia
6 Del (12p13.33) Microtia izquierda, espectro Rooryck y
óculo-aurículo-vertebral y diversas colaboradores,
malformaciones. En el segmento perdido se 200969
localiza el gen WNT5B
7 Del (22q11.2) Síndrome de del (22q11), síndrome de Digilio y
DiGeorge/velocardiofacial, espectro colaboradores,
óculo-aurículo-vertebral. En el segmento perdido 200970
se localiza el gen TBX1
8 mos46,X,der(Y)t(Y;1)(q12;q21)/46,XY Los pacientes que se han reportado con este Li, 201071
mosaico presentan múltiples malformaciones,
incluyendo microtia, o alteraciones en la posición
o forma del oído externo

revela que existe una gran cantidad de loci que se requieren
en la formación normal del oído externo. Por ello, se puede
considerar que su desarrollo es el resultado de una activi-
dad genómica concertada en cantidad, tiempo y espacio, de
varios genes y factores ambientales que deben actuar armó-
nicamente para que se desarrolle un órgano normal. Alguna
falla, en la parte genómica, ambiental o sus interacciones,
puede generar microtia.
Como se ha expuesto, la microtia-atresia es una malfor-
mación de gran trascendencia para los diferentes servicios
de salud en México debido, entre otros aspectos, a las
diversas áreas y especialistas involucrados, que incluyen,
pero no se limitan, a pediatras, cirujanos plásticos, audió-
logos y foniatras, otorrinolaringólogos y médicos genetistas.
Es importante que los profesionales relacionados con estos
pacientes conozcan las bases clínicas, moleculares y heredi-
tarias de la enfermedad. Si bien existe un interés creciente
con relación a esta enfermedad, aún quedan importantes
cuestiones por elucidar en relación con los aspectos genéti-
cos, genómicos y proteómicos en esta malformación de alta
prevalencia en México.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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