EDUCACIÓN CONTINUADA

EN EL LABORATORIO CLÍNICO
Ed Cont Lab Clín; 13: 76-93
2009-2010
ESTUDIO BIOQUIMICO DE LA MENOPAUSIA
Y LA PERIMENOPAUSIA
Elías Álvarez-García, Ana Labandeira Martínez
Servicio de Análisis Clínicos.
Hospital Xeral. Complexo Hospitalario Universitario de Vigo.

INTRODUCCIÓN

Menopausia es el término médico que designa la última menstruación en la vida de la mu-

jer. La palabra deriva de mens, que quiere decir mensualmente, y pausis, que significa cese.
La menopausia es una parte del proceso normal de envejecimiento debido al descenso en la
producción de estrógenos y progesterona que se acompaña con la pérdida de la capacidad de
reproducción.

Los cambios que conducen al cese de la función menstrual duran varios años. Aunque los tér-
minos menopausia y climaterio suelen confundirse, clásicamente se ha empleado el término
climaterio para designar el periodo de la vida de la mujer en el que tiene lugar la desaparición
de la función reproductiva e importantes cambios en la secreción de hormonas sexuales, lo que
condiciona modificaciones, no sólo en el tracto genital, sino en otros lugares del organismo.

No es fácil determinar ni el principio ni el final del climaterio y mucho menos su duración, pero
se estima que puede oscilar entre 10 y 15 años. La menopausia, por tanto es sólo un signo más
dentro del conjunto de fenómenos que definen el climaterio, y divide a este en dos fases: pre-
menopausia y postmenopausia. La premenopausia abarca un periodo de 3 a 5 años en el que
se objetivan síntomas que reflejan el inicio del cese de la función ovárica. La postmenopausia
se considera que se prolonga entre 7 y 10 años.

REGULACIÓN DEL EJE HIPOTALAMO-HIPOFISO-OVARICO (HHO). FISIO-

LOGÍA DEL CICLO OVARICO

Para un mejor entendimiento de la fisiología del climaterio, conviene primero recordar la fisio-
logía del ciclo ovárico normal.

El objetivo del sistema reproductor femenino es la producción de un ovocito fertilizable y el

establecimiento, en el aparato genital, de las condiciones que favorezcan su fertilización y su
posterior implantación.
Estudio bioquímico de la menopausia y la perimenopausia E. Álvarez-García, A. Labandeira

Hormonas hipotalámicas e hipofisarias relacionadas con las gónadas

Las principales hormonas hipotálamo-hipofisarias que afectan a las funciones gonadales, y por
lo tanto a la fertilidad, son a nivel del hipotálamo el péptido GnRH (gonadotropin releasing
hormona) o gonadoliberina, y a nivel hipofisario las gonadotropinas LH y FSH así como la pro-
lactina.

El GnRH es un decapéptido segregado por neuronas del núcleo arcuato y de la eminencia me-
dia en el hipotálamo. Su secreción es de tipo pulsátil, el péptido es conducido por vía axonal
hasta la sangre de la vena porta hipofisaria por cuya vía alcanza las células gonadotropas hipo-
fisarias. Estas células expresan el receptor para GnRH cuya activación provoca la estimulación
de la síntesis y secreción tanto de LH como de FSH. La regulación de la secreción de GnRH es
debida a los esteroides gonadales, fundamentalmente el estradiol, cuya acción suele ser inhi-
bitoria excepto cuando, en función de sus concentraciones elevadas, provoca una estimulación
y el consiguiente pico ovulatorio de gonadotropinas.

El folículo ovárico produce además de hormonas esteroideas, hormonas peptídicas y factores

de crecimiento. Las principales y mejor conocidas son la inhibina y la activina, que tienen ac-
ciones paracrinas y hormonales sobre la FSH, inhibidoras la inhibina y estimuladoras la activina.
El ovario produce también hormona antimülleriana (AMH), una glicoproteína estructuralmen-
te relacionada con la inhibina, y con un importante papel regulador de la foliculogénesis.

Ciclo ovárico

El desarrollo del ciclo ovárico resulta de las interacciones reguladas entre hipotálamo, hipófisis,
ovario y tracto genital. Su duración normal oscila entre los 26 y los 30 días. Se divide en dos
fases, folicular y lútea, aproximadamente de igual duración, separadas por el fenómeno de la
ovulación.

Cada folículo se compone de un ovocito recubierto por células granulosas, que a su vez están
rodeadas por células tecales. La LH estimula la síntesis y secreción de esteroides androgénicos,
fundamentalmente androstendiona, en las células de la teca. La FSH induce el desarrollo de
las células granulosas y estimula la actividad aromatasa, que transformará en estrógenos los
andrógenos producidos en las células de la teca.

En nuestra especie, en condiciones normales, los ovarios producen un único folículo dominan-
te y, por consiguiente, una única ovulación cada ciclo menstrual. El folículo dominante es el
responsable de la producción de estradiol durante la fase folicular del ciclo. Tras la ovulación, el
folículo dominante da lugar al cuerpo lúteo, que segrega grandes cantidades de progesterona
durante la fase luteínica del ciclo menstrual. El estradiol y la progesterona actúan sobre el útero
preparándolo para la implantación del embrión.

Los cambios hormonales que se producen a lo largo del ciclo son complejos, pero se pueden
resumir en la siguiente secuencia de acontecimientos (Figura1):

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Estudio bioquímico de la menopausia y la perimenopausia E. Álvarez-García, A. Labandeira

• Fase folicular temprana: el aumento de la FSH inicia el reclutamiento de folículos.

• Fase folicular media: como consecuencia del reclutamiento folicular se inicia un

incremento en los niveles de concentración de estrógenos, que determinan una caída
progresiva en la concentración de FSH. El folículo dominante se desarrolla y aumenta
la producción de estrógenos.

• Fase folicular tardía: el aumento de estrógenos en presencia de FSH; induce la

expresión de receptores de LH en la granulosa. Comienza la producción de progeste-
rona. Esta progesterona actúa sobre la hipófisis “primada” por estrógenos induciendo
un aumento de LH. El aumento de LH potencia la síntesis de andrógenos en la teca,
lo que tiene como consecuencia un aumento de la producción de estrógenos por la
granulosa.

• Fase periovulatoria: el aumento de los niveles de estrógenos, alcanzando los va-

lores máximos de concentración en sangre periférica, instaura un mecanismo de re-
troalimentación positiva temporalmente, que dispara los niveles de LH. El aumento
de LH determina la luteinización de la granulosa y aumenta más la concentración de
progesterona. El aumento de progesterona causa un pico de FSH.

• Ovulación: la ovulación va seguida de una caída brusca de las concentraciones de

estrógenos por desensibilización de los receptores de LH (inducida por el propio pico
de LH), y como consecuencia de la inhibición de su síntesis por la progesterona.

• Fase luteínica inicial: disminuyen los niveles de LH por desaparición del feedback
positivo (caída de estrógenos) y por el propio agotamiento de la reserva hipofisaria de
LH. Se forma el cuerpo lúteo y aumentan los niveles de progesterona.

• Fase luteínica media: máxima actividad del cuerpo lúteo, que conduce a concen-
traciones máximas de progesterona, alcanzándose el pico máximo hacia los días 21 y
22 del ciclo aproximadamente, y nuevo aumento de los niveles de estrógenos.

• Fase luteínica tardía: regresión funcional del cuerpo lúteo y disminución de los
niveles de progesterona, estrógenos e inhibina.

• Fin de la fase luteínica: la caída de la inhibina que se produce tras la ovulación

determina un aumento de los niveles de concentración de FSH.

La menstruación es la consecuencia de la disminución de las concentraciones sanguíneas de los

estrógenos y progesterona producidos por el cuerpo lúteo del ciclo anterior.

El hecho de que la reproducción supone un coste metabólico muy importante para la mujer,
determina la existencia de un nivel adicional de regulación, que condiciona la funcionalidad
del eje HHO a la existencia de unas reservas energéticas mínimas. Esta señal permisiva, produ-
cida por el tejido adiposo, actúa informando al hipotálamo de que las reservas energéticas son
suficientes para garantizar la gestación y la lactancia.

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Estudio bioquímico de la menopausia y la perimenopausia E. Álvarez-García, A. Labandeira

Figura 1. Modificaciones hormonales durante el ciclo ovárico

Durante la última década se han publicado datos experimentales que atribuyen a la leptina,
una hormona producida por el tejido adiposo, un papel facilitador sobre la funcionalidad del
eje HHO. Asimismo se ha descrito también un papel regulador de los esteroides gonadales
sobre la secreción de leptina por el tejido adiposo.

FISIOLOGÍA DE LA MENOPAUSIA. EDAD DE LA MENOPAUSIA

La población de oocitos, que posteriormente formarán los folículos ováricos, se constituye

durante el desarrollo fetal. El número máximo de oocitos se alcanza hacia la semana 20 de
gestación. Tras el nacimiento este número comienza a disminuir progresivamente.

Durante la etapa reproductiva de la mujer, en cada ciclo menstrual se establecen fenómenos de

reclutamiento de un número determinado de folículos para seleccionar, entre ellos, el destina-
do a ovular, mientras el resto desaparecerán por un proceso de atresia por apotosis o muerte
celular, de modo que en todo el período reproductivo sólo entre 400 y 500 ovocitos alcanzarán
la ovulación.

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Estudio bioquímico de la menopausia y la perimenopausia E. Álvarez-García, A. Labandeira

El número de folículos decrece de forma logarítmica durante toda la etapa reproductiva y en

la década que precede a la menopausia se observa un aumento del número de folículos que
sufren la atresia.

El conjunto de folículos primordiales y preovulatorios existentes en el ovario constituye la “re-

serva folicular ovárica”, que está genéticamente programada, y es un factor determinante en la
edad de aparición de la menopausia que, por término medio, suele tener lugar en torno a los
50 años. A diferencia de lo que ocurre con la menarquia, que en la actualidad ocurre a edades
más tempranas por la mejora de las condiciones de vida y salud, la mayoría de los investiga-
dores están de acuerdo en que la edad de la menopausia no ha variado desde la época de los
griegos.

Se ha comprobado que las mujeres con síndrome de ovario poliquístico disponen de una ma-
yor dotación folicular ovárica en el momento del nacimiento, y por tanto, no suelen presentar
fallo ovárico prematuro. Por el contrario, existen,, situaciones en las que la dotación de células
germinales del ovario se encuentra disminuida, y que se asocian generalmente a anomalías
cromosómicas, especialmente a alteraciones en el cromosoma X.

Existen factores que pueden acelerar el ritmo de pérdida de la dotación folicular y adelantar
la aparición del fallo gonadal, tales como la exposición a productos tóxicos, tratamientos de
quimioterapia o radioterapia, antidepresivos, estrés, enfermedad inflamatoria pélvica y cirugía
ginecológica por procesos benignos como la endometriosis, que se han relacionado con el fallo
ovárico prematuro. La ooforectomía unilateral adelanta la aparición de la menopausia en 1-2
años, y lo mismo sucede tras la histerectomía simple o la ablación endometrial presumiblemen-
te por el compromiso de la irrigación ovárica.

El tabaquismo ha demostrado que puede alterar el proceso de envejecimiento ovárico de for-

ma que puede adelantar la edad a la que sobreviene la menopausia hasta en 2 años. Existe
una relación dosis-respuesta en relación con la cantidad de cigarrillos y de años en que se ha
fumado.

No se ha encontrado correlación alguna entre la edad de la menarquia y la edad de la meno-

pausia. En la mayoría de los estudios, la raza, la talla o el número de partos no se ha demostra-
do que influyan sobre la edad de la menopausia. Sin embargo, en otros estudios se ha obser-
vado que la menopausia más tardía se asociaba con un mayor número de hijos. El consumo de
alcohol se asocia con la aparición de la menopausia a una edad más tardía.

TRANSICIÓN MENOPÁUSICA

Con el incremento de la esperanza de vida desde aproximadamente los 50 años a los 80 y la

relativamente fija edad de la menopausia, un gran número de mujeres pasan casi un tercio de
su vida en estado postmenopausico. Por ello, ha ido creciendo el interés por el estudio de la

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Estudio bioquímico de la menopausia y la perimenopausia E. Álvarez-García, A. Labandeira

cronología de la menopausia así como de la repercusión del déficit estrogénico en múltiples

aspectos de la salud de la mujer.

Según el “Stages of Reproductive Aging Workshop” (STRAW) celebrado en julio de 2001, la

transición menopáusica comprende el periodo de tiempo que comienza con las variaciones en
la duración del ciclo menstrual y con la elevación de la FSH, y finaliza con la desaparición del
periodo menstrual, clásicamente confirmado cuando va seguido por 12 meses de amenorrea.
La perimenopausia, etapa que se considera como más sintomática, comienza al mismo tiempo
pero finaliza un año después del último periodo menstrual.

El STRAW clasificó la vida de la mujer en función de su época reproductiva en 7 etapas en rela-

ción al final del periodo menstrual (Figura 2). El evento central es la menopausia (punto cero),
y la duración y edad a la que comienza cada etapa son variables en cada mujer. Cinco de esas
etapas son previas a la menopausia, de las que las 2 últimas corresponden a la transición me-
nopáusica, y dos son posteriores.

Figura 2. Fases del envejecimiento reproductivo femenino en relación a la menopausia definidas por el
“Stages of Reproductive Aging Workshop” (STRAW) (Soules MR et al: Fertill Steril 76:874-878,2001).

La estratificación en etapas se basa fundamentalmente en cambios en el ciclo menstrual. En la

transición menopáusica temprana (fase -2) los ciclos menstruales, regulares hasta este momen-
to, se tornan más variables en su duración (con cambios superiores a los 7 días) habitualmente
acortándose a expensas de una reducción de la fase folicular. Para algunos autores la longitud
del ciclo ovulatorio ya se acorta en la edad reproductora tardía (fase -3). Por el contrario, la
transición menopáusica tardía se caracteriza por un alargamiento de los ciclos con al menos
un periodo intermenstrual de 60 o más días, y una concentración sérica de FSH superior a 40
UI/L.

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Estudio bioquímico de la menopausia y la perimenopausia E. Álvarez-García, A. Labandeira

No existe ningún marcador que indique con precisión el último ciclo menstrual. La probabilidad
de estar ante la menopausia aumenta con la edad de la mujer y la duración de la amenorrea.
En mujeres con al menos un intervalo intermenstrual de más de 60 días el tiempo medio para
la menopausia es de 2,6 a 3,3 años. En mujeres de más de 45 años que presenten un intervalo
de amenorrea de 180 días, sólo entre un 45% y un 72% de ellas dicho fenómeno se debe a la
menopausia. Si el tiempo de amenorrea es de un año, la probabilidad de que la causa sea la
menopausia llega al 90%. Por este motivo, para reconocer la instauración de la menopausia se
exige que la última menstruación vaya seguida de un año de amenorrea.

CAMBIOS ENDOCRINOLÓGICOS ASOCIADOS A LA TRANSICIÓN MENO-

PÁUSICA. MARCADORES HORMONALES DE RESERVA OVÁRICA.

La esencia del concepto del envejecimiento ovárico es que la cronología de los eventos repro-
ductivos, incluida la transición desde los ciclos menstruales regulares a irregulares y finalmente
a la menopausia, son dictados por el descenso de la cantidad y la calidad de la reserva de fo-
lículos en reposo. Durante los años previos a la menopausia los oocitos sufren una aceleración
en la proporción de pérdida hasta que finalmente la disponibilidad de oocitos se agota. Faddy
y colaboradores comunicaron que esta aceleración en la pérdida de oocitos se inicia cuando el
número total de oocitos alcanza aproximadamente los 25.000, lo que suele ocurrir a una edad
entre los 37 a 38 años. En el momento de la menopausia el número de oocitos ha descendido
hasta algunos cientos.

La progresiva disminución de la reserva folicular producirá un drástico descenso de la con-

centración de hormona antimülleriana. Esto se refleja en una mínima capacidad para reclutar
folículos antrales sensibles a la FSH, lo que conlleva a una disminución en los niveles de con-
centración de la inhibina B y como consecuencia un ascenso de la concentración de FSH. Es
en el marco de este proceso donde las concentraciones de AMH, inhibina B y FSH pueden ser
claves a la hora de intentar seguir los pasos de la transición menopáusica.

Una visión más amplia del proceso de transición menopáusica es la que contempla la existencia
de cambios, relacionados con la edad, en la regulación hipotálamo hipofisaria del eje gona-
dotropo e independientes de los cambios hormonales del entorno ovárico, que contribuyen
al inicio de los ciclos irregulares y a la desaparición del ciclo reproductivo. La esencia de estos
acontecimientos posiblemente estén relacionados con cambios en el mecanismo de retroali-
mentación positivo del estradiol.

FSH

El marcador hormonal de reserva ovárica más ampliamente utilizado en la práctica clínica es la

determinación de FSH en fase folicular temprana (3º-5º día del ciclo), tanto para diagnosticar
la menopausia como para identificar la fase reproductiva en la que se encuentra la mujer.

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Estudio bioquímico de la menopausia y la perimenopausia E. Álvarez-García, A. Labandeira

Diversos estudios usando grandes cohortes de mujeres han demostrado que durante la transi-
ción menopáusica las concentraciones plasmáticas de FSH se elevan de forma progresiva. Este
aumento en la concentración de FSH circulante es atribuido al descenso del número de folícu-
los lo que determina una menor producción de inhibinas.

Se han intentado definir puntos de corte de FSH para definir la transición menopáusica y la me-
nopausia. En un análisis randomizado de los niveles de FSH de 576 mujeres entre 35 y 60 años,
participantes en el National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999-2000,
se observó que las concentraciones de FSH se incrementan significativamente en las sucesivas
etapas reproductivas. Usando curvas ROC, se demostró que los puntos de corte óptimos para
distinguir entre fase reproductiva y transición menopáusica son de 13 UI/L (sensibilidad de
67,4 % y especificidad de 88,1 %) y de 45 UI/L (sensibilidad de 73,6 % y especificidad de
70,6 %) para distinguir entre transición menopáusica y menopausia. Aunque los puntos de
corte fueron muy similares a los obtenidos por otros autores (10 UI/L y 40 UI/L respectivamen-
te), por la sensibilidad obtenida, la determinación de FSH demostró una limitada utilidad para
distinguir entre las distintas fases reproductivas. Cuando se analiza la distribución de los datos
de FSH obtenidos para mujeres en la transición menopáusica y mujeres postmenopáusicas se
observa un considerable solapamiento. Este hecho probablemente refleja la amplia fluctuación
interciclo de la FSH, que se ha descrito asociada a la reserva ovárica disminuida típica de la
proximidad a la menopausia.

Otros estudios sugieren que las concentraciones de FSH, aunque se correlacionan con los cri-
terios basados en la irregularidad menstrual, tienen menos valor predictivo que cualquiera de
dichos criterios para definir la transición menopáusica tardía.

No obstante, se ha demostrado que la determinación de la concentración de FSH añade valor

predictivo a los marcadores basados en la irregularidad menstrual, apoyando el criterio del
STRAW que incluye una concentración de FSH superior a 40UI/L como criterio adicional para
la transición menopáusica tardía.

La elevación de la FSH en la fase folicular temprana, asociada con la transición menopáusica, se

hace evidente en muchas mujeres a partir de los 40 años y se ha asociado a un pobre pronós-
tico en cuanto a su fertilidad futura.

Aunque la utilidad de la cuantificación de FSH tiene una utilidad muy limitada para predecir la
menopausia, en ocasiones sólo se dispone de los valores de FSH, sin otros datos clínicos como
los patrones del ciclo menstrual.

Estradiol

Contrariamente a lo que se creía las concentraciones séricas de estradiol no disminuyen gra-

dualmente, junto con la reducción de la reserva folicular ovárica, en los años anteriores a

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Estudio bioquímico de la menopausia y la perimenopausia E. Álvarez-García, A. Labandeira

la menopausia. Estudios recientes demuestran que las concentraciones de estradiol, aunque

erráticas, tienden a estar discretamente elevadas durante la transición menopáusica, compa-
radas con las concentraciones obtenidas durante la etapa reproductiva. El responsable de este
incremento parece ser el aumento de la respuesta folicular ovárica al aumento de las concen-
traciones de FSH característica de estos años.

La mayor parte del estradiol circulante en la mujer en edad reproductiva es producido por el
folículo preovulatorio. Los folículos más pequeños producen tan sólo una parte muy pequeña
del estradiol circulante y, por tanto, la disminución de la reserva folicular ovárica tiene un es-
caso reflejo en la producción estrogénica del ciclo ovárico. El incremento del estradiol sérico
asociado a la reducción de la reserva ovárica es consecuencia del reclutamiento folicular precoz
y el crecimiento folicular acelerado debido al incremento de los niveles de FSH.

Algunos autores han observado un descenso del estradiol en fase temprana del ciclo al final de
la transición menopáusica, que podría ser explicado en gran parte como un reflejo del incre-
mento del número de ciclos anovulatorios y del retraso de las fases durante este periodo.

Progesterona

Las concentraciones de progesterona durante la transición menopáusica temprana, a pesar

de la presencia de ciclos menstruales regulares, son más bajas que en la etapa reproductiva, y
varían inversamente con el índice de masa corporal.

Conforme se incrementa la edad se hacen más prevalentes los ciclos anovulatorios. La proges-
terona se ha usado como marcador de ovulación. Una fase lútea normal se asocia a concentra-
ciones de progesterona superiores a 18 nmol/L (5,66 ng/mL), y concentraciones superiores a
30-32 nmol/L (9,4-10 ng/mL) 7 días después del aumento de la temperatura basal (día 21 a 23
del ciclo, si este es regular) son indicativas de ovulación. La muestra debería obtenerse el sép-
timo día tras la elevación de la temperatura basal, ya que si se obtiene sistemáticamente el día
21 del ciclo puede inducir a error, ya que la primera fase del ciclo no tiene la misma duración
en todas las mujeres, sobre todo durante la transición menopáusica.

La frecuencia de ciclos con valores de progesterona indicativos de ovulación desciende del

60% a menos del 10% durante los 6 años previos a la menopausia. Las concentraciones séricas
de progesterona en mujeres postmenopáusicas suelen se inferiores a 2nmol/L (0,63 ng/mL).

Inhibina B

Las inhibinas son glicoproteínas heterodiméricas que forman parte de la superfamilia de los
factores transformadores del crecimiento TGF-β. Son producidas sobre todo por las células de
la granulosa y de la teca en el ovario y por las células de Sertoli en el testículo, y en menor pro-
porción por algunos tejidos extragonadales, tales como la médula ósea, el cerebro, la hipófisis
y las glándulas suprarrenales.

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Estudio bioquímico de la menopausia y la perimenopausia E. Álvarez-García, A. Labandeira

Las inhibinas se componen de una subunidad α unida por un puente disulfuro a una subunidad
β. Existen dos formas de subunidad β: la βA y la βB, las cuales al asociarse con una única subu-
nidad α dan lugar a la formación de los dímeros de inhibina A e inhibina B respectivamente.
Su acción biológica consiste en regular la secreción de FSH mediante un mecanismo de retroa-
limentación negativo, que se ejerce a nivel de la expresión del gen que codifica la subunidad
β de la gonadotropina.

Durante el ciclo menstrual el nivel máximo de inhibina B se alcanza en la fase folicular precoz,
reflejando su producción por los folículos pequeños (preantrales y antrales pequeños) mientras
que es prácticamente indetectable en la fase lútea. Por el contrario, los niveles de inhibina A
aumentan durante las fases folicular tardía y lútea, reflejando su producción por el folículo
maduro y el cuerpo lúteo.

Numerosos estudios han evidenciado las bajas concentraciones de inhibina B en mujeres pre-
menopáusicas al final de su ciclo reproductivo. Estudios sobre la transición menopáusica han
permitido establecer que uno de los eventos endocrinológicos más significativos en las fases
iniciales de este periodo es una sustancial disminución de los niveles circulantes de inhibina
B. Esta reducción de la concentración de inhibina B ocurre más precozmente que el descenso
en la concentración de inhibina A y estradiol, los otros factores producidos por las células de
la granulosa que controlan la secreción de FSH. Ello sugiere que la reducción de inhibina B es
responsable del incremento monotrópico de FSH observado en el envejecimiento ovárico.

La inhibina B ha sido propuesta como un marcador de la cantidad de folículos antrales peque-

ños en crecimiento. Cuando el tamaño del pool folicular decrece, las concentraciones séricas
de inhibina B caen y aumentan las concentraciones de FSH.

Para facilitar la interpretación y la sensibilidad de la dosificación de inhibina B, debido a que la

concentración cambia a lo largo del ciclo menstrual, siendo máxima entre la fase folicular tem-
prana y media, debe realizarse la extracción de sangre en la fase folicular temprana del ciclo
menstrual. Se ha descrito que las concentraciones de inhibina B pueden estar influenciadas,
además de por la fase del ciclo menstrual, por el índice de masa corporal, e incluso por la raza
de la mujer evaluada.

Una importante utilidad clínica de la determinación de inhibina B es como un marcador de

la función gonadal en pacientes que han sido sometidas a tratamientos con radioterapia o
quimioterapia. En estos casos el diagnóstico de insuficiencia ovárica es fácil cuando ésta es
completa, ya que el patrón bioquímico es el de un hipogonadismo hipergonadotrópico (con-
centraciones muy bajas de estradiol y elevadas de gonadotropinas). Sin embargo, en casos de
insuficiencia ovárica parcial, la medida de las concentraciones de inhibina B puede tener valor
diagnóstico y pronóstico.

En niñas prepuberales la quimioterapia se asocia a una supresión de inhibina B, normalmente

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Estudio bioquímico de la menopausia y la perimenopausia E. Álvarez-García, A. Labandeira

transitoria, que puede indicar una detención en el desarrollo folicular. La supresión mantenida
de la inhibina después del tratamiento puede indicar un daño ovárico permanente. En mujeres
adultas supervivientes de un cáncer infantil, con ciclos menstruales regulares y una función
ovárica aparentemente normal, los valores bajos de inhibina B tienen un valor pronóstico de
viabilidad ovárica.

Hormona antimülleriana (AMH)

La AMH es una glicoproteína dimérica miembro de la familia de los factores de diferenciación

y crecimiento de tipo β (TGF-β). Fue inicialmente identificada como el factor producido por las
células de Sertoli testiculares y que induce la regresión de los conductos de Müller durante el
desarrollo fetal masculino.

La AMH es expresada en la mujer, durante la fase reproductiva por las células de la granulosa
de los folículos ováricos, pero sólo por los folículos en crecimiento.

Se le atribuyen dos funciones importantes en la foliculogénesis;

1) Inhibe el reclutamiento de los folículos primordiales hacia la reserva de folículos en
crecimiento y
2) Atenúa el efecto de la FSH sobre los folículos en crecimiento e inhibe su selección
para la dominancia.

La AMH controla, por tanto, la formación de los folículos primarios inhibiendo el excesivo re-
clutamiento folicular por la FSH, siendo un factor importante en el control del tamaño de la
reserva de folículos en crecimiento (Figura 3).

Figura 3. Modelo de la acción de la AMH en el ovario. La AMH es producida por los folículos pequeños en
crecimiento (primarios y preantrales). La AMH inhibe el reclutamiento folicular (1) y atenúa el efecto de la FSH
sobre los folículos en crecimiento e inhibe su selección para la dominancia (2). (Visser JA et al Reproduction
(2006) 131 1-9)

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Estudio bioquímico de la menopausia y la perimenopausia E. Álvarez-García, A. Labandeira

Todo parece indicar que el número de folículos en crecimiento se correlaciona con el pool de
folículos primordiales a partir del cual han sido reclutados. Por este motivo se considera que las
concentraciones séricas de AMH están en relación con el tamaño de la reserva folicular ovári-
ca, siendo por tanto un marcador de dicha reserva ovárica. La cuantificación de AMH ha sido
postulada por algunos autores como uno de los marcadores más precoces del envejecimiento
ovárico.

Existe una estrecha correlación entre las concentraciones de la AMH y el grado de respuesta
ovárica a la hiperestimulación en el tratamiento para la fertilización in vitro así como con el
recuento ecográfico de folículos antrales (marcador ecográfico de reserva ovárica). Los niveles
de concentración de AMH disminuyen al aumentar la edad de la mujer en el contexto del en-
vejecimiento ovárico fisiológico.

La ventaja de la cuantificación de AMH, frente a la de la inhibina B, la FSH y el recuento eco-

gráfico de folículos antrales es que se ha comprobado que la concentración de AMH se man-
tiene relativamente constante a lo largo del ciclo menstrual, con poca variación entre ciclos
diferentes.

Sowers y colaboradores publicaron a finales de 2008 un estudio en el que evalúan si los cam-
bios de concentración de la AMH y la inhibina B con la edad están en relación con la cronología
y la edad a la que ocurre la menopausia. Sus datos corresponden al seguimiento de 50 mujeres
de raza caucásica durante 6 años, durante los que, sufrieron la transición menopáusica. Este
estudio refleja un claro descenso de las concentraciones tanto de la AMH como de la inhibina
B (cuantificadas en fase folicular temprana) llegando a niveles de concentración indetectables
5 años antes de la menopausia para la AMH y entre los 4 a 5 años previos a la última mens-
truación para la inhibina B. Concluyeron que la AMH era mejor marcador de la cronología de
la transición menopáusica que la inhbina B.

Teniendo en cuenta la mínima variación durante el ciclo menstrual de la AMH, esta hormona
puede ser un buen marcador de la depleción folicular y su descenso a niveles indetectables
puede ser una señal del inicio de la última etapa de la transición menopáusica.

Por otra parte las mujeres son síndrome de ovario poliquístico presentan valores elevados de
AMH, que muestran una correlación positiva con el grado de disfunción ovulatoria.

La cuantificación de las concentraciones de AMH pueden ser útiles también como marcador de
recidiva tumoral en mujeres con tumores del las células de la granulosa.

Recuento del número de folículos antrales (RFA)

El RFA es el marcador ecográfico más aceptado para cuantificar la reserva ovárica ya que se ha
demostrado que es un reflejo de la reserva de folículos primordiales en el ovario. El recuento de
folículos antrales ha sido propuesto también como predictor de la menopausia.

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Estudio bioquímico de la menopausia y la perimenopausia E. Álvarez-García, A. Labandeira

Los folículos en fase antral se distinguen bien mediante estudio ecográfico, su contenido líqui-
do crea una marcada interfase con el tejido sólido ovárico circundante. Se cuentan los folículos
entre 2 y 9 mm. Se considera 2 mm el tamaño mínimo (por la resolución de los ecógrafos),
y 10 mm el diámetro máximo, considerando que los folículos con tamaños superiores ya han
iniciado su desarrollo.

Aunque parece que no existe variación intraciclo, existen variaciones importantes entre ciclos
menstruales. La variabilidad intraobservador e interobservador también debe tenerse en cuen-
ta, aunque que existen estudios que demuestran una baja variabilidad entre distintos ecogra-
fistas.

UTILIDAD DE LAS PRUEBAS HORMONALES EN EL DIAGNÓSTICO DE LA

TRANSICIÓN MENOPÁUSICA

Hale y colaboradores estudiaron los cambios en las concentraciones de AMH, Inhibina B y FSH
a lo largo de las 4 etapas previas a la menopausia, siguiendo las fases definidas por el STRAW.
Evidenciaron que entre la fase -5/-4 (etapa reproductiva media) y la fase -3 (etapa reproductiva
tardía) existe un fuerte descenso de las concentraciones de AMH, un menor descenso en las
concentraciones de Inhibina B y un ascenso de FSH en fase folicular temprana, a la vez que una
reducción en la longitud del ciclo menstrual. Con la progresión hacia las fases -2 (transición
menopáusica temprana) y -1 (transición menopáusica tardía) se observa un mayor aumento en
las concentraciones de FSH y una más intensa disminución en las concentraciones de AMH e
inhibina B. Estos autores sugieren que tanto la inhibina B como la AMH superan a la FSH como
marcadores bioquímicos para predecir la fase reproductiva, con respecto al inicio y la progre-
sión de la transición menopáusica.

A pesar de estos datos, prometedores para el uso de estos marcadores hormonales, son necesa-
rios estudios con mayor número de mujeres para clarificar los puntos de corte que podrían ser
útiles para el diagnóstico de la transición menopáusica. Actualmente este diagnóstico se basa
en signos y síntomas clínicos, y en los cambios en el patrón del ciclo menstrual, que pueden
ser reforzados por la evaluación hormonal de la paciente.

PRODUCCIÓN HORMONAL POSTMENOPÁUSICA

Tras la menopausia se produce un aumento de 10 a 20 veces de la FSH y de aproximadamente

3 veces de la LH llegando a sus niveles máximos entre 1 y 3 años tras la última regla, tras lo
cual ocurrirá una disminución gradual, pero leve, de ambas gonadotropinas.

El ovario posmenopáusico secreta principalmente androstendiona y testosterona. Aunque la

androstendiona es el principal esteroide que se produce en el ovario posmenopáusico, la ma-
yor parte de la androstendiona circulante es de origen suprarrenal. Después de la menopausia

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Estudio bioquímico de la menopausia y la perimenopausia E. Álvarez-García, A. Labandeira

las concentraciones séricas de esta hormona son aproximadamente la mitad de las observadas
previamente.

La dehidroepidandrosterona (DHEA) y su sulfato (DHEAS), que se originan en la suprarrenal,

disminuyen pronunciadamente con la edad, encontrándose concentraciones hasta un 70 %
para la DHEA y un 74 % para al DHEAS más bajas en la década posterior a la menopausia que
en la mujer fértil.

Aunque la cantidad de testosterona circulante en la mujer menopáusica disminuye aproxi-

madamente en un 25 %, en la mayoría de las mujeres el ovario posmenopáusico secreta más
testosterona que el premenopáusico. Con la desaparición de los folículos y los estrógenos,
las gonadotropinas aumentadas inducen al tejido estromal remanente en el ovario a producir
mayores concentraciones de testosterona. Sin embargo, la cantidad total de testosterona dis-
minuye por la reducción de su fuente principal, la conversión periférica de androstendiona.

En la mujer posmenopáusica el estrógeno más importante (concentración en sangre) es la

estrona y su origen no es folicular, ya que han dejado de madurar folículos y se forma por
aromatización periférica de la androstendiona, que como se ha mencionado anteriormente es
principalmente de origen suprarrenal. Los niveles de estradiol circulante son muy bajos y deri-
van fundamentalmente de la conversión periférica de estrona.

Existe una correlación positiva entre las concentraciones de estrona y estradiol con respecto al
índice de masa corporal. El grado de conversión de androstendiona a estrógenos se correla-
ciona con el índice de masa corporal. Esta mayor producción de estrógenos probablemente se
debe a la capacidad del tejido adiposo de aromatizar andrógenos.

La proporción andrógenos/estrógenos cambia drásticamente tras la menopausia, debido a la

caída más pronunciada de los estrógenos, lo que hace común la aparición de hirsutismo leve.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA MENOPAUSIA

Más del 70% de las mujeres presenta, durante la transición menopáusica, signos y síntomas
derivados de la disminución de la competencia folicular, así como del déficit estrogénico. Los
síntomas más frecuentemente asociados con la menopausia son, además de los trastornos del
patrón menstrual, los sofocos, la sequedad vaginal y el insomnio. La intensidad, duración y la
frecuencia de estos síntomas son muy variables. Los síntomas observados más frecuentemente
se pueden agrupar del siguiente modo:

1. Trastornos del patrón menstrual. Cuando la mujer llega a la transición meno-

páusica los intervalos intermenstruales se alargan, seguidamente aumenta el número
de ciclos anovulatorios, lo que con frecuencia se asocia a sangrados irregulares, y en
ocasiones abundantes.

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Estudio bioquímico de la menopausia y la perimenopausia E. Álvarez-García, A. Labandeira

2. Inestabilidad vasomotora. Los sofocos son más comunes en la transición meno-

páusica tardía y en el período postmenopáusico temprano. Para entre un 15 a un
20% de las mujeres, estos síntomas son suficientemente intensos como para alterar su
calidad de vida. En ausencia de tratamiento los sofocos suelen cesar espontáneamente
a los pocos años, pero en algunos casos persisten durante más tiempo. La prevalencia
de los sofocos depende de la raza, y se incrementa con la obesidad, la menopausia
quirúrgica, la inactividad física y el hábito tabáquico.

3. Cambios atróficos. La deficiencia estrogénica conduce a un adelgazamiento del

epitelio vaginal, con frecuencia dando lugar a una atrofia vaginal con síntomas de
sequedad vaginal, prurito y dispareunia. La atrofia genitourinaria provoca distintos
síntomas, tales como incontinencia urinaria, uretritis y cistitis no bacterianas.

4. Problemas de salud secundarios a la deprivación prolongada de estróge-

nos: enfermedad cardiovascular y osteoporosis.

MENOPAUSIA Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

Las publicaciones sobre el efecto de la menopausia en los factores de riesgo cardiovascular son
contradictorias. Tradicionalmente se ha considerado que la menopausia implica un incremento
de riesgo cardiovascular, debido especialmente a cambios en el perfil lipídico. No obstante,
numerosos autores afirman que la menopausia no implica un deterioro de los factores de ries-
go cardiovascular.

El hecho de que se discuta el efecto de la menopausia sobre los factores de riesgo cardiovas-
cular no implica que esta no tenga un papel aterogénico mediado por factores distintos a los
clásicos factores de riesgo. A los estrógenos se le atribuye un efecto protector frente al riesgo
aterosclerótico.

MENOPAUSIA Y PÉRDIDA DE MASA ÓSEA

La deprivación estrogénica después de la menopausia, natural o quirúrgica, conduce a un au-

mento de la resorción ósea, que es consecuencia del incremento de factores de crecimiento,
tales como M-CSF (macrophage-colony stimulating factor) y citoquinas como la IL-1, IL-6 y
TNF, que conducen al incremento de células precursoras de osteoclastos y mayor resorción
ósea.

La osteoclastogénesis se inicia con la unión de un ligando en la superficie del osteoblasto

(RANKL) con un receptor de la célula precursora de osteoclasto (RANK) iniciando esta interac-
ción la cascada de eventos que conducen a la maduración del osteoclasto. La osteoprotegeri-
na, o factor de inhibición de la osteoclastogénesis, una proteína de 380 aminoácidos produ-
cida fundamentalmente por los osteoblastos maduros, se une a RANKL, bloqueando la unión
con RANK, e inhibiendo la osteoclastogénesis. La paratohormona, la vitamina D y la IL-11 son

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Estudio bioquímico de la menopausia y la perimenopausia E. Álvarez-García, A. Labandeira

antirresortivos porque aumentan la síntesis de osteoprotegerina. Los estrógenos incrementan

también la síntesis de osteoprotegerina a la vez que aumentan la apoptosis de los osteoclastos.
Los estrógenos tienen además otras funciones que indirectamente afectan al metabolismo del
calcio: disminuyen la sensibilidad ósea a la paratohormona y aumentan la secreción de calci-
tonina; incrementan la reabsorción renal de calcio, y aumentan el número de receptores así
como los niveles plasmáticos de 1,25 dihidroxi vitamina D.

Las acciones antirresortivas de los estrógenos explican la pérdida de masa ósea que se observa
cuando empieza a decaer la función ovárica. Esta pérdida ósea comienza en la perimenopau-
sia como refleja el incremento que se objetiva en los marcadores bioquímicos tanto de síntesis
(osteocalcina), como en los de resorción ósea (piridolina y desoxipiridolina).

Los datos existentes en cuanto a la asociación entre menopausia y depresión son contradicto-
rios. En lugar de una relación con los cambios hormonales que ocurren durante la menopau-
sia, podría existir una relación entre la depresión y diferentes acontecimientos estresantes que
suelen ocurrir en este periodo de la vida de la mujer.

Existen algunos efectos clínicos menos conocidos de la transición menopáusica. Se ha comu-

nicado que la frecuencia de ataques epilépticos tiende a aumentar en la perimenopausia, para
luego descender. Esta observación podría ser explicada por los periodos de hiperestrogenismo
asociados a esta fase. Algunos tipos de migrañas, especialmente aquella que se presenta en el
periodo premenstrual, también tienden a exacerbarse durante la perimenopausia, para luego
hacerse menos frecuentes e incluso desaparecer. Así mismo se ha descrito un aumento de crisis
de asma bronquial en la transición menopáusica, que tienden a ceder con la terapia hormonal
sustitutiva, un incremento en la sintomatología digestiva, e incluso una aceleración del enve-
jecimiento cutáneo.

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Estudio bioquímico de la menopausia y la perimenopausia E. Álvarez-García, A. Labandeira

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EDUCACIÓN CONTINUADA EN EL LABORATORIO CLÍNICO

COMITÉ DE EDUCACIÓN

M.C. Villà (presidenta), D. Balsells, M. Gassó, J.A. Lillo, A. Merino, A. Moreno, M. Rodríguez

ISSN 1887-6463

Abril 2010

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