Enfermedad de Huntington

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No debe confundirse con Corea de Sydenham.
Enfermedad de Huntington
George Huntington.jpg
George Huntington, quien describi� los s�ntomas de la enfermedad en un art�culo de
1872.
Clasificaci�n y recursos externos
Especialidad Neurolog�a
CIE-10 F02.2, G10
CIE-9 294.1, 333.4
CIAP-2 P70 , N99
OMIM 143100
MedlinePlus 000770
eMedicine article/1150165 article/792600 article/289706
MeSH D006816
Sin�nimos
Corea de Huntington
Baile de San Vito
Wikipedia no es un consultorio m�dico Aviso m�dico
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Diagram showing an father carrying the gene and an unaffected mother leading to
some of their offspring being affected, those affected are also shown with some
affected offspring, whilst those unaffected having no affected offspring
La enfermedad de Huntington tiene herencia autos�mica dominante. La probabilidad de
cada descendiente de heredar el gen responsable de la mutaci�n es del 50%. La
herencia es independiente del sexo, y el gen no se salta generaciones.
La enfermedad de Huntington (EH), tambi�n conocida como corea de Huntington, es una
grave y rara enfermedad neurol�gica, hereditaria y degenerativa. La EH se llama as�
en honor de George Huntington, un m�dico estadounidense que describi� la enfermedad
en 1872. Fue la primera persona que identific� el car�cter hereditario de la EH.

El padecimiento de la enfermedad puede seguir caminos muy diferentes, incluso entre

hermanos y parientes pr�ximos. Esto se debe a que, junto a la mutaci�n espec�fica
de la prote�na de la huntingtina,1? intervienen adem�s otros factores hereditarios.

La enfermedad produce alteraci�n psiqui�trica y motora, de progresi�n muy lenta,

durante un periodo de 15 a 20 a�os. El rasgo externo m�s asociado a la enfermedad
es el movimiento exagerado de las extremidades (movimientos cor�icos) y la
aparici�n de muecas repentinas. Adem�s, se hace progresivamente dif�cil el hablar y
recordar. En las etapas finales de la enfermedad, la duraci�n de los movimientos se
alarga, manteniendo los miembros en posiciones complicadas y dolorosas durante un
tiempo que puede prolongarse hasta horas.

No obstante, los trastornos ps�quicos graves, que anteceden normalmente a los

musculares, son los rasgos caracter�sticos de la enfermedad. Esta puede
desencadenar episodios depresivos reiterados con repercusiones negativas en el
entorno de allegados. Las facultades cognitivas disminuyen, as� como la memoria, y
la capacidad de concentraci�n empeora. La enfermedad termina siendo causa de
demencia en los pacientes. Tambi�n, cabe decir que el sufrimiento acarreado por la
propia enfermedad y sus secuelas puede conllevar deseos de suicidio.

En 1872, el m�dico George Huntington, observ� por primera vez esta enfermedad en
una familia americana de ascendencia inglesa y le dio el nombre de �enfermedad de
Huntington�. El nombre alternativo de �corea� viene porque entre sus s�ntomas
visibles encontramos movimientos cor�icos, es decir, movimientos involuntarios y
bruscos de las extremidades. Se cree que los or�genes debieron ser en el noroeste
europeo y que desde all� se extendi� al resto del mundo, especialmente a Am�rica
donde encontramos tasas elevadas de esta afecci�n. En 1933 se descubri� que el
desencadenante de la enfermedad era una mutaci�n gen�tica localizada posteriormente
en el cromosoma 4,2? lo cual se public� en la revista Nature en 1982 por el equipo
de gen�tica de la Facultad de Medicina de la Universidad Harvard, Boston.

La poblaci�n m�s grande conocida con la Enfermedad de Huntington se encuentra en la

regi�n de la Costa Occidental del Lago de Maracaibo - Estado Zulia, Venezuela, y se
estima que lleg� all� a principios del siglo XIX y que, como consecuencia de un
efecto fundador, se ha mantenido y hay muchos miembros de la poblaci�n que la
padecen y los que no, tienen un alto riesgo de padecerla. Gracias a esta poblaci�n,
y a las muestras para an�lisis que cedieron sus miembros, en 1983, varios equipos
de investigaci�n entre los que cabe destacar el de J.F. Gusella, descubrieron
mediante t�cnicas de ligamiento la localizaci�n exacta de esta enfermedad en el
genoma humano. El gen responsable es el llamado �gen de la huntingtina� que
encontramos cerca del tel�mero del brazo corto del cromosoma 4.

Se calcula (2006) que en toda Europa hay unos 45.000 afectados. En Norteam�rica,
unos 30.000.

Tras llegar a la mayor�a de edad, cualquier individuo puede hacerse un examen

predictivo y obtener as� la seguridad o no de su presencia con a�os e incluso
decenios de anticipaci�n a sus primeros s�ntomas. El examen gen�tico es infalible
pues todo portador de esa mutaci�n gen�tica se convertir�, antes o despu�s, en
v�ctima de la enfermedad.

Actualmente, existe tambi�n el diagn�stico preimplantacional: en una fertilizaci�n

in vitro, se analiza cu�l de los embriones que se han comenzado a desarrollar
presenta la enfermedad, y cu�l no, implantando �nicamente el sano, de tal manera
que el hijo deseado no estar� afectado por esta enfermedad.

�ndice
1 Etiolog�a
1.1 Enfermedad de Huntington juvenil
1.2 Incidencia y prevalencia
2 Diagn�stico
2.1 Test prenatal
2.1.1 Implicaciones �tico-sociales y consejo gen�tico
3 Cl�nica
4 Gen�tica
4.1 Descubrimiento del gen
4.2 Gen de la huntingtina
4.3 La prote�na huntingtina
4.4 Variaci�n de los s�ntomas de la enfermedad en funci�n del n�mero de
repeticiones del trinucle�tido CAG
5 Anatom�a patol�gica
5.1 La mutaci�n del gen y su mecanismo
6 Tratamiento
6.1 Tratamiento de las alteraciones psiqui�tricas
7 Investigaci�n terap�utica
7.1 Investigaci�n farmacol�gica
7.2 Ensayos de terapia gen�tica
8 Historia y endemia
9 Personajes con Huntington
10 V�ase tambi�n
11 Notas y referencias
12 Bibliograf�a
13 Enlaces externos
Etiolog�a
La enfermedad se produce mediante un �nico factor hereditario. El defecto gen�tico
se encuentra a nivel del cromosoma 4. Afecta a una prote�na de funci�n desconocida
y expresi�n en numerosos tejidos, llamada Huntingtina. El defecto se debe a una
expansi�n de tripletes CAG que codifican la s�ntesis de la glutamina. En la
secuencia original hay 34 repeticiones, y en la enfermedad, m�s de 40. Aunque
todav�a no est�n establecidas completamente las bases fisiopatol�gicas de la
enfermedad, se cree que esas �colas adicionales de glutamina�, hacen que las
prote�nas interaccionen entre s� de manera hidrof�bica y se facilite la formaci�n
de precipitados y ac�mulos proteicos, especialmente en el cerebro.

El n�mero de repeticiones est� relacionado en proporci�n directa con la gravedad de

los s�ntomas y es inversamente proporcional a la edad de presentaci�n. En este tipo
de enfermedades por expansi�n de tripletes, es frecuente que un ligero incremento
en el n�mero de repeticiones no produzca la enfermedad, pero que ese incremento se
transmita a las generaciones futuras, produci�ndose, en cada gametog�nesis, un
incremento en el n�mero de repeticiones, hasta finalmente inducir la enfermedad. En
el momento en que est� establecida, la herencia es autos�mica dominante (es decir,
cada descendiente tiene un 50% de posibilidades de heredar la enfermedad). Una de
las caracter�sticas de este tipo de enfermedades de expansi�n de tripletes es la
anticipaci�n g�nica, es decir, conforme van pasando las generaciones, el n�mero de
repeticiones se ampl�a, y eso hace que la enfermedad se manifieste antes y m�s
agresivamente en las generaciones futuras. Adem�s del fen�meno de anticipaci�n
g�nica, tambi�n es algo habitual en este tipo de enfermedades el fen�meno de
impronta gen�tica. En el caso de la Enfermedad de Huntington, la impronta gen�tica
es de tipo paterno, lo que se traduce en que las modificaciones en la expresi�n del
gen de la huntingtina se producen a trav�s de la l�nea germinal paterna (en
t�rminos de afecci�n gen�tica, la elongaci�n de la regi�n donde se localizan las
repeticiones de trinucle�tidos se produce en la meiosis paterna, en la formaci�n de
los gametos).

Enfermedad de Huntington juvenil

La enfermedad de Huntington juvenil (EHJ) es una forma de la enfermedad de
Huntington (EH), caracterizada por la aparici�n de signos y s�ntomas antes de los
20 a�os de edad. Se desconoce la prevalencia exacta de la forma juvenil, pero se
estima que es de alrededor de 1/166.000. Se ha descrito la EHJ en el 6% del total
de casos de EH, con una prevalencia de 1/10.000.

Los trastornos conductuales y las dificultades de aprendizaje en la escuela son, a

menudo, los primeros signos. El trastorno motor es, a menudo, hipocin�tico y
bradicin�tico con componentes dist�nicos. La demencia est� presente en etapas
tempranas de la enfermedad. La corea, signo cl�sico de la EH, se observa raramente
en la 1� d�cada y tan s�lo aparece en la 2� d�cada. Son frecuentes convulsiones,
ataxia y p�rdida de peso.

La EH est� causada por una expansi�n de repeticiones del triplete CAG (36
repeticiones o m�s) en el brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3) en el gen
huntingtina, HTT. En la enfermedad de Huntington juvenil, la longitud de la
repetici�n CAG es superior a 55 en la mayor�a de los casos. La longitud de la
expansi�n determina alrededor del 70% de la variaci�n en la edad de aparici�n de
s�ntomas, pero no ofrece informaci�n sobre los s�ntomas iniciales, su curso, o la
duraci�n de la enfermedad. En el 75% de los pacientes con EHJ el padre es el
progenitor afecto.

El diagn�stico se basa en manifestaciones cl�nicas compatibles en un individuo con

un progenitor con EH probada, y se confirma por pruebas de ADN. Se ha codificado el
diagn�stico presintom�tico en las gu�as de la Asociaci�n Internacional de
Huntington (IHA) y del Grupo de Investigaci�n de la Federaci�n Mundial de
Neurolog�a (WFN), y no se realiza en pacientes en riesgo menores de 18 a�os. Los
diagn�sticos diferenciales de la EHJ incluyen: ataxia espinocerebelosa (SCA) tipo 2
de aparici�n juvenil (SCA2: 12q) con corea, diston�a, y demencia; atrofia dentato-
rubro-p�lido-luisiana (DRPLA: 12p) con corea y epilepsia miocl�nica; SCA 3 (14q)con
rigidez, ataxia y diston�a y SCA17 (6q) con alteraciones psiqui�tricas y demencia.
Otras causas de corea como enfermedades sist�micas o causas iatr�genas tambi�n
deben considerarse.

La corea de Sydenham y la corea postestreptoc�cica todav�a est�n presentes en

muchas partes del mundo. No hay tratamiento curativo disponible en la actualidad.
Su manejo debe ser multidisciplinario y se basa en el tratamiento sintom�tico con
el fin de mejorar la calidad de vida. La corea puede tratarse con bloqueadores de
los receptores de dopamina (risperidona, tiaprida, pimozida) o con agentes
depletores de dopamina (tetrabenazina). Ninguno de estos medicamentos ha sido
aprobado oficialmente para su uso en ni�os, pero se prescriben como tratamiento de
los s�ntomas principales de la enfermedad. Se han hecho intentos para tratar la
hipocinesia con una serie de medicamentos pero sin �xito. Se recomienda tambi�n una
atenci�n param�dica con terapia del habla, ocupacional y f�sica, y ayuda
psicol�gica para el paciente y la familia. La progresi�n de la enfermedad conlleva
una completa dependencia en la vida diaria, lo que da lugar a que los pacientes
requieran cuidado a tiempo completo, y finalmente la muerte. La duraci�n media de
la enfermedad es similar o ligeramente m�s corta que la del adulto. La causa m�s
com�n de fallecimiento es la neumon�a.

Incidencia y prevalencia
Se estima que la prevalencia media est� entre 5 y 10 afectados por cada 100.000
habitantes, con una distribuci�n mundial que es igual entre ambos sexos, en tanto
que la incidencia anual promedio es de 1 a 4 casos por cada mill�n de habitantes. A
pesar de que la distribuci�n es global, se sabe que hay notables diferencias entre
los grupos humanos, siendo las poblaciones del este asi�tico y la poblaci�n de raza
negra, por ejemplo, menos propensos. El origen de la enfermedad se ha podido
determinar, sobre la base de estudios geneal�gicos, en Europa (principalmente
Francia, Alemania y Holanda), siendo su dispersi�n hacia Am�rica, �frica y
Australia un proceso posterior. La prevalencia mayor se observa hoy en el Lago de
Maracaibo (Venezuela), en la isla de Tasmania y en Fiordo Moray (Reino Unido).3?

Diagn�stico
Si usted cree que padece EH deber�a consultar con un especialista en esta
enfermedad (un neur�logo habitualmente) para que le haga algunas pruebas
diagn�sticas, tanto cl�nicas como gen�ticas. Si usted ya tiene s�ntomas de la
dolencia, el m�dico le diagnosticar� sobre la base de la historia m�dica y a las
pruebas cl�nicas. Los resultados de este diagn�stico se contrastar�n con los
resultados de las pruebas gen�ticas (pruebas confirmatorias). Si usted no tiene
ning�n s�ntoma pero tiene riesgo porque uno de sus padres tiene EH, puede ser
portador asintom�tico del gen alterado. En este caso, el diagn�stico se basar�
�nicamente en la prueba gen�tica.

La prueba gen�tica que se realiza se denomina �test predictivo�, y permite

determinar si una persona desarrollar� una enfermedad gen�tica. Como su nombre
indica, se realiza en personas presintom�ticas, es decir, sin signos o s�ntomas de
la enfermedad. Cada persona debe decidir si quiere pasar el test predictivo o no. A
algunas personas les produce mucho malestar el no saber si son portadoras o no de
la mutaci�n. Para otras, sin embargo, el saber que van a desarrollar una enfermedad
mortal es incluso peor.

Puede ser muy preocupante vivir sabiendo que existe riesgo de padecer EH; a veces
es mejor saber a ciencia cierta si se tiene o no el gen anormal de la enfermedad.
En este punto es muy aconsejable el consejo gen�tico. Acudir a una cl�nica gen�tica
permite disponer de informaci�n cierta y actualizada sobre la enfermedad. Tambi�n
da la oportunidad de comentar las distintas opciones disponibles. Habitualmente se
mantiene una consulta con un genetista, que le permite comentar todas sus dudas
referentes a la EH. Si decidiese pasar el test predictivo, tendr�a varias citas
m�dicas con el equipo que le guiar�a durante todo el proceso. Tambi�n se le
extraer�a una muestra de sangre. La revelaci�n de los resultados se realizar�a a
las 2-8 semanas, dependiendo del centro donde le atendiesen.

En general, la edad m�nima recomendada para pasar el test predictivo son los 18
a�os, pues se supone que la persona tiene la madurez suficiente como para ser
consciente de lo que significa ser portador del gen an�malo. En casos
excepcionales, puede ser aconsejable realizar el test gen�tico a ni�os que, por
ejemplo, muestran signos de EH juvenil o en menores de 18 a�os si est�n
embarazadas.

El an�lisis gen�tico solo est� disponible en las cl�nicas gen�ticas especializadas.

Ha de solicitar acudir a ellas a trav�s de su m�dico de cabecera. Normalmente se
extrae el ADN de las c�lulas sangu�neas del posible portador, pero a veces se
analiza tambi�n la sangre de los progenitores para confirmar el diagn�stico de EH.
El an�lisis gen�tico es una prueba de ADN que determina el n�mero de repeticiones
CAG del gen de Huntington y, por lo tanto, detecta la mutaci�n de la EH. El
an�lisis puede dar como resultado si se es portador del gen mutado o no, pero no
puede determinar cu�ndo se desarrollar� la enfermedad.

Se pueden diferenciar cuatro tipos de resultados:

Por debajo de 27 repeticiones CAG, significa que se es una persona normal.

Entre 27 y 35 repeticiones, significa que se es una persona normal pero con un

peque�o riesgo de que el n�mero aumente en generaciones futuras.

Entre 36 y 39 repeticiones, el resultado es anormal, pero hay posibilidad de que la

enfermedad se desarrolle a una edad muy avanzada o de que no llegue a hacerlo.

Por encima de 40 repeticiones, el gen es anormal.

La EH es una de las pocas enfermedades hereditarias en las que es posible realizar

un an�lisis gen�tico. Normalmente estas pruebas se confirman por duplicado con dos
muestras de sangre distintas. Los resultados son confidenciales y solo se dan a una
tercera persona con un permiso escrito.

Dependiendo del estadio de la enfermedad en el que se encuentre y de si su

condici�n gen�tica afecta a otras personas, puede ser muy importante comunicar su
situaci�n a las personas que le rodean. Por ejemplo, su c�nyuge o pareja deber�a
saber que usted es portador del gen. Si los s�ntomas de la enfermedad empiezan a
afectar a su rendimiento laboral, deber�a informar a sus jefes. Pero ha de tener en
cuenta que a veces informar a otros implica p�rdida de contacto social, as� como
discriminaci�n en el trabajo y por parte de las compa��as aseguradoras. Antes de
tomar una decisi�n al respecto, deber�a consultar a un especialista en aspectos
legales relacionados con la EH. Tenga siempre en cuenta, que la EH es mortal a muy
largo plazo. La duraci�n media de la enfermedad desde el comienzo de los s�ntomas
hasta el fallecimiento es de unos 15 a 20 a�os, por lo que tomar cualquier tipo de
decisi�n desde el momento en que se conozca que se es portador, debe ser realizado
con las mayores garant�as y seguridad de que es lo que mejor nos conviene.

Test prenatal
La mutaci�n responsable de la EH es un trinucle�tido expandido (CAG) repiten en el
gen de la huntingtina en el cromosoma 4, predictivo presintom�tico y prenatal las
pruebas de ensayo han sido posible desde 1993 por el an�lisis de la mutaci�n
directa. Utilizando el an�lisis de ligamiento tambi�n es posible realizar la prueba
de exclusi�n de modo que el cromosoma 4 en el 50% de riesgo pueden ser
identificados como presente en el feto o no. Esto permite que una persona debe
tener los ni�os que no han heredado la enfermedad, incluso si los padres no desean
que su propia condici�n de ser definido. El uso de este m�todo significa que los
embarazos que no est�n en riesgo pueden darse por concluidos.

Algunos padres desean conocer el riesgo del feto, pero no el suyo propio. Se usan
marcadores ligados al ADN, en vez de un test gen�tico directo. El test no busca el
gen EH en el padre. Indica si el feto ha adquirido el cromosoma 4 de un abuelo
afectado o de uno que no lo est�, en el marco de una familia con EH.

Si la prueba demuestra que el feto ha heredado el cromosoma 4 del abuelo afectado,

los padres sabr�n que el riesgo es el mismo que el del padre (50-50). Si el test
muestra que el feto ha adquirido el cromosoma 4 de un abuelo no afectado, el riesgo
es muy bajo (<1%).

Teniendo en cuenta la viabilidad t�cnica de las pruebas prenatales en HD, y la

severidad de la enfermedad, se podr�a esperar que el diagn�stico prenatal se
solicita con frecuencia. Sin embargo, muchas parejas expresar su ansiedad acerca de
tener hijos en absoluto, ya que no desea ning�n ni�o de los suyos a crecer con un
padre afectado, aunque se sabe que el ni�o no estar�a en riesgo debido a las
pruebas prenatales.

Tyler examin� un grupo de referencias para la prueba de exclusi�n en el embarazo en

el per�odo 1986-1989. Los autores encuestaron a un grupo de individuos en un 50% el
riesgo de desarrollar HD sobre sus actitudes ante las pruebas prenatales. Quince de
un total de 90 parejas que se refiere a la prueba de exclusi�n se sometieron a
pruebas en 24 embarazos. Llegaron a la conclusi�n de que la demanda de estas
pruebas es probable que sea peque�a. La raz�n m�s com�n para no seguir adelante con
las pruebas se disgusta de la interrupci�n del embarazo. Los autores hicieron
hincapi� en la necesidad de asesoramiento intensivo, ya que muchas parejas no
estaban seguros acerca de c�mo la prueba funcion�.

Adem�s tambi�n reportaron menos las personas que utilizan el diagn�stico durante el
embarazo que hab�a sido su intenci�n original. Cuarenta y tres por ciento de este
grupo canadiense que entr� en el programa de pruebas de predicci�n presintom�tica
afirmaron que el uso de pruebas prenatales. En el per�odo del estudio, el 18% de
aquellos con resultados desfavorables, que hab�a tenido un embarazo, utiliza las
pruebas prenatales. En una encuesta de las personas procedentes de Alemania que se
encontraban en riesgo de HD, cinco m�s del 67% indic� que estar�an dispuestos a
someterse a pruebas de predicci�n presintom�tica s� mismos, pero s�lo el 45% se
desea utilizar el diagn�stico prenatal. Veinte y siete por ciento de los
encuestados declar� que no pod�a utilizar el diagn�stico prenatal, ya que
consideraban que no pod�an interrumpir un embarazo.

A pesar de la escasa utilizaci�n de las pruebas prenatales, se dispone de datos de

los centros de muchas personas que se someten a describir las pruebas de predicci�n
presintom�tica de alta definici�n que da la planificaci�n familiar como una de las
principales razones para someterse a este examen.

Implicaciones �tico-sociales y consejo gen�tico

Actualmente y m�s en concreto en esta enfermedad, se puede determinar la
manifestaci�n futura de la misma mucho antes de que empiecen los primeros s�ntomas
en un paciente y tambi�n el riesgo al que est�n expuestos los familiares. Esta
determinaci�n requiere un an�lisis de marcadores de ADN cercanos al gen de la
huntingtina pero las muestras deben ser tambi�n de miembros de la familia del
paciente. Adem�s hay que a�adir que un diagn�stico presintom�tico se puede traducir
en una sentencia de muerte ya que no hay cura a la Enfermedad de Huntington. Todo
esto supone una serie de problemas �tico sociales que tienen que tener en cuenta
los m�dicos y consejeros gen�ticos.

Por ejemplo, si es una prueba presintom�tica, el paciente debe dar su

consentimiento para que se informe a sus parientes del resultado y las
consecuencias que les afectan; en el sentido contrario de la cadena de
acontecimientos, los parientes deben estar de acuerdo en ceder sus muestras de
sangre y cada persona relacionada debe estar informada acerca de las consecuencias
que pueda tener su decisi�n y tiene total derecho a tomar una decisi�n propia. De
esta forma cada uno tiene derecho a no conocer su situaci�n pero esto choca con el
derecho de los familiares a conocer esa informaci�n. Esto supone un problema con la
confidencialidad (obligada en medicina) en pruebas de personas emparentadas y de
hecho, en estudios que se han realizado, el 50% de los familiares de pacientes con
Corea de Huntington se han negado a conocer su estado con respecto al gen de la
huntingtina.

Cl�nica
La enfermedad de Huntington se caracteriza por la presencia de alteraciones
motoras, cognitivas y psiqui�tricas de curso progresivo en sujetos con antecedentes
familiares compatibles con una transmisi�n autos�mica dominante. La variabilidad de
la edad de inicio viene determinada en 60% por el n�mero de tripletes CAG, mientras
que el resto es atribuible a otros factores gen�ticos y ambientales (Wexler 2004).
De esta forma, los sujetos con mayor n�mero de repeticiones presentan una edad de
inicio m�s precoz, existiendo desde formas juveniles e incluso infantiles hasta
formas de presentaci�n en la senectud. Adem�s, el n�mero de tripletes condiciona la
variabilidad fenot�pica del cuadro.

Algunos trabajos han sugerido la existencia de tres grupos evolutivos distintos en

funci�n del deterioro neuropsicol�gico:

Signos de deterioro subcortical: disartria, bradipsiquia, bradicinesia y

pseudoalteraci�n de la memoria. Estas alteraciones responden a alteraciones de los
ganglios basales propias de los primeros estados de la enfermedad.
Signos de deterioro subcortical m�s signos de disfunci�n frontal: alteraciones del
c�lculo mental y escrito, adinamia verbal, cierto grado de agraf�a, alteraciones de
la secuenciaci�n motora y de la capacidad de inhibici�n.
Signos afaso-apraxo-agn�sicos y una mayor afectaci�n de las funciones motoras y
premotoras, que podr�a reflejar una generalizaci�n de la degeneraci�n que afectar�a
al c�rtex cerebral, propia de las fases avanzadas de la enfermedad.
A medida que progresa la enfermedad se hace m�s evidente el deterioro de las
funciones intelectuales, especialmente del factor manipulativo, y se observan
diferencias intercociente entre el factor verbal y manipulativo. Se aprecia un
declive del cociente de inteligencia (CI), aunque dif�cilmente se encuentra un CI <
70 en sujetos de menos de 10 a�os de evoluci�n. No obstante el CI global suele ser
< 100.

Las funciones ling��sticas se hallan preservadas en estadios iniciales de la

enfermedad.

En fases iniciales la neurodegeneraci�n afecta a las zonas anteromediales del

caudado y dorsales del putamen. La primera posee conexiones con el c�rtex
dorsolateral frontal. La segunda recibe aferencias del c�rtex premotor. Se detectan
alteraciones de la articulaci�n (disartria hipercin�tica). En el lenguaje
espont�neo se observa: escasos errores ling��sticos, pocas parafasias sem�nticas,
pocos errores paragram�ticos o agram�ticos, repetici�n preservada, una preservaci�n
de la denominaci�n por confrontaci�n visual, ausencia de d�ficits de comprensi�n y
alteraci�n de la fluidez verbal.
En estadios intermedios se presenta reducci�n del n�mero de palabras y de la
fluidez verbal, y una alteraci�n de la agilidad articulatoria. Alteraci�n de la
repetici�n, ligera disminuci�n de la complejidad sint�ctica, reducci�n de la l�nea
mel�dica y de la longitud de la frase, alteraci�n de la forma gramatical sin
objetivarse agramatismo, incremento del n�mero de parafasias sem�nticas con leve
dificultad para encontrar palabras en el lenguaje espont�neo y una moderada
alteraci�n de la comprensi�n. La escritura tambi�n est� afectada.
En la enfermedad evolucionada se afectan zonas m�s posteriores del caudado y las
porciones del putamen que reciben proyecciones directas de la circunvoluci�n
temporal superior. Alteraciones ling��sticas con caracter�sticas de una afasia de
Wernicke. Marcada reducci�n de la fluidez verbal y de la complejidad sint�ctica de
las oraciones en su lenguaje espont�neo, presencia de estereotipias verbales o
perseveraciones sin ecolalia, alteraci�n de la repetici�n, marcados d�ficits en la
capacidad de comprensi�n, e importante incremento en la producci�n de parafasias
sem�nticas. La escritura aparece disgr�fica, se pueden presentar sacudidas
imprevisibles, la sintaxis se vuelve incompleta y se dan omisiones o sustituciones
l�xicas. Finalmente, se presenta una marcada alteraci�n de la lectura caracterizada
con m�ltiples autocorrecciones, sustituciones, adici�n de letras y palabras,
omisiones e indecisi�n en la producci�n lectora.
Las alteraciones en el procesamiento visuoespacial son evidentes en los pacientes
con EH y se distinguen de las alteraciones visuoespaciales que est�n presentes en
otras demencias. Se manifiestan tanto en estadios iniciales como en los de moderado
deterioro cognitivo. Muestran alteraciones del procesamiento visuoespacial general,
de la integraci�n perceptivo-motora, de la manipulaci�n de la informaci�n espacial,
de la rotaci�n mental espacial, del sentido de la direcci�n, de la discriminaci�n
visuoespacial y de la percepci�n espacial egoc�ntrica, con una preservaci�n del
juicio visuoespacial. Algunos individuos son incapaces de reconocer caras.

Gen�tica
Descubrimiento del gen
En 1983, seis grupos de investigaci�n, entre los que destac� el de James Gusella,
consiguieron aislar el gen de la huntingtina. Esta enfermedad es una de las
primeras en las que los m�todos de gen�tica molecular ayudaron al descubrimiento de
un marcador de ADN ligado al gen, lo que permite realizar diagn�sticos
presintom�ticos e incluso prenatales de algunos individuos. La investigaci�n de
Gussella y colaboradores fue una de las primeras en tener �xito en el uso de RFLPs
(Polimorfismos en Longitud para Fragmentos de Restricci�n) para demostrar
ligamiento y fue con la enfermedad de Huntington.

Cromosoma 4
Al principio de la investigaci�n se intent� identificar el ligamiento con
marcadores proteicos en suero, pero no funcion�. Entonces, se encontr� una
poblaci�n considerablemente amplia que padec�a la enfermedad en la mayor�a de sus
miembros en Barranquitas y Lagunetas, aldeas venezolanas cercanas a la ciudad de
Maracaibo en Venezuela. Gracias a las muestras de ADN cedidas por sus miembros y a
la suerte (en esta �poca hab�a pocos marcadores polim�rficos de ADN disponibles) se
logr� encontrar un marcador. La sonda G8, que fue una de las que se utiliz�,
encontr� dos polimorfismos con la enzima de restricci�n Hind III. Se ha demostrado
la relaci�n entre la enfermedad y el locus marcador, y se ha establecido que la G8
mapea de 3 a 5 cM del gen de la huntingtina.

Gracias a este gran descubrimiento en la eficacia de los RFLPs en mapeo de genes de

enfermedades, cada d�a son m�s los trastornos monogen�ticos que se consiguen
localizar en una regi�n cromos�mica concreta. La importancia de esto radica en que
da la oportunidad, por primera vez en muchos casos, de hacer diagn�sticos
presintom�ticos o prenatales en los individuos en riesgo.

Gen de la huntingtina
Art�culo principal: Gen Huntingtin (HTT)
El gen de la huntingtina (HTT o IT15) se mape� f�sicamente en la banda m�s distal
del cromosoma 4 humano, determinando su localizaci�n en esa regi�n. Se trata de una
zona bastante complicada de estudiar porque est� muy pr�xima al tel�mero del brazo
corto del cromosoma. El gen se sit�a exactamente en 4p16.3. Esta regi�n es de
aproximadamente 1000 Kb y tiene un contenido g�nico potencial de unos 5000 genes de
los cuales se sospecha que 27 est�n relacionados con enfermedades. El gen de la
huntingtina produce una prote�na llamada �huntingtina� cuya funci�n se centra en la
neurog�nesis al ayudar en la orientaci�n de las crom�tidas hermanas4? y como
regulador de la apoptosis.5?

Tras conseguir aislar el gen, se encontr� una conexi�n con otras tantas
enfermedades hereditarias: el mecanismo de mutaci�n en todas ellas es la expansi�n
de repeticiones de trinucle�tidos. En la Enfermedad de Huntington, el aumento del
n�mero de tripletes en una posici�n concreta en el gen, es lo que diferencia al gen
mutado de la huntingtina del gen normal. En el extremo 5' del gen es donde se
localiza el grupo de tripletes que se repite (CAG). Los tripletes se sit�an en el
primer ex�n y codifican para el amino�cido glutamina. La prote�na normal es
polim�rfica para un segmento de poliglutamina. Las repeticiones de tripletes var�an
normalmente entre 8 y 35, siendo 35 lo que se considera un umbral y a partir de
aqu� se considera enfermedad. 35 es un umbral inexacto ya que hay casos
excepcionales en los que los niveles m�nimos de unos enfermos se superponen con los
niveles m�ximos de la enfermedad. Antes del umbral, podemos ver casos de n�meros
intermedios de repeticiones que pueden suponer una predisposici�n a padecer la
enfermedad (premutaci�n) en la siguiente generaci�n.

La prote�na huntingtina
El gen que codifica para la prote�na est� altamente conservado y se expresa de
forma ubicua en todo el cuerpo,6? durante el desarrollo cuando tiene un papel
esencial, y tambi�n en neuronas posmit�ticas y otros tipos celulares con o sin
origen neuronal.7? La prote�na se encuentra tanto en el n�cleo como en el
citoplasma y est� asociada con varios org�nulos y estructuras, entre ellas la red
de microt�bulos.7?

Adem�s, esta prote�na est� presente en altas concentraciones en c�lulas en

divisi�n, y est� asociada con prote�nas esenciales para la formaci�n y orientaci�n
del huso mit�tico, siendo las principales las que componen el complejo
dine�na/dinactina. Se ha observado que la ausencia de la prote�na huntingtina (o,
en su caso, la prote�na defectuosa) provoca la incapacidad de estos complejos
proteicos para orientar el huso.7?

Las prote�nas con regiones de poliQ excesivamente largas son propensas a malos
plegamientos y a formar cuerpos de inclusi�n por agregados amiloides. Estos cuerpos
de inclusi�n se han localizado tanto en el n�cleo como en el citoplasma de las
neuronas, y proyecciones neuronales del cuerpo estriado, c�rtex cerebral, cerebelo
y m�dula espinal.8?

Variaci�n de los s�ntomas de la enfermedad en funci�n del n�mero de repeticiones

del trinucle�tido CAG
Se ha encontrado que existe una correlaci�n negativa muy significativa entre la
edad de inicio de la enfermedad, definida como la edad a la que aparecen los
primeros des�rdenes bien definidos, y la longitud de las repeticiones CAG. Incluso,
se ha observado que aparece de forma cada vez m�s prematura con cada nueva
generaci�n, que hereda la enfermedad de alguno de los padres. Esto se explica
porque la DNA polimerasa, al replicar la regi�n de CAG, a�ade algunas repeticiones
m�s por defecto; por lo que cada generaci�n presenta un n�mero m�s elevado de
repeticiones y comienzan a experimentar los s�ntomas de la enfermedad a una edad
m�s temprana. Tambi�n hay una correlaci�n negativa, aunque menos significativa,
entre la longitud de dichas repeticiones y la edad del fallecimiento.9?

Anatom�a patol�gica
Diagram of a sideview of the brain and part of spinal cord, the front of the brain
is to the left, in the centre are orange and purple masses about a quarter of the
size of the whole brain, the purple mass largely overlaps the orange and has an arm
that starts at its leftmost region and forms a spiral a little way out tapering off
and ending in a nodule directly below the main mass
�rea del cerebro da�ada por EH � cerebro caudado y putamen (en rosa)
Desde el punto de vista anatomopatol�gico, se sabe que lo que sucede es una
degeneraci�n neuronal y que m�s en concreto comienza en las neuronas medianas (en
las neuronas espinosas medias), conserv�ndose las neuronas grandes. Se producen
da�os graves y visibles en el cuerpo estriado (en el n�cleo lenticular y el n�cleo
caudado) del cerebro, es decir, atrofia del cerebro en las zonas parietales,
frontal y en el t�lamo y el putamen principalmente. La corteza cerebral se mantiene
m�s o menos bien hasta que la enfermedad est� bastante avanzada y en lo que se
refiere a la corteza cerebelosa, no se ha visto que sufra da�o morfol�gico alguno.
Los movimientos involuntarios ponen de manifiesto la localizaci�n de da�os en el
sistema extrapiramidal. En resumen se puede decir que se produce una atrofia
cerebral caracterizada por muerte neuronal y gliosis.