E – 14-114

Osteomalacia
M.H. Lafage-Proust

La osteomalacia se caracteriza por un trastorno de la mineralización que provoca la acu-

mulación de matriz ósea recién formada no mineralizada. Afecta al esqueleto de forma
difusa y lo debilita, con aparición de fracturas o de fisuras espontáneas. A pesar de su
frecuencia relativamente escasa, la osteomalacia debe formar parte de los diagnósticos
que deben sospecharse ante un síndrome doloroso difuso sin un diagnóstico claro. Las
etiologías de la osteomalacia se clasifican en tres grandes grupos: un trastorno del meta-
bolismo de la vitamina D a cualquier nivel (hepático, digestivo, renal), sobre todo con
una carencia vitamínica, que es la causa más frecuente de osteomalacia; una pérdida
renal de fosfatos, que puede ser adquirida o hereditaria y que depende a menudo de
una anomalía del metabolismo del factor de crecimiento fibroblástico 23 (una hormona
de origen óseo que controla la excreción urinaria de fosfato). Por último, existen causas
infrecuentes relacionadas con una alteración local del proceso de mineralización ósea.
La osteomalacia carencial responde favorablemente al tratamiento.
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Palabras clave: Mineralización; Fracturas; Fisuras; Hipofosfatemia; Vitamina D; FGF23;

Histomorfometría ósea

Plan  Recuerdo fisiológico

■ Recuerdo fisiológico 1 Hormonas implicadas
Hormonas implicadas en la mineralización ósea 1
Reseña de la biología ósea en la osteomalacia 4
en la mineralización ósea
■ Signos clínicos 6 Vitamina D
Dolor óseo y fracturas 6 Síntesis y activación (Fig. 1, 2)
Deformaciones 6
La mayor parte de la vitamina D circulante proviene
Miopatía 6
de la síntesis cutánea a partir de un precursor y una
Manifestaciones articulares 6
cantidad minoritaria procede de la alimentación. La
■ Pruebas de imagen 6 exposición solar de la piel induce la transformación
Signos radiológicos 6 del 7-deshidrocolesterol (o provitamina D3 ) por los rayos
Tomografía computarizada y resonancia magnética 7 ultravioleta B (UVB) (290-315 nm) en previtamina D3 , que
Gammagrafía ósea 7 se isomeriza a continuación en vitamina D3 . De este
Densitometría ósea 7 modo, la concentración sérica de vitamina D varía con
■ Signos biológicos 7 las estaciones y la latitud (y, por tanto, con el grado de
■ Diagnóstico 8
insolación [1] ). La vitamina D3 pasa a la sangre y se trans-
Diagnóstico etiológico 8
porta al hígado gracias a la proteína transportadora de
Diagnóstico histomorfométrico 8
vitamina D (VDBP). La melanina es una pantalla solar
excelente y compite con el 7-deshidrocolesterol por los
■ Etiología 9 rayos UVB. Por ello, las personas de piel oscura requie-
Osteomalacia relacionada con un trastorno del ren más tiempo para sintetizar vitamina D3 que las de piel
metabolismo de la vitamina D 9 clara. La cantidad de 7-deshidrocolesterol almacenada en
Raquitismos u osteomalacias independientes de la la piel disminuye con el envejecimiento, lo que provoca
vitamina D 11 una clara reducción de la capacidad de síntesis cutánea
■ Tratamiento 14 de la vitamina D3 . La vitamina D de origen cutáneo suele
suponer alrededor del 90% de la vitamina D circulante.

EMC - Aparato locomotor 1

Volume 46 > n◦ 4 > diciembre 2013
http://dx.doi.org/10.1016/S1286-935X(13)65905-5
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 E – 14-114  Osteomalacia

Aportes alimentarios Piel

Intestino 7 deshidrocolesterol UV
solares
Vit D3

Hígado
25-hidroxilasa

25-OH-vit D
OH OH Riñón
OH

M
vit D/

eg
al
VDBP

in
a
OH
Receptor de
25(OH)vit D
la vitamina D
Célula diana OH
1α-hidroxilasa
OH
Acción OH OH
OH
OH genómica Calcitriol o 1,25(OH)
OH OH
o vitamina D
RXR nn
c ció mica
ADN A nó
? ge
OH Otros tejidos OH
OH Calcitriol
OH OH

Vaso 25(OH)vit D
1α-hidroxilasa

Figura 1. Metabolismo de la vitamina D (Vit D). La vitamina D se sintetiza en la piel o se absorbe por vía intestinal. Unida a su proteína
transportadora, pasa a la circulación general y, a continuación, se hidroxila en C25. En el riñón, se capta por un receptor, la megalina,
tras lo que se hidroxila en C1. Otros tejidos también son capaces de catalizar la hidroxilación en C1. El calcitriol formado de este modo
(o vitamina D biológicamente activa) puede ejercer su acción celular. UV: ultravioletas; VDBP: proteína transportadora de vitamina D;
ADN: ácido desoxirribonucleico.

Piel OH
2
2 5
OH
4

OH 5
1

OH
Intestino
25

OH

Riñón
2 4

OH
OH
25

OH

6
3

OH OH
OH
Hígado
Figura 2. Metabolismo de la vitamina D: datos bioquímicos. 1. 7-deshidrocolesterol; 2. vitamina D3 o colecalciferol; 3. vitamina D2 o
ergocalciferol; 4. 25(OH)D3 o calcidiol; 5. 24,25(OH)2 D3 ; 6. 1-25(OH)2 D3 o calcitriol.

2 EMC - Aparato locomotor

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La vitamina D3 (colecalciferol) de origen alimentario,
presente en los pescados grasos o en sus productos deriva-
dos, así como la vitamina D2 (ergocalciferol), contenida
en los hongos y las plantas, no presenta ninguna dife-
rencia de actividad biológica, pero su farmacocinética es
distinta (cf infra). En Francia, por ejemplo, la alimenta-
ción sólo aporta un promedio de 120-200 UI (3-5 mg) al
día, mientras que las necesidades son de 400-800 UI/día.
El aporte alimentario es crucial cuando la exposición
solar es insuficiente (confinamiento relacionado con la
edad o las costumbres culturales, clima, contaminación,
pigmentación cutánea, cremas fotoprotectoras, miedo al
melanoma, etc.). La vitamina D es liposoluble y requiere
un aporte de grasa en la alimentación para ser absorbida.
Se hidroxila en el hígado en posición 25 por la 25-
hidroxilasa-citocromo P 450 (o CYP2R1) y se transforma
en 25OH vitamina D (25OHD) o calcidiol. La actividad
de esta enzima hepática no presenta una regulación pre-
cisa. La 25OHD es la forma de almacenamiento y la
que se determina para evaluar un estado de carencia o
de intoxicación. Puede almacenarse en el tejido adiposo
subcutáneo y visceral [2] . Su semivida es de alrededor de
15 días en una persona de peso normal [3] . En las perso-
nas obesas, la concentración sérica de 25OHD es menor
a la de las personas con peso normal y muestra una
correlación negativa con el índice de masa corporal [4] .
La 25OHD se transporta en la sangre unida a la pro-
teína transportadora (VDBP) hasta el riñón. La 25OHD
unida a la VDBP se filtra en el glomérulo y se reabsorbe
por las células tubulares gracias a un receptor denomi-
nado megalina, que permite su endocitosis. Los ratones
con deficiencia de megalina presentan osteomalacia [5] .
En el riñón, el carbono en posición 1 de la 25OHD se
hidroxila por la 25-hidroxi-vitamina D-1-alfa hidroxilasa
(o CYP27b1), lo que da lugar a la formación de 1,25(OH)2
vitamina D o calcitriol. El riñón produce la mayor parte
del calcitriol circulante; sin embargo, muchas células o
tejidos del organismo, como los monocitos, piel, pla-
centa, hueso, paratiroides, páncreas, ganglios linfáticos,
pulmón y glándulas suprarrenales, también expresan esta
enzima. Su papel en la homeostasis del calcio se des-
conoce y es posible que sólo la utilización local de
vitamina D activada directamente en el tejido constituya
el papel esencial de esta síntesis extrarrenal. Sin embargo,
se ha demostrado que las personas anéfricas pueden
aumentar su calcitriol sérico tras una suplementación de
25OHD [6] .
Regulación
La parathormona (PTH) estimulada durante una dismi-
nución de la calcemia induce la 1-␣-hidroxilasa renal y
activa de este modo la formación de calcitriol. La hiper-
fosfatemia disminuye la actividad de la 1-␣-hidroxilasa
renal directamente y mediante el factor de crecimiento
fibroblástico 23 (FGF23) (cf infra). El calcitriol se inactiva
por otra enzima renal (CYP24A1), por una hidroxilación
en 24 [7] , cuya actividad también se estimularía por el
FGF23.
Modo de acción y efectos
La vitamina D estimula la absorción intestinal del cal-
cio al aumentar la expresión de moléculas implicadas en el
trasporte de calcio intracelular (calbindina) y transmem-
brana (TRVP6) [8] . También incrementa la absorción de
fosfato en el yeyuno y el íleon. El calcitriol también es
un inhibidor potente de la síntesis del ácido ribonucleico
(ARN) mensajero de la pre-pro-PTH, lo que constituye una
retroalimentación negativa sobre la PTH, que estimula su
síntesis. Las células óseas poseen receptores de vitamina D.
El calcitriol participa en la diferenciación osteoclástica [9] .
Aunque la vitamina D es indispensable para la mineraliza-
ción de la matriz ósea sintetizada por los osteoblastos, su
papel activo en el proceso de mineralización, con inde-
pendencia del que ejerce sobre la absorción intestinal
de los minerales, no se ha demostrado. Los ratones con
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Osteomalacia  E – 14-114
deficiencia del receptor de la vitamina D presentan una
osteomalacia grave que se corrige por la suplementación
de calcio en la alimentación [10] . En cambio, en situacio-
nes en las que la calcitriolemia es muy elevada, se observa
paradójicamente la existencia de una osteomalacia his-
tológica. Esto se debe probablemente al hecho de que
el calcitriol estimula la síntesis de ciertas proteínas de la
matriz ósea, inhibidoras de la mineralización [11] .
Su modo de acción es doble. La vitamina D es, ante
todo, una hormona esteroidea y tiene una acción deno-
minada «genómica». Atraviesa la membrana plasmática
y se une a un receptor específico (VDR), que tiene una
afinidad 1.000 veces superior por el calcitriol que por
la 25OHD. El par VDR-vitamina D se heterodimeriza
con el receptor X de los retinoides, atraviesa la mem-
brana nuclear y se fija en las secuencias promotoras
del ácido desoxirribonucleico de genes diana y, de este
modo, regula la transcripción de su ARN mensajero. Por
otra parte, se ha demostrado in vitro que la 25OHD
puede activar directamente el VDR, con independencia
del calcitriol [12] . La vitamina D también puede inducir la
activación de las vías de señalización de forma indepen-
diente de su receptor nuclear [13] (acción «no genómica»),
cuyo papel en la homeostasis del calcio aún no está bien
precisado.
Factor de crecimiento fibroblástico 23
(Fig. 3)
Síntesis y metabolismo
El FGF23 es una hormona secretada por los osteoblastos
y, sobre todo, por los osteocitos [14] . El FGF23 se glucosila
por la enzima GALNT3, lo que condiciona su actividad
biológica. A concentraciones fisiológicas, el FGF23 se une
a los receptores de FGF (FGFR) 1, 3 y 4, sólo cuando estos
están asociados a un correceptor, denominado Klotho,
que es una proteína transmembrana que puede escindirse
de la membrana y circular por la sangre. Los fenotipos de
los ratones deficientes en FGF23 o en Klotho son similares
(fosfatemia y calcitriolemia elevadas asociadas a calcifi-
caciones tisulares), lo que sugiere que la mayoría de las
características de la deficiencia de Klotho se deben al défi-
cit de señalización del FGF23. De forma paradójica, estos
ratones presentan una osteomalacia marcada [15, 16] , que
puede estar relacionada con la hipercalcitriolemia y un
exceso de expresión de osteopontina en el tejido óseo [17]
dependiente de la PTH.
La síntesis de FGF23 se estimula por el aumento de
la fosfatemia, pero también por el calcitriol y, proba-
blemente, por la PTH [18] , pero esto es controvertido [19] .
Además, la esclerostina, otra proteína osteocítica que
inhibe la vía que favorece la formación ósea Wnt, sería
el factor intermedio mediante el cual la PTH controlaría
la expresión osteocítica de FGF23 [20] . El FGF23 se inactiva
por escisión enzimática.
Efectos
El FGF23 es una fosfatonina: su papel esencial es
aumentar la excreción urinaria de fosfato en el túbulo
proximal mediante la inhibición de la expresión de
los cotransportadores de sodio-fosfato de tipo II, NPT2a
y NPT2c. Además, el FGF23 reduce la cantidad dis-
ponible de 1,25(OH)2 D, debido a la inhibición de la
25-hidroxi-vitamina D-1-␣-hidroxilasa que la sintetiza y
de la estimulación de la 24-hidroxilasa en los túbulos
renales que la destruye [7] . Como dato interesante, la
interrupción, en ratones, de la vía de señalización del
calcitriol (por inactivación del VDR o de la 25-hidroxi-
vitamina D-1-␣-hidroxilasa) suprime la mayoría de los
efectos de la inactivación de FGF23 o de Klotho sobre
el metabolismo mineral [21] . Por último, el FGF23 dismi-
nuye la secreción de PTH [22] , efecto que desaparece en
la insuficiencia renal crónica debido a que las glándulas
paratiroides pierden los receptores FGFR1 [23] .
3
 E – 14-114  Osteomalacia

fosfatemia
– + +

+ Calcemia

1-α-hidroxilasa – FGF23 – PTH – Calcemia

1,25(OH)2D + +

+
Excreción urinaria de P4 Reabsorción osteoclástica

Absorción digestiva del P4 Reabsorción tubular del Ca

y del Ca alimentarios

Figura 3. Metabolismo del calcio y del fosfato. En caso de hiperfosfatemia, el hueso secreta el factor de crecimiento fibroblástico (FGF)
23, que induce la excreción urinaria del fosfato, al igual que hace la parathormona (PTH). El calcitriol (1,25(OH)2 D) sintetizado por el riñón,
gracias a la 1-alfa hidroxilasa aumenta la absorción intestinal del calcio (Ca), estimula la producción ósea de FGF23 e inhibe la síntesis de
PTH. El FGF23 inhibe la síntesis de calcitriol por el riñón. La PTH, inducida por una hipocalcemia, activa la síntesis de calcitriol por el riñón,
que aumenta la absorción intestinal de calcio y de fosfato (PO4 ), aumenta la reabsorción tubular de calcio y estimula la reabsorción ósea
osteoclástica. También incrementa la excreción urinaria de fosfato, al igual que realiza el FGF23.

Reseña de la biología diámetro interno tras la administración de clorhidrato de

ósea en la osteomalacia
Síntesis y mineralización de la matriz ósea
Actividades celulares
El hueso es un tejido sumido en un proceso de constante
recambio, denominado remodelación ósea, en la que par-
ticipan células osteogénicas (los osteoblastos) y células
que reabsorben la matriz ósea mineralizada (los osteoclas-
tos), cuyas actividades están acopladas en el tiempo y en
el espacio [24] . Después de una fase de activación, un grupo
de osteoclastos aparece en la superficie de una trabécula,
reabsorbe la matriz ósea y forma una «laguna». Des-
pués de una fase transitoria denominada de «reversión»,
un grupo de osteoblastos ocupa su lugar en el seno de
la laguna formada previamente por los osteoclastos y
deposita un tejido esencialmente colágeno denominado
tejido osteoide. La velocidad de esta aposición varía en
el tiempo: al principio es muy rápida (2-3 ␮m/día) y des-
pués se frena de forma progresiva hasta el final de la fase
de formación. La morfología de los osteoblastos sigue este
cambio: al principio son cuboides y se aplanan a medida
que la laguna se rellena, hasta convertirse en células bor-
deantes. Después de un período de tiempo de 15-30 días
en un adulto sano, esta matriz se mineraliza por depósito
progresivo de cristales de apatita cálcica en el interior de
las fibras de colágeno. Este proceso es la mineralización
primaria. Al final de una secuencia de remodelación y si
no hay fenómenos patológicos, el balance tisular es nulo
y la laguna excavada por los osteoclastos se rellena con
matriz mineralizada, que forma una unidad estructural u
osteón. La duración total del período de formación es del
orden de 150 días en un adulto sano. La mineralización
secundaria se produce después por acumulación progre-
siva de mineral en la matriz, una vez que los osteoblastos
se han sustituido por células bordeantes. Dura varios
meses, incluso varios años. La osteomalacia sólo concierne
a los trastornos de la mineralización primaria [25] .
Histomorfometría ósea cuantitativa
Esta técnica permite medir la mineralización. Se rea-
liza sobre una biopsia ósea de cresta ilíaca cerca de la
espina ilíaca anterosuperior con un trocar de 8 mm de
tetraciclina (25 mg/kg/día) antes de la biopsia. La tetraci-
clina, que tiene afinidad por el calcio libre, se deposita
en la unión entre el tejido osteoide y el tejido minerali-
zado, denominada «frente de mineralización» y tiene la
propiedad de emitir una fluorescencia amarilla cuando se
observa con luz UV. Dos tomas de tetraciclina con 15 días
de intervalo provocan la presencia de dos marcados fluo-
rescentes en la superficie del hueso, correspondientes a
la progresión del frente de mineralización entre las dos
tomas de tetraciclina. La muestra se analiza sin descalcifi-
car. Los cortes se tratan mediante tinciones que permiten
diferenciar el hueso mineralizado del tejido osteoide y
visualizar las células óseas. A continuación, se presentan
los parámetros medidos (los que aparecen entre paréntesis
corresponden a la nomenclatura internacional).
Parámetros estáticos. Las superficies osteoides
(OS/BS) representan el porcentaje de superficies óseas
trabeculares recubiertas de tejido osteoide. Su extensión
varía con la edad y el sexo, y depende, por una parte,
del retraso de la mineralización y, por otra, del número
de unidades de remodelación que están activas en el
momento en el que se realiza la biopsia.
El grosor medio del tejido osteoide (OT) depende tanto
de la velocidad a la que los osteoblastos depositan la
matriz de colágeno como de la velocidad a la que esta
matriz se mineraliza. En el hueso sano, este grosor varía
en un corte de un ribete osteoide a otro, dependiendo de si
el corte para por una zona del osteón donde la aposición
está en plena actividad (10-15 ␮m) o a punto de finali-
zar (4-6 ␮m). El grosor medio normal (medido en todos
los ribetes osteoides de cinco cortes no secuenciales) es
menor de 13 ␮m.
El volumen osteoide (OV/BV) es el porcentaje de hueso
trabecular ocupado por tejido osteoide. Depende tanto
de las superficies osteoides como del grosor de los ribetes
osteoides.
Parámetros dinámicos. La velocidad de mineraliza-
ción (MAR) es la distancia media entre dos marcas de
tetraciclina (normal: 0,72 ± 0,12 ␮m/día).
Las superficies mineralizantes (MS/BS) son el porcentaje
de superficies óseas trabeculares que presentan un mar-
cado con tetraciclina. Su extensión varía con la edad y el
sexo.

4 EMC - Aparato locomotor

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Nucleótidos
Colágeno Pirofosfato
ANKH
Pirofosfato
Pirofosfato
TNAP
Fosfato Fosfato
Pit1
Figura 4. Mecanismos moleculares que controlan la concen-
tración de fosfato extracelular disponible para la mineralización.
El osteoblasto expresa en su membrana una fosfatasa alcalina
(TNAP) que hidroliza el pirofosfato en fosfato. El pirofosfato
inhibe la mineralización del colágeno, mientras que el fos-
fato la estimula. El pirofosfato se sintetiza por una ectoenzima
ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa (ENPP1) a partir de
nucleótidos como el ATP. La proteína ANKH se encarga del trans-
porte transmembrana del pirofosfato. Pit 1 es un transportador
de fosfato.
El retraso de mineralización (MLT, mineralization lag
time) es el número de días entre la aposición osteoide
y el inicio de la mineralización, que normalmente es
de 24 ± 7 días. Se calcula según la fórmula: MLT = OT /
[(MS/BS OS/BS) × MAR]. Por tanto, un incremento del
retraso de mineralización (aumento del MLT) induce una
acumulación de osteoide (aumento de OT y de OV/BV).
Éste es el rasgo característico de la osteomalacia.
La velocidad de formación ósea (BFR/BS) representa
la cantidad de tejido óseo mineralizado depositado por
unidad de superficie de tejido óseo y por día: BFR/BS =
(MS/BS × MAR) /100 en ␮m3 /␮m2 /día.
Mecanismos moleculares
de la mineralización (Fig. 4, 5)
La mineralización de la matriz colágena no es en abso-
luto un proceso pasivo. Está sujeta a una regulación muy
fina por un sistema de proteínas celulares que controlan
las concentraciones extracelulares locales de fosfato y de
proteínas matriciales, que regulan el depósito de mine-
rales. La mineralización se debe a un equilibrio entre los
factores que inhiben o promueven el depósito de mine-
ral en la matriz. Debido a las altas concentraciones de
fosfato existentes en todos los compartimentos de alma-
cenamiento de calcio, se requieren inhibidores para evitar
la precipitación de fosfato de calcio en un momento o en
un lugar inapropiado.
Control de la concentración extracelular de fosfato
(Fig. 4)
El fosfato inorgánico es un promotor de la mineraliza-
ción y el pirofosfato (PPi) es un inhibidor del crecimiento
cristalino. La fosfatasa alcalina no específica de tejido
(TNAP) es una enzima situada en la membrana de los
osteoblastos que hidroliza el PPi en fosfato. La proteína
de membrana ANK transporta el PPi del citosol hacia el
espacio extracelular, mientras que Pit1 (transportador de
fosfato dependiente del sodio de tipo III) transporta el
fosfato del medio extracelular hacia el medio intracelu-
lar. La enzima ecto-nucleótido pirofosfato/fosfodiesterasa
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Osteomalacia  E – 14-114
PTH
FGF1
Vit D SOST ASARM
PHEX
ASARM
ENPP1
PHEX
VDR ARN FGF23
ADN
DMP-1
ASARM
FGF23
Excreción urinaria
del fosfato
Figura 5. Papel del osteocito en la mineralización ósea. El
osteocito es el principal responsable de la síntesis del factor de
crecimiento fibroblástico (FGF) 23 bajo la dependencia del recep-
tor de FGF. Esta síntesis se estimula por la vitamina D (Vit D)
mediante el receptor intracelular de la vitamina D (VDR). La
parathormona (PTH) también sería un factor de estimulación del
FGF23, bien directamente o bien mediante la inhibición de la
acción inhibidora de la esclerostina sobre el FGF23. El osteocito
sintetiza la proteína de la matriz dentinaria 1 (DMP-1) que inhibe
el FGF23. La proteína PHEX (gen regulador del fosfato con homo-
logías con las endopeptidasas en el cromosoma X) es una enzima
de membrana que se une a los péptidos ASARM y los inhibe. Los
ASARM son los productos de la escisión de ciertas proteínas no
colágenas de la familia SIBLINGS (acrónimo inglés de pequeñas
glucoproteínas que interactúan con el ligando de unión a inte-
grina) de la que forma parte DMP-1. Si PHEX está mutada e
inactiva, la cantidad de FGF23 sintetizada aumenta. Además, los
péptidos ASARM tienen una actividad hiperfosfaturiante propia.
ARN: ácido ribonucleico; SOST: esclerostina.
(ENPP1) es capaz de generar pirofosfato por escisión de
nucleótidos. ANK, ENPP1 y TNAP son reguladas por la
vitamina D [26] .
Proteínas SIBLINGS, péptidos ASARM y PHEX (Fig. 5)
La familia de proteínas denominadas SIBLINGS (acró-
nimo inglés de pequeñas glucoproteínas que interactúan
con el ligando de unión a integrina), cuyos genes se
encuentran agrupados en el locus 4q22 del cromosoma 4,
denominado grupo óseo, incluye, entre otras, las proteí-
nas MEPE (fosfoglucoproteína extracelular de la matriz),
DMP-1 (proteína de la matriz dentinaria 1), la osteopon-
tina y la sialoproteína ósea (BSP). Estas proteínas tienen
una afinidad por el mineral y desempeñan un papel
complejo que aún no está totalmente dilucidado en la
mineralización ósea.
Las proteínas MEPE y DMP-1 contienen en su por-
ción C-terminal motivos peptídicos ricos en serina y en
ácido aspártico, denominados ASARM, que se liberan por
escisión enzimática. Se trata de inhibidores locales de
la mineralización ósea que también tienen una acción
sistémica. Durante su liberación a la circulación gene-
ral, se comportan como una fosfatonina y aumentan
la excreción urinaria de fosfato. Además, en el hueso,
DMP-1 frena la síntesis de FGF23: los ratones deficientes
en DMP-1 tienen concentraciones séricas de FGF23 muy
elevadas y presentan osteomalacia debido a una hipofos-
fatemia intensa [27] . El mecanismo de este control aún no
se conoce con detalle, pero se sabe que el receptor FGFR1
está implicado [28] . La expresión de DMP-1 se ve estimu-
lada por la PTH, probablemente mediante la inhibición
de la esclerostina, una proteína osteocítica que controla
la formación ósea.
5
 E – 14-114  Osteomalacia
El gen regulador del fosfato con homologías con las
endopeptidasas en el cromosoma X (PHEX) codifica una
endopeptidasa descubierta en 1995 y se expresa, entre
otras, por la línea osteoblástica. Su mutación provoca un
raquitismo hipofostatémico ligado al X [29] . PHEX tiene
una afinidad por MEPE, DMP-1 y la osteopontina, así
como por los péptidos ASARM antes o después de la
escisión de su proteína madre. PHEX también puede
hidrolizar los péptidos ASARM y bloquea su actividad anti-
mineralizante. Los ratones que presentan una mutación
inactivadora de PHEX tienen osteomalacia y presentan
concentraciones séricas elevadas de FGF23 y de MEPE.
 Signos clínicos
Las manifestaciones clínicas de la osteomalacia tienen
una intensidad variable y dependen de su etiología y de la
edad a la que aparecen. Se observan los síntomas clásicos:
dolor óseo difuso, a menudo relacionado con fracturas o
fisuras, así como debilidad muscular relacionada con la
miopatía proximal que provoca una dificultad evidente
para la marcha. La clásica marcha anserina (penguin gait
de los anglosajones) puede deberse a la asociación de la
miopatía y de la afectación ósea de la pelvis o de los fému-
res, y es una característica constante de los casos graves de
osteomalacia. En los pacientes ancianos, los signos clíni-
cos de osteomalacia pueden ser discretos o parecidos a los
de la osteoporosis. Las deformaciones se observan cuando
la enfermedad se instaura en la infancia o la adolescencia
o en adultos jóvenes.
Dolor óseo y fracturas
El dolor óseo suele ser difuso y simétrico, con agrava-
ción al caminar. Se localiza primero en la columna lumbar
y después se extiende a la pelvis, a las caderas y a las cos-
tillas. En la exploración física, la palpación de los relieves
óseos, sobre todo la presión esternal, costal y de la cara
anterior de las tibias, puede ser dolorosa. Estos fenómenos
se observan sobre todo en las osteomalacias relacionadas
con una carencia de vitamina D, pero están ausentes en los
pacientes con hipofosfatemia ligada al X, probablemente
porque hay menos lesiones corticales.
Las fracturas se producen, por una parte, debido a la
acumulación del tejido osteoide. El riesgo de fractura
sobreviene cuando el volumen osteoide es superior al 20%
si el volumen óseo es normal, pero puede aumentar si los
pacientes ya han perdido hueso trabecular debido a una
osteoporosis asociada. Por otra parte, en las osteomalacias
carenciales, el hiperparatiroidismo secundario aumenta la
porosidad cortical, lo que provoca una mayor fragilidad
ósea.
Las fracturas son más proximales y más numerosas en
la osteomalacia que en la osteoporosis. Pueden ser espon-
táneas y no siempre son sintomáticas. Caracterizan sobre
todo las formas del adulto porque en los niños los huesos
son más «blandos» que frágiles, de modo que las deforma-
ciones son más frecuentes. Se producen en las ramas ilio
e isquiopúbicas, las costillas, el tercio superior del fémur,
pero también en los metatarsianos, en el calcáneo y en el
tercio inferior de la tibia. Algunas localizaciones son muy
sugestivas del diagnóstico de osteomalacia, como la fisura
de la escápula o la fractura de la diáfisis femoral. La frac-
tura espontánea del esternón sólo se ha descrito en las
osteomalacias del adulto o en los mielomas. Sin embargo,
en ocasiones, puede tratarse de fracturas más frecuentes,
como una fractura vertebral o una fractura del extremo
superior del fémur, sobre todo si la osteomalacia se asocia
a osteoporosis.
La prevalencia de la osteomalacia carencial en los
pacientes que presentan una fractura del cuello del fémur
es muy variable según las series y depende de la población
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estudiada y de los criterios considerados por los autores
para el diagnóstico histológico de la osteomalacia. Varía
del 16% en un estudio escandinavo [30] al 65% en un estu-
dio indio [31] , con cifras de menos del 2% en un estudio
realizado con 1.000 pacientes británicos [32] y del 16% en
otro estudio inglés, donde aumentaba con la edad (30%
de osteomalacia en mayores de 90 años) [33] .
Deformaciones
Se pueden observar deformaciones en las formas gra-
ves, que en la actualidad son excepcionales: tórax en
«campana» o en «violín», esternón en «quilla», deforma-
ciones de los miembros inferiores con genu valgo o varo.
Miopatía
La célula muscular esquelética es una célula diana de
la vitamina D y el envejecimiento disminuye sus capaci-
dades de respuesta a dicha vitamina. La incidencia de la
miopatía en la osteomalacia es del 10-90%, dependiendo
de la duración de evolución antes del tratamiento de la
enfermedad. La sensación de debilidad muscular es su
síntoma inicial más frecuente. La gravedad de la afecta-
ción oscila de un déficit muscular detectable sólo durante
una exploración física atenta, como un signo discreto
del taburete, a una impotencia funcional extrema [34] . No
se observan fasciculaciones musculares aunque el tono
puede estar alterado. Los reflejos osteotendinosos son nor-
males o exaltados. El estudio histológico muestra una
reducción del diámetro de las fibras con una pérdida pre-
ferente de las de tipo II sin especificidad [35] . Las enzimas
musculares son normales. Los mecanismos de esta miopa-
tía son múltiples: exceso de PTH y, por otra parte, déficit de
vitamina D. La hipofosfatemia puede ser responsable en
parte de la miopatía, pues esta última desaparece cuando
se corrige este trastorno metabólico.
Manifestaciones articulares
Las artropatías degenerativas de los miembros inferiores
de tipo artrósico se deben a las malformaciones que se pro-
ducen durante el crecimiento y, en la mayoría de los casos,
se observan en los raquitismos vitaminorresistentes.
La algodistrofia, que puede complicar o no una fisura,
puede ser un modo revelador de una osteomalacia [36] .
 Pruebas de imagen
Signos radiológicos (Fig. 6)
Los signos radiológicos de las osteomalacias vitami-
norresistentes se describen más adelante (cf infra).
Radiografías simples
Cuando la osteomalacia es generalizada, se caracte-
riza por una desmineralización ósea que suele describirse
como una trama ósea difusa, algodonosa, como una
«radiografía de mala calidad». Se pueden observar múl-
tiples vértebras bicóncavas.
La lesión más característica, pero no patognomónica
de la osteomalacia es la fisura o estría de Looser-
Milkmann [36] . Se trata de una solución de continuidad
cortical que aparece como una zona clara, estrecha y
rodeada por un ribete de condensación, perpendicular al
eje del hueso. La localización y el carácter múltiple y simé-
trico de estas fisuras sugieren con fuerza el diagnóstico de
osteomalacia. Se sitúan en las escápulas, las costillas, las
ramas pubianas y el extremo superior del cuello del fémur.
El callo de reparación suele estar ausente. En otros casos,
el tipo de fractura es más banal y puede confundirse con
 Osteomalacia  E – 14-114

A B

C D
Figura 6. Signos gammagráficos y radiológicos de la osteomalacia.
A. Gammagrafía ósea de un paciente con osteomalacia que presenta múltiples fisuras costales (flechas), de los cuellos femorales (puntas
de flechas) y de una rama isquiopúbica.
B. Estría de Looser en el cuello femoral (punta de flecha).
C. Resonancia magnética (gadolinio). Fisura de los dos cuellos femorales (puntas de flechas).
D. Resonancia magnética de una fisura de la zona anterior del calcáneo (punta de flecha). Esta fisura no era visible en las radiografías
simples.

una osteoporosis: fractura vertebral o del cuello del fémur,
fisura del calcáneo, del pilón tibial o de un metatarsiano.
El riesgo de fractura aumenta con la cantidad de tejido
osteoide (no mineralizado y, por tanto, poco resistente
desde el punto de vista biomecánico). Es muy elevado si
el volumen de osteoide supera el 20%. En las osteomala-
cias muy evolucionadas, se observan signos asociados de
hiperparatiroidismo secundario, como reabsorción de los
penachos falángicos y erosiones subperiósticas.
Tomografía computarizada
y resonancia magnética (Fig. 6)
Pueden ser útiles en el diagnóstico positivo de la fisura o
de la fractura si ésta no es visible en las radiografías simples
y la clínica no permite realizar el diagnóstico [37] .
Gammagrafía ósea (Fig. 6)
Los pacientes con osteomalacia florida suelen tener
múltiples focos de hipercaptación en la gammagrafía, de
los que algunos corresponden a focos de fisuras o de frac-
turas en fase de consolidación [38] . Las zonas de captación
costales escalonadas y alineadas son bastante sugestivas,
así como las zonas de captación del borde interno de las
escápulas y de las ramas pubianas de forma bilateral y
simétrica. A este aspecto se puede sobreañadir una imagen
con patrón de «superscan» (aumento difuso de la capta-
ción del tecnecio) relacionado con el hiperparatiroidismo
secundario. Cuando no hay datos clínicos y biológicos, el
aspecto de esta gammagrafía puede llevar al diagnóstico
erróneo de metástasis óseas múltiples [39] .
Densitometría ósea
Debido a la disminución de la cantidad de mineral en
el seno del tejido óseo, la densitometría ósea lumbar y
femoral, medida mediante absorciometría de rayos X de
energía dual suele ser baja, con una puntuación T clara-
mente inferior a –2,5, incluso muy baja (hasta de –6) [40] .
 Signos biológicos
Los signos biológicos observados durante una osteoma-
lacia dependen, sin duda, de su etiología y de su estado
de evolución. Se resumen en el Cuadro 1.
La hipocalcemia (<2,2 mmol/l) se observa en las osteo-
malacias carenciales en el 60-70% de los casos según las
series, pero no está presente en las osteomalacias relacio-
nadas con un trastorno del metabolismo del fósforo. La
hipocalcemia suele ser transitoria, porque se corrige ense-
guida por el hiperparatiroidismo secundario. Por tanto, la
ausencia de hipocalcemia nunca debe hacer que se des-
carte una osteomalacia.
La hipofosfatemia (<1 mmol/l) se observa en cerca de la
mitad de los casos en las osteomalacias carenciales, pero
puede estar ausente en la insuficiencia renal. La hipofos-
fatemia está presente por definición en las osteomalacias
asociadas a un trastorno del metabolismo del fosfato.

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 E – 14-114  Osteomalacia
Cuadro 1.
Anomalías biológicas en las distintas formas etiológicas de osteomalacia.
Carencia de Raquitismo Raquitismo Paraneoplásica
vitamina D vitaminodepen- vitaminorresis-
diente de tente ligado
tipo II al X
↓oN ↓ N N ↓
↓oN ↓ ↓ ↓↓↓
↑↑ ↑↑ ↑ ↑↑
N N N N
↓↓ N N N No
↓↓ ↓↓ N N
↑ ↑↑ N N
N N ↑↑ ↑↑↑↑
PTH: parathormona; FGF: factor de crecimiento fibroblástico.
La hipocalciuria (<2 mmol/día) es un signo precoz de
carencia de vitamina D. En presencia de insuficiencia
renal, este parámetro carece de valor diagnóstico. Se debe
medir la calciuria de 24 horas, que refleja mejor la reserva
de calcio, mientras que la calciuria en ayunas refleja
sobre todo la reabsorción osteoclástica. Sin embargo, en
personas mayores, no siempre es fácil de realizar. Esta
hipocalciuria tiene dos orígenes: por una parte, se rela-
ciona con la disminución de la cantidad de calcio filtrado
(debido a una reducción de la absorción intestinal del cal-
cio) y con un incremento de la reabsorción tubular del
calcio, debido al hiperparatiroidismo secundario.
La disminución de la 25OHD sérica (<10 ng/ml) es cons-
tante en las osteomalacias carenciales, porque la 25OHD
es el mejor reflejo de la reserva vitamínica. La osteomala-
cia se desarrolla cuando la concentración sérica de 25OHD
es menor de 25 nmol/l de forma prolongada [41] . El calci-
triol sérico es bajo o normal [42] , dependiendo de las series
y la etiología de la osteomalacia. En la práctica corriente,
su determinación carece de utilidad si se sospecha una
osteomalacia carencial.
El hiperparatiroidismo secundario solo se observa en
la osteomalacia relacionada con un trastorno del metabo-
lismo de la vitamina D. En la mayoría de los casos, aparece
cuando la 25OHD sérica es inferior a 30 ␮g/l. Agrava la
hipofosfatemia porque provoca una disminución de la
reabsorción tubular de fosfato y tiene una acción perju-
dicial sobre el tejido óseo, pues es un estímulo potente de
la reabsorción osteoclástica.
El FGF23 sérico se puede medir en la actualidad
mediante análisis de inmunoabsorción ligada a enzimas
(ELISA). Se puede determinar la forma intacta activa o
sus fragmentos inactivos. Esta determinación se realiza en
caso de diabetes fosfatúrica no explicada.
La elevación de la fosfatasa alcalina total es un signo
biológico clásico y fiable cuando no existe una hepatopa-
tía, pero es poco sensible. Por desgracia, se han realizado
pocos trabajos sobre la aportación de los marcadores
bioquímicos de remodelación ósea en el diagnóstico de
la osteomalacia a nivel individual. Demiaux et al han
demostrado que la concentración de osteocalcina (un
marcador de actividad osteoblástica) es el doble como
promedio en un grupo de pacientes con osteomalacia res-
pecto a controles sanos [43] . En esta serie, la osteocalcina
correlaciona con parámetros osteoides estáticos (OS/BS
y OV/BV), pero no con parámetros dinámicos como la
MAR o la BFR/BS. La osteocalcina presenta una correlación
negativa con las cifras de 25OHD, pero no con las de cal-
citriol. En otro estudio, Hoshino et al [44] han comparado
varios marcadores séricos en pacientes con osteomalacia
y en otras enfermedades óseas metabólicas (osteodistrofia
renal, osteoporosis, hiperparatiroidismo primario). Parece
que la fosfatasa alcalina ósea es más discriminativa en la
osteomalacia que la osteocalcina y el propéptido carbo-
xiterminal del colágeno de tipo I (P1CP). Los marcadores
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Insuficiencia Acidosis tubular Hipofosfatemia
renal
No↓ N
↑ ↓ ↑
↑↑ ↑↑ ↓↓↓
↓, N o ↑ ↓↓ N
N N
↓o0 No↑ N
↑↑ o N ↑oN No↑
↑↑ N N
de la reabsorción [45] están aumentados cuando existe un
hiperparatiroidismo secundario. En la osteomalacia hipo-
fosfatémica, la fosfatasa alcalina también es el marcador
más sensible del trastorno de la mineralización [46] .
 Diagnóstico
En los pacientes mayores, los signos clínicos y radio-
lógicos pueden confundirse en ocasiones con una
osteoporosis, y no están presentes todos los signos bio-
lógicos. A partir de los datos recopilados en pacientes con
osteoporosis o con osteomalacia y en quienes se realiza-
ron biopsias óseas, se ha propuesto una escala diagnóstica
que permite descartar la osteoporosis y la osteomalacia.
Esta escala permite reservar la biopsia ósea a las formas
cuya etiología es incierta [47] . Los signos biológicos más
sensibles son la hipocalciuria y el aumento de las fosfata-
sas alcalinas totales, mientras que el signo biológico más
específico (aunque el menos sensible) es la hipofosfate-
mia.
Diagnóstico etiológico (Fig. 7)
El doble marcado del hueso con tetraciclina, que se rea-
liza antes de la biopsia ósea, permite confirmar el trastorno
de la mineralización. En ausencia de datos histodinámi-
cos, sólo se puede constatar un estado de hiperosteoidosis
que existe en la osteomalacia, pero que también está pre-
sente en el hiperparatiroidismo o la enfermedad de Paget,
enfermedades en las que el aumento de los valores de los
parámetros de formación estáticos se debe al incremento
del número de unidades de remodelación en actividad,
sin que existan trastornos de la mineralización.
Diagnóstico histomorfométrico
Los criterios diagnósticos de la osteomalacia son un
incremento del grosor del ribete osteoide (OT) y un
aumento del volumen osteoide (OV/BV) (Fig. 7A) aso-
ciados a un incremento del retraso de mineralización
(MLT) [48] . Este aumento del MLT se relaciona con una dis-
minución de la velocidad de mineralización (MAR) y de
la relación existente entre la extensión de las superficies
mineralizantes (MS/BS). La velocidad de mineralización
puede reducirse hasta el punto de que los dos marcados
con tetraciclina se fusionen (Fig. 7B). La consecuencia
tisular es la reducción de la velocidad de formación ósea
(BFR/BS). Una disminución aislada de la MAR sin acumu-
lación de osteoide no es sinónimo de osteomalacia, pues
se puede observar en la osteopatía adinámica que existe en
la insuficiencia renal, lo que refleja una profunda depre-
sión de la aposición osteoblástica. Parfitt ha descrito varias
formas histológicas de osteomalacia cuya clasificación se
 Osteomalacia  E – 14-114

A B C

D E F
Figura 7. Signos histológicos de osteomalacia. Antes (A-C) y después (D-F): tratamiento con vitamina D en el mismo paciente.
A. Acumulación de tejido osteoide no mineralizado (en rosa, flechas). 1. Médula ósea; 2. tejido óseo mineralizado en verde. Tinción de
Goldner, ×100.
B. Marcados con tetraciclina observados con luz ultravioleta. Los marcados están superpuestos (flechas).
C. Marcados con tetraciclina observados con luz ultravioleta: las lagunas y los canalículos osteocíticos son poco visibles (flechas), ×400.
D. Desaparición de los ribetes osteoides gruesos (flecha). Tinción de Goldner, ×100.
E. Marcados con tetraciclina observados con luz UV. Reaparición de dobles marcados por tetraciclina (flecha) que indica la progresión del
frente de mineralización (punta de flecha).
F. Marcados con tetraciclina observados con luz UV. Visualización de los canalículos osteocíticos y de las lagunas (flechas), ×400.

Cuadro 2. Osteomalacia relacionada

Clasificación histomorfométrica de la osteomalacia (según [49] ).
con un trastorno del metabolismo
Forma Grosor Retraso de la Volumen
osteoide mineralización osteoide de la vitamina D
OT (␮m) MLT (días) OV/BV
Carencia de exposición solar y/o de aporte
(%)
de vitamina D
Preosteomalacia <12,5 <100 >5
La ausencia de exposición solar es un factor esencial
Osteomalacia >12,5 >100 >10
de la osteomalacia carencial. En Francia, por ejemplo, en
Osteomalacia >12,5 ∞ >10 una población de mujeres con osteopenia de 50-90 años
generalizada de edad, se ha observado una concentración de 25OHD
Osteomalacia focal >12,5 >100 <5 inferior a 12 ng/ml en el 27% de ellas [49] . La 25OHD cir-
Osteomalacia atípica <12,5 >50 >5 culante correlaciona con la latitud (y, por tanto, con el
grado de insolación) [50] . En las personas mayores ingresa-
OT: grosor medio del tejido osteoide; MLT: tiempo de retraso de la das en instituciones, que también suman otros factores de
mineralización; OV/BV: porcentaje de hueso trabecular ocupado por
tejido osteoide. riesgo (defecto de insolación relacionado con el confina-
miento, alteración de la síntesis cutánea de provitamina D
resume en el Cuadro 2 [48] . En la osteomalacia grave, se por el envejecimiento, disminución de los aportes ali-
pueden observar osteoclastos reabsorbiendo el osteoide. mentarios), se ha demostrado que el 98% de las personas
En este estadio, los osteoblastos son poco activos y tienen tenían concentraciones séricas de 25OHD menores de
un aspecto aplanado. La extensión de las superficies mar- 10 ng/ml [51] . Los factores ambientales desempeñan un
cadas por la tetraciclina disminuye poco a poco hasta la papel más relevante que las variaciones alélicas de los
desaparición completa de cualquier marcado en las formas genes que controlan el metabolismo de la vitamina D [52] .
más graves.

 Etiología
Las distintas etiologías de la osteomalacia se resumen
en el Cuadro 3 y las etiologías de origen farmacológico,
tomando todos los mecanismos en conjunto, se resumen
en el Cuadro 4.
Malabsorción de la vitamina D
La vitamina D es liposoluble, por lo que requiere una
absorción correcta de los lípidos, una superficie intestinal
lo suficientemente extensa para permitir esta absorción
y un metabolismo normal de las sales biliares. El diag-
nóstico de una malabsorción digestiva de la vitamina D
es difícil, porque no existe una prueba específica sencilla.

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Cuadro 3.
Clasificación etiológica de la osteomalacia.
Osteomalacia relacionada con un Carencia de exposición solar y/o de aporte de
trastorno del metabolismo de la vitamina D
vitamina D Malabsorción intestinal de vitamina D
Alteración de la hidroxilación en C25 de la
vitamina D
Déficit de 1-␣-hidroxilasa renal
Aceleración del catabolismo de la vitamina D
Pérdidas urinarias de 25OH vitamina D
Anomalías del receptor de la 1,25-(OH)2
vitamina D
Osteomalacia o raquitismo Trastorno del metabolismo del fosfato Pérdida renal de fosfatos
independiente de la vitamina D Exceso de FGF23
Independiente de FGF23
Depleción de fosfato
Carencia de calcio
Inhibición directa de la mineralización Tóxicos óseos: compuestos fluorados; aluminio
y magnesio; estroncio, cadmio, torio, acidosis
Hipofosfatasia
Otras formas adquiridas raras de Fibrogénesis imperfecta
osteomalacia Osteomalacia axial
Mielofibrosis
Seudohipoparatiroidismo

FGF: factor de crecimiento fibroblástico.

Cuadro 4. posterior a la cirugía, lo que ha motivado la publicación de

Osteomalacia de origen farmacológico. recomendaciones para la suplementación de vitamina D
Bloqueo de la absorción Colestiramina en esta población. Se observa una osteomalacia en el 4-
digestiva de vitamina D 15% de los casos según las series [58] .
La gastrectomía, sobre todo si es extensa, también es
Inhibición de la Quelantes del fósforo que
una causa cada vez menos frecuente de malabsorción de
mineralización contienen geles de aluminio
Antiácidos (aluminio,
vitamina D, porque estas intervenciones cada vez se reali-
magnesio) zan menos. La osteomalacia aparece al menos 5 años tras
Flúor la intervención.
Hierro (interacción también La osteomalacia es infrecuente, pero posible, en la
con el FGF23) pancreatitis crónica, sobre todo cuando provoca estea-
Alteración de la actividad Fenobarbital, fenitoína,
torrea [59] .
de la 25 hidroxilasa carbamazepina
Rifampicina Alteración de la hidroxilación en 25
Síndrome de Fanconi Antivirales de la clase de los de la vitamina D
análogos nucleotídicos,
Las hepatopatías crónicas provocan sobre todo una
tetraciclina caducada,
gentamicina, ácido valproico,
osteoporosis con recambio óseo bajo (cirrosis biliar prima-
estreptozotocina, ria, cirrosis alcohólica, etc.). Sin embargo, se han descrito
6-mercaptopurina varios casos de osteomalacia asociada a hepatopatías en
las que el trastorno del metabolismo de la vitamina D
FGF: factor de crecimiento fibroblástico. es de origen múltiple y no se limita a una alteración de
la actividad de la 25-hidroxilasa hepática. En la cirrosis
La medición de las concentraciones séricas de calcidiol biliar primaria, la osteomalacia se relaciona sobre todo
tras una dosis de carga oral no es fiable en las enferme- con un defecto de absorción de los lípidos provocado
dades digestivas [53] . La determinación del calcitriol carece por el déficit de excreción de sales biliares. En los alco-
de utilidad. hólicos crónicos, la desnutrición y la carencia de aportes
Se han descrito casos de osteomalacia por malabsor- alimentarios de vitamina D es habitual, pero la osteopatía
ción de origen intestinal, como la enfermedad celíaca [54] , descrita con más frecuencia es sobre todo la osteoporosis.
que es la causa de origen digestivo más frecuente. La dis- En la insuficiencia hepática, se observa una disminución
minución de la absorción intestinal del calcio acelera a de la síntesis de la VDBP, que, no obstante, contribuye
menudo la aparición de un trastorno de la mineralización. muy poco a la reducción de la 25OHD circulante, por-
La osteomalacia es frecuente (50-70% de los pacientes que la VDBP está muy poco saturada (<5%). Además, una
según las series) y puede ser la primera manifestación de insuficiencia hepática grave que llegue a provocar una
la enfermedad, porque puede producirse en ausencia de disminución de la 25-hidroxilasa suele causar el falleci-
esteatorrea evidente. La determinación de los anticuerpos miento del paciente mucho antes de que tenga tiempo
antigliadina y de los anticuerpos antiendomisiales orienta de desarrollar una osteomalacia. Hasta el momento, se
el diagnóstico, que se debe confirmar por la observación han descrito casos infrecuentes de déficit genético de la
de atrofia vellositaria en biopsias duodenales. La evolu- actividad de la 25-hidroxilasa hepática [60] .
ción es favorable con una dieta sin gluten.
El déficit de vitamina D es frecuente en la enfermedad
de Crohn [55] , pero la osteomalacia se describe sobre todo
Déficit de 1-␣-hidroxilasa renal
en los pacientes en quienes se ha realizado una resección Existe un déficit genético de la actividad de la 1-␣-
intestinal [56] o que han recibido tratamiento con colesti- hidroxilasa renal de tipo autosómico recesivo (mutación
ramina [57] . Después de una cirugía bariátrica, sobre todo localizada en el cromosoma 12q13-14) [61] denominado
tras una derivación intestinal por obesidad, es frecuente raquitismo vitaminodependiente de tipo I o raquitismo
observar una disminución de la 25OHD sérica en el año seudocarencial de Prader. Se manifiesta muy pronto

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durante los primeros 6 meses de vida y se caracteriza por
hipocalcemia, hipofosfatemia e hipocalciuria, asociadas
a una cifra sérica normal o elevada de 25OHD y a un
descenso del calcitriol. En cambio, la actividad de la 24-
hidroxilasa es normal. Estos pacientes son insensibles al
tratamiento con calcidiol y su cuadro se resuelve con cal-
citriol [62] .
En la insuficiencia renal crónica, la reducción nefrónica
provoca una disminución de la síntesis renal de calci-
triol a partir de un aclaramiento de creatinina menor de
50 ml/min, por lo que puede provocar osteomalacia. Ade-
más, la hiperfosfatemia induce la síntesis de FGF23, que
tiene una acción antivitamina D (cf supra). La incidencia
de osteomalacia aislada en la osteodistrofia renal es infre-
cuente, pero varía según las series [63] . En la mayoría de
las ocasiones, se asocia a lesiones de hiperparatiroidismo
secundario con hiperreabsorción ósea en el contexto de la
osteopatía mixta urémica. Para establecer el diagnóstico
de osteomalacia en un paciente con insuficiencia renal,
primero hay que descartar otras causas: acidosis, carencia
de aporte de vitamina D, depleción de fosfato por exceso
de quelantes de fosfatos e intoxicación por aluminio, que
ahora es excepcional.
Aceleración del catabolismo
de la vitamina D
La vitamina D que no se utiliza y que no se almacena
se cataboliza en el hígado por una serie de oxidaciones
que dan lugar a la formación de metabolitos inactivos,
como el metabolito terminal, el ácido calcitroico. Las enzi-
mas hepáticas responsables de esta degradación pueden
estimularse esencialmente por los anticomiciales (bar-
bitúricos antiguamente, pero también carbamazepina y
difenilhidantoína) y la rifampicina (revisión en [64] ). Estos
tratamientos a largo plazo pueden modificar el catabo-
lismo de la vitamina D, de modo que pueden inducir
osteomalacia. Hace 40 años, se describió una mayor fre-
cuencia de hipocalcemia y una disminución de la 25OHD
sérica en pacientes con epilepsia, lo que parecía estar
relacionado con la dosis y la duración del tratamiento
anticomicial, y se describieron casos de osteomalacia.
Más tarde, se observó que la osteomalacia desarrollada
durante un tratamiento anticomicial era posible, aunque
infrecuente [65] , y a menudo se relacionaba con un défi-
cit de aporte alimentario de vitamina D o una ausencia de
exposición solar, sobre todo en personas ingresadas en ins-
tituciones. En estas últimas, Nilsson et al [66] han estimado
que la incidencia de fracturas es del 10% en una población
de 155 pacientes. Por otra parte, se ha demostrado que los
barbitúricos y la fenitoína podían inhibir directamente
el transporte digestivo del calcio, con independencia
del metabolismo de la vitamina D. Por ejemplo, la
hipocalcemia observada durante un tratamiento antico-
micial es de origen multifactorial. Sin embargo, parece
que, con independencia de su mecanismo, los pacien-
tes epilépticos tratados tienen una mayor necesidad de
vitamina D [67] , incluso aunque no estén ingresados en
instituciones.
Pérdidas urinarias de 25OHD
Se describen en el síndrome nefrótico en ausencia de
insuficiencia renal y se relacionan con la fuga urinaria de
la VDBP. Estos pacientes presentan una hipocalcemia rela-
cionada en parte con la hipoalbuminemia y, en ocasiones,
hiperparatiroidismo [68] . La 25OHD sérica y la VDBP están
muy reducidas y el calcitriol total está disminuido. En un
estudio histomorfométrico realizado en pacientes con sín-
drome nefrótico de 3 años de evolución como promedio y
que no recibían suplementación de vitamina D se ha des-
crito la presencia de osteomalacia en la mitad de ellos [69] .
La MLT mostraba una correlación positiva con la duración
del síndrome nefrótico y la intensidad de la proteinuria.
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Osteomalacia  E – 14-114
Anomalías del receptor de la 1,25(OH)2
vitamina D
En 1978, Brooks et al [70] describieron un paciente que
presentaba hipocalcemia y osteomalacia asociadas a una
calcitriolemia muy elevada, que sugería una resistencia
de los órganos diana al calcitriol. Esta enfermedad, deno-
minada raquitismo vitaminodependiente de tipo II se
relaciona con mutaciones del receptor de la vitamina D y
es autosómica recesiva. Dos tercios de los pacientes tienen
alopecia y, algunos, anomalías dentales o quistes epidér-
micos. Los signos biológicos consisten en hipocalcemia,
hipofosfatemia e hiperparatiroidismo.
Exceso de calcitriol
El exceso de calcitriol circulante se puede asociar a
osteomalacia. Este fenómeno se describe en modelos
de ratones manipulados genéticamente que presentan
hipercalcitriolemia (deficiencia de Klotho, de FGF23, de
24-hidroxilasa [71] ), pero también en personas en quienes
se ha administrado un exceso de calcitriol [72] . Esta para-
doja aparente podría explicarse por el hecho de que el
calcitriol excesivo induciría la síntesis ósea de proteínas
que inhiben la mineralización, como la osteopontina [11] .
Raquitismos u osteomalacias
independientes de la vitamina D
Osteomalacia relacionada con un trastorno
del metabolismo del fosfato (revisado en [73] )
Depleción de fosfato
Se trata de una causa infrecuente de osteomalacia, por-
que la carencia de aporte de fosfatos es excepcional.
Puede relacionarse con la toma crónica (al menos durante
2 años) de antiácidos con fines antiulcerosos que conten-
gan geles de aluminio y de magnesio o de sucralfato, que
tiene la capacidad de quelar el fosfato intestinal [74] , que
deja de absorberse. La calcemia es normal, la fosfatemia
es baja y la fosfatasa alcalina está elevada. La eliminación
renal de fosfato está muy disminuida, mientras que la cal-
ciuria suele estar aumentada y la calcitriolemia es normal
o elevada. Si ha predominado la ingestión de gel de alu-
minio, el trastorno de la mineralización se puede agravar
por una intoxicación con aluminio [75] . Los signos desa-
parecen cuando se suspenden los geles de aluminio y se
administra una suplementación de fósforo.
Se han descrito casos de osteomalacia en pacientes
con insuficiencia renal no dializados y sometidos a una
restricción intensa de fosfato de forma prolongada; sin
embargo, no se había observado ningún caso de hipofos-
fatemia durante todo el seguimiento [76] . Por otra parte,
una hipofosfatemia moderada crónica sin carencia de fos-
fato provoca sobre todo una osteoporosis con bajo nivel
de remodelación y no una osteomalacia.
El déficit de aporte de fosfatos como causa de osteo-
malacia se ha descrito al principio de la utilización de la
nutrición parenteral en pacientes pediátricos; el trastorno
de la mineralización se resolvía si los pacientes recibían
suplementación de fosfatos [77] . Asimismo, la lactancia
materna puede causar trastornos de la mineralización si
no se realiza una suplementación de fosfatos en los pre-
maturos [78] .
Pérdida renal de fosfatos
Por exceso de FGF23. Estas afecciones asocian una
hipofosfatemia por fuga urinaria de fosfato y una cal-
citriolemia anormalmente baja teniendo en cuenta la
hipofosfatemia. La PTH sérica es normal y el FGF23 sérico
está elevado. Las causas del raquitismo y osteomalacia
relacionadas con mutaciones genéticas (hereditarias o
mosaicismo) se resumen en el Cuadro 5.
Raquitismo vitaminorresistente hipofosfatémico familiar
relacionado con el X (RHX). Se trata de la causa
11
 E – 14-114  Osteomalacia

Cuadro 5.
Etiologías de las formas de raquitismo/osteomalacia relacionadas con mutaciones genéticas (hereditarias o no).
Nombre y mecanismo Molécula mutada
Por anomalía del metabolismo Raquitismo autosómico vitaminodependiente 1-␣-hidroxilasa renal
de la vitamina D de tipo I o raquitismo seudocarencial de Prader
Déficit de hidroxilación en C1
Déficit de hidroxilación en C25 25-␣-hidroxilasa hepática
Anomalías del receptor de la 1-25 dihidroxi Receptor de la vitamina D
vitamina D o raquitismo vitaminodependiente (VDR)
de tipo II
Por pérdida renal de fosfatos Anomalías del metabolismo de Raquitismo hipofosfatémico PHEX
FGF23 ligado al X
Raquitismo autosómico FGF23
dominante hipofosfatémico
Disminución de la
degradación del FGF23
Raquitismo autosómico DMP-1
recesivo hipofosfatémico
Aumento de la producción de
FGF23
Displasia osteoglofónica FGFR1
Síndrome del nevo epidérmico FGFR3
Displasia fibrosa ósea, GNAS1
enfermedad de
McCune-Albright
Exceso de síntesis de FGF23
por los osteoblastos de los
huesos afectados de displasia,
mosaicismo
Independientes del FGF23 Raquitismo hereditario SLC34A3
hipofosfatémico con
hipercalciuria
Defecto de transporte de
fosfato en el túbulo renal y
aumento de la producción de
calcitriol
Raquitismo hipofosfatémico
recesivo ligado al X
Defecto de endocitosis y CLCN5
distribución de los
transportadores de fosfato en
el túbulo renal
Síndrome de Lowe o síndrome
óculo-cerebro-renal
Mutación de la OCRL
fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato
5-fosfatasa que induce un
defecto de endocitosis de los
transportadores de fosfato en
el túbulo renal
Por inhibición directa de la Hipofosfatasia TNAP
mineralización Exceso de pirofosfato por
inactivación de la fosfatasa
alcalina
Acidosis tubular renal SLC4A1
hereditaria

FGF: factor de crecimiento fibroblástico.

más frecuente de raquitismo hereditario relacionado
con una pérdida renal de fosfato. Su frecuencia es de
1/20.000 nacimientos. Este raquitismo se relaciona con
una mutación inactivadora de PHEX [79] . Los síntomas
aparecen desde la infancia (raquitismo), pero se han obser-
vado formas en adultos comprobadas desde el punto de
vista genético [80] .
En adolescentes, existen deformaciones de los miem-
bros inferiores (coxa vara, genu varo o valgo), dolor óseo
y talla baja. A esta edad, pueden producirse fracturas o
fisuras, pero son infrecuentes. Los síntomas se atenúan al
final de la pubertad, pero si se realiza una biopsia ósea
en la edad adulta, los trastornos de la mineralización
persisten. En los adultos, las fisuras son menos habitua-
les y su frecuencia aumenta con la edad. La rigidez de las
articulaciones de los miembros es común y se relaciona
con una artrosis precoz.
Desde el punto de vista radiológico, además de las defor-
maciones adquiridas en la infancia, se pueden observar
osificaciones de las entesis, en especial de la pelvis, la
columna, el hombro y el codo [81] . La masa ósea tiende a
aumentar con la edad, quizá debido a estas entesopatías,
pero también existe un aumento del volumen trabecular
óseo en la biopsia.
En el estudio histológico, además del trastorno de
la mineralización, se observa la presencia de zonas

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hipomineralizadas alrededor de las lagunas osteocíticas
que pueden persistir incluso después de un tratamiento
eficaz del trastorno de la mineralización [82] .
Raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante
(RHAD). Se produce por mutaciones del gen del FGF23
que evitan su inactivación por escisión enzimática [83] , de
modo que su concentración sérica está aumentada. Por
otra parte, se ha descrito una translocación en la proxi-
midad del gen de alfa-Klotho, que provoca un raquitismo
hipofosfatémico con elevación de la concentración sérica
de Klotho, de FGF23 y de PTH.
Raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo (RHAR).
Se han descrito dos tipos. El tipo I se relaciona con una
mutación inactivadora de DMP-1 [84] . Persiste en la edad
adulta como una osteomalacia asociada a una osteosclero-
sis vertebral y osificaciones extraesqueléticas. El tipo 2 se
debe a una mutación de ENPP1 (cf supra) [85] . También se
acompaña de una pérdida urinaria de fosfatos. En cuanto
a la clínica, a veces se asocia a calcificaciones vasculares
desde la infancia y, en la edad adulta, a una osificación del
ligamento longitudinal posterior causante de compresión
medular que requiere tratamiento quirúrgico.
Raquitismos relacionados con las mutaciones de los recep-
tores de los FGF. La displasia osteoglofónica es una
enfermedad autosómica dominante relacionada con una
mutación activadora del receptor de tipo 1 del FGF, que
está implicado en la activación de la síntesis del FGF23
(FGFR1) [86] . El síndrome del nevo epidérmico es un mosai-
cismo que implica mutaciones activadoras del receptor de
tipo 3 del FGF. Algunos pacientes afectados tienen ano-
malías óseas unilaterales, un FGF sérico elevado y un
raquitismo hipofosfatémico.
Osteomalacia y síndrome de McCune-Albright. Se trata
de un mosaicismo por mutación poscigótica que afecta al
gen que codifica la proteína de señalización intracelular
gen estimulador de la proteína alfa de unión a nucleó-
tidos, que provoca una displasia fibrosa poliostótica. En
algunos pacientes, se observa una hipofosfatemia rela-
cionada con el exceso de secreción de FGF23 por los
huesos afectados, así como una osteomalacia secundaria a
ello [87] .
Osteomalacia paraneoplásica hipofosfatémica. Este cua-
dro es un trastorno infrecuente (300 casos publicados
hasta el momento [88] ). La osteomalacia hipofosfatémica
se relaciona con la presencia de un tumor mesenquima-
toso, en la mayoría de los casos benigno, cuya resección,
cuando es posible (lo que no siempre sucede) cura la enfer-
medad. Aparece en pacientes de 20-50 años (extremos:
6-88 años) y el intervalo entre el inicio de los signos de
osteomalacia y el descubrimiento del tumor se descubre
tras un promedio de 5-15 años [89] . Estos pacientes, al con-
trario que en el RHX, presentan dolor óseo y miopatía,
pero nunca desarrollan entesopatías. Los tumores descri-
tos con más frecuencia son los hemangiopericitomas, pero
se ha publicado la asociación con una displasia fibrosa,
neurofibromatosis, tumores malignos pulmonares o un
histiocitoma maligno. Los tumores son óseos en el 40% de
los casos. La gammagrafía con octreótida suele ser útil para
la localización del tumor. Estos tumores secretan FGF23
en la mayoría de los casos [90] , aunque se ha descrito una
sobreexpresión de MEPE o de otra fosfatonina (la proteína
relacionada con frizzled secretada) [91] .
Intoxicación por hierro. La administración aguda de
sales de hierro puede provocar hipofosfatemias por exceso
de secreción de FGF23 debido a mecanismos aún no cono-
cidos [92] .
Independientes del FGF23.
Raquitismo recesivo hipofosfatémico ligado al X. Este cua-
dro asocia una nefrocalcinosis y una hipercalciuria con
litiasis en la infancia, así como anomalías tubulares proxi-
males que provocan una proteinuria moderada. También
se denomina enfermedad de Dent. Las anomalías gené-
ticas responsables son de dos tipos: una mutación del
gen CLCN5 de un canal de cloro renal CIC-5, o una
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Osteomalacia  E – 14-114
Cuadro 6.
Principales etiologías del síndrome de Fanconi.
Hereditarias Adquiridas
Cistinosis Enfermedades renales: trasplante
renal, síndrome nefrótico,
hemoglobinuria paroxística
nocturna
Síndrome de Lowe Síndrome de Sjögren
Tirosinemia Amiloidosis
Enfermedad de Wilson Mieloma
Encefalopatía esclerosante Farmacológica: tetraciclina
subaguda caducada, gentamicina, ácido
valproico, estreptozotocina,
6-mercaptopurina, antivirales
(tenofovir, adefovir dipivoxilo),
deferasirox
Galactosemia Exposición a metales pesados:
Intolerancia a la fructosa cadmio, plomo, mercurio, torio
Cisplatino
Síndrome de Alport Intoxicaciones; inhalación de
tolueno
mutación de un gen OCRL1 que codifica una fosfatidili-
nositol bisfosfato 5-fosfatasa, implicada en la endocitosis.
Las mutaciones de este gen dan lugar al síndrome
óculo-cerebro-renal de Lowe, que se caracteriza por con-
centraciones séricas elevadas de lactato deshidrogenasa y
de creatina cinasa.
Hipercalciuria hipofosfatémica hereditaria. Es una afec-
ción recesiva y se puede diagnosticar en la edad adulta.
Se relaciona con una mutación inactivadora del trans-
portador de fosfato del túbulo renal proximal NPT2c
(SLC34A3). Los signos clínicos corresponden a un raqui-
tismo. Desde el punto de vista biológico, se observa una
hipofosfatemia relacionada con una disminución de la
tasa de reabsorción tubular del fósforo y una hipercalciu-
ria. La calcitriolemia está elevada, lo que probablemente
sea secundario a la hipofosfatemia y explique la hipercal-
ciuria. La PTH es normal o baja. Las anomalías biológicas
(salvo la pérdida renal del fosfato) e histológicas se
corrigen mediante un mayor aporte de fósforo. Algunos
pacientes tienen una hipercalciuria y una hipofosfatemia
moderada, pero no osteomalacia.
Síndrome de Fanconi. La hipofosfatemia se relaciona
con una pérdida renal de fosfatos en relación con una
tubulopatía renal. La pérdida de fosfatos puede apare-
cer de forma aislada o asociarse a una pérdida renal de
glucosa, de aminoácidos, de calcio y a veces de bicar-
bonato, lo que causa una acidosis sin anomalía de la
función renal. El síndrome de Fanconi puede ser adqui-
rido o hereditario. Las causas de este síndrome se resumen
en el Cuadro 6. Dos causas descritas más recientemente
son la prescripción de antivirales de la clase de los aná-
logos nucleotídicos utilizados en el tratamiento de los
pacientes infectados por el virus de la inmunodeficien-
cia humana [93] o en el tratamiento de la hepatitis B [94]
y el deferasirox, un quelante de hierro administrado por
vía oral en las betatalasemias [95] y en otras enfermedades
hematológicas.
Acidosis tubular distal. Cuando es hereditaria, es
una enfermedad de transmisión autosómica dominante
de penetrancia variable, que asocia litiasis renales de
repetición e hipotonía muscular relacionada con hipopo-
tasemia. Se relaciona con una mutación del gen SLC4A1,
que codifica un transportador de aniones [96] . Desde el
punto de vista biológico, además de la hipofosfatemia,
que es moderada, existe una acidosis metabólica hiper-
clorémica con una alcalinidad paradójica de la orina. La
calcitriolemia es normal. Se observa una hipercloremia y
una hipercalciuria que contribuyen a la aparición de las
litiasis. La osteomalacia es infrecuente en la actualidad,
13
 E – 14-114  Osteomalacia
debido a que el tratamiento de la acidosis se comienza
pronto. La acidosis tubular distal puede ser adquirida y
secundaria, entre otras, a una nefropatía intersticial, a un
síndrome de Sjögren o a una intoxicación iatrogénica por
óxido de hierro.
Hiperparatiroidismo primario. Puede provocar una
hipofosfatemia grave y una pérdida intensa de fosfa-
tos relacionada directamente con la acción tubular de
la PTH. Por tanto, en casos infrecuentes, puede causar
una osteomalacia [97] , sobre todo en hiperparatiroidis-
mos muy evolucionados, lo que es infrecuente en la
actualidad.
Carencia de calcio
Los trastornos de la mineralización debidos a una caren-
cia de calcio sin carencia de vitamina D se han descrito
sobre todo en la infancia [98] . En adultos, se ha señalado a
un defecto de absorción digestiva del calcio relacionado
con una dieta rica en fitatos aportados por los cereales
como una causa posiblemente aditiva de osteomalacia en
personas de origen asiático.
Varios autores han descrito una osteomalacia que se
produce en pacientes con metástasis osteocondensan-
tes de cáncer de próstata. Algunos de ellos atribuyen
este trastorno de la mineralización a osteomalacias de
tipo paraneoplásico hipofosfatémico. En realidad, se ha
demostrado ampliamente que estos pacientes presen-
tan en realidad una carencia cálcica debido a la mayor
demanda de mineral relacionada con una osteogénesis
de origen metastásico [99] . Estos pacientes suelen presen-
tar además una hipocalcemia y una hipocalciuria asociada
a la hipofosfatemia o presentan un hiperparatiroidismo
secundario intenso responsable de la elevación de la calci-
triolemia. Con frecuencia son sintomáticos (dolor difuso,
fracturas), pero los síntomas clínicos y los signos histoló-
gicos de osteomalacia mejoran mediante el tratamiento
con vitaminas y calcio.
Inhibición directa de la mineralización
Tóxicos óseos que inhiben la mineralización
Compuestos fluorados. Se ha descrito que pueden
causar osteomalacia: el agua de Vichy [100] , el ácido niflú-
mico y el fluoruro de sodio o el monofluorofosfato
disódico cuando se prescriben en el tratamiento de la
osteoporosis. En la insuficiencia renal, el beber agua lige-
ramente fluorada y, en ocasiones, el flúor contenido en
los baños de diálisis han podido causar algunos cuadros
de osteomalacia.
Bifosfonatos. Los bifosfonatos de primera genera-
ción, como el etidronato (EHDP) pueden provocar la
aparición de una osteomalacia. Hasta el momento, no se
ha descrito ningún caso de osteomalacia por alendronato,
risedronato o zoledronato.
Intoxicaciones por metales. Se describen en el
Cuadro 6.
Acidosis. En la insuficiencia renal, agrava la dismi-
nución de la actividad de la 1-␣-hidroxilasa renal, pero
es probable que también actúe más directamente sobre
la mineralización ósea [101] . Se han observado casos de
osteomalacia hipofosfatémica relacionados con la acido-
sis metabólica en las anastomosis ureterodigestivas (p. ej.,
ureterosigmoidostomía) que se curan tras la alcaliniza-
ción.
Hipofosfatasia
Se trata de una enfermedad genética cuya incidencia
es de 1/1.000.000 nacimientos y que se relaciona con
un defecto de la actividad de la isoenzima no específica
(hueso/hígado/riñón) de la fosfatasa alcalina y cuya trans-
misión es autosómica recesiva. Existen cuatro formas, que
se clasifican según su momento de aparición durante la
vida [102] . En los adultos (tipo IV), se puede manifestar a
los 50-59 años por la aparición recidivante de fracturas
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de los metatarsianos. La mayoría de los adultos afecta-
dos refieren anomalías dentales, como la pérdida precoz
de los dientes temporales durante la infancia. Desde el
punto de vista histológico, se observa una acumulación de
tejido osteoide cuya aparición se debería a la acumulación
de pirofosfatos (no degradados por la fosfatasa alcalina
deficiente), que son inhibidores de la mineralización, que
explicaría la aparición de una condrocalcinosis frecuente-
mente asociada.
Otras formas de osteomalacia adquiridas
raras de mecanismo desconocido
La fibrogénesis imperfecta [103] , la osteomalacia axial, la
mielofibrosis [104] y el seudohipoparatiroidismo son causas
excepcionales de osteomalacia.
 Tratamiento
Depende de la etiología.
Las osteomalacias carenciales o por malabsorción diges-
tiva se curan en 6-8 meses con vitamina D2 o D3 en
posologías de 2.000 y 4.000 UI/día. También se puede
administrar colecalciferol en dosis de 100.000 UI cada
15 días y después mensualmente ajustando las dosis a
los análisis de seguimiento [105] . En caso de hipocalcemia
grave, se puede utilizar la forma 25 hidroxilada o calcife-
diol, 10-20 gotas/día (1 gota = 5 ␮g). La asociación de un
suplemento cálcico de 1-2 g/día es indispensable [106] y la
dosis depende de la presencia de hipocalcemia y de hiper-
paratiroidismo secundario pronunciado. La vigilancia de
la calcemia se realiza una vez al mes. La dosis diaria de
calcio se reduce cuando la PTH se normaliza. La regresión
del dolor óseo y de la debilidad muscular se produce de
forma espectacular en 1-2 meses, seguida por la desapari-
ción de las fisuras. El tratamiento con vitamina D corrige
las anomalías musculares y mitocondriales musculares
observadas en los animales con carencia de vitamina D.
La calcemia es la primera en aumentar y se normaliza
desde el primer mes en la mayoría de las ocasiones. La
fosfatemia aumenta en paralelo a la calcemia al principio
del tratamiento y alcanza valores en ocasiones superio-
res a lo normal durante varias semanas para normalizarse
en una segunda fase. La fosfatasa alcalina puede aumen-
tar al principio del tratamiento, sobre todo en los casos
de osteomalacia de larga evolución. La PTH disminuye
progresivamente y esta regresión del hiperparatiroidismo
secundario contribuye a mejorar la tasa de reabsorción
tubular de fosfatos y la fosfatemia. La remineralización
del esqueleto se puede evaluar por la determinación de
la densidad mineral ósea, que puede aumentar hasta un
20% en 6 meses [107] .
Las dosis de vitamina D se reducen a continuación, pero
se recomienda una prevención de las recidivas mediante
un suplemento diario de 600-1.000 UI/día o una admi-
nistración de vitamina D que oscila de 200.000 UI dos
veces al año a 100.000 UI/mes o cada dos meses, según
los pacientes y sus factores de riesgo de carencia. Hay
que insistir en la importancia de la prevención primaria
y secundaria [108] . Se debe señalar que la biodisponibili-
dad de las formas inyectables es peor que la de las formas
orales.
Un estudio prospectivo realizado con pacientes osteo-
malácicos tratados durante un promedio de 2 años ha
demostrado que el tratamiento con vitamina D corre-
gía el trastorno de la mineralización (reducción del
volumen osteoide y aumento del volumen trabecular
óseo mineralizado) en los dos compartimentos óseos
cortical y trabecular. Sin embargo, se observaba una
pérdida ósea cortical irreversible, relacionada con el
adelgazamiento de las corticales, debido a la hiperreab-
sorción endóstica inducida por el hiperparatiroidismo
secundario.
EMC - Aparato locomotor

Los cuadros de osteomalacia relacionados con
un defecto de hidroxilación en 25 requieren una
suplementación de 25OHD en dosis de 25-50 ␮g/día
(1 ␮g = 40 UI).
La osteomalacia por defecto de la 1-alfa-hidroxilación
renal siempre se ha tratado y se trata con derivados
1-alfa hidroxilados de vitamina D: la 1,25(OH)2 D3 o la 1-
alfa-vitamina D. Sin embargo, el descubrimiento de una
actividad 1-alfa-hidroxilasa extrarrenal no despreciable
ha llevado a que se procuren mantener normales las
concentraciones séricas de 25OHD en la insuficiencia
renal, incluso en caso de diálisis, para obtener una con-
centración sérica de 30 mg/l al menos. Los derivados
1-alfa-hidroxilados se prescriben (0,25-3 ␮g/día) cuando,
en ausencia de hipercalcemia o de hiperfosfatemia inten-
sas, la PTH sigue estando demasiado elevada. En tal caso,
se recomienda una monitorización periódica de la calce-
mia [109] .
El raquitismo o la osteomalacia ligados al X se tratan
con dosis altas de calcitriol (1-3 ␮g/día) o con 1-alfa vita-
mina D (2-6 ␮g/día), ajustando la dosis en función de la
calcemia, de la calciuria y de la fosfatemia (1-4 g de fósforo
elemento/día). La tolerancia digestiva del fósforo puede
ser un factor limitante. La pérdida urinaria de calcio y
de fósforo puede reducirse mediante la adición de un
diurético tiazídico, pero sus efectos secundarios también
pueden ser limitantes. El tratamiento debe monitorizarse
estrechamente, porque unas dosis demasiado altas de fós-
foro pueden causar un hiperparatiroidismo secundario y
después terciario. Sin embargo, desde la aparición del cal-
citriol, el control de la secreción de PTH es más fácil.
Sin embargo, debido a que se obtienen concentraciones
séricas elevadas de 1,25(OH)2 D con el tratamiento, se
puede ocasionar una hiperabsorción digestiva de calcio y
una hipercalcemia/hipercalciuria. El FGF23 circulante se
mantiene elevado o aumenta con el tratamiento de vita-
mina D. Se ha descrito el uso de cinacalcet para evitar el
hiperparatiroidismo [110] . La continuación del tratamiento
en la edad adulta se plantea en función del riesgo de hiper-
paratiroidismo secundario por una parte y de la posible
toxicidad renal a largo plazo de la vitamina D con des-
arrollo de nefrocalcinosis o de litiasis, por otra. Un ensayo
prospectivo ha demostrado que la asociación de calcitriol
y fosfato mejoraba el dolor óseo en el 87% de los casos en
adultos; las anomalías histológicas se atenuaban, pero no
desaparecían [111] .
Se pueden proponer correcciones quirúrgicas de las
deformaciones de los miembros, incluso en la edad adulta,
así como el tratamiento quirúrgico de un hiperparatiroi-
dismo autonomizado.
La osteomalacia relacionada con un exceso de FGF23
se trata mediante el aporte de fosfato, e incluso de vita-
mina D. Se están estudiando varios tratamientos con
anticuerpos anti-FGF23 [112] .
La osteomalacia paraneoplásica requiere la resección
del tumor cuando éste se identifica. Si el tumor no se loca-
liza, la asociación de fósforo y calcitriol puede mejorar la
enfermedad sin curarla.
La osteomalacia no hipofosfatémica relacionada con
la acidosis puede curarse simplemente mediante alcali-
nización, como sucede sobre todo en las anastomosis
ureterodigestivas [113] y en la insuficiencia renal en algunos
casos. Si se opta por añadir calcio al tratamiento, el carbo-
nato cálcico es la única sal de calcio de elección, porque
es la más alcalina.
Las osteomalacias relacionadas con la acumulación de
tóxicos en el hueso no suelen ser sensibles a la adición de
calcio o de vitamina D. Sólo el tratamiento con deferoxa-
mina puede quelar el aluminio y se utiliza ampliamente
en la insuficiencia renal.
Un estudio reciente ha descrito los efectos beneficiosos
de un tratamiento con fosfatasa alcalina recombinante
en los casos de hipofosfatasia muy grave en niños
pequeños [114] .
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Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Lafage-Proust MH. Osteomalacia. EMC - Aparato locomotor
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