Reducción del riesgo cardiovascular con

terapia antidiabética. Efecto de clase o

propios de la liraglutida y la empaglifozina.

Dr. Carlos Zubiate

Servicio de Endocrino
Hospital María Auxiliadora
 Conflictos de Interés
• Investigación patrocinada por GSK y BI
• Asesor de Novo Nordisk y Sanofi
• Speaker de AZ, Novo Nordisk, Novartis
 Estudios Seguridad CV con AD

• TZD: PROACTIVE, IRIS

• IDPP 4: SAVOR, TECOS, EXAMINE, CARMELINA, CAROLINA.

• ISGLT 2: EMPA-REG Y CANVAS. DECLARE

• AGLP 1: LEADER, SUSTAIN, ELIXA, EXSCEL…..

 Prevencion secundaria de eventos
macrovasculares en pacientes con
diabetes tipo 2 en el Estudio PROactive

The Lancet 2005; 366:1279-1289

Estudio PROactive
• Objetivo:
• Determinar si pioglitazona reduce la morbimortalidad macrovascular en
pacientes de alto riesgo con diabetes tipo 2.
• Diseño:
• Estudio prospectivo randomizado en 5238 pacientes con DM 2 con evidencia
de enfermedad C-V.
• 2605 se les adiciona pioglitazona (hasta 45 mg) a su tratamiento convencional
y 2633 a placebo.
• Punto final: muerte o evento C-V no mortal de cualquier tipo.
 PROactive: Reduction in primary outcome
All-cause mortality, MI, ACS, coronary or peripheral revascularization,
amputation, stroke
25
10% Relative
risk reduction
20 Placebo
HR* 0.90 (0.80–1.02)
P = 0.095 (572 events)
15 Pioglitazone
Proportion (514 events)
of events 10
(%)
5

0
0 6 12 18 24 30 36
Time from randomization
Number at risk
Pioglitazone 2488 2373 2302 2218 2146 348
Placebo 2530 2413 2317 2215 2122 345
*Unadjusted Dormandy JA et al. Lancet. 2005;366:1279-89.
 PROactive: Reduction in secondary outcome
All-cause mortality, MI (excluding silent MI), stroke
25

20
Placebo
16% Relative
15 risk reduction
(358 events)
Proportion HR* 0.84 (0.72–0.98)
of events 10 P = 0.027
(%) Pioglitazone
(301 events)
5

0
0 6 12 18 24 30 36
Time from randomization
Number at risk
Pioglitazone 2536 2487 2435 2381 2336 396
Placebo 2566 2504 2442 2371 2315 390
*Unadjusted Dormandy JA et al. Lancet. 2005;366:1279-89.
PROactive: Summary
Pioglitazone added to standard antidiabetic and CV therapies showed:
• 10% RRR in primary outcome
– Composite all-cause mortality, nonfatal MI (including silent MI),
stroke, ACS, leg amputation, coronary or leg revascularization
• 16% RRR in secondary outcome
– All-cause mortality, nonfatal MI (excluding silent MI) or stroke
• No difference between groups in HF mortality
• Continued divergence in survival curves
– Greater benefit with longer treatment duration hypothesized

PROactive results support use of PPAR  modulator in patients with

diabetes at high CVD risk
– May improve CVD outcomes and need to add insulin

Dormandy JA et al. Lancet. 2005;366:1279-89.

• Multicenter, double-blind trial.
• 3876 patients who had had a recent ischemic stroke or TIA to receive
either pioglitazone (target dose, 45 mg daily) or placebo.
• Eligible patients did not have diabetes but were found to have insulin
resistance on the basis of a score of more than 3.0 on the HOMA-IR
index.
• The primary outcome was fatal or nonfatal stroke or myocardial
infarction.
IRIS. NEJM, 2016. DOI:
IRIS. NEJM, 2016.
10.1056/NEJMoa1506930
Primary and Secondary Outcomes
 ACT NOW Study
N Engl J Med 2011;DOI: 10.1056/NEJMoa1010949
• Pioglitazone was associated with a greater frequency of weight gain
exceeding 4.5 kg than was placebo (52.2% vs. 33.7%, P<0.001)
• Edema (35.6% vs. 24.9%, P<0.001)
• Bone fracture requiring surgery or hospitalization (5.1% vs. 3.2%, P =
0.003).
 I DPP4 y seguridad CV
Nombre del Comparadores Población estudiada Fechas Conclusión
Estudio

SAVOR-TIMI 531 Saxagliptin vs placebo T2DM with history of Completado

CVD or CV risk

EXAMINE2 Alogliptin vs placebo T2DM with recent ACS Completado No inferioridad

Saxa ICC
TECOS3 Sitagliptin vs placebo T2DM with pre-existing Completado
CVD

CARMELINA7 Linagliptin vs placebo T2DM with CV risk Jan 2018

CAROLINA8 Linagliptin vs glimepiride T2DM with CV risk Sep 2018

12/06/17
 I SGLT2 y seguridad CV
Nombre del estudio Comparador Población estudiada Conclusión

EMPA-REG Empagliflozina vs Placebo DM2 con riesgo CV

Disminución mortalidad
CV
CANVAS Canagliflozin vs Placebo DM2 con riesgo CV OJO: ICC
No stroke

DECLARE Dapagliflozin vs Placebo DM2 con riesgo CV

2019
 I SGLT 2
VENTAJAS
• Reducción considerable de HbA1c
• Muy bajo riesgo de Hipoglicemia
• Reducción de peso agregado
• Reducción de PAS/PAD agregado
• Efectividad en todos los estadios de
la diabetes tipo 2 por su MOA
independiente a Páncreas.
• Reducción de Ácido úrico sanguíneo
CONSIDERACIONES
• Incremento de las infecciones GU
• Poliurea
• Riesgo depleción volumen:
hipotensión
• Incremento transitorio de creatinina
• Incremento de LDL colesterol
• Menor eficacia TFG < 60
ml/min/1.73m²
• Osteoporosis
• Aumento de riesgo de amputaciones
• Cetosis
Diabetes Vascular Disease Research 2015. Vol 12(2) 78-89
Aumento de cetonas y glucagón por SGLT2

The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2015, 100, 2849-2852.

 Células Alfa del Páncreas tienen SGLT2

SGLT2 Inhibitors increase Glucagon secretion and Endogenous

Glucose Production but they still decrease blood glucose levels

Bonner C y col. Nature Medicine 2015; 21: 512

Posible combinación ventajosa

I DPP 4 I SGLT 2
Disminuye Aumenta Glucagón
Glucagón
 Estudios con GLP 1 y MACE
Nombre del Producto Población Dosis N Resultado
Estudio

Elixa Lixisenatida 10 DM 2 c/riesgo 20 mcg/d 6068 No inferioridad

μg vs Placebo CV. SCA

Exscel Exenatida DM 2 c/riesgo 2,0 mg SC 9500 2018

CV /semana

Leader Liraglutida DM 2 c/riesgo 1.8 mg SC/d 8750 No inferioridad

CV Superioridad

Sustain Semaglutida DM 2 c/riesgo 0.5 - 1 3300 No inferioridad

CV mg/semana Superioridad

Harmony Albiglutida DM 2 c/riesgo 30 (50) 9400

CV mg/semana
?
Rewind Dulaglutida DM 2 c/riesgo 1.5 mg 9600 2019
CV
 Mecanismos Propuestos para GLP1 y
disminución de Eventos CV en DM2°
• HbA1c, GPA, Insulina
• Peso: IMC, PC
• Presión arterial: S y D. PCR
• Perfil de lípidos: LDL, TG, HDL
• PAI – 1
• Adiponectina
Resumen y Recomendaciones
• Revisar información de seguridad CV.
• I DPP4: no inferioridad
• I SGLT 2: no inferioridad, superior a placebo en DM 2°. Clase?
• I SGLT 2: amputaciones, osteoporosis, cetosis
• A GLP 1: Aparentemente hay diferencias?
• Faltan estudios