BOLETÍN MÉDICO DE POSTGRADO. VOL. X Nº 3 SEPTIEMBRE -DICIEMBRE 1994 UCLA. DECANATO DE MEDICINA.

BARQUISIMETO – VENEZUELA

DETECCION ANTENATAL DE INFECCION POR CITOMEGALOVIRUS

* Miguel Octavio Sosa.

PALABRAS CLAVES: Citomegalovirus. Detección prenatal.

RESUMEN

Noventa y siete (97) embarazadas fueron pesquisadas con IgG anticitomegalovirus. Ocho (8) fueron IgG CMV
negativo, 88 IgG CMV positivo y 1 no realizó el examen debidamente. A las 88 IgG CMV positivo se les pidió IgM CMV
resultando 10 IgM CMV positivo, 65 IgM CMV negativo y 13 no realizaron el estudio. A los recién nacidos de madres IgM
CMV positivo se hizo IgM CMV en sangre, antes de los 7 días de nacidos encontrando 6 recién nacidos IgM CMV negativos,
3 recién nacidos IgM CMV positivo. Ocurrió una muerte in útero hijo de madre IgM CMV positivo, asociada a polidactilia de
las manos. De los 3 recién nacidos IgM CMV positivos 1 murió a los 16 meses de edad de meningitis bacteriana, el
segundo tiene trastornos neurológicos tardíos como convulsiones y retraso psicomotor, microcalcificaciones peri-
ventriculares. El tercer niño tiene microcalcificaciones periventriculares y permanece asintomático hasta el momento de
terminar este estudio. En estos dos últimos partos, por cesárea, con membranas indemnes, hubo hipertermia amniótica de
la que no se precisó la causa.

SUMMARY

A prospective study on 97 pregnant patients admitted in the prenatal care unit was done. An anticitomegalovirus test
was carried out in these patients. 88 patients were positive, 8 negative and 1 didn't have her examen done properly.
Patients with a + IGG CMV ere IGM CMV positive, 65 were negative and in 13 the examen wasn't performed. 9 newborn
children of patients with + IGM CMV had a blood sample taken to study IGM CMV. They had their test in the first week after
birth. 1 fetus of a + IGM CMV mother died in utero at 34 weeks of gestation He had polydactilia in both hands. Of the 3 +
IGM CMV neonates.. one died at 16 moths of age due to bacterial meningitis. The second one development convulsions,
mental retardation and peryventricular microcalcifications in the brain. The third newborn child has peryventricular mi-
crocalcifications in the brain but he is asymptomatic at the moment. The last two neonates were born by a cesarean section
in which the membranes were intact and hiperthermic amniotic fluid occurred Its cause was not studied.

* Gineco-Obstetra del Instituto Venezolano de Seguro Social. Centro Ambulatorio "Dr. Rafael Vicente Andrade". Municipio
Unión. Barquisimeto, Estado Lara.
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INTRODUCCION
El feto y el recién nacido son altamente
susceptibles a gran cantidad de virus que en la mayor
parte de los casos. apenas afectan a niños en edades
superiores Las infecciones virales congénitas se
producen secundariamente a la exposición del feto a
una infección viral materna. La mayor parte de las
infecciones virales maternas durante el embarazo
parecen limitarse alas vías respiratorias o al tracto
gastrointestinal Aun cuando se produzca viremia la
placenta parece aportar mecanismos de defensa. Los
virus tal vez alcancen la circulación fetal mediante. a)
replicación a través de las capas de la placenta. b)
producción de lesiones vasculares inducidas por el virus
en la placenta ocasionando comunicaciones anómalas
entre la circulación materna y la fetal. c) diapédesis de
leucocitos maternos infectados a través de la placenta
(1 ).
La confirmación de infección congénita se basa
en la presencia de enfermedad producida por el virus
o la demostración del agente patógeno en el
momento del nacimiento o en un período posterior
inmediato (2)
Algunos virus productores de enfermedad
congénita, originan infección crónica persistente
(Citomegalovirus, Rubéola, Hepatitis B), mientras que
otros producen infección aguda, autolimitada o incluso
fatal (Poliovirus, Echovirus, Coxsackie B, Sarampión,
Encefalitis equina del oeste). Existen virus con elevado
potencial destructivo y producirán aborto o muerte fetal
intrauterina (sarampión, vaccinia), mientras que aquellos
con menor potencial citolítico producirán enfermedad o
malformaciones (3).
La infección materna por Citomegalovirus, CMV, a
menudo es subclínica y no es posible determinar el
momento en que se produjo (4).
El CMV constituye la causa más frecuente de
infección viral, en la madre y en el recién nacido, 3% -
11% de las mujeres excretan el virus por la orina
durante el embarazo y 6% lo excretan en el momento
del parto (5,6.7,8,9,10).
Se ha demostrado la infección congénita por CMV
en 2.4% de los recién nacidos, recién nacidos, vivos,
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según se demostró por aislamiento del virus de la orina
del neonato en tos primeros días de vida (11).
La frecuencia de la infección natal y postnatal es
mucho más alta que la adquisición congénita y se estima
en 6% de los recién nacidos vivos (10, 12).
Las madres que excretan CMV por la leche materna
infectan postnatalmente entre 58% - 69% de los
lactantes (12.13).
La presencia de anticuerpos IGM específicos de CMV
en una muestra sérica materna única es muy sugestiva
de infección reciente (14,15).
El 95% de los recién nacidos infectados por CMV
son asintomáticos al momento del nacimiento (16).
En la infección congénita por CMV son frecuentes
neumonía, microcefalia, calcificaciones cerebrales,
mientras que la cardiopatía congénita, anomalías
oculares y lesiones óseas son más excepcionales.
Ocurren secuelas neurológicas a largo plazo (17).
El CMV es el miembro de mayor complejidad de la
familia de virus herpes humanos, posee un genoma de
250 kilobases, lo que representan casi el doble del
genoma del virus herpes simple (18). Este genoma de
CMV codifica más de 200 proteínas. El virus crece
lentamente en cultivos celulares. con un período de
eclipse que habitualmente dura días, en contraposición
con otros virus en que dura varias horas Sólo se ha
podido cultivar en fibroblastos humanos Wi38 u
homólogos. En general los cultivos deben mantenerse 28
días antes de declararse negativos y los positivos toman
siete días en hacerlo. en promedio. La estructura
genómica es el prototipo de un beta-herpesvirus con un
alto contenido de guanina y citocina (18) El análisis de
los fragmentos de ADN obtenidos por endonucleasas ha
proporcionado un método importante de estudio de la
transmisión viral ya que todas las cepas identificadas
hasta hoy (Ad-169 Kerr. Hammond. Davis. Ribardiere
Heermange) tienen un patrón propio y pueden ser
diferenciadas si se analizan con un número adecuado de
endonucieasas. Algunas áreas de! genoma son
especialmente polimorficas. estas áreas han demostrado
ser de gran utilidad para diferenciación rápida de cepas.
Con la aplicación de métodos de amplificación genética
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(Plymerase chain reaction. PCR) la diferenciación es más
rápida (19)
Las proteínas codificadas por CMV se clasifican en
tres categorías de acuerdo al orden de aparición en el
tiempo: a) temprana sin mediatas. aparecen en menos
de 2 horas de haberse iniciado la infección de CMV
Representan una capa proteico-nuclear donde las más
importantes son la IE-1 o pp7. Esta fosfoproteina es
fácilmente detectable por una variedad de pruebas
inmunológicas Otras proteínas temprana-inmediatas
son pp85 y pp45 que están en estudio actualmente. El
siguiente grupo es las proteínas temprana-retardadas
donde las más importantes son pp65 y pp155, son las
más abundantes, altamente antigénicas y producen
una respuesta de larga duración. Son detectables por
la mayoría de los ensayos diagnósticos sexológicos.
Recientemente se ha desarrollado una prueba para
medir antigenemia y que a demostrado ser altamente
predictiva de infección invasiva por CMV. Utiliza
anticuerpos monoclonales contra pp65 para la
detección de leucocitos pofimorfonucleares circulantes
que contienen esta proteína
El grupo de las proteínas retardadas esta
constituido por proteínas estructurales de la envoltura y
cápside viral. En este grupo se han incluido muchas
proteínas no estructurales incluyendo la pp49 (DNA
binding protein). La envoltura de CMV es muy compleja y
contiene un número desconocido de proteínas. Dos de
las más abundantes, gB y gH representar etítopes de
neutralización viral, de hecho, las pruebas que miden
neutralización probablemente miden la reactividad
serológica contra estas proteínas. Se ha sugerido,
recientemente, que estas glicoproteínas serían
protectores contra la infección (20,21).
El diagnóstico serológico de CMV puede tener
errores. La primera causa es la variación entre cepas. Se
han descrito determinantes antigénicos específicos en las
glicoproteínas gB y gH (21,22). Estas diferencias entre
cepas pueden producir resultados falsos negativos, de-
pendiendo de la utilizada para producir el antígeno de
captura. Otro problema, más grave, es que se ha
demostrado que muchas cepas tienen reactividad
cruzada con otros virus herpes, específicamente virus
herpes-6, también llamado virus del herpes linfotrápico.
Esto pudiera ocasionar falsos positivos en aquellas
poblaciones donde el herpes-6 sea ubicuo.
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El GMV tiene predilección por las células epiteliales y
las células épendimarias que tapizan los ventrículos
cerebrales y el órgano de Corti, junto con las neuronas
del octavo par craneal (23) Los rasgos
anatomopatológicos incluyen citolisis, necrosis focal,
respuesta inflamatoria conformación de células
aumentadas de tamaño e inclusiones intranucleares. La
resolución de las lesiones es con producción de fibrosis y
calcificación. La patogenicidad persiste después del
nacimiento por el poder de seguirse replicando. El
retraso del crecimiento intrauterino se debe a la
disminución dei número de células de los diferentes
órganos, más que a disminución del tamaño celular (24).
La formación de IGM y de IGG durante la fase
postnatal temprana de la infección congénita por CMV ha
originado la formación de complejos inmunes circulantes
y de factores reumatoides con el riesgo de lesiones
tisulares por inmunocomplejos (25)
El diagnóstico habitual es por fijación de
complemento, anticuerpos de hemaglutinación indirecta,
los inmunoanálisis enzimáticos, método de IGG CMV IGM
CMV por ELISA están entre los más comúnmente
utilizados.
Se ha descrito una neutropenia persistente en la
enfermedad CMV congénita (26).
Se ha confirmado la ventriculomegalia por
ecosonografía prenatal en las infecciones intrauterinas
de CMV (27).
En el Leprechaunismo o Síndrome de Donohue
(deficiencia mental deficiencia prenatal del tejido
adiposo, labios gruesos e hiperplasia de las células
insulares) fue recientemente descrito (28) una
tumoración ovárica bilateral de células de la granulosa
junto con una hepatitis a CMV. El tumor de célula
granulosa puede resultar del efecto mitogénico de la
insulina en altas concentraciones.
Se han efectuado evaluaciones audiológicas a
recién nacidos con CMV congénita (29) a 167 niños
detectados en un grupo de 12.371 infantes y se
comprobó pérdida de la audición neurosensorial en 14
de ellos y en 7 la pérdida fue bilateral y por debajo de
50 dB
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En abril de 1993 se describió un caso de CMV
congénito y braquidactilia No pudo demostrarse algún
factor teratogénico en ello (30).
Utilizando IGG CMV e IGM CMV por ELISA. se
estudiaron en sangre 216 embarazadas (31)
encontrando IGG CMV + en el 93.98% de los caos y
8.8°% de IGM CMV + en madres
Se han efectuado acuciosos estudios necrópsicos
del hueso temporal en niños muertos por CMV congénita
con secuelas de audición. En un niño fallecido a los 14
años (32) se evidenciaron los siguientes hallazgos el
CMV no fue posible aislarlo en los tejidos sistémicos o
líquidos del oído al momento de la muerte La patología
era crónica tanto de la parte coclear como vestibular y
de tejidos no sensoriales. Hubo un hidrops endolinfático
en, el dueto coclear, la membrana de reissner estaba
colapsada en las zonas apicales Atrofia estríada y
pérdida de los cilios fueron observados a lo largo de la
membrana basal. Había degeneración de las regiones
neuroepiteliales vestibulares con fibrosis dentro de los
espacios perilinfáticos ventriculares Estos cambios
sugieren laberintitis dentro del compartimiento
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perilinfico. Hubo calcificaciones cocleares y vestibulares
con similares características a las de otros tejidos u
órganos.
Se ha descrito CMV congénito asociado a diabetes
insípida pero los estudios de resonancia magnética (33)
mostraron hipófisis e hipotálamo sin lesiones. Los
niveles de cortisol y los estudios tiroideos fueron
normales La diabetes insípida se desarrolló antes de
tratamiento con ganciclovir.
El tratamiento es el Ganciclovir y ha demostrado ser
efectivo ir, varo pero se desconoce el modo de actuar
(34) La droga se ha usado en recién nacidos cuyas
edades fuero entre 2 a 49 días. La dosis osciló entre 4-6
mg/kg. La vida del medicamento fue de 2.4 horas y el
aumento de la concentración sérica es proporcional a la
dosis (35).
MATERIAL Y METODOS
Se realizaron detección de anticuerpos
anticitomegalovirus por método de ELISA, buscando IGG
CMV e IGM CMV (Figura 1).
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Las pruebas se realizaron en mujeres
embarazadas, llegadas al Servicio de Control Prenatal,
tomadas en orden al azar, sin distinción de paridad,
edad materna. Todas las pruebas se solicitaron en el
primer trimestre pero los resultados más tempranos se
tuvieron después de la semana 20 de embarazo. Se
examinaron 97 pacientes a quienes se solicitó IGG CMV,
8 pacientes resultaron IGG CMV negativo, 88 IGG CMV
positivo y 1 practicó IGM CMV resultando negativo, se
le solicitó IGG CMV pero no lo realízó (Cuadro 1).
A las pacientes con IGG CMV positivo se les
practicó IGM CMV para precisar actividad ci-
tomegalovírica en el embarazo. De estas 88 pacientes
con IGG CMV positivo se reportaron 65 IGM CMV
negativo, 10 IGM CMV positivo y 13 no practicaron el
examen.
Todas las pacientes del presente estudio fueron
examinadas ecográficamente por lo menos tres veces en
el embarazo. No se logró comprobar
microcalcificaciones periventriculares por ecografía
antenatal.
Los recién nacidos de madres IGM CM positivos
fueron pesquisados con IGM CMV en sangre. a la
semana de nacidos. No se hizo en ninguno de ellos IGM
CMV del cordón De estos 10 fetos sólo se examinaron 9
pues ocurrió una muerte fetal intrauterina,
comprobándose polidactilia al nacimiento. La polidactilia
no fue detectada por ecosonografía antenatal El feto
murió en útero a la semana 34. No hubo estudio
anatompatológico.
No se hizo IGG CMV perinatal a los recién nacidos
pues pudiera haber sido positivo por transferencia
pasiva del IGG CMV materna. Seis (6) recién nacidos
fueron IGM CMV negativos, tres fueron IGM CMV
positivos. Los recién nacidos IGM CMV negativos
nacieron por encima de las 37 semanas, todos vivos,
peso por encima de los 2.500 g y asintomáticas al
menos hasta haber cumplido los 6 meses de edad.
Hubo tres recién nacidos IGM CMV positivo. 1 fue
prematuro y nació a las 34 semanas, tenía una
comunicación interventricular que se logró detectar
antenatalmente por ecosonografía. Sí tenía
microcalcificaciones periventriculares. Falleció a los 16
meses de edad por meningitis bacteriana. Un segundo
recién nacido IGM CMV positivo permanece asintomático
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hasta los 10 meses de edad, aunque se demostraron mi-
crocalcificaciones periventriculares en ecosonografía
neonatal transfontanelar. A los 10 meses de edad
durante administración de Aminofilina intravenosa por
cuadro respiratorio, hace crisis primoconvulsiva tónico-
ciónica de tiempo no precisado. La evolución posterior
demuestra retraso psicomotor y en el lenguaje. No ha
recibido tratamiento sino un programa de estimulación.
Un tercer recién nacido IGM CMV positivo, nace
asintomático salvo microcalcificaciones periventriculares
vistas neonatalmente en ecosonograma transfontanelar.
Los tres recién nacidos IGM CMV fueron obtenidos
por cesárea por indicaciones maternas. Las membranas
corio-amnióticas estaban indemnes al momento de la
intervención, las madres afebriles y sin signos de
infección de alguna índole. Almomento de nacer dos
recién nacidos tenían hipertermia del líquido amniótico.
sin turbidez, no hubo explicación del fenómeno; son los
dos casos que aún sobreviven.
En ningún caso hubo estudio de infectabilidad de la
leche materna. No hubo restricción de amamantamiento
en ninguno de los recién nacidos del trabajo.
DISCUSION
De 97 pacientes IGG CMV examinadas, el 8.25% es
IGG CMV negativo, 90,73% es IGG CMV positivo, el
1.02% no practicó el examen debidamente. La prueba
de Chi-cuadrado fue válida (Cuadro 1).
De las 88 pacientes IGG CMV positivo examinadas, el
73,86% son IGM CMV negativos, el 11,36% son IGM
CMV positivos y el 14.78% no se hicieron el IGM CMV
Chi-cuadrado tuvo validez (Cuadro 2)
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Chi-cuadrado = 20.63+ 21.19 = 41.82

Un grado de libertad p< 0.001 valor significante y no
por azar.

De los 9 recién nacidos hijos de madres IGM CMV

positivos, el 66.66% son IGM CMV negativos y 33.34%
IGM CMV positivos.

En el trabajo tenemos 3 niños infectados de un

total de 97 nacimientos Representa el 3.09% del total,
cifra que coincide con las estadísticas mundiales de
citomegalovirus neonatal (11).

Nuestras estadísticas de 90.73% de madres IGG

CMV positivo y 11.36% con IGM CMV positivo se
aproximan bastante a las dadas por otros (31) con
93.98% de IGG CMV positivo y 8.8% de IGM CMV
positivo

CONCLUSIONES

El citomegalovirus tiene alta incidencia en la

población embarazada. Se presenta asintomático. Las
pruebas de ELISA IGG CMV e IGM CMV logran detectar
alto número de casos. La infección neonatal es posible
y puede tener secuelas importantes irreversibles. Se
recomienda IGG IGM CMV de rutina en el embarazo.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
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