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- LA INMUNOLOGÍA EN EL CONTEXTO
HISTÓRICO DE LA BIOLOGÍA.
martes, 30 de enero de 2018
13:33
Sistema Inmunitario
Componente celular y componente proteico.
Innata.
o Celular. Fagocitos, dendrocitos, células NK
o Proteico. El complemento.
Adaptativa
o Celular. Linfocitos (B y T)
o Proteico. Anticuerpos.
Los linfocitos B cuando se activan (contactan con el patógeno), adquieren su función
efectora: producir anticuerpos.
Los linfocitos T cuando se activan adquieres funciones efectoras pero no producen
anticuerpos.
La inmunidad innata se alarga 12 h después de la infección, la adaptativa puede llegar a
durar más de 7 días. Las dos actúan más o menos a la vez, no es cierto que primero
actúa la innata y si falla se activa la adaptativa. De hecho interactúan entre ellas.
HEMATOPOYESIS
Proceso por el que las células del sistema inmunitario se generan.
Tiene lugar en la médula ósea de los huesos.
Partiendo de una célula madre hematopoyética obtienes todas las células de la sangre.
A partir de la célula madre hematopoyética se producen dos precursores la CFU-L
(unidad formadora de colonias linfoide) y CFU-M (unidad formadora de colonias
mieloide).
o CFU-L da lugar a los linfocitas y células NK.
o CFU-M da todas las demás células sanguíneas.
Las células más abundantes son los linfocitos, es obvio porque generan la respuesta
específica y tienen gran variedad.
Las células dendríticas presentan antígeno.
Los neutrófilos son las células polimorfonucleares más abundantes, fagocitan. Los
basófilos inducen alergia, los eosinófilos luchan contra los parásitos.
Subpoblaciones linfocitarias.
Linfocitos B
o Tienen receptores en su membrana que se llaman BCR.
o Cuando reconoce al patógeno (se activa), cambia su morfología y se transforma en
una célula plasmática que ya produce los anticuerpos. Este proeso se conoce como
inmunidad humoral. Los anticuerpos van a ser específicos contra el patógeno.
Linfocitos T
o 2 grupos:
T colaboradores o helper. Manda a otras células del SI para que vayan a un
sitio determinado o hagan una función determinada. Dirigen y regulan las
funciones de las demás células. A veces se nombran como CD4 + por la
molécula que expresan en sus membranas. Para hablar de cualquier linfocito
T se dice CD3.
T citotóxicos. Matar células infectadas por virus o células tumorales,
liberando al medio perforinas que crean poros y granzinas que inducen la
apoptosis de la célula diana. A veces se nombran como CD8 + por la
molécula que expresan en sus membranas. Para hablar de cualquier linfocito
T se dice CD3.
Células NK
Es igual que un linf. T citotóxico, pero es inespecífica mientras que el linf. Tc es
específico.
También libera granzimas y porfirinas.
PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS.
La célula dendrítica (presentadora de antígenos) va a presentar el antígeno sobre una
"bandeja". Hay dos tipos de "bandejas" y cada linfocito reconoce un tipo.
El proceso implica mucha cercanía.
La "bandeja" se llama Sistema Mayor de Histocompatibilidad o MHC.
o MHC clase I. Los linfocitos Tc son los que reconocen esta clase. Como matan
células infectadas el patógeno que presenta esta célula dendrítica es endógeno,
está dentro de la célula.
o MHC clase II. Los linfocitos Th son los que reconocen esta clase. Los antígenos que
reconocen son exógenos.
Restricción. Hay una restricción a la activación de los linfocitos T
TEMA 3.- ONTOGENIA DEL SISTEMA INMUNITARIO.
lunes, 5 de febrero de 2018
11:32
HEMATOPOYESIS
Todas las células de la sangre nacen en la célula ósea y derivan de la célula madre
pluripotente.
Esta célula se diferencia en CFU-M (unidad formadora de colonias Mielomonocítica) o
CFU-L (unidad formadora de colonias linfocítica o linfoide)
La CFU-M va a formar según las necesidades:
o CFU-E (eritrocitos)
o CFU-Meg (megacariocitos, futuras plaquetas)
o CFU-Basof.
o CFU-Eosinof.
o CFU-GM (granulocitos y monocitos). Dará lugar a Neutrófilos, Monocitos y Células
Dendríticas mieloides
La CFU-L formará:
o Linfocitos T.
o Linfocitos B.
o Células NK.
o Células Dendríticas linfoides.
Ontogenia de linfocitos B
Tanto el nacimiento como la maduración se produce en el interior de la médula ósea.
Las células inmaduras comprometidas a formar los linfocitos B son las células ProB
(presentan Tdt y CD19 o marcador o antígeno PAN-B porque está presente a lo largo de
todo el proceso de maduración). La célula dará lugar a la célula Pre-preB (sigue
expresando Tdt, pero adquiere CD10 o antígeno CALLA, antígeno de la leucemia linfoide
aguda común, importante porque si se ve en sangre periférica unos linfocitos que sean
CD10+ en cantidades importantes es muy probable que el niño o niña tenga una
leucomia linfoide aguda común, y CD40 que se mantiene hasta el final, está relacionado
con la activación celular y va a servir para comunicarse con los linfocitos T con el
marcador CD40L). El siguiente estadío está formado por células capaces de formar
cadenas citoplasmáticas pesadas (todavía no expresa inmunoglobulinas en su membrana
porque necesita las ligeras) pero sí hay µ-citplásmica, son las células Pre B. El marcador
HLA-DR no es un PAN-B. La célula B inmadura el paso antes de abandonar médula ósea
para ir a sangre periférica, adquiere marcador CD20 que ya se quedará y sintetiza
cadenas ligeras con lo que ya expresa inmunoglobulinas de membrana (mIgM y mIgD).
Cuando salen como células B maduras ya expresan muchas inmunoglobulinas de
membrana, toda la superficie recubierta.
Son órganos y tejidos donde están organizadas las células del sistema inmune, para
llevar a cabo sus funciones con la máxima eficacia.
Los linfocitos van a nacer, madurar y hacer sus funciones.
Clasificación:
o Primarios o generadores.
Médula ósea. Nacen todos los linfocitos.
Timo. Maduran los linfocitos T.
La Bursa de Fabricio (aves). Está cerca de la cloaca y es donde maduran
los linfocitos B.
Hígado fetal. Antes de producirse los linfocitos en el hígado fetal se
produce en el saco vitelino del desarrollo embrionario. Cuando la
médula ósea sufre una catástrofe se puede producir una hematopoyesis
extramedular donde el hígado y el bazo pueden actuar de órganos
linfoides primarios en la fase adulta.
o Secundarios o periféricos. Son los lugares donde los linfocitos maduras harán
su función de reconocimiento de antígenos.
Ganglios
Bazo
Tejido linfoide de las mucosas
Sistema inmunitario cutáneo
(médula ósea), no es un lugar relevante.
A diario todos los linfocitos del cuerpo recirculan por la sangre y por la linfa.
Funciones de los OL Primarios:
o Generación y maduración de linfocitos. Hay factores de maduración ahí.
Adquisición de receptores para el antígeno.
Selección de linfocitos (evitación de autoinmunidad). Existen
mecanismos en los OL Primarios para eliminar aquellos linfocitos que
podrían atacar el propio sistema inmunitario.
o Médula ósea e hígado fetal:
Generación de todas las células sanguíneas
Maduración de los linfocitos B
o Timo: maduración linfocitos T
o Bolsa de Fabricio: Maduración linfocitos B en aves.
Funciones de los OL Secundarios:
o Entorno donde los linfocitos maduran responden a los antígenos.
o Diseminan la respuesta inmune
Bazo: recoge antígenos de la sangre. No tiene sistéma linfático que le
lleve linfa, solo sangre.
Ganglios linfáticos: recoge antígenos de la linfa (tejidos)
Tejido linfoide asociado a mucosas: antígenos mucosas.
Médula ósea
o Localización: huesos planos
o Estructura
Red de trabéculas óseas
Elementos celulares:
Células del estroma. Células del tejido conjuntivo de la médula
ósea producen factores de crecimiento para que se produzca la
proliferación y diferenciación, producen factores quimiotácticos
para organizar la distribución de las célululas del SI.
Células hematopoyéticas.
Timo
o Localización: tórax mediastino anterior
o Estructura: 2 lóbulos divididos en lobulillos con 2 zonas:
Corteza: timocitos inmaduros
Médula: timocitos maduros y corpúsculos de Hassall
o Involuciona a lo largo de la vida, se atrofia.
o El motivo de tener estos lobulillos (unidades funcionales) con una médula
central tan pequeña y una corteza tan grande. A nivel de la unión
corticomedular los linfocitos se extravasan. Se van a nivel de la corteza para
iniciar su maduración y van emigrando hacia la médula en el proceso de
maduración, si el receptor para antígeno que va adquirir reconoce antígenos
propios va a sufrir apoptosis, si no se le permite seguir madurando. El 95% de
los linfocitos son eliminados, solo el 5% de los linfocitos se conservan y llegan
a la médula (por eso la parte más grande es la corteza).
o Tipos celulares:
Linfocitos inmaduros: timocitos.
Células dendríticas y macrófagos.
Células epiteliales (no proceden de la médula ósea como las anteriores),
forman la unidad funcional del timo: complejo linfoepitelial. Forman
conexiones y las células epiteliales corticales producen IL7 que es un
factor de crecimiento muy importante para los linfocitos T, las células
epiteliales de la médula son importantes en el proceso de selección
tímica para prevenir fenómenos autoinmunes.
Corpúsculos de Hassall.
Tejido fibroso.
o El timo adulto es prácticamente tejido adiposo.
Ganglios linfáticos
o Están repartidos por todo el organismo asociados a la piel, mucosas, tubo
digestivo. Tienen la función de respuesta a los antígenos que vienen por la
linfa.
o Es un sistema centrípedo, la linfa y los vasos linfáticos van de la periferia hacia
el centro. Hay distintos nodos donde se acumulan ganglios. Los vasos
linfáticos van confluyendo hasta que llegan en la cisterna del Quilo hasta que
se inserta en la vena cava superior donde pasa a la sangre.
o En el polo eferente está el hilio donde están los vasos linfáticos y sanguíneos.
1 vaso linfático eferente.
Vasos sanguíneos: 1 arteria y 1 vena.
o 3 zonas:
Cápsula, por debajo está el seno subcapsular.
Corteza, son acúmulos redondeados de linfocitos B. Son los folículos
linfoides (primarios (homogeneos, son folículos en reposo) y
secundarios (centro más claro, son folículos activados)).
Zona paracortical. Hay vasos sanguíneos especializados, venas del
endotelio alto. Tienen un pequeño calibre y están especializados en la
salida de los linfocitos. Vamos a tener una gran población de linfocitos T
y células dendríticas que les presentarán los antígenos.
Médula. Donde drenará toda la linfa, hay macrófagos y células
plasmáticas.
o Los antígenos pueden llegar de forma soluble o en el interior de células
dendríticas.
o Los linfocitos T vírgenes (a los que nunca se les ha presentado un antígeno)
llegarán a los ganglios y se convertirán en efectores (adquirirán su función)
cuando se les presente a los antígenos.
TEMA 5.- INMUNOGLOBULINAS.
lunes, 12 de febrero de 2018
11:34
MONÓMERO DE INMUNOGLOBULINA
o Está formada por 4 subunidades proteícas
o Dos mucho más grandes y otras dos más pequeñas (ligeras)
o Las dos cadenas largas son iguales entre sí, y las dos cadenas cortas son iguales
entre sí. Pero distintas a las de otras inmunoglobulinas de otros linfocitos B
o Cada linfocito B es una fábrica de inmunoglobulinas, pero solo de un modelo.
o El reconomiento es por las formas. De manera que encaja con una parte del
antígeno. Se cree que hay una combinación de 10^9, nos permite responder a
tantos antígenos distintos.
o 2 tipos de cadenas ligeras:
Kappa, se encuentran codificadas en el cromosoma 2
Lambda, codificadas en el cromosoma 23
o Tipos de cadenas pesadas:
Mu.
Gamma.
Alfa.
Epsilon.
Delta.
o Las cadenas pesadas se unen por puentes disulfuro.
o Hay dominios V (variable) y varios dominios C (constantes). Las zonas variables
están en extremo final de las cadena pesadas y ligeras. Los VL son dominios
variables de las cadenas ligeras, los VH son dominios variables de las cadenas
pesadas… Y CL y CH.
o La importancia de los dominios variables es reconocer la gran diversidad de
antígenos. Los dominios constantes (sobretodo de las cadenas pesadas) van a dar
lugar a los distintos isotipos, además se va a producir la respuesta inmunitaria.
o Dominio pesado constantes. 5 subclases distintas. Isotipos.
Cadenas G. IgG.
Cadenas D. IgD.
Cadenas E. IgE. Relacionada con las alergias, los basófilos tienen estos
receptores que si se unen y activan se liberan histamina.
Cadenas A. IgA. Forma dímeros. Se encuentra en las mucosas.
Cadenas M. IgM. Forma pentámeros. Es la más pesada de todas. Es la primera
que se genera en una respuesta.
o Un linfocito puede generar distintos isotipos (IgG, IgD,…) pero todos con la misma
región variable que responde para un determinado antígeno.
o Sabemos que cada parte de la inmunoglobulina tiene una función por tratamiento
con enzimas. Con Papaína obtenemos 2 Fab (fragmentos de unión al antígeno) y
un Fc (fragmento cristalizado, dará una función u otra según si es M, G, A…),
descubrieron que la parte que genera la respuesta biológica era la Fc y la otra
reconocía. Si se trata con pepsina, eso no ocurre, el antígeno se une pero no hay
respuesta, se obtiene 2 Fab y Péptidos libres.
DOMINIOS DE INMUNOGLOBULINA
Las cadenas pesadas tienen 4, 5 dominios.
Las cadenas ligeras tienen 2.
Los dominios están unidos entre sí por puentes disulfuro.
Extremo Fc (región efectora)
Las inmunoglobulinas son glicoproteínas, tienen residuos de hidratos de carbono que
está en el dominio CH2.
Región bisagra que le permite cierta flexibilidad de manera que la inmunoglobulina se
puede doblar y llegar bien al antígeno.
PARTES DE LA INMUNOGLOBUINA
Isotipo. Se producen pro las distitnas formas en los dominios constantes de las cadenas
pesadas. Da lugar a las IgG, IgA…
Alotipo. Se produce por las distintas formas en los dominios constantes tanto de las
cadenas pesadas como ligeras. Son pequeñas variaciones en los alelos que variarán
pequeños residuos que no modifican las funciones. Son como polimorfismos.
Idiotipo. Es la parte variable que reconoce al antígeno. Está formado por los dominios
variables de las dos cadenas. Es la forma que reconoce.
SUBCLASES DE INMUNOGLOBULINAS
Dentro de la IgG hay distintas subclases.
FILOGENIA DE LAS IG
El linfocito B tiene en su membrana inmunoglobulinas A
Un linfocito B secreta un isotipo y en un determinado momento hace un switch y secreta
otro isotipo. Lo primero que va a secretar es una IgM, es la más grande y puede unirse a
más sitios de unión que otra inmunoglobulina (se puede agarrar a 10 sitios diferentes).
A partir de las lampreas aparecieron las IgM, a más complejidad aparecen más Ig.
Ha habido una evolución que nos ha permitido tener a nosotros 5 tipos de Ig.
IGA e IGM
Siempre forman o dímeros (IgA) o pentámeros (IgM).
Lo que une las subunidades son puentes disulfuro y una molécula en forma de herradura
que es la cadena J (es una proteína). Une monómeros de inmunoglobulinas a través de
su region Fc.
IGA
Dímero.
No está en sangre, está en mucosas. Nada de lo que entra por el tubo digestivo es
estéril. La célula que sintetiza las inmunoglobulinas es una célula plasmática (el linfocito
B se activa cuando reconoce el antígeno y se convierte en una célula plasmática; genera
una gran cantidad de retículo plasmático y se hace grande, adquiriendo su función
efectora de secretar inmunoglobulinas).
Una vez secreta IgA, las células epiteliales tienen en la parte interna una pieza de
secreción donde se van a unir a las regiones Fc de IgA. Se produce la endocitosis de la
IgA y la transporta al otro lado (luz del intestino). Conseguimos atacar antígenos que
estén fuera antes de que entren, o una vez han entrado en la célula epitelial
fusionándose las vesículas y llevándo el patógeno fuera (a la luz del intestino).
CONCENTRACIÓN EN SANGRE
GAMDE (de más a menos). En condiciones normales, en condiciones patológicas se
modifica.
Si hay una infección se libera mucha IgM.
Características bioquímicas.
o La IgM e IgA son mucho más grandes.
o Los hidratos de carbono están en el dominio CH2 de la cadena pesada. Van a ser
muy importantes en cuanto a la función, van a unirse o no a un determinado
receptor.
CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS
Las IgG e IgM activan vías de complemento. El complemento son una serie de proteínas
que matan la célula que ataca el sistema inmunitario.
La IgG es la única que atravesa la placenta y por tanto la única protección que tiene un
recién nacido.
Alergia IgE. Sin fución IgD. Mucosas IgA.
Eritroblastosis fetal. Se vacuna con Rhogam. Anticuerpos antiRhpositivos opsonizan
eritrocitos con Rh positivo para que no puedan ser reconocidos por la madre y no
puedan generar respuesta.
NIVELES DE Ig
El Ig va a descender después del parto.
Se empiezan a secretar las propias Ig. IgM, IgG, IgA…
TEMA 6- ESTRUCTURA INMUNOGLOBULINA.
jueves, 15 de febrero de 2018
12:34
EXCLUSIÓN ALÉLICA
El reordenamiento se produce primero en un cromosoma. En el caso de que falle se
produce en el otro cromosoma. No hay reordenamiento simultaneo en los dos
cromosomas. Empieza en uno de ellos al azar. Si se produce un reordenamiento eficaz el
otro cromosoma queda anulado (exclusión alélica).
El reordenamiento sigue un orden, empieza por las cadenas pesadas. Una vez se ha
reordenado la cadena pesada se produce una señal negativa que inhibe el
reordenamiento en el otro alelo, y se produce una señal positiva que estimula el
reordenamiento de los genes de la cadena ligera kappa. Si es productivo se produce la
cadena ligera kappa y se inhibe el reordenamiento de la cadena kappa del otro
cromosoma y el reordenamiento de lambdas en los dos cromosomas (para que solo se
forme kappa). Si falla, se intentará en el otro cromosoma y si no se enviará una señal
para que se inicie un reordenamiento de lamda, siguiendo los mismos pasos.
TEMA 7.- UNIÓN ANTÍGENO-ANTICUERPO.
martes, 20 de febrero de 2018
13:37
Determinantes antigénicos
Es lo que realmente se une al anticuerpo. "La forma".
Tipos:
o Conformacionales. Residuos separados que cuando se plega la proteína son
reconocidos por la Ig. A ese epítopo se le llama determinante antigénico
conformacional o epítopo conformacional porque depende de la estructura
tridimensional de la proteína.
o Lineales. El anticuerpo reconoce unos residuos seguidos uno detrás de otro en la
estructura lineal.
o Neo antígenos. Si una proteína se rompe, aparecen regiones que no existían antes
de la proteolisis. Es un anticuerpo nuevo. Esa región será la reconocida para la Ig.
Por ejemplo con un determinante conformacional si desnaturalizamos la proteína
y esas regiones ahora están en fragmentos separados no serán reconocidos por la
Ig.
Naturaleza química
Lo más inmunógeno son las proteínas. Todas las funciones son llevadas a cabo por las
proteínas.
Proteínas.
o Mayor capacidad antigénica.
o Respuestas más intensas y duraderas.
o T dependientes. Memoria. (Solo se genera memoria, inmunidad frente antígenos
proteícos).
o Epítopos conformacionales.
o Más del 90% de los Ags.
Polisacáridos.
o Respuesta discreta.
o T independiente. No memoria.
Tamaño molecular
A más tamaño más inmunogenicidad, tendrá más lugares donde se podrán unir los
anticuerpos.
Complejidad química
La estructura cuaternaria de las proteínas va a ser mucho más inmunogénica que las
demás. Más especificidad.
Las nucleoproteínas son inmunógenos fuertes. Después estarían las glicoproteínas. Las
lipoproteínas y lipopolisacáridos serán menos inmnogénicos. Los polipéptidos como la
insulina son usualmente débiles inmunogénicos.
Carga eléctrica
La unión antígeno anticuerpo va a depender de la carga eléctrica, ya que no es una unión
covalente, es reversible.
Cuanto mayor sea la carga eléctrica mayor será esa unión y por tanto la
inmunogenicidad. La unión antígeno-anticuerpo tiene un valor de pH donde la unión
antígeno-anticuerpo es óptima. Tiene una constante de disociación de quilibrio entre el
anticuerpo y el antígeno (KD). Cuanto menor es el valor KD, mayor es la afinidad del
anticuerpo.
Parentesco filogenético
A mayor distancia más inmunogénico.
De esta forma se habla de distintos conceptos:
o Xenoantígeno (XenoAg). Antígeno que proviene de otra especie.
o Aloantígeno. Misma especie distinto individuo. Alotransplante, es lo más común.
o Isoantígeno. Antígeno de individuos genéticamente idénticos. Dos gemelos
aunque sean genéticamente idénticos no son idénticos, la recombinación al azar
de los BCRs o TCRs.
o Autoantígeno. Nuestros propios antígenos. No significa que no sean antigénicos ni
inmunogénicos. Pueden provocar enfermedades autoinmunes.
Especificidad. Puede haber reacciones cruzadas (hay formas muy parecidas que pueden
dar respuesta inmunitaria aunque no tanto). Un anticuerpo dirigido a un antígeno va a
reconocer otro porque se parece mucho.
Afinidad. La fuerza de un punto de unión entre un antígeno y un anticuerpo.
Avidez. Son los puntos de unión entre el antígeno y anticuerpo. A más puntos de unión
más avidez.
Tenemos dos uniones, una tiene un solo punto de unión (menos avidez) y la otra tiene
10 puntos de unión. Teniendo la misma afinidad es más complicado separar la unión de
la que tiene más avidez.
Hay pequeñas mutaciones en los linfocitos que permiten que cambie la estructura de su
BCR, maduración. Las mutaciones se dan en la región variable y por tanto va a cambiar el
sitio de unión al antígeno, aumentando o disminuyendo la afinidad. Si la afinidad
aumenta, consituirá una ventaja proliferativa respecto al anterior linfocito B.
Maduración, aumento de la afinidad. Ocurre constantemente, hasta que llegan a una
afinidad máxima con le antígeno. Se consigue con el contacto y el tiempo.
BCR vs TCR
Ver diferencias
Otros conceptos
Adyuvante. Son sustancias que estimulan la respuesta inmunitaria. Aumentan la
inmunogenicidad de un antígeno. Tipos:
o Aluminio.
o Liposomas. La proteína no se difunde y forma un centro germinal donde se
comunican mejor y por tanto la respuesta va a ser más eficaz.
TEMA 8.- EL COMPLEJO MAYOR DE
HISTOCOMPATIBILIDAD: SISTEMA HLA/MHC.
ESTRUCTURA MOLECULAR Y FUNCIÓN.
ORGANIZACIÓN GENÉTICA. PROCESAMIENTO
ANTIGÉNICO.
lunes, 26 de febrero de 2018
11:46
CONCEPTOS GENERALES
Genes polimórficos. No son mutaciones puntuales. Aparecen en menos de 1% de la
población.
Individuos alogénicos cuando son diferentes a nivel de los genes del MHC y sus
productos.
Individuos singénicos idénticos a nivel del MHC, gemelos idénticos o animales de
experimentación.
Leyes del trasplante:
o Injerto alogénico. Normalmente es rechazado.
o Injerto singénico o autólogo (de un individuo a sí mismo). Normalmente aceptado.
o Injerto retrógado. Un individuo de la descendencia a uno de los parentales.
Normalmente es rechazado porque la expresión de estos genes es codominante
con lo cual el hijo expresa tanto los polimorfismos del padre como los de la madre.