Implicaciones Funcionales de Los Polimorfismos de Un Solo Nucleotido

17/8/2019 El papel de los polimorfismos de un solo nucleótido en la predicción del riesgo de cáncer de próstata y la toma de decisiones terapé…
Biomed Res Int . 2014; 2014: 627510. PMCID: PMC3950427

Publicado en línea el 19 de febrero de 2014 doi: 10.1155 / 2014/627510 PMID: 24701578
El papel de los polimorfismos de un solo nucleótido en la predicción del

riesgo de cáncer de próstata y la toma de decisiones terapéuticas
Thomas Van den Broeck , 1, 2 Steven Joniau , 1 Liesbeth Clinckemalie , 2 Christine Helsen , 2 Stefan Prekovic ,
2
Lien Spans , 2 Lorenzo Tosco , 1 Hendrik Van Poppel , 1 y Frank Claessens 2, *
1Department of Urology, University Hospitals Leuven, Herestraat 49, 3000 Leuven, Belgium
2Laboratory of Molecular Endocrinology, Department of Cellular and Molecular Medicine, KU Leuven, Campus
Gasthuisberg O&N1, P.O. Box 901, Herestraat 49, 3000 Leuven, Belgium
*Frank Claessens: frank.claessens@med.kuleuven.be
Academic Editor: Giovanni Luca Gravina
Received 2013 Dec 6; Accepted 2014 Jan 7.
Copyright © 2014 Thomas Van den Broeck et al.
This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits
unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Resumen
El cáncer de próstata (PCa) es un importante problema de atención médica debido a su alta prevalencia,
costos relacionados con la salud y mortalidad. Los estudios epidemiológicos han sugerido un papel
importante de la genética en el desarrollo de PCa. Debido a esto, se ha sugerido que un número cada
vez mayor de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) está implicado en el desarrollo y la
progresión de la PCa. Si bien los SNP individuales solo están moderadamente asociados con el riesgo
de PCa, en combinación, tienen una asociación más fuerte y dependiente de la dosis, que actualmente
explica el 30% del riesgo familiar de PCa. Esta revisión tiene como objetivo proporcionar una breve
descripción de los estudios en los que se investigó el posible papel de las variantes genéticas en
entornos clínicos. Destacaremos las principales preguntas de investigación en la traducción de la
identificación SNP a la práctica clínica.
1. Introducción
El cáncer de próstata (PCa) es un importante problema de atención médica debido a su alta prevalencia,
costos relacionados con la salud y mortalidad. Aunque la mayoría de los pacientes tienen tumores
clínicamente localizados e indolentes en el momento del diagnóstico, en todo el mundo, esta
enfermedad todavía ocupa el segundo lugar en las principales causas de muerte por cáncer [ 1 ]. A
pesar de su prevalencia, letalidad y carga socioeconómica, todavía hay muchos desafíos diagnósticos y
terapéuticos en el campo de la PCa. Esto se debe principalmente a la falta de biomarcadores específicos
para el cáncer y / o el paciente, que actualmente limitan los diagnósticos / terapéuticos a medida del
paciente en PCa.
La edad, la raza y los antecedentes familiares siguen siendo los principales factores de riesgo para el
desarrollo de PCa. Se ha demostrado que PCa es uno de los cánceres más heredables con estudios
epidemiológicos que sugieren el papel de la genética en el desarrollo de PCa [ 2 , 3 ].
Debido a esto último, se ha centrado cada vez más el papel de los polimorfismos de un solo nucleótido
(SNP) en el desarrollo y la progresión de la PCa, pero también en su papel en el diagnóstico y la
predicción de riesgos. Un SNP es una variación de secuencia de ADN que ocurre cuando un solo
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3950427/ 1/18
nucleótido (A, T, C o G) en el genoma difiere del nucleótido normalmente esperado. Se sabe que estos
SNP subyacen a las diferencias en nuestra susceptibilidad a las enfermedades. Los SNP deben
determinarse solo una vez y son fáciles de determinar, lo que los convierte en biomarcadores
interesantes. El creciente interés en el papel de los SNP en el desarrollo y la progresión de la PCa se
ilustra en el número de estudios que se publican sobre los SNP en el campo de la PCa.
En 2008, un extenso estudio de asociación de genoma completo (GWAS) comparó SNP entre casos de
PCa y controles. Desde entonces, se han realizado numerosos estudios de GWAS [ 4 - 26 ]. Si bien
muchos SNP solo se asociaron moderadamente con el riesgo de PCa, en combinación, tenían una
asociación más fuerte, dependiente de la dosis (es decir, el efecto acumulativo del número de SNP).
Actualmente, un total de 77 loci de susceptibilidad explican aproximadamente el 30% del riesgo
familiar [ 6 ]. Con el GWAS en curso, podríamos esperar que se encuentren más variantes genéticas, lo
que explica más el riesgo familiar de PCa. Sin embargo, se ha planteado la cuestión de si encontrar más
SNP asociados con el riesgo de PCa tendrá un valor agregado sobre los actualmente conocidos [ 27 ].
Muchos SNP están conectados entre sí a través del "desequilibrio de enlace", que es una asociación no
aleatoria de alelos en dos o más loci, descendientes de un solo cromosoma ancestral. Sin embargo, los
SNP detectados a través de los estudios de GWAS se limitan principalmente a "SNP de índice",
excluyendo otros SNP que están en desequilibrio de enlace. Claramente, estos SNP de índice no son
necesariamente los SNP causantes de su fenotipo asociado (es decir, riesgo de PCa, riesgo de
progresión, etc.). Por lo tanto, se necesitarán análisis moleculares para identificar el SNP exacto dentro
de cada dominio de enlace que es el SNP causante. Los SNP que se encuentran dentro de un marco de
lectura abierto pueden provocar cambios en la estabilidad del ARN mensajero o la eficiencia de la
traducción, así como cambios en la estructura / actividad de las proteínas codificadas. Sin embargo, La
mayoría de los SNP se encuentran fuera de los genes y se sospecha que afectan los niveles de expresión
génica y la organización del genoma / cromatina. Por lo tanto, es interesante determinar el papel de
estos SNP en el campo clínico. Esta revisión tiene como objetivo proporcionar una visión general
seleccionada de los estudios sobre el posible papel de las variantes genéticas en la práctica clínica.
Destacaremos los obstáculos diagnósticos y terapéuticos que actualmente son problemas importantes
en la práctica clínica.
2. Síntesis de evidencia
2.1. Detección temprana

Para detectar PCa en sus primeras etapas, actualmente, los médicos se limitan a las mediciones de nivel
de PSA en suero como un marcador, que carece de sensibilidad y especificidad. Por lo tanto, el cribado
de PSA (definido como cribado masivo de hombres asintomáticos) ha sido muy debatido. Dos estudios
prospectivos (The Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial y The
European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC)) han contribuido en gran
medida a esta discusión. El estudio PLCO concluyó que la mortalidad relacionada con la PCa no difería
significativamente entre los pacientes que se realizaban el cribado o no [ 3] El estudio ERSPC infirió
que, con base en la detección de PCa basada en PSA, 1410 hombres tendrían que ser examinados y 48
casos adicionales de PCa necesitarían ser tratados para prevenir una muerte por PCa, lo que resulta en
una alta tasa de sobre diagnóstico [ 28 ] .
En reacción a estos resultados recientes, la Fuerza de Tarea de Servicios Preventivos de EE. UU. Ha
recomendado radicalmente la detección basada en PSA [ 29 ]. Sin embargo, ignoraron la reducción del
50% en la mortalidad específica de PCa desde la introducción del PSA [ 28 , 30 ]. Además, sin la
prueba de PSA, la mayoría de los hombres solo serían diagnosticados cuando se vuelven sintomáticos,
cuando la enfermedad a menudo está demasiado avanzada para curar. Por lo tanto, las pautas actuales
de la EAU recomiendan la detección oportunista al hombre bien informado [ 31 ]. Además, existe una
necesidad urgente para el desarrollo de nuevos biomarcadores.
2.1.1. Cribado oportunista A pesar de la recomendación de las guías de la EAU sobre la detección
oportunista de PSA, la pregunta sigue siendo qué pacientes se beneficiarían más. Reformulado,
podríamos preguntarnos qué hombres tienen un riesgo elevado de PCa. Dado que los estudios
epidemiológicos han sugerido un papel de la genética en el desarrollo de PCa, parece tentador
especular que las variaciones genéticas podrían ser interesantes para predecir el riesgo de PCa de los
pacientes en la práctica clínica [ 3].] Con esto, los médicos podrían determinar qué pacientes se
beneficiarían de la detección del PSA o en qué grupo de pacientes deberían tener un umbral bajo para
realizar biopsias de próstata. Actualmente, estas asociaciones de riesgo, detectadas por los estudios de
GWAS, son de utilidad clínica limitada porque la predicción del riesgo se basa en la comparación de
grupos de personas. Esto permite la estratificación del paciente en "grupos de riesgo", que tienen un
riesgo de PCa x veces mayor en relación con el promedio de la población. Sin embargo, para el clínico,
es de mayor interés poder calcular el riesgo absoluto de un paciente para desarrollar PCa en un
determinado punto basado en la información de un individuo.
Evaluando la eficiencia de la detección de PCa utilizando un modelo basado en la historia familiar, la

edad y la variación genética, Zheng et al. sugirió una eficiencia comparable en la detección de PCa en
comparación con el poder predictivo del nivel de corte de PSA de 4.1 ng / mL (consulte la Tabla 1 para
obtener una descripción general de todos los SNP citados en este documento) [ 32 ]. A primera vista,
esto parecería irrelevante, ya que la eficacia de las pruebas de PSA en sí es baja. Sin embargo, la carga
económica de las pruebas genéticas podría ser mucho menor, ya que esto solo debe determinarse una
vez, mientras que los niveles de PSA fluctúan con el tiempo y a menudo requieren múltiples pruebas.
Lamentablemente, el rendimiento predictivo combinado del PSA más las pruebas genéticas en los
diagnósticos de PCa no mejoró el diagnóstico una vez que se conocieron la edad, el nivel de PSA y los
antecedentes familiares [32 , 33 ].
tabla 1
Listado de todos los SNP que se discuten en los documentos referidos.
Primer autor, Gen (s) / loci investigados norte Punto final SNP riesgo de cáncer de
Conclusión
año [ref.] significativos próstata. No
mejoran los
modelos de
predicción para
evaluar quién está
en riesgo de
contraer o morir de
la enfermedad.
Abrir en una ventana separada
Listado de todos los estudios que se discuten. De izquierda a derecha: autor (ref.), Genes / loci probados, número
de pacientes incluidos en la cohorte, criterio de valoración general del estudio, SNP significativos y conclusiones.
De hecho, se argumentó que los SNP no son buenos para discriminar los casos de los controles, pero
podrían ser de mejor uso para identificar a los hombres con alto riesgo de PCa [ 34 ]. A la luz de esto,
Xu et al. desarrolló un modelo de predicción de riesgo absoluto para PCa a una edad específica basado
en la suma de 14 SNP y antecedentes familiares [ 35 ]. Usando este modelo, se podría identificar un
pequeño subconjunto (0.5-1%) de individuos con un riesgo muy alto (41% y 52% de riesgo absoluto en
una población de EE. UU. Y Suecia) de desarrollar PCa entre 55 y 74 años de edad. Sun y col. estudió
el rendimiento de tres conjuntos de SNP de riesgo de PCa en la predicción de PCa, demostrando que
son eficientes para discriminar a los hombres que tienen un riesgo considerablemente elevado de PCa
(un aumento de dos y tres veces en comparación con el riesgo medio de la población) [ 36]
Estas predicciones de riesgo parecen tener el mayor impacto en pacientes jóvenes con antecedentes
familiares de PCa [ 37 , 38 ]. Esto parece lógico, ya que uno nace con un cierto subconjunto heredable
de SNP, que no cambian a lo largo de la vida. Por lo tanto, se podría esperar que sus efectos se
presenten en las primeras etapas de la vida. Macinnis y col. desarrolló un algoritmo de predicción de
riesgo para PCa familiar, utilizando 26 variantes comunes, que predicen el riesgo acumulativo de PCa
dependiendo de los antecedentes familiares (desde PCa incidental hasta familias de PCa altamente
cargadas) y el número de SNP (expresado en percentil de un perfil de SNP) [ 38 ] .
Generalizado, el papel futuro del genotipo SNP en la detección de PCa parece estar en la detección de
hombres con alto riesgo de enfermedad (agresiva). Los hombres con una mayor probabilidad de PCa
(agresiva) pueden optar por comenzar la detección de PCa a una edad más temprana y / o con mayor
frecuencia. También pueden buscar medidas preventivas, incluida la intervención de dieta / estilo de
vida y la quimioprevención.
Se ha estimado que, en comparación con el cribado específico por edad, el cribado personalizado
resultaría en un 16% menos de hombres elegibles para el cribado a un costo de un 3% menos de casos
detectables por cribado [ 39 ]. Es importante destacar que los SNP se pueden determinar con alta
precisión, a bajo costo y a cualquier edad, lo que los convierte en candidatos atractivos para predecir el
riesgo de un individuo de PCa.
2.1.2. SNP en los niveles de biomarcadores de interpretación (novela) El genotipado de SNP puede dar
como resultado una predicción de riesgo, es decir, estimar la probabilidad de desarrollar PCa.
Actualmente, no tienen papel como verdaderos marcadores de diagnóstico. Sin embargo, como Klein et
al. Ya lo he dicho, puede haber otros usos clínicos para los SNP [ 40 ]. Hipotéticamente, podrían usarse
en combinación con los niveles de PSA, aumentando su papel predictivo [ 41 , 42 ].
Además, un conocimiento profundo sobre los SNP que influyen en los niveles de biomarcadores
novedosos sería de gran interés, ya que esto podría desempeñar un papel crucial en la interpretación de
biomarcadores novedosos. La investigación fundamental ya ha identificado múltiples SNP que juegan
un papel en la expresión y / o función de hK2, β- MSP, TMPRSS2, etc. [ 43 - 45 ], lo que podría tener
un impacto importante en su interpretación.
La evidencia reciente ha sugerido que los niveles de PSA también están sujetos a variación genética, lo
que explica el 40-45% de la variabilidad en los niveles de PSA en la población general [ 46 ]. Esta
variabilidad juega un papel importante en la baja sensibilidad y especificidad de las pruebas de PSA,
por lo que no existe un umbral generalizable en el que los hombres deben someterse a biopsias de
próstata.
Intentando explicar esta variabilidad, Gudmundsson et al. detectó seis loci asociados con los niveles de
PSA, de los cuales cuatro tuvieron un efecto relativo combinado sobre la variación del nivel de PSA [
47 ]. Otros grupos han validado este trabajo. Un grupo sugirió que la corrección genética podría influir
en el riesgo de PCa por unidad de PSA aumentado / disminuido [ 48 ]. Otro grupo sugirió que la
corrección genética podría alterar el número de hombres con un PSA anormal (basado en los umbrales
generales de biopsia), previniendo hasta 15 a 20% de las biopsias prostáticas, reduciendo así las
complicaciones y los costos y mejorando la calidad de vida [ 49 ] .
Con el interés y el desarrollo exponencialmente crecientes de nuevos biomarcadores en PCa, debemos

tener en cuenta que los SNP pueden alterar claramente los niveles de biomarcadores, lo cual es crucial
para una interpretación correcta. Si estos SNP no se tienen en cuenta, podríamos prever obstáculos
similares a los que vemos ahora con las pruebas de PSA.
2.2. Enfermedad localizada
Al tratar la PCa localizada, definida como enfermedad N0 M0 [ 31 ], existen múltiples opciones de

tratamiento viables, cada una con sus indicaciones y contraindicaciones. Según el estadio clínico de la
enfermedad, la edad y las comorbilidades, los médicos deciden inscribir a un paciente en un programa
de vigilancia activa o iniciar un tratamiento activo.
2.2.1. Vigilancia activa La vigilancia activa (definida como una estrecha vigilancia de los niveles de
PSA combinada con imágenes periódicas y biopsias repetidas) es actualmente el estándar de oro para
tratar la PCa con el riesgo más bajo de progresión del cáncer (cT1-2a, PSA <10 ng / ml, puntaje de
Gleason de biopsia <6 (al menos 10 núcleos), <2 biopsias positivas, compromiso mínimo del núcleo de
la biopsia (<50% de cáncer por biopsia)).
Aunque la vigilancia activa ha demostrado ser una opción viable con excelentes tasas de supervivencia,
las tasas de conversión informadas al tratamiento activo varían del 14% al 41%. Sin embargo, este
tratamiento retrasado no tiene ningún efecto sobre las tasas de supervivencia [ 50 ]. Por lo tanto, la
investigación de biomarcadores en el "grupo de vigilancia activa" debería centrarse principalmente en
la detección de enfermedades de alto riesgo con alta especificidad, evitando el tratamiento insuficiente
y excesivo y haciendo posible la prevención y la intervención temprana. Este tema ya se ha discutido
en el párrafo "detección temprana" (ver Sección 2.1 ).
2.2.2. Terapia activa Como ha quedado claro que, en pacientes con enfermedad de bajo riesgo, la
terapia activa puede retrasarse según los protocolos de vigilancia activa, también está claro que la
terapia se requiere en pacientes con enfermedad intermedia y especialmente en pacientes con
enfermedad de alto riesgo, como definido por las directrices de la EAU.
A la luz de esto, hay dos grandes estudios retrospectivos que determinan las tasas de mortalidad a 15
años en hombres con PCa tratados con intención no curativa. En primer lugar, Rider et al. descubrieron
que la mortalidad por PCa es baja en todos los hombres diagnosticados con PCa localizada de riesgo
bajo e intermedio. Sin embargo, las tasas de mortalidad son mucho más altas en todos los hombres con
enfermedad localizada de alto riesgo con una tasa de mortalidad del 31% [ 51 ]. Akre et al. Publicaron
resultados similares, y demostraron que en los hombres con PCa localmente avanzada con un puntaje
de Gleason de 7-10, donde el PCa se maneja con intención no curativa, las tasas de mortalidad
específicas de PCa oscilan entre 41 y 64% [ 52 ].
Las tasas de incidencia reportadas de PCa de alto riesgo varían entre 17% y 31%, dependiendo de
cómo se definió la enfermedad [ 53 ]. Después del tratamiento primario, los pacientes con PCa de alto
riesgo tienen un mayor riesgo de recurrencia y progresión de la enfermedad, que requieren tratamiento
multimodal [ 31 ]. Actualmente, las dos opciones de tratamiento más establecidas con intención
curativa son la cirugía y la radioterapia, cada una con sus obstáculos.
Prostatectomía radical. En el tratamiento de pacientes con PCa de riesgo intermedio y alto, la

prostatectomía radical puede ser curativa para algunos pacientes, mientras que otros necesitan un
enfoque multidisciplinario. Por lo tanto, para los médicos, es de gran interés poder definir el riesgo de
persistencia o recaída de la enfermedad de un paciente antes de comenzar el tratamiento. Sobre la base
de estas predicciones, los médicos podrían decidir comenzar o no la terapia adyuvante, lo que llevaría a
una medicina más personalizada.
En este momento, estas predicciones se basan en nomogramas, integrando parámetros clínicos

preoperatorios, optimizando su valor pronóstico [ 54 - 56 ]. Sin embargo, los parámetros clínicos
actuales aún carecen de suficiente precisión. Por lo tanto, existe un enorme interés en desarrollar
nuevos biomarcadores para optimizar la estratificación del riesgo previo al tratamiento [ 57 ]. Con
respecto a esto, los SNP son especialmente interesantes, ya que su uso evita la heterogeneidad de PCa
en una sola muestra, lo que limita la precisión de sus parámetros patológicos [ 58 , 59 ]. Nuevamente,
los SNP no dependen de la edad y solo deben determinarse una vez, lo que reduce la carga y los costos
del paciente.
Múltiples grupos han identificado SNP que podrían estar asociados con tasas más altas de recurrencia
bioquímica y / o períodos más cortos de supervivencia libre de recurrencia bioquímica después de la
prostatectomía radical. Estos polimorfismos se encuentran en genes implicados en la biotransformación
de la hormona esteroidea [ 60 - 62 ], la respuesta inmune [ 63 ], las vías de señalización de Wnt [ 64 ] e
IGF1 [ 65 ] y otros genes asociados con la oncogénesis [ 66 - 68 ]. Sin embargo, ya se han informado
resultados contradictorios por Bachman et al., Quienes encontraron que el genotipo AA del
polimorfismo del promotor BCL2 938 era un marcador pronóstico independiente de supervivencia libre
de recaída y global en un grupo de pacientes caucásicos [69 ]. Esto contrasta con los resultados
publicados por Hirata et al., Quienes encontraron que la variante CC del mismo promotor es predictiva
de recurrencia bioquímica en una población japonesa [ 70 ].
A pesar de las numerosas investigaciones sobre el papel de los SNP en la predicción de la recurrencia
bioquímica después de la prostatectomía radical, solo unos pocos se han desarrollado en un modelo
clínicamente aplicable, integrando datos clinicopatológicos e información genética [ 71 , 72 ].
Radioterapia. La radioterapia de haz externo (EBRT) es una segunda opción de tratamiento con
intención curativa para la PCa localizada. Actualmente, no hay evidencia sólida que sugiera la
superioridad de la cirugía o la radioterapia sobre la otra. Con el desarrollo de nuevas técnicas (IMRT,
tomoterapia, etc.) con dosis crecientes de radiación, ha habido un aumento en los pacientes tratados con
EBRT para PCa localizada.
Aún así, las toxicidades en los tejidos normales vecinos siguen siendo el principal factor limitante para
administrar dosis tumoricidas óptimas [ 73 ]. La sensibilidad a la radiación del tejido normal depende
principalmente de factores relacionados con el tratamiento, que se definen como la dosis de irradiación
total, el régimen fraccionado, el tiempo total de tratamiento y el volumen irradiado. Sin embargo,
incluso para protocolos de tratamiento similares o idénticos, la extensión de los efectos secundarios
muestra una variación sustancial. Esta variación interindividual puede explicarse por factores
relacionados con el paciente [ 74 ].
Dado que los pacientes con tasas más altas de efectos secundarios no muestran rasgos fenotípicos
específicos, esto sugiere que las variaciones genéticas subclínicas podrían explicar estas diferencias
interindividuales. Por lo tanto, ha habido un creciente interés en identificar el papel de la variación
genética y los SNP en la eficacia del tratamiento y la radiosensibilidad del tejido normal, denominada
"radiogenómica". La detección de estas variaciones genéticas podría conducir a la identificación de
subgrupos de pacientes en riesgo de desarrollar radiación severa. inducida por la toxicidad [ 75 ].
Basado en una comprensión mecanicista de la patogénesis de la radiación, ha habido un gran interés en

comprender el papel de la variación genética en los genes involucrados en la detección de daños en el
ADN (p. Ej., ATM), fibrogénesis (p. Ej., TGFB1), estrés oxidativo (p. Ej., SOD1) y las principales vías
de reparación del ADN (p. ej., XRCC1, XRCC3, ERCC2 y MLH1), que muestran resultados
contradictorios [ 73 , 76 - 83 ]. Se han realizado estudios comparables en pacientes tratados con
braquiterapia [ 84 - 88 ].
Estos resultados son de gran interés, ya que la calidad de vida genitourinaria, sexual y gastrointestinal a
largo plazo son cuestiones importantes que guían la toma de decisiones con respecto al tratamiento
curativo de la PCa. En 2012, Barnett et al. pretendía validar prospectivamente los SNP que en ese
momento se relacionaban con toxicidad por radiación en una población de 637 pacientes tratados con
radioterapia prostática radical. A pesar de la evidencia previa, ninguno de los 92 SNP investigados se
asociaron con toxicidad tisular normal tardía [ 89 ].
2.3. Cáncer de próstata metastásico

Dado que los andrógenos tienen un papel fundamental en el desarrollo de PCa, el receptor de
andrógenos es el objetivo principal de la terapia sistémica para PCa. La terapia de privación de
andrógenos (ADT) es la base del tratamiento para pacientes con PCa metastásica, de los cuales la
castración química o quirúrgica es el tratamiento de primera línea. Debido a la eficacia comparable
entre la castración química y quirúrgica, esta última generalmente ha sido reemplazada por la
castración química [ 90 - 92 ].
2.3.1. Polimorfismos genéticos y ADT A pesar de la eficacia de la terapia hormonal en la enfermedad

metastásica, eventualmente cada paciente recaerá, desarrollando PCa resistente a la castración (CRPC)
[ 93 ]. Los médicos utilizan parámetros clinicopatológicos bien estudiados (cinética del PSA y puntaje
de Gleason, etc.) para predecir qué pacientes no responderán bien a la TDA y qué pacientes tienen mal
pronóstico [ 94 - 96 ]. Aún así, estos parámetros son insuficientes para la predicción, lo que sugiere la
recomendación de las directrices de la EAU de que los agonistas de la LHRH deben continuarse,
incluso en un estado resistente a la castración [ 31] A la luz de esto, los marcadores genéticos podrían
ser una forma atractiva de mejorar la estratificación del riesgo, prediciendo qué pacientes responderán
menos a la TDA y tendrán un pronóstico desfavorable, garantizando un seguimiento más cercano.
Ross y col. subrayó la importancia de la farmacogenómica en la respuesta de un individuo a ADT [ 97

]. Asociaron tres SNP ubicados en / cerca de CYP19A1 (codifica para la aromatasa, una enzima clave
que convierte la testosterona en estrógeno en los hombres), HSD3B1 (asociada con la susceptibilidad a
la PCa) [ 98 ] y HSD17B4 (sobreexpresión asociada con un mayor grado de Gleason) [ 99 ] Estos SNP
se asociaron significativamente con el tiempo de progresión, teniendo un efecto aditivo cuando se
combinan.
Más tarde, los SNP en varios otros loci han demostrado estar correlacionados con una recaída más
temprana en pacientes tratados con ADT. Los loci de interés conocidos actualmente se encuentran en el
gen EGF [ 100 ] (conocido por activar varias rutas de señalización prooncogénica), en dos genes
transportadores de andrógenos (SLCO2B1 y SLCO1B3) [ 101 ] y en el gen TGF β R2. Este último
codifica un receptor implicado en la vía de señalización de TGF β , que desempeña un papel en la
carcinogénesis y la progresión tumoral [ 102 ]. En contraste con estos, algunos SNP asociados con el
tiempo de progresión bajo ADT, se encuentran en genes cuya función aún se desconoce [ 103 ].
Además, un grupo taiwanés desarrolló una biblioteca de ADN de 601 hombres con "cáncer de próstata
avanzado" tratados con ADT, en el que detectaron 5 SNP que se correlacionaron con la progresión y 14
SNP se correlacionaron con la mortalidad específica de PCa bajo ADT [ 104 - 107 ]. Bao y col. detectó
cuatro SNP dentro de sitios de miRNAs y miRNA que estaban asociados con la progresión de la
enfermedad [ 104 ]. Además, Huang et al. investigó sistemáticamente 55 y 49 SNP comunes en sitios
de unión a receptores de andrógenos y estrógenos, después de lo cual retuvieron un SNP (ubicado en
BNC2) que se correlaciona con la progresión y 5 SNP (ubicados en ARRDC3, FLT1, SKAP1, BNC2 y
TACC2 ), que se correlacionan con la mortalidad específica por PCa [ 105 , 106] Finalmente, Huang et
al. asociado un SNP en el gen BMP5 e IRS2 con la supervivencia [ 107 ]. Este último codifica un
miembro de una familia de proteínas adaptadoras de señalización intracelular que coordinan numerosas
señales extracelulares biológicamente clave dentro de la célula, incluido el factor de crecimiento
similar a la insulina 1 (IGF1), del cual el genotipo parece estar correlacionado también con la
supervivencia en la PCa metastásica. [ 108 ] Esto solo muestra cuán complejos e interrelacionados
pueden ser los efectos clínicos de la variación genética.
Aunque estos resultados son muy interesantes, debe tenerse en cuenta que el grupo de pacientes
investigados es muy heterogéneo. En esta población con "PCa avanzada", las características del tumor
muestran que el 33% de los pacientes tienen un puntaje de Gleason que varía de 2 a 6 y el 31.7% de los
pacientes tienen tumores T1 / T2. Además, el entorno en el que se administró ADT fue muy
heterogéneo, desde ADT en entorno neoadyuvante hasta ADT por falla bioquímica después de la
prostatectomía radical. Esta heterogeneidad limita la interpretación de la variación genética en
situaciones clínicas como estas.
Hipotéticamente, existen múltiples beneficios clínicos potenciales del genotipo SNP con respecto a la
terapia ADT. En primer lugar, podría desempeñar un papel pronóstico en la identificación de pacientes
con alto riesgo de fracaso terapéutico. Esto podría ayudar a identificar un subconjunto de pacientes que
pueden beneficiarse de una estrategia de tratamiento inicial más agresiva que la ADT sola, incluidas las
combinaciones con medicamentos nuevos [ 103 ]. En segundo lugar, los polimorfismos con
implicaciones funcionales en la actividad enzimática podrían ser dirigidos con nuevas terapias,
mejorando la eficacia de ADT [ 97 ].
2.3.2. Polimorfismos genéticos en la PCa resistente a la castración En el entorno resistente a la

castración, la quimioterapia basada en taxanos (docetaxel) ha sido la única opción de tratamiento
durante muchos años, basada en dos ensayos clínicos aleatorizados multicéntricos de fase III, que
muestran un aumento moderado en la supervivencia general [ 109 , 110 ]. En los últimos años, se han
desarrollado numerosas terapias novedosas en este contexto. Sin embargo, aún quedan muchas
preguntas sobre el régimen de tratamiento óptimo. La evidencia clínica que muestra superioridad a una
opción de tratamiento sobre la otra es severamente carente, lo que mantiene a los médicos en la
oscuridad sobre el tratamiento óptimo.
Cuando se inicia el tratamiento con docetaxel, existe una alta variabilidad en la respuesta clínica [ 111
]. Por lo tanto, sería de gran interés poder predecir esta tasa de respuesta antes de comenzar el
tratamiento. En base a esto, el clínico podría decidir no tomar docetaxel como tratamiento de primera
línea y elegir otra opción de tratamiento.
La variación genética en el gen CYP1B1 ha demostrado predecir el resultado en pacientes con CRPC
que reciben docetaxel de primera línea. Pastina y col. mostró que los pacientes, que portaban el
genotipo CYP1B1 4326 GG, tenían tasas de supervivencia global significativamente más cortas en
comparación con los pacientes que portaban CYP1B1 4326 GC o CC. Incluso después de corregir otros
factores de riesgo (p. Ej., Características demográficas, patológicas y bioquímicas), este genotipo
siguió siendo un parámetro predictivo independiente del riesgo de muerte. Esto sugiere que el genotipo
4326GG podría ser un buen marcador farmacogenético de menor prevalencia de respuesta al docetaxel
en pacientes con CRPC [ 112]] Se sugiere que su papel probablemente radique en el efecto que tiene
sobre los niveles de 4-hidroxiestradiol, que es el metabolito CYP1B1 principal. El metabolito interfiere
con la estabilización de los microtúbulos inducida por la quimioterapia y altera estructuralmente el
docetaxel [ 113 ]. Otro gen de interés es el gen ABCB1, que es responsable de una gran parte del flujo
sistémico de docetaxel. Dentro de este gen, una combinación de los genotipos ABCB1 1236, 2677 y
3435 parece estar correlacionada con la supervivencia en pacientes con CRPC que reciben docetaxel y
el tiempo para desarrollar neuropatía en pacientes que reciben una combinación de docetaxel y
talidomida. Esto último probablemente se deba a efectos acumulativos sobre la toxicidad [ 114 ].
Con el creciente número de nuevas opciones de tratamiento, estos resultados son muy interesantes para
uso clínico futuro. Utilizando estos, los médicos podrían individualizar los regímenes de tratamiento
basados en el genotipo de un paciente. Del mismo modo, el papel de los SNP en la predicción de la
eficacia terapéutica de nuevos agentes terapéuticos como la abiraterona y la enzalutamida está
pendiente de evaluación.
3 Conclusiones
Desde la definición del genoma humano, la base de las variaciones genéticas que pueden conducir a
riesgos individuales de enfermedades se ha vuelto cada vez más clara. Los estudios de asociación de
todo el genoma (GWAS) han definido grupos de SNP que predicen parcialmente un mayor riesgo de
PCa. Como se sugirió en esta revisión, los SNP tienen un gran potencial para predecir el riesgo de los
pacientes de PCa y / o respuesta al tratamiento, lo que podría tener un impacto importante en la clínica
diaria.
Aunque muchos autores han sugerido que la información genética puede mejorar la predicción del
riesgo y, por lo tanto, ser útil en la práctica clínica, hay varios estudios que muestran resultados
contradictorios, lo que limita su uso clínico actual. Estos resultados contradictorios podrían explicarse
por múltiples razones. Primero, los estudios realizados en poblaciones pequeñas y heterogéneas
podrían dar lugar a altas tasas de datos falsos positivos y negativos. En segundo lugar, la mayoría de los
estudios realizados se basan en SNP que se han correlacionado con PCa en los estudios de GWAS.
Dado que los fenotipos de PCa probablemente están determinados por un espectro de variación
genética (que varía desde variaciones altamente penetrantes a variaciones de baja penetración), con
posibles interdependencias de SNP, los estudios de GWAS probablemente no sean suficientes para
desarrollar una comprensión completa de estas variaciones en PCa.
A lo largo de esta revisión, ha quedado claro que todavía quedan algunos desafíos para la investigación
traslacional sobre el papel de los SNP en la PCa. En primer lugar, los estudios clínicos sobre SNP
deben realizarse en estudios bien realizados, que podrían dar resultados más concluyentes. En segundo
lugar, el desafío importante para la investigación básica adicional es identificar los SNP causales dentro
de cada equilibrio de enlace. Con suerte, estos SNP no solo funcionarán como predictores, sino que
también darán pistas sobre vías importantes en el desarrollo de PCa, que podrían ser objetivos
terapéuticos.
Solo después del enriquecimiento de los datos de GWAS mediante un mapeo detallado de SNP y
pruebas funcionales de SNP, los SNP más relevantes se pueden analizar en la investigación clínica. En
el futuro, esperamos que se vuelvan críticos para interpretar el riesgo de PCa individualizado, la
variación de biomarcadores interindividuales y la respuesta terapéutica.
Expresiones de gratitud
Los autores agradecen el apoyo financiero de la empresa Ravago Distribution Center NV (LUOR
fonds). Este estudio fue apoyado financieramente por la Fundación Federico, Grant OT / 09/035 de la
Katholieke Universiteit Leuven y Grant nos. G.0684.12 y G.0830.13 del Fondo para la Investigación
Científica de Flandes, Bélgica (FWO-Vlaanderen). Steven Joniau es titular de una subvención de
Klinisch Onderzoeksfonds (KOF) de UZ Leuven.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no existe conflicto de intereses con respecto a la publicación de este
documento.
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Implicaciones Funcionales de Los Polimorfismos de Un Solo Nucleotido

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17/8/2019 El papel de los polimorfismos de un solo nucleótido en la predicción del riesgo de cáncer de próstata y la toma de decisiones terapé…

Biomed Res Int . 2014; 2014: 627510. PMCID: PMC3950427

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