Seminario

Epilepsia: nuevos avances

Salomón L Moshé, Emilio Perucca, Philippe Ryvlin, Torbjörn Tomson

Epilepsia un ff ECTS 65 millones de personas en todo el mundo y supone una importante carga de discapacidad relacionados con convulsiones, mortalidad, enfermedades Publicado En línea

24 de septiembre 2014
concomitantes, el estigma y costos. En la última década, los avances importantes se han hecho en la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad y
http://dx.doi.org/10.1016/
los factores de un ff eja su pronóstico. Estos avances se han traducido en nuevas de fi niciones conceptuales y operacionales de la epilepsia, además de criterios
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revisados ​y terminología para su diagnóstico y clasi fi cación. Aunque el número de fármacos antiepilépticos disponibles ha aumentado considerablemente durante los
Saul R Departamento de Neurología Korey,
últimos 20 años, aproximadamente un tercio de los pacientes siguen siendo resistentes al tratamiento médico. A pesar de la mejora cacia e ff de procedimientos Dominick P Departamento de Neurociencias y

quirúrgicos, con más de la mitad de los pacientes operados lograr la libertad a largo plazo de las convulsiones, cirugía de la epilepsia todavía se hace en un pequeño Departamento de Pediatría, Laboratorio de

Desarrollo de la epilepsia, Monte mineral de

subgrupo de pacientes resistentes a los medicamentos. Las vidas de la mayoría de las personas con epilepsia siguen siendo negativamente a una ff ected por lagunas en
ciencia ficción / Einstein Centro de Gestión
el conocimiento, el diagnóstico, el tratamiento, la promoción, la educación, la legislación, y la investigación. Se necesitan con urgencia acciones concertadas para hacer
de la epilepsia, Albert Einstein College of
frente a estos desafíos. Medicine y Monte fi mineral Medical Center,

Bronx, Nueva York, NY, EE.UU. Purpura

Introducción la edad aplicable o los que han permanecido seizurefree durante los últimos
Con 65 millones de personas en todo el mundo un ff reflejada, la epilepsia es la 10 años o FF y medicamentos anticonvulsivos durante al menos los últimos 5 (Prof SL Moshé MD);
enfermedad más común, crónica, grave neurológica. 1 años “. 8 Esta definición mantiene la distinción entre provocado y provoca nonre Departamento de Medicina Interna y

Las personas con epilepsia er do ss de la discriminación, la incomprensión, el fl ex (o sympto matic agudas) convulsiones, que son las convulsiones Terapéutica de la Universidad de

Pavía, y C Mondino Instituto Nacional

estigma social, 2 y el estrés de vivir con una enfermedad crónica impredecible que provocadas por factores que reducen temporalmente el umbral de
de Neurología, Pavía, Italia ( Prof E
puede conducir a la pérdida de autonomía para las actividades de la vida diaria. A convulsiones y no están asociadas con una predisposición duradera y por lo
Perucca MD);

pesar de que la epilepsia puede ser tratado con éxito en la mayoría de los casos, tanto no califican para un diagnóstico de la epilepsia . Ejemplos de tales

la brecha de tratamiento es enorme, especialmente en los países de bajos y convulsiones son aquellas que ocurren dentro de los 7 días de accidente Departamento de Neurociencia Clínica,
Instituto Karolinska, Estocolmo, Suecia
medianos ingresos, 3 ya que los fármacos antiepilépticos son inaccesibles o cerebrovascular o trauma en la cabeza, o en conjunción con un trastorno

demasiado caro. 4 Sin embargo, no todos los pacientes responden a los metabólico. 9
(Prof T Tomson MD);

tratamientos médicos disponibles, la evidencia creciente de que la cirugía y otros Departamento de Neurología Funcional y

Epileptología y IDEE, Hospices Civils de

tratamientos (por ejemplo, neuroestimulación y la dieta) puede ser beneficioso.
Lyon, Centro de Investigación de
Las principales características de la epilepsia en niños 5 y adultos 6 se discutieron en Clasi fi cación
Neurociencia de Lyon, el INSERM U1028,
dos seminarios anteriores. Aquí, nos centramos en los nuevos avances. Se han hecho muchos intentos para organizar y clasificar las CNRS 5292, Lyon, Francia ( Prof P Ryvlin

convulsiones y epilepsias. 10,11 En vista de los avances cientí fi cos en MD); y el Departamento de Neurociencias

las últimas décadas, en 2010 la Comisión ILAE en Clasi fi cación y Clínicas, Centro hospitalo-Universitaire

Vaudois, Lausanne, Suiza ( P prof Ryvlin)

la terminología propuesta cambios en la nomenclatura y el enfoque
Correspondencia: Prof. Emilio Perucca,
(panel 1), que implican un marco multidimensional flexible, 12 cuyos División de Farmacología Clínica y

Terminología detalles todavía están evolucionando sobre la base de las Experimental, Departamento de Medicina

de fi niciones aportaciones de la comunidad de la epilepsia. 13 Según la propuesta, Interna y Terapéutica de la Universidad de

Pavía, vía ferrata 9, 27100 Pavia, Italia

Un ataque epiléptico se define por la Liga Internacional contra la
Epilepsia (ILAE) como “una ocurrencia transitoria de signos y / o
síntomas debido a la actividad neuronal excesiva o síncrona
anormal en el cerebro”. 7 La epilepsia se caracteriza conceptualmente
como una “predisposición duradera del cerebro para generar
convulsiones epilépticas, con consecuencias neurobiológicas,
cognitivas, psicológicas y sociales”. 7
Debido a que el concepto de fi nición puede ser dif'ıcil de aplicar en la
práctica diaria, la ILAE ha fi nalised ahora una definición operativa de que
es más adecuado para su uso clínico. 8 De acuerdo con la operativa de
definición, la epilepsia puede ser pensado estar presente cuando
cualquiera de las siguientes condiciones se cumplen: “(i) a
menos
(O re fl ex) convulsiones no provocadas que ocurren más de 24 horas de
diferencia; (Ii) uno no provocado (o re ex fl) incautación y una probabilidad de
más convulsiones similares al riesgo general recurrencia después de dos
ataques no provocados (al menos 60%) que se producen durante los próximos
10 años; y (iii) el diagnóstico de un síndrome de epilepsia. La epilepsia se
considera que resolverse para las personas que, o bien tenían un síndrome de
epilepsia dependiente de la edad, pero son ahora pasado
“focal” ha sustituido el término “parcial” para las convulsiones se
originan dentro de redes neuronales limitado a un hemisferio
cerebral. Las convulsiones focales ya no se dichotomised en
simples frente compleja sobre la base de supuestos cambios en el
nivel de conciencia, y un diagnóstico de la crisis focal debe
considerarse siempre que hay síntomas y signos focales, incluso si perucca@unipv.it
una persona tiene manifestaciones motoras bilaterales. Se cree que
convulsiones generalizadas para originar dentro de las redes
corticales o corticales-subcortical bilateral distribuidos que se
convierten rápidamente dedican sin una c focalidad específico, y
puede implicar estructuras corticales y subcorticales, pero no
necesariamente toda la corteza. Aunque muchos síndromes pueden
incluir tanto focales como tipos de crisis generalizadas,
dos
En la propuesta de la ILAE 2010, las causas de la epilepsia, previamente
clasificada como idiopática, sintomática o criptogénica, 11 se sustituyen por las
siguientes categorías: genético, reservados para las epilepsias para los que los
factores genéticos

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probablemente el resultado de erences ff di los factores de riesgo para la

Panel 1: terminología ILAE propuesta y la organización de las crisis
epilepsia, incluyendo infecciones y la atención prenatal y perinatal
epilépticas 11
inadecuada. dieciséis Existen erences di ff similares para la incidencia de la
Las convulsiones generalizadas (que surjan dentro y rápidamente de acoplamiento
epilepsia: hallazgos de un meta-análisis de 2011 17 mostró que la incidencia
redes bilateralmente distribuidos)
anual es de 45 por cada 100 000 habitantes (IQR 30-67) en los países de
• Tónico-clónicas
altos ingresos y el 82 por 100 000 habitantes (28-240) en los países de bajos
• Ausencia
y medianos ingresos.
• típico
• Ausencia de características especiales (ausencia mioclónica, mioclonías del

párpado)
Mortalidad
• atípica
La esperanza de vida ha sido informado de que se reduce en hasta 2 años
• Clonic
en pacientes con epilepsias criptogénica o idiopática (que en la terminología
• Tónico
ILAE 2010 corresponden a las epilepsias con causa desconocida y algunas
• atónica
formas de epilepsias genéticas), y por hasta 10 años en pacientes con
• mioclónica
epilepsia sintomática (epilepsias con una causa estructural o metabólica, de
• mioclónica acuerdo con la terminología 2010). 18 Sin embargo, no todas las formas de
• Mioclonicoatónicas epilepsia están asociados con una reducción de la esperanza de vida, y no
• Mioclónica-tonic existe ninguna evidencia de aumento de la mortalidad en los síndromes de
auto-remisión como la epilepsia de ausencia infantil y la epilepsia infantil
Las convulsiones focales (que se origina dentro de las redes limitado a un hemisferio)
autolimitada con puntas centrotemporales. La tasa general de mortalidad
entre las personas con epilepsia en los países de altos ingresos es de dos a
Caracterizado según una o más características:
cinco veces mayor que en la población general, 19 pero se puede aumentar en
• Aura
un grado mayor (hasta 37 veces) en los países de bajos ingresos,
• Motor
especialmente en personas jóvenes (rango de edad 10-29 años). 20
• autonómica
• La conciencia y la capacidad de respuesta (alterado [dyscognitive] o retenido)

Puede evolucionar a crisis convulsiva bilateral

El exceso de mortalidad es mayor durante los primeros años después del
Desconocido (insu fi ciente evidencia para caracterizar focal y generalizada, o
inicio de la crisis, sobre todo en relación con las causas subyacentes de la
ambos)
epilepsia y las comorbilidades y para los jóvenes, en parte debido a una menor
• espasmos epilépticos mortalidad por otras causas. En un estudio nacional de Suecia, 21 odds ratios
• Otros (OR) para la mortalidad prematura para personas con epilepsia hasta 54 años
de edad fueron 11 · 1 (CI 95% 10 · 6-11 · 6) en comparación con la población
general y 11 · 4 (10 · · 4-12 5) en comparación con sus hermanos ejadas ff

tener un papel importante en la etiología del trastorno del individuo, y en Una. La presencia de comorbilidad psiquiátrica contribuyó al aumento de la

el que los genes causales o de susceptibilidad se heredan (con mortalidad. 21

mendeliana, mitocondrial, o complejos patrones de herencia) o como

resultado de mutaciones de novo que podría o no ser heredados más;
estructural o metabólica, en el que hay una clara genéticamente o no
genéticamente determinada causa que es estructural o metabólica (por
ejemplo, apoplejía, traumatismo, tumor cerebral, malformaciones
corticales, aminoacidopatías); y desconocido. 14
Las causas de este exceso de mortalidad varían: a pesar de ahogamiento
y estado epiléptico son las principales causas seizurerelated en la China
rural, 20 muerte súbita inesperada en epilepsia (SUDEP) 22 es la causa más
común en los países de ingreso alto. 23

La incidencia de SUDEP varía a través de las poblaciones, de 0 · 1 de cada

Un refinamiento fi más re en discusión se extiende la categoría estructural o 1000 personas-año en las cohortes de población de pacientes recién
metabólica para incluir causas inmunológicas e infecciosas. 14 Debido a la diagnosticados a 2-5 por 1000 años-persona en la epilepsia crónica y hasta un 9
complejidad del proceso, un reto importante es la provisión de un esquema por 1000 entre los candidatos para la cirugía de la epilepsia. 23 En un análisis

de clasi fi cación que no sólo se comunica avances en el conocimiento pero combinado de cuatro estudios de casos y controles, 24 mal control de las

también puede ser entendida y usada por la comunidad en general, incluidos convulsiones tónico-clónicas generalizadas (GTC) fue el principal factor de riesgo,

los no epileptólogos. con un máximo de siete veces mayor riesgo en pacientes que tienen alguna GTCS
en un año determinado en comparación con los que tienen ninguno. Inicio de la
epilepsia antes de los 16 años de edad y larga duración (> 15 años) fueron otros

Epidemiología y pronóstico factores de riesgo. 24

Incidencia y prevalencia
La prevalencia de la epilepsia activa es de 5-8 por cada 1000 habitantes en los En los jóvenes, la epilepsia se asocia con un 16-24 veces mayor riesgo de
países de altos ingresos 1,13 y el 10 por 1000 habitantes en los países de bajos muerte súbita por un muy bajo riesgo absoluto en la población general, 25 con la
muerte súbita que representa el 38% de todas las muertes después de 40
ingresos, donde las tasas aún más altas han sido reportados en las zonas rurales. 15 Estos
erences ff regional di años de seguimiento

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en una cohorte de la epilepsia de inicio infantil. 26 En la epilepsia childhoodonset,
SUDEP se presenta principalmente en pacientes que no están en remisión y en los
que tienen una causa conocida de su epilepsia, y rara vez ocurre antes de la edad
adulta. 26,27
Los mecanismos de SUDEP son desconocidos. Un estudio de casos
SUDEP que ocurren durante el vídeo-electroencefalograma (video-EEG)
supervisar fi identificado un patrón en el que un GTCS fue seguido en pocos
minutos en la disfunción respiratoria y cardiaca. 28 Aunque los factores que
transforman un GTCS en un evento fatal son desconocidas, el control
completo de GTCS parece ser el enfoque más lógico para la prevención
SUDEP. En efecto, los hallazgos de un meta-análisis 29 de ensayos aleatorios
en la epilepsia refractaria informaron de una gran disminución del riesgo de
SUDEP (OR 0 · 17, CI 95% 0 · 05-0 · 57) en los pacientes asignados al azar
para recibir tratamiento adyuvante activo con fármacos antiepilépticos en
comparación con el placebo, 29 un hallazgo que se presta apoyo al uso de
nuevos diseños de ensayos para minimizar el tiempo de exposición placebo.
comorbilidades
Comorbilidades añadir a la carga de la epilepsia y tienen implicaciones
para la selección de medicamentos y el pronóstico. Por ejemplo, la
comorbilidad psiquiátrica predice peor respuesta al tratamiento inicial con
fármacos antiepilépticos, 30 y se asocia con un mayor riesgo de muerte. 21
en un
basado en la población de estudio, 31 casi un tercio de las personas con epilepsia
tenían un diagnóstico de ansiedad o trastorno depresivo, el doble de la
prevalencia en la población general. comorbilidades somáticas también son
comunes. 32 Comorbilidades pueden ser causal (por ejemplo, una enfermedad
cerebrovascular que causan epilepsia) o resultante (es decir, la epilepsia o su
tratamiento causando una comorbilidad, tal como un fármaco antiepiléptico inducir
la depresión o la obesidad), o la epilepsia y la comorbilidad pueden compartir una
causa subyacente, como en el caso de la depresión y otros trastornos
psiquiátricos. 32 Algunos comorbilidades psiquiátricas son factores de riesgo para el
desarrollo de la epilepsia, epilepsia y aumenta las probabilidades para el
desarrollo de comorbilidades psiquiátricas, lo que sugiere causas y mecanismos
compartidos. 33,34
fisiopatología
Se produce un ataque epiléptico de sincronización anormal transitoria de
neuronas en el cerebro que altera los patrones normales de
comunicación neuronal y los resultados en la depilación con cera y
menguante descargas eléctricas en el EEG (convulsión electrográfico).
Esta alteración puede producir diversos síntomas y signos que dependen
del lugar de origen de la convulsión (foco epiléptico o zona) y sus
conexiones. Dentro del foco epiléptico, convulsiones a menudo se
supone que se originan de una mayor excitación o disminución de la
inhibición, basado en un modelo que implica la comunicación entre dos
neuronas donde la actividad de la segunda neurona (final) tiene un
resultado-es decir, medible, un movimiento en el caso de una neurona
motora (fi gura). Este modelo minimalista debería ampliarse para dar
cuenta de la presencia de redes neuronales ya sea
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dentro de una estructura (hipocampo o redes neocorticales) 35-38 o como redes
de los ganglios basales cortico-talámico y. 12,39,40 La interconexión entre las
redes permite la coordinación de las tareas y comportamientos Erent di ff,
que pueden proporcionar la epilepsia con su amplia gama de enfermedades
concomitantes como la depresión, problemas de aprendizaje, y rasgos
autistas. Los avances en la grabación de vídeo, la neurofisiología, y las
imágenes de los animales y los seres humanos han mejorado nuestra
capacidad para identificar las regiones del cerebro implicadas en el foco
epiléptico, para establecer si las convulsiones son focal o generalizada desde
el principio, y para definir sus patrones de propagación. 41,42
redes Erent di ff pueden estar implicados en la iniciación, propagación, o la
terminación de las convulsiones. La identificación de las estructuras subcorticales
implicados en la modulación convulsión es
importante para diseñar el sitio-específico terapéutico
intervenciones, tales como la estimulación cerebral profunda. Dado que las redes
epilepsia experimentan cambios de plástico a través del desarrollo
en la región-específico, sexo-específico, y
maneras en edad específica, las funciones especí fi cas del cerebro durante la
vida útil deben ser considerados. 40,43 Por ejemplo, en roedores, la despolarización
como resultado de la activación de GABA UNA receptores pueden ser normal para
los primeros 2-3 semanas después del nacimiento, pero puede ser considerado
patológico
en animales más viejos. el asíncrono
maduración de sus componentes Erent di ff puede contribuir al aumento de la
susceptibilidad del cerebro en desarrollo de convulsiones. Los factores
epigenéticos (tales como el estrés, convulsiones sí mismos, la inflamación, y
las drogas) pueden alterar aún más la dinámica de la red al interferir tanto con
vías de señalización y con el desarrollo del cerebro. 40,44
Varios modelos animales están disponibles para estudiar las múltiples
causas de la epilepsia, la aparición de convulsiones individuales
(ictogenesis), y los cambios dependientes de la edad crónicos involucrados
en la epileptogénesis, que conducen al desarrollo de convulsiones
recurrentes con variable respuesta a las intervenciones y el resultado final
(remisión, curación, intratabilidad). 45 Los avances en la formación de
imágenes (optogenética, trazadores, imágenes de calcio multicelular con
multifotónica y microscopía confocal, y la imagen de colorante sensible al
voltaje usando epi fluorescencia microscopía) y electrofisiología puede
desentrañar maneras por las que las redes son alterados por la epilepsia ya
sea a nivel de todo el cerebro o en el nivel de los circuitos locales, y se puede
utilizar para identificar biomarcadores para predecir el desarrollo de la
epilepsia, identificar la presencia de tejido capaz de generar convulsiones
espontáneas, y medir la progresión. 46
Diagnóstico
El diagnóstico de la naturaleza epiléptica de un ataque puede estar basada en una
descripción sistemática precisa del episodio por el paciente y testigos, y podría no
necesitar ninguna investigación específica. El reciente avance más importante se
deriva de la disponibilidad de los teléfonos inteligentes, con la que los familiares
pueden grabar vídeo en las convulsiones. Por desgracia, muchos médicos carecen
de los conocimientos de la semiología que permite erentiation di ff entre crisis
epilépticas y otros trastornos tales como
3
 Seminario

UNA segundo convulsiones generadoras de Red

neurona
inhibitoria
glía La función
Inhibición normal
• la captación del neurotransmisor
neurona
• La liberación de compuestos neuroactivos (por ejemplo, transmisores,
excitatoria
citoquinas, aminoácidos, ATP)

• Síntesis de precursores de neurotransmisores (por ejemplo, glutamina)

• control de volumen extracelular

• control de barrera de sangre-cerebro desinhibición Incautación

neurona inhibitoria

Células gliales convulsiones generadoras

hipersincronía red Incautación

Excitatory neurona Red

do red corticotalámico re complejos punta-onda

vii
Corteza neurona EEG
transportador de la excitatoria
iv
neurotransmisor
captación del neurotransmisor

yo
Corteza
canales T

Na + / K + AP
receptor yo iii
vesículas
neurotransmisor
sinápticas
Postsináptica
HCN
neurona yo
neurona iii
presináptica ii
iii postsináptica

tálamo EPSP

TC

TC

ii
vi nRT GABA UNA
v
GABA IPSPIPSP
UNA

receptor iv receptor
neurotransmisor neurotransmisor neurotransmisor neurona inhibitoria

presináptica extrasinápticos Sensorial de un ff erents ii

Excitatory neurona nRT

Figura: Los elementos básicos de un generador de convulsiones (ictogenic) red

(A) La modulación de la excitabilidad neuronal se produce después de los neurotransmisores liberados de las vesículas sinápticas se exocitosis de las membranas presinápticas (I) en la hendidura sináptica (ii) y activan directamente los receptores postsinápticos (iii). Los

neurotransmisores también pueden filtrarse en el espacio extrasynaptic (iv) los receptores extrasinápticos activantes (v) o pueden regular la liberación presináptica de neurotransmisores a través de receptores presinápticos (VI). Las células gliales son también importantes en la

neuromodulación a través de acciones Erent di ff: captación de neurotransmisores liberados (vii), la liberación de compuestos neuroactivos (por ejemplo, citocinas, neurotransmisores, ATP, aminoácidos), la síntesis de precursores de neurotransmisores (por ejemplo, glutamina), el

control de volumen extracelular (por ejemplo, a través de las acuaporinas), y el control de la barrera sangre-cerebro. El aumento de la excitación o la inhibición disminuido puede conducir a un ataque. (B) La función de desinhibición en las redes neuronales generar convulsiones.

Estas redes (representado como circuitos naranja ovalados) pueden estar situados dentro de las mismas o a través de regiones cerebrales Erent di ff y se componen de di ff tipos de células Erent con interacciones intrínsecas complejos. En condiciones fisiológicas, las redes están

controlados por las neuronas inhibidoras (azul, neuronas circulares), lo que permite la función normal de sobrevenir (función normal, fila superior). Si estas neuronas inhibidoras son inhibidas más (neuronas circulares de color cian), la red puede convertirse desinhibido que conduce a

un ataque (fila del medio). Por lo tanto, multifacéticos interacciones inter-neuronales entre las neuronas inhibidoras o excitadores pueden conducir a hipersincronía patológica neuronal y convulsiones (fila inferior). (C, D) La red tálamo-cortical es una de las redes ictogenic que implican

tales interacciones complejas. input de excitación a partir de la corteza cerebral puede activar interneuronas GABAérgicas en el núcleo reticularis thalami (C, etapa i). Posteriormente, el núcleo reticularis Thalami neuronas GABAérgicas pueden inhibir tálamo-corticales neuronas,

produciendo los potenciales rápidos y lentos inhibitorios postsinápticos en las neuronas tálamo-cortical (C y D, la etapa ii), que corresponden a la componente de onda lenta del complejo de punta-onda . activación secuencial de canales activado por hiperpolarización de K + (HCN) y

los canales de calcio de bajo umbral (canales T) en las neuronas tálamo-cortical conduce a un aumento de calcio, los potenciales postsinápticos excitatorios, y ráfaga de potenciales de acción en tálamo-corticales neuronas (D). Posteriormente, las proyecciones tálamo-cortical (C y D,

etapa iii) activan aún más las neuronas corticales. La ráfaga síncrono de activación de las neuronas tálamo-cortical y células corticales corresponde a la componente de pico de la descarga de punta-onda en el EEG. EEG = electroencefalograma. EPSP = potencial postsináptico

excitatorio. NA + / K + AP = potencial de acción de sodio-potasio. nRT = núcleo reticularis thalami. TC = neurona tálamo-cortical. Modi fi ed de Galanopoulou, 36 con permiso de Springer.

síncope convulsivo y los ataques no epilépticos psicógenos, lo que resulta en gran
parte un diagnóstico equivocado. 47,48 En un estudio 47 de los pacientes tratados
previamente para la epilepsia en los que se sugiere un diagnóstico equivocado
después de vigilancia crítica neurológica especializada, a largo plazo con un
registrador de ECG identi fi ed bradicardia profunda implantable o asistolia en 22 de
103 pacientes (21%). 21 de estos pacientes se sometieron a la estimulación, y 17 de
ellos (81%) se convirtió en asintomática.
El diagnóstico correcto del síndrome de epilepsia subyacente puede
ser compleja, ya que necesita la aplicación de criterios
multidimensionales e investigaciones Erent di ff
dependiendo del trastorno sospechoso. 12 Antecedentes familiares y personales,
edad de inicio, el tipo de convulsión, neurológico y estado cognitivo, ECG de
12 derivaciones para descartar anomalías cardíacas, y un EEG interictal son
obligatorios. Una resonancia magnética del cerebro es generalmente
necesario, a excepción de los pacientes con síndromes típicos como la
infancia o la epilepsia de ausencia juvenil, epilepsia mioclónica juvenil,
epilepsia infantil o autolimitada con puntas centrotemporales. Análisis de
sangre,
punción lumbar, y otra
investigaciones pueden ser útiles cuando se sospechan causas específicas.

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Los principales avances de diagnóstico en la última década incluyen la
tecnología de imágenes y aplicación de protocolos epilepsytargeted para la
adquisición y análisis de imágenes (incluyendo tres dimensiones análisis fl
uid-atenuada recuperación de la inversión y basada en voxel de múltiples
contrastes) mejoraron, permitiendo la detección de las lesiones epileptógenas
sutiles no reconocidos previamente ; identificación de nuevas formas de
encefalitis autoinmune, incluyendo los asociados con los receptores de
anti-NMDA, 49 anti-GABA segundo receptores, 50 y anticuerpos para Kv1 de potasio
proteínas de canal complejo rico en leucina, glioma inactivados 1 proteína
(anti-Lgi-1), y contactina asociada a la proteína-2 (anti-Caspr2); 51 y aplicación de
los avances genéticos (incluyendo array de hibridación genómica comparativa,
los paneles de genes candidatos epilepsia, y secuenciación de todo el exoma),
que conducen al descubrimiento de nuevas mutaciones de genes en los
trastornos epilépticos raras (ya sea esporádica o familiar). 52
Tratamiento médico
Principios generales
En general, aproximadamente 70% de los pacientes logran libre de convulsiones con el
tratamiento médico se usa apropiadamente (panel 2), con las tasas de respuesta varían
en relación con el síndrome de epilepsia,
Panel 2: pasos de decisiones clave en la optimización del tratamiento antiepiléptico
Decidir cuándo iniciar el tratamiento
La decisión de iniciar la terapia con fármacos antiepilépticos debe basarse en una
evaluación cuidadosa de la relación individuo riesgo-beneficio y la preferencia del paciente
(y el de la familia, para los niños). En la mayoría de las situaciones, una historia de al menos
dos ataques separados 24 h, en ausencia de factores que provocan, justifica la iniciación de
la terapia es, pero el tratamiento puede estar indicado después de una sola crisis en
pacientes con alto riesgo de recurrencia.
Selección del fármaco antiepiléptico más adecuada
Elegir el medicamento que es más probable para controlar las convulsiones y reducir al
mínimo el riesgo de ECTS ff e adversos. Los factores a considerar son:
• Edad (recién nacidos, niños y ancianos)
• Sexo (temas relacionados con la anticoncepción, en edad fértil, y la salud de los
huesos)
• espectro presunto de la actividad contra el tipo o los tipos de convulsiones del
individuo (panel 3)
• Adversa e ff ect per fi l, incluyendo lado-e ECTS ff relacionados con el sexo y la edad
relacionados
• potencial de interacción de Drogas
• Esperada e ff ect de opciones de tratamiento en cualquier comorbilidades asociadas
• Contraindicaciones
• restricciones de dosificación (por ejemplo, necesitan para la titulación lenta, la frecuencia
de administración, la disponibilidad de formulaciones convenientes)
• Coste y una ordability ff
• siendo considerados actitudes individuales sobre implicaciones de posible
recurrencia de crisis y los ECTS ff lado-e de los fármacos antiepilépticos
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causa subyacente, y otros factores. 5,6,53,54 Independientemente de los factores
pronósticos, la mayoría de los pacientes que se responden sin embargo a las drogas
inicialmente prescrito. 54-58
No fármaco antiepiléptico único es ideal para tratamiento de primera línea en
todos los pacientes. Según lo recomendado por el Instituto Nacional para la
Salud directrices y Atención a la excelencia, 59 opciones de tratamiento deberían
tener en cuenta el tipo de convulsión (panel 3), síndrome, y otras características
tales como edad, sexo, y comorbilidades. Mientras que los fármacos
antiepilépticos establecidos, tales como carbamazepina y ácido valproico siguen
siendo opciones de primera línea valiosos, algunos fármacos antiepilépticos más
nuevos se utilizan cada vez más como tratamiento inicial, en gran parte debido a
su tolerabilidad mejorada percibida y reducida propensión a causar interacciones
de drogas (tabla 1).
Los pacientes con convulsiones focales recién diagnosticados
Varios ensayos aleatorios realizados en los últimos 7 años han comparado
nueva generación de fármacos antiepilépticos y de generaciones anteriores
en el tratamiento de la epilepsia recién diagnosticada. Los investigadores del
ensayo SANAD 60,61 matriculados 2437 pacientes con una historia de dos o
más convulsiones en el último año. En el grupo A del estudio,
El paciente (o los padres de los pacientes) deben ser informados acerca de la
importancia de seguir el tratamiento prescrito. Para optimizar la adherencia, un ff ORT e
debe hacerse para utilizar un régimen de tratamiento simple y conveniente.
Optimización de la dosis
Apunta a la dosis más baja posible que se espera para controlar las convulsiones. Si las
convulsiones persisten o adversos e ff ECTS desarrollar, ajustar la dosis en consecuencia.
Revisar periódicamente la respuesta clínica.
Revisión de tratamiento cuando las convulsiones no son controlados
Excluir no adhesión. Reevaluar el diagnóstico (que es la epilepsia? ¿Es la clasi fi cación de los
tipos de convulsiones y síndrome correcto?). Considere cambiar gradualmente a una
monoterapia alternativa. Los pacientes con convulsiones di fi culto de controlar, puede ser que
necesite una terapia de combinación temprana. Cuando la combinación de fármacos
antiepilépticos, las interacciones medicamentosas pueden requerir ajustes de dosis. Evaluar las
posibles interacciones con otros medicamentos que la persona está recibiendo. Estudiar
rápidamente los tratamientos alternativos, incluyendo cirugía de la epilepsia. Evaluar y gestionar
las comorbilidades según corresponda. Re-evaluar periódicamente el equilibrio entre bene fi
terapéutica ECTS ff lado-e y t. Evitar el exceso de tratamiento.
La gestión de pacientes libres de crisis
Considere la interrupción gradual de la terapia con fármacos antiepilépticos después de al
menos 2 años de ausencia de crisis. Esta decisión debe ser individualizada cuidadosamente
teniendo en cuenta la presencia del lateral-e ECTS y siguientes de tratamiento continuo, factores
pronósticos de recurrencia de las crisis, la edad, las cuestiones relacionadas con la conducción,
y otras actividades de la vida diaria que interrumpir el medicamento antiepiléptico puede interferir
con, y las vistas del paciente o los padres del paciente.
5
 Seminario
Panel 3: E fi cacia espectro de los principales medicamentos antiepilépticos en los tipos de convulsiones di ff Erent
caz E ff contra la crisis focales y los tipos de convulsiones generalizadas más
El ácido valproico
benzodiazepinas
• Las benzodiazepinas de vez en cuando exacerban crisis tónico, particularmente
después de la administración intravenosa en pacientes con síndrome LennoxGastaut.
Fenobarbital, primidona
• Fenobarbital y primidona no son E ff caz contra las crisis de
ausencia. La lamotrigina
• La lamotrigina puede agravar las crisis mioclónicas en algunos pacientes. La e fi
cacia de la lamotrigina es mejor documentado contra focal y secundariamente
generalizadas tónico-clónicas, convulsiones tónico-clónicas generalizadas, sobre todo
las crisis de ausencia, y episodios de caída asociados con el síndrome de
Lennox-Gastaut el. levetiracetam
• E fi cacia contra tónicas y átonas convulsiones no se ha documentado. La e fi
cacia de levetiracetam está mejor documentado contra la crisis focales y
secundariamente generalizadas tónico-clónicas, convulsiones tónico-clónicas
generalizadas, sobre todo y crisis mioclónicas. El topiramato
• E fi cacia contra las crisis de ausencia no se ha documentado. La e fi cacia de
topiramato está mejor documentado contra focal y convulsiones tónico-clónicas
generalizadas secundarias, principalmente generalizada tónico-clónicas, y
episodios de caída asociados con el síndrome de Lennox-Gastaut. La zonisamida
• E fi cacia contra la mayoría de los tipos de convulsiones generalizadas no está bien
documentado. La e fi cacia de la zonisamida está mejor documentado contra la crisis focales
y secundariamente generalizadas tónico-clónicas. Ru fi namide
• E fi cacia de ru fi namide contra la ausencia y convulsiones tónico-clónicas
generalizadas sobre todo no se ha documentado. La fi cacia e de ru fi namide
está mejor documentado contra focal y secundariamente generalizadas
tónico-clónicas y crisis de caída asociada con el síndrome de Lennox-Gastaut.
evaluado principalmente pacientes con crisis focales y señaló que, para el tiempo
hasta el fracaso del tratamiento, la lamotrigina era mejor que la carbamazepina
(hazard ratio [HR] 0 · 78, CI 95% 0 · 63-0 · 97),
gabapentina (0 · 65, 0 · 52-0 · 80),
topiramato (0 · 64, 0 · 52-0 · 79), pero no lo hizo o ff er estadísticamente
significativo mejora
oxcarbazepina (1 · 15, 0 · 86-1 · 54). 60 La ventaja de lamotrigina en
comparación con carbamazepina fue principalmente debido a un menor
número de pacientes que desarrollan ECTS inaceptables adversos e ff, un
rencia di ff posiblemente una ff ected por el diseño no ciego y el uso de de
liberación inmediata (en lugar de de liberación sostenida) carbamazepina en
una proporción fi ed especi de los participantes. no en el análisis por
protocolo, la lamotrigina y carbamazepina hicieron di ff er en el
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El felbamato
• E fi cacia contra la ausencia, mioclónica y convulsiones tónico-clónicas
generalizadas sobre todo no se ha documentado. La e fi cacia de felbamato es
mejor documentado contra focal y secundariamente generalizadas
tónico-clónicas y crisis de caída asociada con el síndrome de Lennox-Gastaut.
Principalmente E ff caz contra convulsiones focales, con o sin generalización
secundaria
La carbamazepina, fenitoína, oxcarbazepina, acetato de eslicarbazepina,
tiagabina
• Carbamazepina, fenitoína y la oxcarbazepina puede ser e fi caz también contra
convulsiones tónico-clónicas generalizadas principalmente. La carbamazepina,
fenitoína, oxcarbazepina, tiagabina y, presumiblemente, acetato de
eslicarbazepina puede precipitar o agravar ausencia y convulsiones
mioclónicas. Lacosamida, perampanel, retigabina
• Tentativa clasificacion. Lacosamida, retigabina, y perampanel no se
han evaluado en pacientes con crisis generalizadas principalmente.
La gabapentina, pregabalina
• Gabapentina y pregabalina pueden precipitar o agravar las crisis
mioclónicas. vigabatrina
• La vigabatrina puede precipitar o agravar crisis mioclónicas. Es e fi caz
contra los espasmos infantiles.
caz E ff contra las crisis de ausencia
etosuximida
• Etosuximida también puede ser e fi caz contra la crisis mioclónicas.
Informado e fi cacia per fi les de re fl ejan nuestra interpretación de la evidencia disponible y no necesariamente implica la
aprobación regulatoria. Una información más detallada acerca de primera línea y de segunda línea para los antiepilépticos di ff
tipos Erent convulsivos y síndromes se pueden encontrar en el Instituto Nacional de Salud directrices y Atención a la excelencia. 59
Modi fi ed de Perucca, 54 con permiso de Wiley-Blackwell.
porcentaje de pacientes que lograron una remisión de 12 meses a los 2 años
después de la aleatorización. Otros dos ensayos de dosis flexible aleatorios, FL,
que utilizó un diseño doble ciego, no se identificaron grandes erences di ff en e
y cacia fi o tolerabilidad entre los fármacos antiepilépticos de nueva generación y la
carbamazepina de liberación sostenida en el tratamiento de convulsiones focales
versus recién diagnosticados. En la primera, 173 (73%) de 237 pacientes que recibieron
levetiracetam y 171 (73%) de 235 carbamazepina dado fuera por 6 meses o más
en la última dosis evaluado libre de convulsiones (ajustado absoluta di ff rencia en
proporciones 0 · 2% , IC del 95% -7 · 8% a 8 · 2%); las tasas de retirada de los
eventos adversos fueron 14 · 4% con levetiracetam y 19 · 2% con carbamazepina. 62
En el segundo ensayo, 177 (79%) de los 223 pacientes tratados con zonisamida de

ventajas
carbamazepina caz e fi contra las convulsiones focales, amplia experiencia,
estabilizador del humor y de bajo costo
etosuximida caz e fi contra las crisis de ausencia; probablemente
desprovisto de propiedades de inducción
enzimática; bajo costo
La gabapentina Prácticamente desprovisto de las interacciones
entre medicamentos, relativamente bien tolerados,
e ff reflexivo en el dolor neuropático
La lamotrigina caz e fi contra los tipos focales y convulsiones
generalizadas más (panel 3), desprovisto de propiedades
inductoras de enzimas, e ff ectantes en la depresión bipolar
levetiracetam caz e fi contra focal, mioclónica y convulsiones
tónico-clónicas generalizadas principalmente; virtualmente
desprovisto de las interacciones de drogas; relativamente
bien tolerado
oxcarbazepina Similar a la carbamazepina en e fi cacia pro fi le, con menor
riesgo de erupciones en la piel y potencial de inducción
enzimática inferior
fenobarbital caz e fi contra los tipos focales y convulsiones generalizadas
más (panel 3), con amplia experiencia, la administración una
vez al día y de bajo costo
fenitoína caz e fi contra las convulsiones focales, amplia experiencia
y de bajo costo
El topiramato caz e fi contra los tipos de convulsiones focales y más
generalizadas (panel 3); caz e ff para la profilaxis de la
migraña
Ácido valproico Sin igual cacia e fi contra la mayoría de tipos de crisis
generalizadas (panel 3); También ff e caz contra las
convulsiones focales; reflexivo e ff para la profilaxis de la
migraña; estabilizador del ánimo
vigabatrina caz e fi contra los espasmos infantiles
La zonisamida caz e fi contra focal y, probablemente, los tipos de
convulsiones generalizadas más (tabla 1); desprovisto
de propiedades de las enzimas inducir; la dosificación
una vez al día
Modi fi ed de Perucca y Tomson. 53 * La lista incluye algunos fi cante principales ECTS ff adverso e clínicamente significantes que puede ser experimentado por una fracción de los pacientes expuestos. La lista no es de ningún modo exhaustiva y no se entiende
como una comparación entre los fármacos antiepilépticos di ff Erent.
Tabla 1: Algunas de las ventajas principales y desventajas de los fármacos antiepilépticos potencial de primera línea
en comparación con 195 (84%) de 233 carbamazepina recibir fueron durante 26
semanas o más libre de convulsiones (-4 · 5%, -12 · 2% a 3 · 1%); las tasas de
abstinencia para los eventos adversos fueron de 11% para la zonisamida y el 12%
para la carbamazepina. 63 En un tercer estudio doble ciego de convulsiones focales
recién diagnosticados, tasas de 6 meses libres de crisis fueron menores con
pregabalina (52%) que con la lamotrigina (68%; rencia di ff en proporciones -16%,
95% CI -24% a -9%), pero este hallazgo debe interpretarse con precaución debido
a que la duración del ensayo fue insu ciente FFI para permitir la optimización de
dosis cuando convulsiones persistieron en la dosis más baja de mantenimiento
(150 mg / día pregabalina, 100 mg / día lamotrigina). 64
En general, estos hallazgos sugieren que el juicio fi nuevos fármacos
antiepilépticos no son más caz e fi que las drogas de mayor edad de los
pacientes con crisis focales. Además, sus ventajas en términos de
tolerabilidad puede ser menor que la
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Seminario
desventajas Seleccionados importantes ff ECTS adversa e *
inductor de enzimas; puede agravar las convulsiones Las reacciones de hipersensibilidad, trastornos de la
mioclónicas y ausencia conducción cardíaca, la hiponatremia
No protege contra las convulsiones tónico-clónicas generalizadas, reacciones de hipersensibilidad, secundarios
que pueden coexistir con las ausencias de algunos síndromes gastrointestinales e ECTS ff
Relativamente modesto e fi cacia, restringido a las Aumento de peso
convulsiones focales; puede precipitar convulsiones mioclónicas
Requiere de ajustes lentos; dosificación requisitos un ff ected por Erupción cutánea y otras reacciones de hipersensibilidad
interacciones con valproato, inductores enzimáticos, y los
estrógenos; puede agravar la epilepsia mioclónica severa de la
infancia
costo más alto que la mayoría de los fármacos antiepilépticos Irritabilidad, cambios de humor
Reduce los niveles sanguíneos de anticonceptivos orales; puede Exantema y otras reacciones de hipersensibilidad;
agravar las convulsiones mioclónicas y ausencia hiponatremia más común que con carbamazepina
inductor de enzimas; puede agravar las crisis de ausencia ECTS ff adversa e cognitivos y de comportamiento
inductor de enzimas, cinética de variables y dependientes de la Exantema y otras reacciones de hipersensibilidad; tejido
dosis; puede agravar las convulsiones mioclónicas y ausencia conectivo y ECTS ff adverso e cosméticas
titulación lenta Cognitivos ECTS e ff adversas, pérdida de peso,
parestesias, litiasis renal, glaucoma
inhibidor de la enzima; preocupaciones para su uso en mujeres en El aumento de peso, adversos endocrino e ECTS ff, pérdida
edad fértil de cabello, hepatotoxicidad, pancreatitis, pérdida de cabello,
mayor potencial teratogénico que para otros fármacos
antiepilépticos, postnatales ECTS e ff cognitivas después de
la exposición fetal
Riesgo-bene relación fi t uso fuera desfavorable en los Irreversibles visuales defectos de campo, aumento de peso
espasmos infantiles
La experiencia limitada fuera de Japón y algunos Pací fi co Erupción cutánea y otras reacciones de hipersensibilidad,
países de la costa pérdida de peso, nefrolitiasis, oligohydrosis
sugerido por los hallazgos de los estudios no controlados. 53
Sin embargo, cada uno de estos fármacos antiepilépticos tiene una distinta pro fi le
incluyendo, para muchos medicamentos nuevos, la falta de inducción de la enzima, lo
que puede justificar su uso preferencial en grupos seleccionados. 53
Ensayos en pacientes con crisis generalizadas recién diagnosticados
Hay muchos menos estudios de monoterapia aleatorizados en las crisis
generalizadas que en convulsiones focales, un alarmante deficiencia que un ff
refleja la capacidad de tomar decisiones de tratamiento basadas en la evidencia. sesenta
y cinco En el único a largo plazo, ensayo doble ciego ha hecho nunca en una gran
población de niños con epilepsia de ausencia (n = 453), las tasas de
libertad-de-fracaso a los 12 meses eran mucho el mismo para etosuximida (45%)
y ácido valproico (44%) y eran mucho más bajos para
7
 Seminario

lamotrigina (21%). 66 Estadísticamente, tanto el ácido etosuximida y valproico tenía
clara superioridad sobre lamotrigina para este punto final (etosuximida O 3 · 08, CI
95% 1 · 81-5 · 3; ácido valproico, 2 · 88, 1 · 68-5 · 02). La mayoría de los fracasos
del tratamiento por falta de e cacia FFI estaban en el grupo de lamotrigina (80 de
uso preferencial de fármacos alternativos (por ejemplo, el levetiracetam o
lamotrigina). La evidencia de registros prospectivos han demostrado que el ácido
valproico tiene un mayor potencial teratogénico que los otros fármacos
antiepilépticos, particularmente a intermedia a dosis altas. 68,69 La exposición
prenatal al ácido valproico puede también dependiente de la dosis de reducir las

125), mientras que las interrupciones para los eventos adversos fueron en su capacidades cognitivas a través de varios dominios 70 y, posiblemente, aumentar el

mayoría en el grupo de ácido valproico (48 de 115). El grupo de ácido valproico riesgo de desarrollo de trastorno del espectro autista y el autismo infantil. 71

también tenía la tasa más alta de la disfunción atención, 66,67 llevando a los
investigadores a concluir que la etosuximida es el fármaco de elección para la
epilepsia de ausencia infantil.
la epilepsia resistente a fármacos

En de SANAD brazo B, en el que participaron en su mayoría los pacientes con
síndromes de epilepsia fi ed generalizadas o unclassi, ácido valproico era mejor
que el topiramato en el tiempo para el fracaso del tratamiento (HR 1 · 57, 95% CI 1
· 19-2 · 08) y a la lamotrigina en el tiempo para remisión de 12 meses (0 · 76, 0 ·
62-0 · 94). 61 En pacientes con idiopática generalizada (genéticos) epilepsias, se
En los pacientes que no respondieron al fármaco antiepiléptico inicial, la
probabilidad de respuesta disminuye proporcionalmente con el número de otros
fármacos antiepilépticos intentó sin éxito. 55-58 Sobre la base de esta observación, la
de fi epilepsia resistente a los fármacos Ned ILAE como el fracaso de los
ensayos adecuados de dos tolerado, adecuadamente elegido y usado horarios

demostró la superioridad de ácido valproico sobre lamotrigina tanto para el tiempo fármaco antiepiléptico. 72 En una cohorte de pacientes con epilepsia resistente a

hasta el fracaso del tratamiento (1 · 55, 1 · 7-2 · 24) y el tiempo para remisión de 12 los fármacos (de fi nidos ligeramente di ff erently como un fracaso al menos dos

meses (0 · 68, 0 · 53-0 · 89). Los investigadores llegaron a la conclusión de que “el fármacos antiepilépticos, con al menos una convulsión por mes durante los 3

valproato es mejor tolerado que el topiramato y más e fi caz que la lamotrigina, y meses anteriores), 5% por año entró en remisión de 12 meses convulsión

debe seguir siendo el fármaco de primera elección para fi muchos pacientes con durante a largo plazo de seguimiento, pero el riesgo de recaída después de

epilepsias generalizadas fi cados y unclassi”. Precaución, sin embargo, fue remisión fue de 71% a los 5 años. 73

expresada para las mujeres en edad fértil, para los que el ácido valproico toxicidad
fetal puede justificar
Los méritos relativos de la terapia de combinación en pacientes que no
alcanzaron la ausencia de crisis en uno o más

principal mecanismo de indicación aprobada dosis diaria de Comentario*

acción (Unión Europea) mantenimiento caz E ff

acetato de eslicarbazepina El bloqueo de los canales de terapia adyuvante para las convulsiones focales 800-1200 mg una vez al día Pro-fármaco de la eslicarbazepina, el metabolito activo principal

sodio dependientes de con o sin generalización secundaria en adultos de la oxcarbazepina

voltaje

lacosamida Mejora de la inactivación terapia adyuvante para las convulsiones focales 200-400 mg / día en dos Bajo potencial de interacciones farmacocinéticas; Los datos

lenta de los canales de con o sin generalización secundaria en dosis diarias divididas preliminares sugieren tolerabilidad mejorada cuando se combina

sodio dependientes de pacientes de ≥16 años con bloqueadores de los canales no-sodio; también disponible

voltaje como formulación parenteral

perampanel antagonista no competitivo terapia adyuvante para las convulsiones focales 4-12 mg una vez al día Los niveles séricos de perampanel se reducen dos a tres veces

de los receptores AMPA con o sin generalización secundaria en pacientes por carbamazepina, fenitoína, y la oxcarbazepina; aprobado

glutamatérgicas de edad para la dosificación una vez al día

> 12 años

La retigabina Mejora de las corrientes terapia adyuvante para las convulsiones focales 600-1200 mg / día en tres La decoloración de los tejidos oculares (incluyendo la retina), la

(también conocido de potasio de tipo M resistentes a los medicamentos con o sin dosis diarias divididas piel, los labios y las uñas se han notificado a tasas elevadas en

como ezogabine) neuronales mediadas por generalización secundaria en pacientes de edad = estudios a largo plazo; como resultado, la retigabina debe ser

canales KV7 18 años, cuando otras combinaciones de fármacos considerada como una droga de último recurso y prueba

adecuados se han revelado insuficientes o que no oftalmológica se necesita antes y durante el uso

han sido tolerada

Ru fi namide El bloqueo de los canales de terapia adyuvante para las convulsiones Variable en función de la edad Serum ru concentraciones fi namide se incrementan por ácido

sodio dependientes de asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut en y la medicación concomitante; valproico, particularmente en los niños más pequeños; ru fi

voltaje pacientes ≥ 4 años de edad dos veces al día namide es un inductor de CYP3A4 del citocromo

estiripentol Aumento de la terapia coadyuvante, en combinación con 50 mg / día en dos o tres Estiripentol inhibe el metabolismo de muchos fármacos

transmisión clobazam y valproato, las convulsiones dosis diarias divididas antiepilépticos concomitantes, lo que puede requerir un

GABA-érgicas tónico-clónicas generalizadas refractarias en ajuste de dosis

pacientes con epilepsia mioclónica grave de la

infancia

Para más información, consulte críticas recientes. 87-89 AMPA = α- amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiónico. * Consulte la información de prescripción para más detalles, incluyendo ECTS ff e adversa.

Tabla 2: Los fármacos antiepilépticos introducidos en el mercado a partir de 2006

8 www.thelancet.com Publicado en Internet el 24 de septiembre de, 2014 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)60456-6

 Seminario

Evaluación En favor de la cirugía contra de la cirugía notas

el tipo de convulsión Descripción por paciente Generalizado, mezclado, o Cirugía de la epilepsia puede ser propuesto para algunos pacientes raros con los tipos de convulsiones mixtas con el

o observador; video, EEG Focal solamente

convulsiones
(incluyendo
generalizadas)
secundaria incierto objetivo de controlar solamente ataques focales; callosotomía también puede ser propuesto para los pacientes con tónica

generalizada o convulsiones atónicas para disminuir el riesgo de caídas traumáticas

Porque Historia, RM, EEG, las causa estructural comprobada o Genetic (no estructural) o Los pacientes muy raros con epilepsia autosómica dominante caracterizada por convulsiones focales (convulsiones

pruebas genéticas sospechada metabólica causa nocturnas hypermotor, convulsiones temporales con aura auditiva) han sido operados, con bajas tasas de éxito

demuestre o se sospeche

Respuesta a los fármacos Persistencia de las Demostrada falta de cacia e fi de al menos dos drogas sensibles En algunos pacientes, las convulsiones pueden ser controladas sólo a costa de ECTS ff-e intolerables lado, una situación

antiepilépticos convulsiones en terapia de fármacos antiepilépticos utilizados que justi fi es la consideración de la cirugía de la epilepsia

fármaco antiepiléptico adecuadamente apropiados

Impacto de las crisis en la Las pruebas neuropsicológicas y Significativo No significativo La extirpación quirúrgica de varias zonas epileptógenas se puede considerar en raras ocasiones, como la esclerosis

cognición o la calidad de vida evaluación de la calidad de vida tuberosa

Ubicación de la zona Convulsión semiología del Bien localizada; soltero; o distante de No localizada; múltiple; o La extirpación quirúrgica de varias zonas epileptógenas podría ser adecuado en casos raros; la cirugía puede hacerse en

epileptógena cuero cabelludo-EEG, MEG regiones cerebrales elocuentes dentro o cerca de las la proximidad de la corteza elocuente proporcionan métodos apropiados se utilizan para mapear con precisión tales

MRI, fMRI, PET, SPECT ictal, regiones cerebrales corteza; La cirugía también se puede realizar en regiones cerebrales funcionales en algunas situaciones específicas,

EEG invasivo elocuentes incluyendo niños muy jóvenes con potencial para e ff plasticidad reflexiva y la rehabilitación y los pacientes con epilepsia

catastrófica

Tabla 3: métodos y criterios de evaluación utilizados para determinar la elegibilidad para la cirugía de la epilepsia

monoterapias han sido objeto de debate. 74 Aunque los ensayos no controlados han con prolongada (> 5 min) convulsiones mostraron que midazolam
demostrado superioridad de politerapia comparación con la monoterapia alternativa, 75 intramuscular dado por paramédicos es al menos tan seguro y e afectiva
la terapia de combinación se utiliza ampliamente en pacientes resistentes a los como lorazepam por vía intravenosa para suprimir las convulsiones. De 448
fármacos, y no está necesariamente asociada con más ECTS ff lado-e. 76 Debido a las pacientes que recibieron midazolam, 329 (73%) eran libres de crisis sin
propiedades farmacológicas de los fármacos antiepilépticos disponibles er di ff, e fi medicación de rescate a la llegada al hospital en comparación con 282
cacia y la tolerabilidad varían dependiendo de la antiepiléptico combinación (63%) de 445 pacientes que recibieron lorazepam (absoluta di ff rencia en
específica de fármacos fi c que se utiliza. 77 proporciones 10%, 95% CI 4 · 0- 16 · 1). Cuando el personal para dar
inyecciones no están disponibles, midazolam bucal representa una valiosa

Las combinaciones de fármacos antiepilépticos que actúan principalmente mediante opción de terminar rápidamente un ataque en curso. 93,94

el bloqueo de los canales de sodio (por ejemplo, carbamazepina, fenitoína,

oxcarbazepina, acetato de eslicarbazepina, lamotrigina, y la lacosamida) parecen ser
más propensos a producir ECTS CNS sidee ff que hacer combinaciones de fármacos
antiepilépticos que actúan por mecanismos ff Erent di. 78,79 A la inversa, algunas
combinaciones de fármacos antiepilépticos, en particular la combinación de ácido
valproico con lamotrigina, parecen producir sinérgico beneficioso e ECTS ff. 80,81
Debido a la ausencia de crisis sostenida es el principal determinante de la
calidad de vida, 82,83 que alrededor de un tercio de los pacientes no puede lograr
este objetivo es decepcionante. resistencia a los medicamentos sigue siendo un
reto importante 84 y ha sido abordado solamente en una pequeña parte por los
muchos fármacos antiepilépticos que se han introducido en las últimas dos
décadas, 85,86 o de hecho en los últimos 7 años (tabla 2).
tratamientos de emergencia
El tratamiento de primera línea fi del estado epiléptico es una benzodiazepina
intravenosa, preferentemente lorazepam. 90 No hay pruebas adecuadas para
determinar qué drogas por vía intravenosa debe ser usado siguiente si
convulsiones persisten; posibles opciones incluyen fenitoína (o fosfenitoína),
fenobarbital, ácido valproico, levetiracetam, y lacosamida. 91
Debido a la falta de suprimir rápidamente la actividad convulsiva aumenta
la probabilidad del estado epiléptico convertirse en resistente al tratamiento,
hay margen para la terminación convulsión temprano en el contexto
prehospitalario. Los resultados de un ensayo aleatorio doble ciego 92 en niños y epilepsia antes de la cirugía sigue siendo tan alto
adultos
Tratamiento quirúrgico
El tratamiento quirúrgico incluye la resección, destrucción, o desconexión
de tejido cerebral epiléptico, y neuroestimulación, que se puede aplicar a
varias estructuras cerebrales o de los nervios craneales para modular las
redes cerebrales que generan convulsiones o abortar convulsiones una vez
detectados.
La resección quirúrgica es O ff Ered a los candidatos adecuados con epilepsia focal
resistente a los fármacos (tabla 3), alrededor de la mitad de los cuales tendrá la libertad
postoperatoria a largo plazo de las convulsiones. 47,95 Los resultados de un ensayo
aleatorio bien diseñado 96 que, en comparación lobectomía temporal anterior con el
tratamiento médico en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal mostró que 23 (58%)
de 40 pacientes tratados quirúrgicamente estaban libres de convulsiones incapacitantes
en 1-años de seguimiento, en comparación con tres (8%) de 40 pacientes tratados
médicamente . Sobre la base de estos datos,
la Academia Americana de Neurología
recomendaron que “los pacientes con crisis parciales complejas incapacitante
(focales), con o sin generalización secundaria, que han fracasado las pruebas
apropiadas de los fármacos antiepilépticos de primera línea deben ser
considerados para la derivación a un centro de cirugía de la epilepsia”. 97 Sin
embargo, el número de pacientes operados cada año no ha aumentado con el
tiempo en los EE.UU.. 98 De igual preocupación, la duración media de la

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como 17 años, 99 a pesar de los datos que muestran que la cirugía de la epilepsia es e
ff caz cuando se hace dentro de 2 años de pruebas adecuadas de dos fármacos
antiepilépticos, 100 y que una mayor duración de la epilepsia se asocia con un mayor
riesgo de fracaso quirúrgico. 101 Un factor que contribuye a la referencia tardía podría
ser di ff erences de actitud entre los especialistas en cirugía de epilepsia y
neurólogos generales, muchos de los cuales reconocen la ambivalencia con
respecto al tratamiento quirúrgico. 102 Una herramienta en línea fue desarrollado
recientemente en Canadá para hacer frente a este problema mediante la difusión de
criterios para determinar la idoneidad de la evaluación prequirúrgica. 103
Mejora de resultados de las convulsiones después de la cirugía, probablemente
como resultado de una mejor delimitación de la zona epileptógena, principalmente
debido a los avances en la neuroimagen no invasiva y neurofisiológico
técnicas. anteriormente UN-
reconocido displasia cortical focal epileptógena sutil ahora se puede
detectar usando 3 Tesla imanes, secuencia de MRI optimizado, sofisticado
análisis post-procesamiento de la corteza cerebral, 104 o fl ¹⁸F-
uorodesoxyglucose PET corregistradas con la RM. 105 Se han desarrollado
técnicas para asignar la fuente de picos interictales con sensibilidad
mejorada y fiabilidad, incluyendo imágenes fuente eléctrica y magnética con
sensores de alta resolución con 128 canales de grabación o más, 106-108 y
resonancia magnética funcional acoplado con EEG. 109 Sin embargo, muchos
centros de cirugía de la epilepsia no tienen acceso a todos estos métodos,
y el e ff cacia de algunas de estas técnicas para los resultados de
convulsiones después de la cirugía queda por establecer. Neuroimagen
también permitió el desarrollo de métodos no invasivos para reducir la
morbilidad quirúrgica. MRI funcional de memoria puede utilizarse para
predecir y minimizar el riesgo de postoperatorio verbal memoria de fi cit,
mientras que el uso de tractography de las radiaciones ópticas puede
minimizar el riesgo de defectos de campo visual. 110111
El cacia e investigaciones y siguientes del EEG intracraneal, que todavía se
necesitan en un subgrupo de pacientes para orientar con mayor precisión la
resección quirúrgica, también se ha mejorado en la última década. Gracias a
los avances en la implantación sin marco asistida por robot, stereo-EEG con
electrodos de profundidad intracerebrales se utiliza cada vez más para definir
la zona epileptógena en casos complejos, 112-114 con una menor tasa de
complicaciones que las redes subdurales. 115
Stereo-EEG también permite termolesión del tejido epileptógena, 116 una
estrategia que puede erradicar epileptógena heterotopía nodular
periventricular. 117 El uso de la estimulación solo pulso repetitivo y
registro de EEG respuestas anormales en sitios distantes podría
ayudar a definir mejor la zona epileptógena y evaluar áreas elocuentes. 118119
grupo de estimulación activo en comparación con -17 · 3% (-29 · 9% a -2 · 3%)
oscilaciones de alta frecuencia (≥80 Hz) grabados en intracraneal EEG
también pueden contribuir a la identificación de la zona epileptógena. 120 Sin
seguimiento de la anterior cohorte estimulación núcleo, cuatro pacientes (4%)
embargo, si estos métodos mejoran la probabilidad de ausencia de
convulsiones después de la cirugía no ha sido probado. Otros avances
incluyen una mejor comprensión de la organización de redes
epilépticos, incluyendo multilobar zona epileptógena y lesiones
epileptógenas multifocales, que eran previamente no reconocido y
asociado con
10 www.thelancet.com Publicado en Internet el 24 de septiembre de, 2014 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)60456-6
fracasos quirúrgicos. 121 La identificación de estas redes y eliminación de la
totalidad de los tejidos epileptógenas en una o varias etapas quirúrgicas
puede conducir a mayores tasas de ausencia de crisis. 122 Los ejemplos
incluyen las epilepsias más temporales, que implican tanto el lóbulo temporal
y las regiones vecinas, 123 multifocales displasias corticales focales, 124 y
múltiples tubérculos en pacientes con esclerosis tuberosa. 125
radiocirugía gamma-knife ha demostrado ser una alternativa segura y siguientes
caz y e para la cirugía de resección en pacientes con epilepsia del lóbulo
temporal mesial. 126
En los pacientes que están después de la cirugía sin convulsiones, fármacos
antiepilépticos pueden ser retirados gradualmente, con un riesgo de convulsiones
recurrencia después de la suspensión que se impuso en dos grandes series de
adultos y pediátrica, y se demostró que por debajo del 20%. 127128 Aunque
estrechamiento precoz de drogas se ha demostrado que aumenta el riesgo de que, los
resultados de las convulsiones a largo plazo no eran una ff refleja en estos estudios.
Debido a que ni estudio incluyó un grupo de control asignado al azar a permanecer en
tratamiento con fármacos antiepilépticos, el riesgo comparativo de abstinencia en
comparación con el tratamiento continuo de drogas no se pudo establecer.
neuroestimulación
Neuroestimulación se desarrolló principalmente como tratamiento paliativo para
pacientes con epilepsia resistente a fármacos que no son candidatos para la
cirugía de resección. estimulación del nervio vago es el enfoque más
ampliamente usado, con más de 70 000 pacientes tratados en todo el mundo
durante los últimos 15 años, y con los datos de resultados consistentes a través
de los centros y países que muestran una reducción de las crisis de 50% o más
en más de la mitad de los pacientes tratados . 129 Sin embargo, menos del 5% de
los pacientes logran ausencia de crisis con este tratamiento. 129 Novela
técnicas incluyen trans-
estimulación cutánea del nervio vago 130 y el nervio trigémino, 131 con resultados
alentadores que necesitan que acrediten en ensayos adicionales.
El uso de la estimulación cerebral profunda se limita a las epilepsias graves.
Dos ensayos aleatorios evaluaron los e ECTS ff de la estimulación crónica del
núcleo anterior del tálamo, 132 y de la estimulación cortical sensible mediante el
cual un dispositivo de bucle cerrado implantado proporciona una estimulación
eléctrica en la detección de la actividad electrocorticográfica anormal. 133 Ambos
tratamientos resultaron ser ff e caz, pero con bastante pequeños e ff tamaños
ect y las tasas libres de crisis. Específicamente, para la estimulación cortical
sensible (el único estudio que informó IC del 95% para el tamaño e ff ect), el
cambio medio en la frecuencia de convulsiones en todo el período de
evaluación enmascarado era -37 · 9% (IC del 95% -46 · 7% a -27 · 7%) en el
en el grupo de estimulación simulada (p = 0 · 012). Durante el largo plazo de
alcanzaron libre de convulsiones durante al menos 2 años y una para más de 4
años. 132 A los 2 años después de la implantación, seis pacientes (8%) fueron
durante los últimos 3 meses libres de crisis. Del mismo modo, a largo plazo de
seguimiento de los pacientes sometidas a estimulación cortical sensible mostró
que
 Seminario

13 (7%) estaban libres de convulsiones en los 3 meses anteriores. 133
Se necesitan más estudios para establecer la relación de fi cio riesgo-beneficio de
neuroestimulación invasivo.
Retos para el futuro
La epilepsia es una enfermedad multifactorial que se necesita un enfoque
global. Los impedimentos para el logro de una vida productiva de las personas
con epilepsia pueden ser conceptualizados como una serie de deficiencias que
han sido identi fi cada por más de 20 años, pero el progreso hacia su resolución
es lento. Ellos incluyen lagunas en el conocimiento, el diagnóstico, el
tratamiento, la promoción, la educación, la legislación y la investigación. La
brecha de conocimiento se refiere a la falta de entendimiento entre los
la enfermedad. Las lagunas de diagnóstico y tratamiento comprenden las barreras a la
oportuna identificación y el tratamiento adecuado de las personas con epilepsia, un
tema importante abordado recientemente por las recomendaciones basadas en la
evidencia de la OMS para el cuidado de la epilepsia en entornos con recursos
limitados. 134 La brecha de incidencia se refiere al acceso limitado a las organizaciones
gubernamentales por los proveedores de atención de salud, defensores de pacientes, y
los propios pacientes. La brecha educativa se refiere a la falta de conocimiento acerca
de la epilepsia en el público, que se propaga a los prejuicios,
estigma, y la discriminación.
Una mejor educación nos proporcionará la base para los e ff legislación caz para
proteger los derechos de las personas con epilepsia. La brecha de investigación

profesionales de la salud de resulta de la falta de oportunidades de financiación, a pesar del hecho de que, en

los diversos términos de peso de la discapacidad, la epilepsia severa ocupa el cuarto lugar entre

componentes de la epilepsia y sus implicaciones, en parte debido a la los 220 estados de salud encuestados por el estudio Global Burden of Disease. 135

complejidad intrínseca y geneidad hetero de

Panel 4: Los compuestos y las intervenciones objeto de la investigación como herramientas potenciales para prevenir la epilepsia (antiepileptogenesis) o proteger contra el daño

neuronal (neuroprotección) después de varios insultos cerebrales

Los fármacos antiepilépticos agentes anti-apoptóticas

Algunos fármacos antiepilépticos disponibles en el mercado (incluyendo fenobarbital, Los ejemplos incluyen la hormona liberadora de corticotropina, minociclina,

ácido valproico, levetiracetam, etosuximida, topiramato, y otros) presentan actividad en y algunos fármacos antiepilépticos

algunos modelos animales de antiepileptogenesis o neuroprotección además de ECTS e

La estimulación cerebral
ff anticonvulsivos; no hay ECTS ff antiepileptogénico correos han sido aún demostrado
cortical múltiple, subcortical, y sitios periféricos están bajo investigación con el
en los seres humanos
uso de cualquiera de la estimulación eléctrica o magnética

Los tratamientos dietéticos

Agentes un ff ejando hematoencefálica barrera de permeabilidad
La dieta cetogénica muestra la actividad en algunos modelos animales de
Doxycline y la minociclina, que están dotados de propiedades adicionales, son
antiepileptogenesis o neuroprotección
candidatos potenciales
enfriamiento del cerebro
Los inhibidores de mTOR
Posiblemente actúa mediante la reducción de cerebro la inflamación, inhibiendo la liberación
La rapamicina y everolimus tienen efectos anticonvulsivos e inhiben la
de neurotransmisores, la modificación de la cinética de activación-inactivación en los canales
epileptogénesis en modelos animales de esclerosis tuberosa y algunos
iónicos dependientes de voltaje, y la ralentización de los procesos catabólicos; algunos datos
modelos de epilepsia adquirida; algunos resultados prometedores en ensayos
prometedores de ensayos de neuroprotección humanos
humanos en complejo de esclerosis tuberosa

Los antioxidantes y captadores de radicales

El trasplante de células
Los agentes que están bajo investigación incluyen el ácido lipoico, la adenosina,
células precursoras neuronales, células madre embrionarias, células madre
la melatonina, edaravona, y las vitaminas C y E
pluripotentes inducidas, las células madre mesenquimales están bajo investigación

tratamientos inmunosupresores y agentes de direccionamiento cerebro (y

periférica) la inflamación
Represión de alcalosis respiratoria
Agentes bajo investigación incluyen neuro-inmunofilinas, inhibidores de mTOR
5% de CO 2 la inhalación está siendo evaluado en un ensayo aleatorio en niños con
(rapamicina o everolimus), inhibidores de la ciclooxigenasa 2, anakinra, antagonistas
convulsiones febriles
de interleucina-1 de receptores, minociclina, corticosteroides y enfriamiento cerebro

Otro
Los ejemplos incluyen las estatinas, talidomida, derivados de progesterona,
Moduladores de la transmisión glutamatérgica
montelukast
acciones candidatas incluyen el bloqueo de grupo I y la activación de grupo II o III

metabotrópico subunidad del receptor de glutamato y NMDA o antagonismo del receptor Los enfoques mencionados pueden actuar mediante más de un mecanismo. Para obtener más información, consulte críticas
recientes. 43,142-144
de AMPA

Activadores de receptores neurotróficos

Los candidatos incluyen fi factor de crecimiento broblastos 2, factor neurotrófico derivado del

cerebro, neuropéptido Y, los inhibidores de TrkB quinasa, eritropoyetina

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 Seminario
objetivos de investigación deben incluir una mejor comprensión de los
procesos que subyacen a las epilepsias, el desarrollo de nuevas estrategias para
prevenir la epilepsia para aquellos en riesgo, identi fi cación de los mecanismos
de farmacorresistencia, y el desarrollo de más e ff tratamientos ectantes para los
pacientes con convulsiones no controladas y comorbilidades incapacitantes, y
posiblemente cura. El logro de estos objetivos podría facilitarse mediante
impresionantes avances en el campo de la genética de la epilepsia,
especialmente en la comprensión de la heterogeneidad de la enfermedad.
También hay una necesidad de desarrollar biomarcadores para predecir el
desarrollo de la epilepsia, identificar la presencia de tejido capaz de generar
convulsiones espontáneas, y medir la progresión. 136137 biomarcadores potenciales
podrían surgir de los avances en las técnicas de imagen, o de grabaciones
fisiológicas electro destinadas a mejorar la caracterización de patrones
mercantiles ictales, picos interictales y ondas agudas, enlentecimiento focal, y
oscilaciones de alta frecuencia. 137 Los cambios en la excitabilidad se pueden medir
mediante el uso juicioso de stresssors y, en algunos lugares, por estimulación
eléctrica o magnética directa. El desarrollo de matrices de electrodos múltiples
proporcionando una mayor resolución temporal y espacial para el registro de las
convulsiones en animales y seres humanos podría ayudar a una mejor
identificación de las neuronas reclutadas para una convulsión. Las mismas
matrices también podrían permitir la identificación fi de la penumbra que rodea,
que se propone para mostrar el contraste entre las grandes señales de amplitud
EEG y el anillo de fi de bajo nivel, 41,42 con el anillo de fi de bajo nivel todavía
representa un posible biomarcador como enlentecimiento focal. Los
investigadores del estudio en curso tienen FEBSTAT fi cados cambios
hipocampo MRI identi y enlentecimiento focal EEG después del estado epiléptico
febril en los niños, lo que podría llegar a ser predictores fiables del riesgo de
desarrollar epilepsia más adelante en la vida. 138139 técnicas coregistration tales
como EEG-funcional MRI y EEG-magnetoencefalografía también podría ser útil,
por ejemplo, en identificación de redes que participan en la iniciación convulsión. 140
Estos enfoques combinados se pueden utilizar para crear nuevos modelos
experimentales para obtener más proyección coste-ff caz de potenciales
fármacos y dispositivos antiepileptogénico y anticonvulsivos, y, finalmente,
reducir el coste de los ensayos clínicos de posibles intervenciones
antiepileptogénico mediante el enriquecimiento de la población del ensayo con
pacientes con alto riesgo de desarrollar epilepsia y proporcionando marcadores
sustitutos validadas de
los resultados terapéuticos. 141142
Aunque la búsqueda de fármacos anticonvulsivos mejor debería
continuar, se necesitan mejoradas e ff Orts para identificar terapias
neuroprotectoras y antiepileptogénico en sistemas complejos con o sin
mutaciones genéticas (panel 4). 44143144
e Orts ff colaboración pueden proporcionar acceso a las fuentes de datos y
oportunidades únicas. 141142 La colaboración entre ILAE, la Oficina Internacional
para la Epilepsia, y la OMS asegura que la epilepsia se mantendrá a la
vanguardia de las enfermedades consideradas como de importancia crucial para
combatir. 145 Para las personas con epilepsia, es imperativo que los medicamentos
esenciales están fácilmente al alcance de todos, la cirugía es una opción
accesible cuando los medicamentos fallan, e ff Orts a
12 www.thelancet.com Publicado en Internet el 24 de septiembre de, 2014 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)60456-6
reducir la mortalidad relacionada con la epilepsia tienen prioridad, y que no
existe una infraestructura para la implementación de servicios de investigación
de ciencia y salud y desarrollo de capacidades para la mejora de los resultados
a largo plazo. Iniciativas como las financiadas por el Resultado centrada en el
paciente Instituto de Investigación de Estados Unidos y otras organizaciones
se espera avanzar en la traducción del banco a la cama, y ​ayudar a cerrar las
brechas muchos un ff ión de la vida de las personas con epilepsia.
colaboradores
Todos los autores contribuyeron de igual forma en este trabajo.
Declaración de intereses
SLM es un empleado del Colegio de Medicina Einstein y Charles Presidente de Frost en Neurocirugía y Neurología.
Recibió becas de los Institutos Nacionales de Enfermedades Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares
(NINDS: NS-20253, NS-43209, NS-45911, NS-78333) de Estados Unidos y del Departamento de Defensa de
EE.UU., la Fundación CURE, UCB Pharma, la que ff er Familia Medical Foundation y la Fundación de la Familia
Segal. Recibió honorarios de consultoría de Lundbeck y UCB Pharma. EP es un empleado de la Universidad de
Pavía y las recibidas de la Unión Europea, la Agencia Italiana del Medicamento, el Ministerio de Salud de Italia, el
Ministerio italiano de Educación, Universidad e Investigación y el Instituto Nacional de Neurología C Mondino.
También recibió honorarios de consultoría de altavoces o de GW Pharma, Upsher-Smith, Eisai, GSK, Lundbeck,
Medichem, Sun Pharma, Supernus, UCB Pharma, Vertex, y ViroPharma. PR es un empleado de la Universidad
Claude Bernard Lyon-1 y Hospices Civils de Lyon, y recibió subvenciones de la Unión Europea, el Ministerio de
Salud de Francia (PHRC), y la Agencia Francesa para la Investigación (ANR). También recibió honorarios de
consultoría de altavoces o de Eisai, GSK, UCB Pharma, Cyberonics, y Medtronic. TT es un empleado del Instituto
Karolinska y recibió subvenciones del Consejo del Condado de Estocolmo, AFA Seguros, CURE, GSK, Eisai, UCB,
Sano fi -Aventis, Novartis y Bial. Ha recibido honorarios de consultoría de altavoces o de Eisai, GSK, UCB, y Sun
Pharma. También recibió honorarios de consultoría de altavoces o de Eisai, GSK, UCB Pharma, Cyberonics, y
Medtronic. TT es un empleado del Instituto Karolinska y recibió subvenciones del Consejo del Condado de
Estocolmo, AFA Seguros, CURE, GSK, Eisai, UCB, Sano fi -Aventis, Novartis y Bial. Ha recibido honorarios de
consultoría de altavoces o de Eisai, GSK, UCB, y Sun Pharma. También recibió honorarios de consultoría de
altavoces o de Eisai, GSK, UCB Pharma, Cyberonics, y Medtronic. TT es un empleado del Instituto Karolinska y
recibió subvenciones del Consejo del Condado de Estocolmo, AFA Seguros, CURE, GSK, Eisai, UCB, Sano fi
-Aventis, Novartis y Bial. Ha recibido honorarios de consultoría de altavoces o de Eisai, GSK, UCB, y Sun Pharma.
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