La patogénesis del prurito en trastornos hepatobiliares colestáticos sigue sin estar clara.

Los factores pruritogénicos propuestos incluyen aumento de la actividad de autotaxina en

suero y posterior formación de lisofosfatidato, hiperexcitabilidad de las neuronas
sensoriales, hormonas esteroides femeninas y formación de pruritogen (biotrans)
enterohepático alterado.

? El tratamiento gradual del prurito colestático con resinas intercambiadoras de aniones

(colestiramina), agonistas del receptor de pregnano X (rifampicina), antagonistas opiáceos
(naltrexona, naloxona) e inhibidores de la recaptación de serotonina (sertralina) se
recomienda en las guías.

? En pacientes con prurito severo, que no responde al tratamiento estándar,

Deben considerarse enfoques que incluyen fototerapia UV-B, diálisis con albúmina
extracorpórea y drenaje nasobiliar deben ser considerados. El trasplante de hígado
representa la última opción en los casos más desesperados.

El prurito es un síntoma común en pacientes que sufren diversos trastornos

hepatobiliares.

El denominador común, la colestasis, puede tener su origen en diferentes niveles de

el árbol biliar: (1) falla secretoria hepatocelular (p. ej., en la colestasis intrahepática)

del embarazo (PIC), colestasis intrahepática familiar progresiva, recurrencia benigna

colestasis intrahepática y varios ejemplos de colestasis inducida por fármacos); (2)

intrahepático

anomalías del conducto biliar (p. ej., en la cirrosis biliar primaria [PBC], esclerosis primaria

colangitis [PSC], síndrome de Alagille); así como (3) extrahepático, obstructivo

colestasis causada por cálculos biliares, estenosis benignas (p. ej., esclerosis primaria o
secundaria)

colangitis) o crecimiento tumoral (p. ej., colangiocarcinoma, carcinoma pancreático,

o metástasis ganglionares hiliares). Itch también se informa en algunos pacientes con (4)
crónica

hepatitis C

El prurito generalizado determina en gran medida la calidad de vida de los pacientes, lo

que conduce a la privación del sueño, la depresión y, anecdóticamente, la ideación
suicida.3 La patogenia de este síntoma intruso ha estado bajo investigación durante
décadas, pero el mecanismo molecular aún no está claro. Concordantemente, las
opciones de tratamiento propuestas en las guías actuales basadas en la evidencia (Tabla
1) aún no proporcionan alivio para todos los pacientes.

En consecuencia, los enfoques terapéuticos experimentales se aplican cada vez más, lo

que amplía la comprensión de los posibles objetivos moleculares implicados en el picor
colestático. Sin embargo, los casos desesperados de prurito colestático severo, refractario
a cualquier modalidad de tratamiento mencionada anteriormente, representan una
indicación para el trasplante de hígado que a menudo se realiza en la etapa precirrótica4.

en el entorno clínico, la intensidad del picor se evalúa principalmente en pacientes

colestáticos mediante escalas analógicas visuales (EVA) o puntuaciones comparables.
Hace dos décadas, los dispositivos para objetivar la actividad de rascado se propusieron
evaluar la intensidad del picor de una manera objetiva y se consideraron como un
estándar de diagnóstico de oro para demostrar la eficacia de nuevas terapias.

Sin embargo, la disponibilidad limitada y los considerables costos de estos dispositivos,

así como el componente subjetivo infravalorado del picor de los síntomas han cuestionado
estos dispositivos como un estándar de diagnóstico de oro en la comunidad. Por lo tanto,
el uso de EAV junto con cuestionarios de calidad de vida validados se ha convertido en un
método aceptado para evaluar adecuadamente enfoques terapéuticos novedosos. Sin
embargo, sigue siendo esencial incluir controles de placebo adecuados en todos los
ensayos terapéuticos porque el tratamiento con placebo solo ha mejorado el prurito en
aproximadamente el 30% de los pacientes evaluados en varios ensayos

Cholestiramina

Naltrexona

Sertralina

Enfoques experimentales (p. Ej., UV-B

terapia, albúmina extracorpórea

diálisis, drenaje nasobiliar)

La alteración de la formación de bilis o estasis de la bilis conduce a la acumulación de

compuestos biliares en la circulación sistémica y los tejidos periféricos. Las sales biliares
son potentes moléculas de señalización en el hígado, los conductos biliares y el intestino.
Su reducida presencia intraluminal durante la colestasis causa una variedad de efectos en
los órganos abdominales afectados. Por ejemplo, la digestión alterada de los lípidos, la
absorción deficiente de vitaminas liposolubles, 15

y la alteración de la homeostasis de la flora intestinal y de la defensa intestinal contra

El sobrecrecimiento bacteriano puede afectar el metabolismo de los pacientes

colestáticos. Varios factores patogénicos potenciales para el desarrollo de prurito se han
discutido en el pasado, algunos de los cuales se revisan en las siguientes secciones.

Histamina

Aunque es un pruritogen bien reconocido en reacciones alérgicas, la histamina parece no

estar involucrada en el prurito de la colestasis. El prurito de la colestasis no se aliviaba
bloqueando los receptores de histamina 116,17. Una observación inicial de que los
niveles séricos de histamina aumentan en el prurito colestático18 no fue respaldada por
observaciones posteriores. Además, los signos clásicos que acompañan al picor inducido
por histamina (como edema y eritema) carecen de prurito de colestasis, al igual que
cualquier otra lesión cutánea primaria. Sin embargo, las lesiones secundarias por
rasguños pueden ser extensas.

Sales biliares

Algunos investigadores han atribuido a la eficacia de las resinas de intercambio aniónico,

como la colestiramina, en algunos pacientes con prurito colestático la alteración de la
circulación enterohepática de las sales biliares y la posterior inducción de la secreción de
sales biliares hepatobiliares. De manera similar, el drenaje nasobiliar, que rápidamente
resuelve el prurito severo en estos pacientes, es un enfoque más drástico para interrumpir
la circulación enterohepática de las sales biliares (y también de muchos otros
componentes de la bilis) .10,20-22 Aunque es uno de los principales componentes de la
bilis , la acumulación de sales biliares en la circulación no parece causar picazón
directamente, porque las sales biliares séricas totales antes y después del tratamiento no
se correlacionan con el alivio del picor en estos estudios, y muchos pacientes con picazón
severa no tienen niveles de sales biliares muy elevados en el suero y piel Un ensayo
reciente que comparó Colesevelam y placebo en el tratamiento del prurito colestático no
mostró diferencias significativas entre los dos, mientras que el colesevelam disminuyó
significativamente las sales biliares totales en suero.5 Sin embargo, estos agentes
comparativamente seguros alivian el prurito causado por otras enfermedades sistémicas
como la uremia y policitemia vera23 y se asignan como agentes de primera línea según
las directrices sobre el prurito colestático.16 En la Tabla 2, se esbozan los argumentos a
favor y en contra del papel causante de las sales biliares en el prurito de la colestasis.

Nosotros y otros estamos tratando de identificar un componente biliar diferente de las

sales biliares

como el factor X que sería el eslabón molecular que falta para el desarrollo del prurito en
las colangiopatías crónicas

Las sales biliares inducen picazón cuando se aplica sobre bases de ampollas

Aumento de los niveles de sales biliares séricas y cierta efectividad de las resinas de
intercambio aniónico en el prurito causado por enfermedad hepática, uremia y prurito de
origen desconocido

La administración de ácido ursodesoxicólico (AUDC) mejora el prurito en la PIC (pero

no otras enfermedades hepáticas colestásicas)

Lisofosfatidato

Recientemente, identificamos el lisofosfatidato (LPA) como posible pruritogen en la

colestasis. Inyectado por vía intracutánea, el LPA provoca una respuesta al rascado
dependiente de la dosis en ratones. La autotaxina sérica (ATX), una lisofosfolipasa D, es
la enzima responsable de la formación de LPA en la sangre. La determinación de la
actividad ATX en suero es confiable y la proteína sérica ATX es estable, mientras que los
niveles séricos de LPA son inestables y altamente dependientes del manejo adecuado de
las muestras de suero. La actividad ATX es el único parámetro sérico que se correlaciona
con la intensidad del picor en pacientes colestáticos10. El aumento de la actividad ATX
sérica se correlaciona con prurito en la colestasis, pero no con prurito durante la uremia o
la enfermedad de Hodgkin.13 Ni la actividad ATX ni la proteína ATX se detectaron en la
bilis. aunque la actividad sérica de ATX disminuyó rápidamente durante el drenaje
nasobiliar. 10 Por lo tanto, un factor X derivado de la bilis podría modular la expresión de
ATX y, por lo tanto, la intensidad del prurito en la colestasis.

El receptor Pregnane X

El agonista del receptor de pregnano X (PXR) rifampicina alivia eficazmente el prurito en

pacientes colestáticos y se considera como tratamiento de segunda línea del picor
colestático. Su mecanismo de acción no está claro. Nuestra reciente observación in vitro
de que la rifampicina redujo marcadamente la expresión de ATX a nivel transcripcional de
manera dependiente de PXR en células de hepatoma humano puede indicar el
mecanismo molecular subyacente de la acción antipritogénica de la rifampicina en la
colestasis, pero no en otras formas de picazón.13 Sin embargo, efectos adicionales no se
puede excluir, porque la rifampicina, un agente antibiótico aplicado con éxito durante
décadas para el tratamiento de la tuberculosis, puede afectar la composición de la
microbiota intestinal y, por lo tanto, alterar el metabolismo microbiano de posibles
pruritogens.

Factores genéticos

Las diferencias interindividuales en la susceptibilidad al prurito durante la colestasis son

llamativas y respaldan la noción de que los factores genéticos desempeñan un papel
clave en el desarrollo del picor durante la colestasis. El origen genético de la PIC se ha
desentrañado en parte. El PIC se define por la presencia de picor, aumento de la sal biliar
sérica en ayunas

y niveles séricos de alanina transaminasa durante el segundo a tercer trimestre del

embarazo y una rápida normalización después del parto, junto con la rápida mejoría de
los síntomas del prurito. ICP representa una enfermedad modelo de falla secretora
hepatocelular,

con mutaciones heterocigóticas de pérdida de función en el fosfolípido hepatocelular

transportador ABCB4 (MDR3) en hasta 15% de pacientes y mutaciones en ABCB11

(BSEP), 30 ATP8B1 (FIC1), 31 y el receptor nuclear de sal biliar, receptor farnesoide X.

Acumulación de pruritogen en la circulación

La diálisis con albúmina extracorpórea, inicialmente propuesta para su uso en la

insuficiencia hepática para vincular a los pacientes con el trasplante, pareció mejorar las
quejas de picazón de manera impresionante en

dos tercios de los pacientes.13,34-39 Durante la diálisis con albúmina extracorpórea (p.
ej., sistema de recirculación de adsorbentes moleculares [Gambro, Alemania], sistema
Prometheus)

[Fresenius Medical Care, Alemania]), la sangre del paciente se dializa contra un

Compartimiento de fluido rico en albúmina y pasa filtros de intercambio de aniones y

carbón.

Nuevamente, los niveles séricos de sales biliares no parecen correlacionarse con el alivio
del picor.13,35,37,40 In
Por el contrario, el suero ATX se correlacionó con la diferencia en la intensidad del picor
antes y después

diálisis con albúmina.13,34 Como una proteína de 125 kDa, ATX no se filtra durante el
procedimiento.

Por lo tanto, un modulador de expresión ATX en lugar de ATX parece ser eliminado

durante la diálisis de albúmina extracorpórea. Se están realizando estudios para identificar

este potencial

factor o factores, eliminados de la circulación sistémica de pacientes colestáticos

que sufren de picazón severa por la diálisis de albúmina, que o bien actúa como un
pruritogen directo

o como un modulador de la expresión ATX

Dolor como inhibidor de la picazón

Se ha propuesto que el dolor y la picazón se detectan a través de las mismas neuronas

sensoriales, y que los estímulos leves que causan picazón pueden anularse mediante un
estímulo de dolor más fuerte, como el rascado. Este punto de vista está desactualizado
porque ha surgido más y más evidencia experimental que indica que existen neuronas
específicas del picor.45 En cambio, se propone que el efecto inhibidor del dolor en el picor
tenga lugar en los niveles interneuronales en el asta dorsal de la médula espinal. Los
ratones que carecen de esta inhibición interneuronal muestran respuestas de raspado
significativamente mejoradas a los agentes pruríticos e incluso desarrollan lesiones
cutáneas autoinfligidas causadas por lamidas y rasguños excesivos.46 Las vías de
señalización central y periférica propuestas incluyen circuitos opioidérgicos,
serotoninérgicos y cannabinoides.

Tono opioidérgico

Los antagonistas opiáceos, como la naltrexona y la naloxona, se consideran tratamiento

de tercera línea en pacientes con prurito colestático16,67,48. La primera pista para la
implicación del sistema opioidérgico en el picor colestático fue la administración intratecal
de opioides.

como la morfina, se informa que da lugar a sensaciones de picor en el área

anestesiada.49-51 La disminución de la nocicepción en las ratas ligadas a los conductos
biliares fue revertida por el antagonista opioide naloxona, mientras que las ratas sanas no
mostraron alteraciones.52 En condiciones colestásicas en el hombre y roedores, se han
reportado concentraciones aumentadas de 1 o más de 10 péptidos opioidérgicos
plasmáticos. 53 Además, el efecto antinociceptivo en ratas colestásicas ocurre en las
terminaciones nerviosas cutáneas en lugar de centralmente54.

Varias observaciones argumentan en contra del papel clave de los opioides endógenos en
el desarrollo del picor en la colestasis. En pacientes colestáticos, las concentraciones más
altas de péptidos opioidérgicos se encuentran en la etapa tardía de la enfermedad,
mientras que el prurito más grave a menudo se observa en etapas más tempranas de
colangiopatías crónicas, como la CBP y la CEP.

Además, se correlaciona los péptidos opioidérgicos séricos con la intensidad del picor
 ausente.10,55 Sin embargo, los síntomas semejantes a los retiros opiáceos observados
en

se cree que la administración de naltrexona en estos pacientes56 ocurre como resultado

de la inhibición repentina del tono opioidérgico crónicamente mejorado durante la
colestasis. Se recomienda una administración cuidadosa de antagonistas opioides en el
prurito colestático con dosis cada vez más bajas para prevenir el desarrollo de un
síndrome opioide similar a la resección.

Tono serotoninérgico

La sertralina, un inhibidor de la recaptación de la serotonina, se recomienda como

tratamiento de cuarta línea del prurito en la colestasis16,58. En contraste, las directrices
desalientan el uso del antagonista del receptor de la serotonina ondansetrón, del que se
ha informado que algunos casos tienen un beneficio menor. 59 De manera similar, según
un informe de un caso y algunos estudios en animales, los agonistas de los receptores de
cannabinoides pueden aumentar el umbral de nocicepción durante la colestasis, pero
generalmente no se recomiendan como agentes terapéuticos en el prurito de la colestasis.

Como se mencionó anteriormente, la actividad ATX sérica y los niveles séricos de LPA
aumentan durante la colestasis.10 Los receptores LPA están involucrados en el dolor
neuropático en ratones.62,63 La respuesta al arañazo en la inyección intradérmica de
LPA10 parece depender tanto del potencial transitorio receptor del subtipo vaniloide 1 (
TRPV1) y los receptores de histamina 1, 25 y LPA han demostrado recientemente ser un
ligando para TRPV1.64 Por lo tanto, el LPA puede afectar la nocicepción y la percepción
del picor a través de diferentes vías de señalización dependientes del receptor.

RESUMEN
Para el paciente colestático, el prurito puede afectar marcadamente la calidad de
vida.Junto al tratamiento adecuado de la enfermedad subyacente, el tratamiento
estándar del prurito en la colestasis incluye, paso a paso: resinas
intercambiadoras de aniones (p. Ej., Colestiramina), el antibiótico agonizante PXR
rifampicina, antagonistas opioides como la naltrexona y el inhibidor de la
recaptación de serotonina sertralina. Los enfoques experimentales como la
fototerapia UV-B, la diálisis con albúmina extracorpórea y el drenaje nasobiliar
pueden considerarse en centros con experiencia cuando el tratamiento estándar
no ha logrado aliviar la picazón severa. Está surgiendo una nueva percepción de
la patogénesis del prurito, con la reciente identificación de posibles pruritogenos
como el LPA formado por la lysophospholipase ATX. Sin embargo, falta el
concepto patogénico completo para el prurito en la colestasis. Esta situación es en
parte el resultado de la falta de modelos animales adecuados para el picor
colestático. Aún no se ha identificado un factor X biliar que posiblemente module la
expresión de ATX. Se esperan nuevos enfoques terapéuticos una vez que la
patogénesis del picor haya sido elucidada.