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Acta Otorrinolaringol Esp 2006; 57: 383-387
Presbiacusia: degeneración neuronal y envejecimiento
en el receptor auditivo del ratón C57/BL6J
E. Castillo1,2, F. Carricondo1, M. V. Bartolomé1, A. Vicente-Torres1, J. Poch Broto2, P. Gil-Loyzaga1
1
Laboratorio de Neurobiología de la Audición. Dpto. Oftalmología y Otorrinolaringología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid.
2
Servicio de Otorrinolaringología. Hospital Clínico “San Carlos”. Dpto. Oftalmología y Otorrinolaringología. Facultad de Medicina. Universidad
Complutense de Madrid.
Resumen: La presbiacusia es una pérdida auditiva progresi-
va, ligada al envejecimiento, que se manifiesta como una
sordera asociada a cambios degenerativos cocleares. En el
presente estudio se analizan los efectos del envejecimiento
sobre el sistema auditivo del ratón C57/BL6J mediante téc-
nicas electrofisiológicas y morfológicas. Con este fin se re-
gistraron los potenciales auditivos en animales de 1, 3, 6, 9,
12, 15, 18, 21 y 24 meses de edad, con posterior análisis
morfológico de sus cócleas. Los potenciales auditivos mos-
traron un incremento de latencia y una disminución de am-
plitud progresivos con la edad. Los estudios morfológicos
demostraron una total degeneración del órgano de Corti,
que aparecía reemplazado por un epitelio plano con ausen-
cia de células ciliadas.
Palabras clave: Presbiacusia. Potenciales auditivos. Ratón
C57/BL6J. Modelo experimental de Presbiacusia.
Presbycusis: neural degeneration and aging on the
auditory receptor of C57/BL6J mice
Abstract: Presbycusis is a progressive hearing impairment
associated with aging, characterized by hearing loss and a
degeneration of cochlear structures. In this paper we analyze
the effects of aging on the auditory system of C57/BL6J mice,
with electrophysiological and morphological studies. With
this aim the auditory potentials of mice aging 1, 3, 6, 9, 12,
15, 18, 21 and 24 months were recorded, and then the mor-
phology of the cochleal were analyzed. Auditory potentials
revealed an increase in wave latencies, as well as a decrease
in their amplitudes during aging. Morphological results sho-
wed a total Corti´s organ degeneration, being replaced by a
flat epithelial layer, and a total absence of hair cells.
Key words: Presbycusis. Auditory potential. C57/BL6J mice.
Presbycusis experimental model.
Correspondencia: Pablo Gil-Loyzaga
Apdo. Correos 60075
28080 Madrid
E-mail: loyzaga@gmail.com
Fecha de recepción: 29-9-2005
Fecha de aceptación: 21-8-2006
INVESTIGACIÓN BÁSICA
INTRODUCCIÓN
La presbiacusia se define como una pérdida progresi-
va, bilateral y generalmente simétrica de la audición, rela-
cionada directamente con el envejecimiento del sistema au-
ditivo 1 , que no puede ser explicada por procesos
traumáticos, genéticos o patológicos extraordinarios2.
En la génesis de los distintos tipos de presbiacusia, ade-
más del factor determinante fundamental de la edad, inter-
vienen otros factores genéticos y medioambientales. Entre
los primeros, además de la edad, destacan el sexo, antece-
dentes familiares de sordera y las patologías cocleovestibula-
res concomitantes, como la enfermedad de Menière. Entre
los ambientales destaca la exposición al ruido3.
Se han descrito varios tipos anatomopatológicos4. En la
presbiacusia sensorial, se observa atrofia del órgano de Cor-
ti en la extremidad basal de la cóclea, con pérdida continua
de células ciliadas, sobre todo externas, afectando la zona
conversacional. Se caracteriza por una caída abrupta en fre-
cuencias agudas. En la presbiacusia neural, hay pérdida de
50% o más de neuronas cocleares. Aparece una pérdida pro-
gresiva de la discriminación del habla, en presencia de una
audiometría tonal normal5. En la presbiacusia estrial se pier-
de el 30% o más del tejido estrial, con una audiometría to-
nal plana que afecta a todas las frecuencias, asociada a una
discriminación del habla normal. La presbiacusia mecánica
o coclear se debe a alteraciones de los sistemas mecánicos;
membrana basilar y ligamento espiral. Su diagnóstico se ha-
ce por exclusión, o en ausencia de alteraciones histológicas
aparentes1. Cuando los pacientes reúnen criterios patológi-
cos significativos en más de una estructura coclear, se clasi-
fican como presbiacusia mixta. El 25% de los casos de pres-
biacusia no reúne criterios morfológicos ni audiométricos
de ninguno de los tipos anteriores. Se clasifican como pres-
biacusias indeterminadas1.
Al tratarse de un proceso involutivo carece de trata-
miento, aunque son útiles las prótesis auditivas, el entrena-
miento auditivo, el tratamiento de las patologías concomi-
tantes, vitaminas, antioxidantes3, trimetazidina (Idaptán‚)6 y
factores neurotróficos7,8.
El objetivo de este estudio es determinar las caracterís-
ticas electrofisiológicas y morfológicas de aparición y evolu-
ción de la presbiacusia en un modelo experimental animal:
el ratón C57/BL6J.
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E. CASTILLO ET AL.
MATERIAL Y MÉTODOS
El animal escogido para los estudios propuestos en es-
te trabajo es el ratón de la cepa C57/BL6J (Fig. 1), que pre-
senta un envejecimiento neurosensorial muy precoz9, con
un patrón anatómico similar al de la presbiacusia humana10.
Se estudiaron 66 animales adultos, 46 machos y 20 hembras,
de alrededor de 30 g de peso, divididos en 9 grupos de
edad postnatal: 1 mes, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses,
15 meses, 18 meses, 21 meses y 24 meses. Se siguieron las
indicaciones del Ministerio de Agricultura, Pesca y Alimen-
tación y de la Declaración de Helsinki de 1975 relativas al
respeto en el uso de los animales de experimentación.
Como anestésico se utilizó una solución de Pentotal
Sódico11, en dosis de 60 mg/Kg de peso, mediante adminis-
tración intraperitoneal.
El material electrofisiológico estuvo compuesto por un
equipo de registro de potenciales evocados (Medelec Int.®
Woking England Mistral SM 280M), un generador de estí-
mulos (Hewlett Packard HP 8904 A), una cámara anecoica,
electrodos de “aguja” y de cóclea, un microscopio de micro-
cirugía articulado, e instrumental de microcirugía de oído.
Para el registro de los Potenciales Evocados Auditivos
de Tronco Cerebral (PEATC), se colocaron tres electrodos
subcutáneos de “aguja”; dos en región submandibular y
uno en vértex. La estimulación se realizó mediante “clicks”
de 100 ms con una frecuencia de 10 clicks/s de intensidad
variable, comenzando por 100 dB SPL de intensidad, redu-
ciendo de 10 en 10 dB SPL, hasta encontrar el umbral audi-
tivo o bien hasta un mínimo de 30 dB SPL. En todos los re-
gistros se utilizó enmascaramiento del oído contralateral
con ruido “blanco”10, una ventana de análisis de 10 ms, y
unos filtros de paso bajo y alto de 30 y 3.000 Hz. Se prome-
diaron 1.024 mediciones. De cada uno de los registros del
PEATC se estudiaron las ondas I, II, III, IV y V. En cada on-
da se midió la latencia desde el inicio del estímulo hasta el
punto de máximo voltaje, y la amplitud desde el punto de
mínimo al de máximo voltaje. El umbral se consideró como
la mínima intensidad de estimulación a la que aparecía la
onda II. Las medidas efectuadas se trasladaron a gráficas
Figura 1. Ratón C57/BL6J de 18 meses. Es de color oscuro, de unos 7,5 cm de
largo y unos 30 g de peso. Presenta un patrón de presbiacusia similar al
humano, aunque de aparición muy precoz.
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del tipo estímulo-respuesta o “input-output”, tras caracteri-
zarlas por su Media Aritmética y su Desviación Estándar.
Para el registro del Potencial de Acción Compuesto
(PAC) del nervio auditivo, se realizó un abordaje laterocer-
vical con disección de los músculos digástrico, esternoclei-
domastoideo y omohioideo, hasta exponer la zona ventral
de la bulla auditiva (pared postero-lateral), en la que se
practicó un orificio con bisturí, para acceder a la ventana re-
donda de la cóclea. En ella se colocó el electrodo activo, de
hilo de plata con aislamiento de teflón y extremo distal re-
dondeado para evitar dañar la membrana redonda. Un elec-
trodo de aguja se situó en la musculatura mandibular o ma-
setera del lado del registro (electrodo de referencia) y un
tercero también de aguja, en la axila contralateral al registro
(electrodo de “tierra”)6. Se empleó estimulación mediante
clicks filtrados de 100 ms de duración, con una frecuencia
de 10 clicks/s. El generador de funciones HP 8904 A, con-
fiere al click un retraso de 15,4 ms, a partir de los cuales se
comienzan a medir las latencias y las amplitudes de la onda
N1. El estímulo se configuró en 6 frecuencias: 22, 18, 16, 12,
8 y 4 kHz. Se realizaron 64 mediciones para cada intensidad
de cada frecuencia, a intensidades de 100 a 30 dB SPL, re-
duciendo de 10 en 10 dB SPL hasta encontrar el umbral de
audición en cada frecuencia. El oído contralateral al del es-
tudio se enmascaró mediante ruido “blanco” de intensidad
coincidente con la del sonido estimulante. La latencia y la
amplitud se estudiaron mediante gráficas del tipo estímulo-
respuesta o “input-output” para cada frecuencia. El umbral
se cosideró como la mínima intensidad de estimulación a la
que aparecía la onda N1.
Las gráficas se realizaron confrontando la intensidad
del estímulo utilizado en dB SPL, con la latencia en ms, o la
amplitud en mV; por lo que cada punto de la gráfica indica
la Media Aritmética obtenida en la población a una intensi-
dad de estímulo determinada, con el valor de la Desviación
Estándar de la Media. Para el estudio de dichos resultados,
se utilizó un test de Análisis de la Variancia (ANOVA) de
una vía (latencia o amplitud); con un test a posteriori o
“post hoc de Bonferroni”. Se considera que dos grupos po-
seen características estadísticamente distintas, para valores
de p<0,05.
Por último se extrajeron las cócleas, se fijaron y decal-
cificaron en diferentes soluciones, para terminar con su es-
tudio morfológico mediante cortes semifinos para microsco-
pía óptica.
RESULTADOS
LATENCIA PEATC. Se observó una disminución en la
latencia media desde el primer hasta el sexto y el noveno
mes, en el que se alcanzó una audición máxima, iniciándose
a partir del doceavo mes un aumento de la latencia que se
mantuvo hasta los estadios finales de supervivencia (Fig.
2a).
AMPLITUD PEATC. Los valores de la amplitud del
PEATC, aunque más irregulares, alcanzaron sus máximos
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Figura 2. a) Latencia onda II PEATC. Su valor mínimo se alcanza entre el 6º y
el 9º mes, coincidiendo con la máxima audición; b) Amplitud onda I PEATC.
Tiende a disminuir con la edad; c) Intervalo I – V PEATC. Sufre aumentos
dependientes de la edad.
valores en los animales más jóvenes, es decir, menores de 6
y 9 meses, mientras que en los animales más longevos, di-
chos valores fueron variando de forma gradual y en rela-
ción inversa a la edad (Fig. 2b).
INTERVALOS PEATC. Los menores intervalos corres-
pondieron a las edades de 6 y 9 meses y los máximos a los
de 1 y 3 meses, seguidos por los de 18, 12, 21 y 24 meses
(Fig. 2c).
LATENCIA PAC. Los ratones de un mes exhibieron la
latencia más alta, con importantes diferencias respecto al
resto de edades, para las que las latencias se agruparon, sin
grandes diferencias entre sí (Fig. 3a).
AMPLITUD PAC. La máxima amplitud del PAC se al-
canzó a los 3 y 6 meses. Ambos grupos fueron diferentes
del resto, con un nivel de significación máximo (p<0,001),
respecto a los grupos de 9, 12, 15,18, 21 y 24 meses. A partir
de 9 y 12 meses se produjo una caída notable de la ampli-
tud (Fig. 3b).
RESULTADOS MORFOLÓGICOS. La cóclea de los ra-
tones de 1 mes, presentó la morfología típica del animal
adulto. En cada espira se identificaba el órgano de Corti de
aspecto y grosor normales por microscopía óptica, así como
sus componentes celulares; CCIs, CCEs, células de Deiters y
células de los pilares, que delimitan el túnel de Corti. El gan-
glio espiral presentó una estructura normal (Fig. 4a). A los 3,
6 y 9 meses comenzaron a observarse en la cóclea agrupa-
mientos discretos de las CCEs y leve atrofia de las células de
soporte limitados a la espira basal coclear. Las fibras nervio-
sas y las células ganglionares conservaban su aspecto nor-
mal (Fig. 4b). A los 12 y 15 meses de vida postnatal, el órga-
no de Corti se caracterizó por presentar una atrofia severa a
nivel de la espira basal y media con ausencia y degeneración
de las CCEs. Las células de Deiters perdieron su morfología
como células de soporte, siendo más difícil reconocerlas. Las
MODELO EXPERIMENTAL DE PRESBIACUSIA
Figura 3. a) Latencia PAC 12 kHz. Aumenta con la edad. Su elevación a la edad
de 1 mes se debería a inmadurez auditiva; b) Amplitud PAC 12 kHz. Tiende a
disminuir con la edad.
células de los pilares persistieron, pero con alteraciones mor-
fológicas. El órgano de Corti apareció colapsado, con notable
reducción de la luz del túnel de Corti. La estría vascular se
mostró atrófica a nivel de la espira basal. El número de célu-
las ganglionares también era menor en la espira basal, que-
dando algunos espacios entre las células remanentes. Las
CCIs permanecieron en su localización normal sin mostrar
cambios degenerativos. La población neuronal y las fibras
nerviosas apicales mantuvieron a simple vista su número y
morfología normales. A los 18 y 21 meses de vida, se apre-
ciaba una progresión que alcanzaba la espira apical, siendo
difícil individualizar las células ciliadas por aparecer agru-
padas. La membrana tectoria todavía estaba presente, al
igual que las fibras nerviosas, aunque estas últimas reduci-
das en número, al igual que las células ganglionares. La es-
tría vascular mostraba un ligero aspecto escleroso. En la es-
pira basal el órgano de Corti había degenerado totalmente.
No existían células ciliadas internas ni externas, ni células de
Deiters ni de los pilares. La estría vascular era atrófica, exis-
tían pocas fibras nerviosas y la población neuronal era esca-
sa (Fig. 4c). A los 24 meses en la espira basal había una pér-
dida total de la estructura del órgano de Corti, que estaba
reemplazado por una monocapa de células epiteliales muy
aplanadas, con núcleos visibles (Fig. 4d).
Figura 4. MT: Membrana tectoria; CCI: Células ciliadas internas; CCE:
Células ciliadas externas; TC: Túnel de Corti; MB: Membrana basilar; a)
Espira basal 1 mes; CP: Células de los pilares; delimitan el túnel de Corti; b)
Espira basal 6 meses; X: Discretos agrupamientos de las CCEs; c) Espira basal
18 meses, con ausencia total de células ciliadas; d) Espira basal 24 meses; EP:
Monocapa de epitelio plano que sustituye al Organo de Corti.
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E. CASTILLO ET AL.
DISCUSIÓN
Según estos resultados el ratón C57/BL6J a la edad de
1 mes ya presenta un desarrollo completo del receptor y la
porción distal intracoclear del VIII par craneal, como se
puede comprobar en los resultados morfológicos (Fig. 4).
Sin embargo, a juzgar por los altos valores que alcanzaron
las latencias desde la onda II en adelante a esta edad (Fig.
2), podría existir un desarrollo incompleto de las estructuras
que integran la vía auditiva a partir del ganglio espiral (nú-
cleos cocleares, complejo olivar superior y colículo inferior).
Hasta los 6 y 9 meses el sistema auditivo del ratón
C57/BL6J no alcanzaría plena funcionalidad, pues en dichas
edades las latencias de todas las ondas de los PEATC fue-
ron menores según estos resultados. Desde 9 a 12 meses las
latencias experimentaron aumentos que marcarían el co-
mienzo de los cambios degenerativos de la vía auditiva
afectando a la transmisión neural. A partir de 12 meses, se
observó que la latencia no presentaba grandes variaciones,
aunque sufría un incremento progresivo con la edad.
La gran amplitud de los PEATC obtenida en los rato-
nes de 1 mes podría indicar que la porción periférica del
nervio auditivo, incluyendo el ganglio espiral y el órgano
de Corti, poseen una estructura completamente desarrolla-
da. En el resto de edades, la amplitud sufrió una disminu-
ción progresiva dependiente de la edad, en todas las ondas
de los PEATC. Las diferencias más significativas por edades
se encontraron en la onda I (receptor y porción distal del
nervio auditivo), lo cual indicaría que los cambios degene-
rativos más acusados y precoces en relación con la presbia-
cusia, ocurrirían a nivel periférico. Su comienzo, aunque
muy lento, podría fijarse a los 3 meses de edad, pero su
progresión fue más rápida hacia los 12 meses de edad. El
ratón C57/BL6J hacia los 9 meses de vida, desarrolla un pa-
trón de reclutamiento muy marcado, como atestiguan estos
datos electrofisiológicos. El reclutamiento consiste en au-
mentos de la amplitud de los potenciales evocados mayores
de lo esperado, ante aumentos determinados de la amplitud
del estímulo, lo cual es típico de las lesiones cocleares por
degeneración de las células sensoriales12.
La latencia del PAC era menor en los grupos de 21 y
24 meses, indicando que la velocidad y la frecuencia de des-
carga de la 1ª neurona del nervio auditivo en los animales
más viejos, permanecía conservada (Fig. 3). Los valores de
latencia mayores del PAC correspondieron al grupo más jo-
ven, es decir de 1 mes, que indicaría una inmadurez funcio-
nal del receptor auditivo en lo que respecta a la velocidad y
a la frecuencia de descarga de la 1ª neurona. A los 3, 6 y 9
meses de edad, observábamos una variación de la latencia
inversamente proporcional a la frecuencia, con latencias me-
nores para frecuencias superiores a 12 kHz que indica-
rían la existencia de una maduración funcional a partir de
los 3 meses de vida, traducida en una mejor audición de las
frecuencias medias y altas. A la edad de 12, 15 y 18 meses la
velocidad de respuesta empeoró ligeramente.
En resumen y a grandes rasgos, se deduce que la laten-
cia del PAC, estaba aumentada al nacimiento para todas las
386
frecuencias, reflejando cierta inmadurez funcional del recep-
tor auditivo periférico. A partir de 1 mes, dicha latencia dis-
minuía gradualmente con la edad del animal, hasta alcan-
zar sus mínimos valores en los animales más viejos
estudiados (24 meses). Dicha evolución sólo adquiría signi-
ficación estadística entre los grupos extremos de edad.
En el presente trabajo, para frecuencias medias-altas
(12 a 22 kHz), la máxima amplitud del PAC se obtuvo a los
3 meses, y la mínima a los 24 meses. Desde 3 hasta 24 me-
ses, en todas las frecuencias estudiadas, existió un descenso
gradual y progresivo de la amplitud del PAC con la edad.
La significación estadística de las diferencias entre los dis-
tintos grupos de edad, aumentó también de forma gradual
hacia las frecuencias altas, lo que implicaría una pérdida de
la capacidad auditiva de las frecuencias altas al avanzar la
edad. Dicha significación fue evidente desde los 3 y 6 meses
de edad y máxima entre 9-12 meses y las edades preceden-
tes (excepto 1 mes), lo que marcaría el comienzo del dete-
rioro auditivo para frecuencias altas a los 3 meses, con un
empeoramiento más brusco al llegar a los 9 y 12 meses de
edad. A partir de los 12 meses, las diferencias volvían a ser
menores, lo que indicaría que el deterioro de la audición de
frecuencias altas a los 12 meses se hace más lento. El grupo
de 1 mes presentó una amplitud del PAC inferior a la de 3,
6 y 9 meses, pero superior al resto de edades en todas las
frecuencias, que denotaría una inmadurez funcional en lo
relativo a la selectividad frecuencial, ya que en comparación
con los grupos con mayores amplitudes (3, 6 y 9 meses), los
animales de 1 mes oirían peor las frecuencias más altas.
En resumen, el ratón C57/BL6J presentaría al nacer
una audición periférica inmadura en todo su espectro fre-
cuencial. Desde el nacimiento, sufriría un proceso de madu-
ración rápido y progresivo, hasta alcanzar la máxima audi-
ción para frecuencias altas a los 3 meses, junto con la
máxima selectividad frecuencial. Posteriormente se iniciaría
un proceso degenerativo, gradual hasta 9 meses y más mar-
cado entre 9 y 12 meses, para alcanzar una meseta entre 12
y 24 meses, donde finalizaría la progresión del proceso de-
generativo.
El proceso de degeneración del órgano de Corti del ra-
tón C57/BL6J es muy similar al observado en el hombre. Se
trataría de un modelo adecuado de presbiacusia de tipo
Neurosensorial, de inicio precoz y progresiva; muy similar
al tipo más frecuente de presbiacusia humana13,14.
En conclusión, el ratón C57/BL6J presentaría al mes de
vida un receptor auditivo periférico maduro y de caracterís-
ticas adultas, pero con signos de inmadurez de la vía auditi-
va. Los grupos de 3, 6 y 9 meses tendrían la mejor audición.
Los cambios relativos a presbiacusia serían muy precoces
pero discretos, haciéndose mucho más evidentes entre 9 y
12 meses, para estabilizarse finalmente entre 12 y 24 meses.
En la presbiacusia del ratón C57/BL6J existiría reclutamien-
to, siendo éste más marcado a partir de los 12 meses de vi-
da, confirmando el componente coclear de esta entidad.
Los primeros cambios morfológicos comenzarían a los
3 meses por la espira basal. A los 12 meses existiría una
atrofia severa de la espira basal y media, con colapso del tú-
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nel de Corti. A los 18–21 meses el receptor quedaría reem-
plazado por un epitelio cúbico. A los 24 meses un epitelio
en monocapa de células planas, sustituiría al receptor. Sin
embargo, persistirían algunas células y neuronas desestruc-
turadas funcionantes.
Los primeros efectos de la presbiacusia son muy preco-
ces; por ello el tratamiento de la presbiacusia debe ser pre-
coz (prótesis, implantes, reeducación auditiva), antes de la
instauración de la degeneración retrógrada e irreversible de
la vía auditiva.
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