ACTUALIZACIÓN

Enfermedad celíaca
Y. Arguedas Lázaro* y S. Santolaria Piedrafita
Unidad de Gastroenterología y Hepatología. Hospital San Jorge. Huesca. España.

Palabras Clave: Resumen

- Enfermedad celíaca Concepto: La enfermedad celíaca es una enfermedad multifactorial con una prevalencia del 1-2% de la
- Enteropatía por gluten población y que puede aparecer en cualquier etapa de la vida.
- Gluten Manifestaciones clínicas: Si bien clásicamente se describía como una enfermedad infantil cuyas mani-
festaciones venían derivadas de una malabsorción gastrointestinal, hoy se sabe que afecta también a
- Malabsorción
adultos, con un abanico de síntomas muy variado, desde cuadros malabsortivos a molestias gastrointes-
- Sensibilidad al gluten no tinales inespecíficas, siendo esta forma de presentación la habitual.
celíaca
Etiopatogenia: Su inmunopatogenia se explica porque en un paciente genéticamente susceptible, la ex-
- Intolerancia a la lactosa posición al gluten condiciona una respuesta inmune adaptativa mediada por el sistema HLA y otra innata
por efecto tóxico directo además de manifestarse por una respuesta humoral de autoanticuerpos espe-
cíficos.
Diagnóstico: El diagnóstico se establece por la regla de 4 de 5 de Catassi.
Tratamiento: El único tratamiento efectivo es realizar una dieta sin gluten de por vida.

Keywords: Abstract
- Celiac disease
Coeliac disease
- Gluten enteropathy
Concept: Celiac disease is a multifactorial disease with a prevalence of 1-2% of the population and can
- Gluten occur at any stage of life.
- Malabsorption
Clinical manifestations: Although classically it described as a childhood disease whose manifestations
- Not celiac gluten sensitivity come derived by a gastrointestinal malabsorption today it is known that this disease also affects adults
- Lactose intolerance with a range of symptoms varied from malabsorption boxes nonspecific gastrointestinal discomfort being
this presentation as usual.
Aetiopathogenesis: Their immunopathology is because a patient genetically susceptible gluten exposure
conditions an adaptive immune response mediated by HLA and other innate system for direct toxic effect
manifested by addition of humoral response specific autoantibodies.
Diagnosis: The diagnosis is established by rule 4 of 5 Catassi.
Treatment: The only effective treatment is to make a gluten-free diet for life.

Concepto herpetiforme y ataxia relacionada con el gluten), otros de

La enfermedad celíaca (EC) forma parte de un espectro de
trastornos relacionados con el gluten, entre los que se inclu-
yen aquellos de etiología claramente inmune (EC, dermatitis
*Correspondencia
Correo electrónico: yolanda.arguedas@gmail.com
etiología alérgica, mediada por IgE (alergia al trigo) y otros
no dependientes de alergia o inmunidad adquirida, como la
sensibilidad al gluten no celíaca (fig. 1)1
La EC se puede definir como una enfermedad sistémica,
mediada por el sistema inmunológico y precipitada por el
contacto de la mucosa intestinal con el gluten y otras prola-
minas relacionadas, en individuos genéticamente suscepti-
bles, caracterizada por la presencia de una combinación va-

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Trastornos relacionados
Autoinmune
(mediada por IgE)
Enfermedad celíaca
Dermatitis
herpetiforme
Ataxia relacionada
con el gluten
Fig. 1. Clasificación de los trastornos relacionados con el gluten.
riable de manifestaciones clínicas dependientes del gluten,
anticuerpos específicos, haplotipos HLA-DQ2 o DQ8 y
enteropatía. Se trata de una enfermedad frecuente que afecta
alrededor del 1% de la población, puede aparecer en cual-
quier etapa de la vida y afecta más a mujeres que a hombres
(2:1). La forma de presentación clínica es muy variable y he-
terogénea, existiendo desde formas asintomáticas hasta cua-
dros de malabsorción graves. En el adulto es frecuente su
presentación oligosintomática con síntomas gastrointestina-
les inespecíficos y/o manifestaciones extraintestinales. El
único tratamiento actualmente eficaz es mantener una dieta
estricta sin gluten (DSG) de por vida2.
Etiopatogenia
La EC responde a un modelo multifactorial de interacción
entre factores genéticos y ambientales, con participación de
la inmunidad innata y adaptativa (adquirida).
Enfermedad poligénica
La base genética de la EC es poligénica, asociada principalmen-
te con genes del sistema HLA. La asociación de HLA-DQ2
con la enfermedad es la más fuerte, y así alrededor del 90% de
los pacientes presentan al menos una copia del heterodímero
HLA-DQ2.5 (codificado por los alelos DQA1*05 y DQB1*02).
Por otro lado, entre un 20-30% de los individuos de la pobla-
ción general expresan este heterodímero, por lo que aun siendo
importante ser portador de este genotipo, no es suficiente para
desarrollar la EC. La gran mayoría de los pacientes con EC
que carecen de HLA-DQ2 son portadores del heterodímero
ENFERMEDAD CELÍACA
con el gluten
Patogenia
Alérgica No autoinmune
ni alérgica
¿Inmunidad innata?
Alergia al trigo
Sensibilidad al
gluten no celíaca
HLA-DQ8 (codificado por los alelos DQA1*0301 y DQB1*0302).
Una proporción muy pequeña de los pacientes son negativos
tanto para DQ2 como para DQ8, pero en la gran mayoría de
estos casos el paciente presenta al menos uno de los dos alelos
que codifican la molécula HLA-DQ2. La ausencia de HLA-
DQ2 y HLA-DQ8 hace improbable el diagnóstico de EC. Por
otra parte, se ha demostrado la asociación de genes no HLA
implicados en la patogenia de la EC. Estudios de asociación de
genoma completo (GWAS) han identificado más de 57 poli-
morfismos de un único nucleótido (SNP) asociados a la EC. Se
trata de SNP encargados de la regulación de expresión de otros
genes y SNP implicados directamente en la respuesta inmune.
No todas las asociaciones observadas se han confirmado en es-
tudios posteriores3-5.
Factores ambientales
La exposición al gluten del trigo es el principal factor am-
biental desencadenante. Se trata de una mezcla heterogénea
de proteínas, entre las que destacan las gluteninas y gliadinas
que contienen secuencias de aminoácidos capaces de desen-
cadenar una respuesta inmune en la pared del intestino del-
gado. Estas secuencias también se han identificado en otros
cereales como la cebada (hordeínas) y el centeno (secalinas).
Dichas proteínas se han denominado genéricamente prola-
minas y se caracterizan por ser resistentes a la degradación
proteolítica en la luz intestinal, manteniendo de esta forma
su secuencia de aminoácidos intacta capaz de desencadenar
una respuesta inmune mediada por linfocitos T (respuesta
inmune adaptativa). El péptido 33 mer de la gliadina consti-
tuye la secuencia más inmunogénica en pacientes con EC
portadores del heterodímero HLA-DQ2. Existen otros pép-
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 ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (IV)
Gluten
Prolaminas (gliadina)
Gluteninas
Resistencia a endoproteasas
Acumulación de péptidos inmunógenos
p33mer
p31-43/49
Aumento permeabilidad
intestinal
Transporte transepitelial y
paracelular a la lámina
(inmunidad adquirida)
Deaminación por la tTG
Ácido glutámico
Células dendríticas
Unión a molécula HLA-DQ2/DQ8
Activación linfocitos CD4
Fig. 2. Modelo inmunopatogénico de la enfermedad celíaca. Respuesta inmune innata y adquirida.
IFN: interferón; TNF: factor de necrosis tumoral; tTG: transglutaminasa tisular.
tidos de la gliadina, como el p31-43/49, con capacidad de
generar daño tóxico directo (respuesta inmune innata)6.
Teoría inmunológica
El modelo inmunopatogénico más aceptado establece que el
gluten tiene un efecto doble mediado por la inmunidad inna-
ta (efecto tóxico directo del gluten sobre el epitelio) y la in-
munidad adaptativa o adquirida (a través de los linfocitos
CD4 de la lamina propia) (fig. 2).
Como hemos expuesto previamente, la mayoría de los
pacientes son portadores de variantes alélicas de HLA DQ2
y DQ8. Estas moléculas, presentes en las células dendríticas,
intervienen en la presentación de los péptidos inmunogéni-
cos del gluten a los linfocitos T CD4 de la lámina propia del
intestino delgado. Estos péptidos, como se ha explicado an-
teriormente, son altamente resistentes a la degradación por
las proteasas intestinales y alcanzan la lámina propia vía pa-
racelular y transcelular. La enzima transglutaminasa tisular
(tTG) convierte la glutamina del gluten en ácido glutámico
(deaminación), con lo que se incrementa su afinidad por las
moléculas HLA DQ2 y DQ8 amplificando la respuesta de
los linfocitos T. Las células plasmáticas de la lámina propia
producen anticuerpos específicos IgA antitransglutaminasa
(anti-tTG) e IgA antipéptidos deaminados de gliadina (anti-
DGP). Los linfocitos T CD4 desencadenan una respuesta
Th1 con la producción de distintas citocinas proinflamato-
rias, entre las que predomina IFN-_. Estas citocinas no solo
170 Medicine. 2016;12(4):168-77
Efecto tóxico directo
(inmunidad innata)
Activación IL-15
Citotoxicidad
Estrés oxidativo
Linfocitosis intraepitelial
Hiperplasia criptas
Atrofia vellositaria
Citocinas proinflamatorias Activación linfocitos B
(IFN-J, IL-21, TNF-D...) Anticuerpos específicos
tienen acción local sino que pueden atravesar la membrana
basal y unirse a receptores de enterocitos y de linfocitos in-
traepiteliales (LIE), y estimular la producción de metalopro-
teasas por parte de los fibroblastos. El resultado final es la
remodelación de la matriz extracelular y la destrucción de los
enterocitos, produciendo las lesiones histológicas caracterís-
ticas de la EC como la linfocitosis intraepitelial, la hiperpla-
sia de criptas y la atrofia vellositaria progresiva (respuesta
inmune adaptativa).
En la respuesta inmune innata, péptidos de la gliadina
como el p31-43/49 o p19-mer, tienen un efecto tóxico direc-
to sobre el epitelio intestinal, no relacionado con los linfoci-
tos T, ni con la presentación antigénica dependiente de mo-
léculas HLA-DQ2/DQ8. Aunque los mecanismos aún no
están completamente esclarecidos, estudios realizados en
modelos de cultivo ex vivo han observado una asociación con
la expresión de IL-15 y ciclooxigenasa 2 (COX-2) por los
enterocitos, aumento del estrés oxidativo mediado por la for-
mación de óxido nítrico, fenómenos de citotoxicidad con
apoptosis sobre los enterocitos y debilitamiento de las unio-
nes intercelulares, favoreciendo la permeabilidad intestinal
que a su vez facilita la respuesta inmune adaptativa5,6.
Sin embargo, solamente una minoría de los pacientes que
son portadores de los haplotipos de riesgo HLA-DQ2 y/o
DQ8, expuestos al gluten, desarrollarán una EC. Otros fac-
tores ambientales, distintos al gluten, como infecciones gas-
trointestinales, exposición a fármacos o alteraciones en la
microbiota intestinal, se han implicado en la patogénesis de
la EC.
 ENFERMEDAD CELÍACA

Manifestaciones clínicas TABLA 1

La forma de presentación clásica de la EC corresponde a un
síndrome de malabsorción florido, coincidiendo con la intro-
ducción del gluten en la dieta de un niño, caracterizado por
diarrea crónica, esteatorrea, distensión abdominal, pérdida
de peso, edemas y deterioro progresivo del estado general.
En el adulto, este patrón “clásico” de aparición es excepcio-
nal y es más frecuente su presentación oligosintomática con
Manifestaciones clínicas y condiciones asociadas que deberían hacer
considerar el diagnóstico de enfermedad celíaca de acuerdo con la guía
NICE 2009
Signos y síntomas
Diarrea crónica o intermitente
Síntomas gastrointestinales persistentes o inexplicables incluidos náuseas y vómitos
Dolor abdominal recurrente, de carácter cólico y/o distensión abdominal
Retraso de crecimiento o talla baja
Astenia

síntomas gastrointestinales y/o extraintestinales. Algunos de Pérdida de peso repentina no intencionada

Anemia ferropénica inexplicable u otros tipos de anemia
los síntomas digestivos como la dispepsia, el dolor abdominal
Osteopenia precoz
recurrente o la diarrea pueden ser similares a los descritos en
Aumento de aminotransferasa no explicable por otras causas
trastornos funcionales como la dispepsia funcional, el síndro-
Estomatitis aftosa recurrente o defectos del esmalte dental
me de intestino irritable o la diarrea funcional. Manifestacio-
nes extraintestinales como anemia, especialmente ferropéni- Condiciones asociadas
ca, osteoporosis, dermatitis, estomatitis aftosa recurrente o Dermatitis herpetiforme
hipertransaminasemia pueden ser una forma de presentación Síndrome de intestino irritable

frecuente en el adulto2. Tiroiditis autoimmune

Diabetes tipo 1
Los patrones de presentación clínica definidos en la con-
Hepatopatía autoimmune
ferencia de Oslo son7:
Ataxia
1. Patrón clásico de EC: pacientes con signos y síntomas
Neuropatía periférica
de malabsorción tales como diarrea crónica, esteatorrea, pér-
Síndrome de Down, William y Turner
dida de peso o retraso de crecimiento.
Antecedente de enfermedad celíaca en familiares de primer grado
2. Patrón de EC no clásico: pacientes monosintomáticos
sin signos ni síntomas de malabsorción (diarrea o esteatorrea). Otros signos, síntomas y condiciones en los que cabría considerar hacer serología

3. EC sintomática: pacientes con síntomas digestivos Otras alteraciones gastrointestinales

inespecíficos y/o manifestaciones extraintestinales. Estreñimiento persistente o inexplicable

Colitis microscópica
4. EC subclínica: pacientes con síntomas inespecíficos
Gastritis linfocítica
que no justifican una consulta médica o un estudio diagnós-
Manifestaciones neuropsiquiátricas
tico específico.
Depresión o trastorno bipolar, irritabilidad, distimia
5. EC asintomática: pacientes con ausencia de síntomas
Cefalea
incluso tras realizar una encuesta clínica dirigida. Habitual-
Epilepsia
mente son diagnosticados en programas de cribado.
Ginecológicos
6. EC potencial: pacientes con serología positiva sin daño Amenorea
en la biopsia de duodeno. Abortos de repetición
7. EC refractaria: paciente con clínica de malabsorción y Infertilidad inexplicable
atrofia vellositaria persistente a pesar de la DSG. Tratornos immunológicos o autoimmunes
En la tabla 1, se muestran los síntomas y signos tanto Déficit selectivo de IgA
digestivos como extraintestinales, así como las condiciones Nefropatía IgA
clínicas que se han asociado a la EC, que constituyen una Enfermedad de Addison
indicación para realizar un estudio diagnóstico específico de Púrpura trombocitopénica crónica
acuerdo con la guía de práctica clínica NICE7-9. Miocarditis autoinmune
Sarcoidosis
Síndrome de Sjogren

Diagnóstico Artritis reumatoide

A pesar del aumento en la tasas de diagnóstico de la EC, esta
continúa siendo una enfermedad infradiagnosticada, y se ha
estimado que cerca del 75% de los casos permanecen todavía
sin diagnosticar. Además, muchas veces existe un retraso en
su diagnóstico desde el inicio de los síntomas, que se ha esti-
mado entre 5 y 11 años. Con el objetivo de mejorar y facilitar
el diagnóstico de la EC se han publicado varias guías de prác-
tica clínica con recomendaciones sobre a quién, cuándo y
cómo se debe realizar el diagnóstico8,10-12. En general, estas
guías recomiendan realizar serología celíaca en pacientes con
síntomas, signos o condiciones asociadas a la EC (tabla 1). La
confirmación del diagnóstico debería basarse en la combina-
Lupus eritematoso sistémico
Neoplasias
Linfoma
Adenocarcinoma de intestino delgado
ción de una presentación clínica compatible, la serología ce-
líaca, el genotipo HLA-DQ2/DQ8, el estudio histopatológi-
co de la mucosa intestinal, así como la respuesta clínica e
histológica a la DSG. En este sentido, y con el objetivo de
simplificar el diagnóstico de la EC, Catassi y Fasano publica-
ron en el año 2010 una propuesta de diagnóstico (regla de 4
de 5), según la cual cumplir 4 de los 5 criterios que a conti-

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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (IV)

nuación detallamos permitiría establecer el diagnóstico de TABLA 2

Clasificación de Marsh-Oberhuber y de Corazza
EC (o 3 de 4 en ausencia de test genético)13.
1. Síntomas típicos de EC: ejemplos de síntomas típicos Marsh-Oberhuber Corazza Morfología duodenal
son diarrea crónica, retraso de crecimiento en niños o pérdi- 0 0 Normal
da de peso en adultos y anemia ferropénica. 1 A Arquitectura conservada
2. Serología positiva: títulos elevados de anticuerpos IgA Linfocitosis intraepitelial >
25%
anti-tTG, IgA antiendomisio o IgG anti-tTG o antiendomi-
sio en presencia de déficit selectivo de IgA. La presencia de
IgG antigliadina añade evidencia al diagnóstico.
3. Presentar alguno de los haplotipos HLA DQ2 y/o
DQ8 (incluso un solo alelo HLA DQ2). 2 A Arquitectura conservada
Linfocitosis intraepitelial >
4. Biopsia de duodeno con presencia de enteropatía: in- 25% e hiperplasia de
cluye las lesiones catalogadas como Marsh 3 o aquellos con criptas

lesiones Marsh 1-2 asociadas a serología positiva o con lesio-

nes tipo Marsh 1-3 con serología negativa y demostración de
depósitos subepiteliales de IgA.
5. Respuesta a la dieta sin gluten. La respuesta histológi- 3a B1 Atrofia parcial de
ca es esencial en pacientes con serología negativa o déficit vellosidades
asociado de IgA.
La presencia de antecedentes familiares de EC añade evi-
dencia al diagnóstico.

Biopsia de duodeno 3b B1 Atrofia subtotal de

vellosidades
El estudio histopatológico de la mucosa intestinal es esencial
para el diagnóstico de la EC. El rendimiento del mismo está
condicionado por la localización, número y calidad (tamaño
y orientación) de las biopsias. La lesión mucosa generalmen-
te es más acusada en intestino proximal y puede ser parchea- 3c B2 Atrofia total de vellosidades
da, por lo que se recomienda tomar entre 4 y 6 biopsias de
duodeno, incluyendo bulbo duodenal. Actualmente, la en-
doscopia digestiva alta constituye el método más utilizado
para la toma de biopsias de duodeno. Es importante la cola-
boración de un patólogo experimentado, así como el uso de
técnicas inmunohistoquímicas para detección y recuento
de linfocitos CD3. Se debe insistir a los pacientes en no ini-
ciar una DSG antes de realizar las biopsias de duodeno.
Para el estudio histopatológico se utilizan las clasificacio- TABLA 3
Otras causas de enteropatía
nes de Marsh-Oberhuber y de Corazza, en las que se distin-
guen varios estadios de menor a mayor grado lesional según Enteropatía linfocítica Atrofia vellositaria
la presencia de atrofia de vellosidades, hiperplasia de criptas Infección por Helicobacter pylori Esprúe tropical
e infiltración de LIE (tabla 2)13,14. Sin embargo, la existencia Lesión por AINE Enteropatía autoinmune
de enteropatía, ya sea leve (enteropatía linfocítica) o severa Parasitosis por Giardia lamblia Linfoma intestinal
(atrofia vellositaria), no es específica de la EC, y puede aso- Enfermedad de Whipple Parasitosis por Giardia lamblia
ciarse a otras muchas causas (tabla 3)15,16. Enfermedad de Crohn Intolerancias alimentarias en niños
En el año 2012, la Sociedad Europea de Gastroenterolo- (por ejemplo, intolerancia o alergia
a las proteínas de la leche de vaca)
gía, Hepatología y Nutrición Pediátrica propuso una estrate- Enteropatía del sida Enfermedad de injerto contra huésped
gia diagnóstica que permite prescindir del estudio histopa- Sobrecrecimiento bacteriano Isquemia crónica del intestino delgado
tológico en aquellos niños sintomáticos, con elevación de Enteritis eosinofílica Déficit de IgA, especialmente si se asocia
anticuerpos IgA anti-tTG por encima de 10 veces su valor a sobrecrecimiento bacteriano
normal, elevación de anticuerpos antiendomisio (AEM) en Linfoma intestinal Antagonistas de receptores de
angiotensina II (olmesartán)
una muestra distinta de sangre y presentar alguno de los ha- Hipo o agammaglobulinemia
plotipos HLA DQ2/DQ817. Amiloidosis
Linfangiectasia intestinal
Enteritis por radiación
Serología
Hipertiroidismo

Las guías de práctica clínica recomiendan realizar serología Gastroenteritis infecciosa

celíaca como prueba de cribado inicial en los pacientes con AINE: antiinflamatorios no esteroideos.

172 Medicine. 2016;12(4):168-77


sospecha clínica de EC (tabla 1). Actualmente está a nuestro
alcance la determinación y cuantificación de los siguientes
anticuerpos.
Anticuerpos antigliadina
Los anticuerpos antigliadina (AGA) son poco específicos
(58-75%), con frecuentes falsos positivos. Son útiles en niños
menores de 18 meses, ya que los niveles de otros anticuerpos
suelen ser negativos en dicho grupo de edad y para el segui-
miento, puesto que se elevan precozmente tras la ingesta de
gluten.
Anticuerpos antiendomisio
Son muy específicos (95-100%), pero algo menos sensibles
(85-98%). La técnica es laboriosa y la interpretación subjeti-
va. Los más informativos son de la clase IgA.
Anticuerpos antitransglutaminasa tisular
La transglutaminasa tisular es la enzima presente en la lámi-
na propia del intestino delgado que produce la deaminación
del gluten, la cual favorece su reconocimiento por las molé-
culas HLA-DQ2 y DQ8 y su presentación a los linfocitos
CD4. Se valoran mediante ELISA, son más sensibles (91-
95%) pero menos específicos (95-97) que los AEM. Los más
informativos son de la clase IgA. Su positividad guarda una
relación lineal con la presencia y gravedad de la atrofia vello-
sitaria en la mucosa duodenal.
Anticuerpos antipéptidos deaminados de la gliadina
Dirigidos contra fragmentos de gluten, una vez han sido dea-
minados por la enzima tTG. Se determinan por ELISA, son
más sensibles que los AEM y presentan una especificidad
similar a los anti-tTG. Los más empleados son los de la clase
IgG. Un estudio en niños demostró que niveles elevados se
correlacionan con la gravedad de lesión intestinal.
Es necesario determinar niveles de IgA por la frecuente
asociación de déficit selectivo de IgA en pacientes celíacos
(10-16%), en cuyo caso hay que determinar los anticuerpos
IgG que, en general, son menos informativos, salvo los anti-
DGP. Actualmente la estrategia diagnóstica más empleada
consiste en realizar determinación de anticuerpos IgA anti-
tTG IgA, gracias a su sencillez y disponibilidad en la mayo-
ría de los laboratorios, y realizar una confirmación, si es
posible, mediante anticuerpos IgA AEM. Los anticuerpos
anti-DGP de la cIase IgG están especialmente indicados en
niños menores de 18 meses y en pacientes con deficiencia de
IgA.
Es importante señalar que el 2-3% de los pacientes ce-
líacos presentan serología negativa, títulos bajos de anti-
cuerpos o incluso niveles fluctuantes. Tal vez sería útil la
determinación simultánea o consecutiva de IgA anti-tTG
y/o IgG anti-DGP para fortalecer la sospecha clínica como
test de primera línea9,16 Por otra parte, la sensibilidad de los
diferentes anticuerpos es considerablemente más baja en
adultos y en ausencia de enteropatía grave, por lo que en el
caso de sospecha clínica bien fundada de EC el estudio
diagnóstico debería completarse con la toma de biopsias de
duodeno.
ENFERMEDAD CELÍACA
Genotipado HLA DQ2-DQ8
La mayoría de los pacientes con EC presentan un genotipo
HLA DQ2 y/o DQ8. Por tanto, la ausencia de alguno de los
alelos que codifican estos genes tiene un alto valor predictivo
negativo –VPN– (mayor del 99%) para excluir el diagnóstico
de EC. La realización del genotipado HLA DQ2-DQ8 ha
demostrado ser útil en las siguientes situaciones:
1. Como apoyo al diagnóstico en personas con sospecha
clínica bien fundada y presencia de una lesión histológica no
concluyente y/o serología celíaca negativa (ver regla 4 de 5
de Catassi y Fassano).
2. En pacientes sin lesiones morfológicas características
en la biopsia duodenal pero que habían iniciado una dieta sin
gluten semanas o meses antes.
3. Como cribado de la EC en grupos de riesgo, especial-
mente en familiares de primer grado9,18.
Estudios analíticos
Ante la sospecha de EC ha de realizarse un estudio analítico
que incluya parámetros nutricionales, como estudio del me-
tabolismo del hierro, acido fólico, vitamina B12 y D, para va-
lorar la presencia de estados carenciales como manifestacio-
nes concomitantes atribuibles a la enfermedad.
Otras pruebas diagnósticas
La cápsula endoscópica constituye una alternativa en el estu-
dio de la EC, así como para la identificación de complicacio-
nes. Sin embargo, esta técnica está limitada por la imposibi-
lidad de tomar biopsias y llegar a un diagnóstico histológico.
Nuevos avances en tecnología endoscópica como el na-
rrow band imaging, la endomicroscopia confocal y la cro-
moendoscopia de magnificación muestran resultados espe-
ranzadores para la detección de atrofia vellositaria, aunque
por el momento no pueden sustituir al diagnóstico histológi-
co. Además, estas técnicas requieren equipamiento específico
y personal entrenado, y no se encuentran disponibles en to-
dos los centros9,19.
Estrategia diagnóstica
En la figura 3, se muestra un algoritmo para el diagnóstico
de la EC9,12,20. La sospecha clínica debe ser la piedra angular
para orientar el diagnóstico y debe sustentarse en el conoci-
miento de los distintos patrones de presentación clínica y en
la pertenencia a grupos de riesgo para la EC (tabla 1).
Tratamiento
El único tratamiento eficaz actualmente es mantener una
DSG de por vida. Con ello se consigue la mejoría de los
síntomas aproximadamente a partir de las dos semanas, la
normalización serológica entre los 6 y 12 meses y la recu-
Medicine. 2016;12(4):168-77 173
 ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (IV)

Sospecha clínica de
enfermedad celíaca

IgA anti-tTG
Determinación IgA
(IgG anti-TG o DGP)

+ –

Biopsia Alta Baja

duodenal sospecha probabilidad
clínica EC

Marsh 0 seguimiento
Marsh I-III EC HLA Considerar otros
Confirmar con respuesta DQ2/DQ8 diagnósticos
clínica y serológica
Estudio genético HLA DQ

Positivo Negativo

Biopsia duodenal

Marsh 0. Considerar otros diagnósticos

Marsh I y II. Contemplar otras causas de
enteritis linfocítica (tabla 3), especialmente la
presencia de Helicobacter pylori
Marsh III. Contemplar otras causas de atrofia
vellositaria (tabla 3)
Confirmar con respuesta clínica e histológica
a la dieta sin gluten

Fig. 3. Algoritmo diagnóstico de la enfermedad celíaca. Anti-DGP: Anticuerpos antipéptidos deaminados de la gliadina ; EC: enfermedad celíaca; HLA: antígeno leuco-
citario humano.

peración de las vellosidades intestinales en torno a los 2 años de TABLA 4

iniciado el tratamiento. En pacientes adultos, la respuesta histo- Líneas de investigación en tratamiento no dietético
lógica es más lenta que en los niños, y en algunos casos puede Mecanismo / lugar de acción Tipo de tratamiento
prolongarse por encima de los 2 años. Para realizar una DSG Toxicidad del gluten (luz intestinal) Degradación enzimática (endopeptidasas
hay que suprimir de la dieta el trigo, centeno y cebada, lo cual no que favorecen la degradación del gluten
y disminuyen su inmunogenicidad)
es fácil, pues el uso de estos cereales está muy extendido, conlle-
Modificación genética del trigo para disminuir
va un mayor coste económico y puede ocasionar, en algunos pa- su contenido en péptidos inmunógenos
cientes, estreñimiento o aumento de peso no deseado. Por este Absorción (mucosa) Inhibidores de la zonulina. Inhiben el aumento
motivo, es recomendable derivar al paciente a un nutricionista o de permeabilidad intestinal al gluten

una asociación especializada para asesoramiento dietético. Deamidación (mucosa/lámina propia) Bloqueantes de la tTG. Evitan la presentación
efectiva de los antígenos del gluten
Presentación del gluten (lámina Bloqueantes receptores HLA-DQ2 en las
propia) células dendríticas
Tratamiento no dietético Modulación de la respuesta Inhibición respuesta TH-1 y paso a TH-2,
inmunológica (lámina propia) mediante la inoculación de parásitos
Existen diversas líneas de investigación abiertas con el fin de de- intestinales

sarrollar fármacos para el tratamiento de la EC. En la tabla 4 se Citoquinas proinflamatorias Anticuerpos frente a estas citoquinas (IL-15,
anti-TNF-_, IFN-a, anti-CD20, anti-CD3)
muestran las diferentes terapias que se están investigando en re-
Epítopos del gluten Vacunas específicas para desensibilización
lación con la inmunopatogenia de la EC15,21,22. al gluten
Toxicidad de la gliadina Tratamientos desensibilizantes
Adhesión de linfocitos Terapias antiadhesión que inhiben
Seguimiento selectivamente la adhesión de linfocitos
y su migración a tejidos inflamados

La EC es un padecimiento crónico, y como tal requiere segui- Lesión intestinal Mitógenos de carácter trófico
miento médico de por vida. Sin embargo, no hay consenso uná- IFN: interferón; TNF: factor de necrosis tumoral; tTG: transglutaminasa tisular.

174 Medicine. 2016;12(4):168-77


nime sobre cómo y quién debe llevar acabo el seguimiento
en la práctica clínica habitual. La mayoría de los expertos
recomiendan realizar controles periódicos de síntomas, sero-
logía (anti-tTG), valoración y seguimiento por un nutricio-
nista experto, y pertenecer a un grupo de soporte local y/o
regional9,23,24.
Una propuesta de seguimiento, basada en nuestra prácti-
ca clínica habitual, es la siguiente:
1. Evaluación clínica, entre 3 y 6 meses después de iniciada
la DSG y posteriormente anual. Se debe documentar la mejo-
ría/desaparición de los síntomas, y realizar una analítica para
valorar enfermedades asociadas como tiroiditis autoinmune o
manifestaciones extraintestinales como anemia, hipertransami-
nasemia o estados carenciales. Esta analítica debería incluir
bioquímica con perfil hepático, hemograma, TSH (hormona
tiroestimulante), estudio del metabolismo del hierro, ácido fó-
lico, vitamina B12 y D y zinc.
2. Serología cada 3-6 meses hasta su normalización y pos-
teriormente anual o bienal. La causa más frecuente de persis-
tencia de títulos altos de anticuerpos es la exposición al gluten.
3. Evaluación nutricional cada 3-6 meses y posterior-
mente cada 1-2 años. En las primeras revisiones se debe vi-
gilar la adherencia a la DSG e identificar barreras para su
correcta implementación.
4. Densitometría ósea. Se debería realizar en el momento
del diagnóstico o dentro del año de iniciada la DSG. A veces
se ha observado un aumento en la densidad ósea en el primer
año tras el diagnóstico, por lo que muchos expertos reco-
miendan realizarla pasado 1 año de haber iniciado la DSG.
5. Biopsia duodenal a los 2 años del diagnóstico. Es útil
para corroborar la respuesta y adherencia a la DSG pero
existe controversia acerca de si debe realizarse en pacientes
con buena respuesta clínica y serológica.
6. Cribado de cáncer como en la población general.
Falta de respuesta a la dieta sin gluten
Puede definirse como la recurrencia o persistencia de signos,
síntomas o alteraciones analíticas después de al menos 12 me-
ses de seguimiento de una DSG. Según las series, puede afec-
tar a un 7-30% de los pacientes con EC. Una vez revisado y
confirmado el diagnóstico de EC, la causa más frecuente de
falta de respuesta a la DSG es el incumplimiento voluntario
o involuntario de la dieta. Por este motivo, recomendamos
que los pacientes sean asesorados por un nutricionista y per-
tenecer a un grupo de soporte local o regional. En segundo
lugar, es la presencia de condiciones asociadas como son la
intolerancia a disacáridos (lactosa, fructosa), presencia de so-
brecrecimiento bacteriano intestinal, colitis microscópica,
síndrome de intestino irritable, insuficiencia pancreática exo-
crina o alergias o intolerancias alimentarias.
Enfermedad celíaca refractaria
Se caracteriza por la persistencia de la clínica de malabsor-
ción y atrofia vellositaria a pesar de llevar una DSG durante
más de un año, en ausencia de linfoma u otras causas que
ENFERMEDAD CELÍACA
pudieran justificar la atrofia vellositaria intestinal. Ocurre
con una frecuencia entre el 1-2%.
Este síndrome se subdivide en tipo I y tipo II, según se
identifiquen LIE inmunofenotípicamente normales o abe-
rrantes, respectivamente. El pronóstico de los dos tipos es
muy distinto, el tipo I se asocia con síntomas graves de ma-
labsorción y puede responder a tratamiento con corticoides
(prednisona, budesonida) o inmunomoduladores (azatiopri-
na, ciclosporina), por lo que su expectativa de vida no está
muy reducida. En el tipo II existe una expansión clonal de
LIE aberrantes que no expresan receptores de superficie
CD3, CD4 y CD8, pero sí expresan CD3 en el citoplasma.
La mortalidad a 5 años es del 50% por el riesgo de evolución
a linfoma intracríptico de células T asociado a enteropatía,
yeyunoileítis ulcerativa y malabsorción grave. El tratamiento
inicial es el mismo que para el tipo I pero pocos pacientes
logran responder por lo que, dada la elevada tasa de mortali-
dad, se plantea un tratamiento con quimioterápicos citotóxi-
cos como cladribine20-22,24.
Riesgo de cáncer
Los pacientes celíacos tienen mayor riesgo de padecer ciertas
neoplasias: linfoma intracríptico de células T asociado a en-
teropatía, adenocarcinoma de intestino delgado y otros cán-
ceres digestivos. El riesgo de malignización está aumentado
los primeros 5 años desde el diagnóstico, y posteriormente se
equipara con la población general; de hecho las causas más
frecuentes de morbilidad y mortalidad son las mismas que
para la población general: enfermedad cardiovascular, cáncer
de pulmón (en mujeres), cáncer de próstata (en varones) y
cáncer colorrectal en ambos sexos. Por ello no existen reco-
mendaciones de cribado de neoplasias específicas para pa-
cientes con EC9,20.
Sensibilidad al gluten no celíaca
En los últimos años se ha introducido el concepto de sensibili-
dad al gluten no celíaca (SGNC) para referirse a aquellos pa-
cientes que presentan síntomas relacionados con el gluten,
pero que no muestran una positividad en suero de los anti-tTG
o AEM, y presentan enteropatía ausente o leve en las biop-
sias de duodeno (tabla 5).
TABLA 5
Diferencias entre la enfermedad celíaca (EC) y la sensibilidad al gluten
no celíaca (SGNC)
EC SGNC
Prevalencia Alrededor del 1% Se sospecha que entre
el 5-8%
Patogenia Respuesta inmune Se ha implicado una
adaptativa a péptidos respuesta inmune innata
del gluten al gluten
HLA-DQ2 y/o DQ8 Presentes No necesarios
Serología AtTG y EMA (+) AtTG y EMA (–). En
ocasiones antigliadina (+)
Atrofia vellositaria Presente Ausente
AtTG: anticuerpos antitransglutaminasa; EMA: anticuerpos antiendomisio.
Medicine. 2016;12(4):168-77 175
ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (IV)
Se ha hipotetizado que, a diferencia de los pacientes con EC
en los que se activa una respuesta inmune adaptativa con
producción de anticuerpos anti-tTG, en la SGNC existe
únicamente una respuesta innata a la gliadina que condiciona
la aparición de cambios microinflamatorios en la mucosa in-
testinal reflejados en un aumento de la expresión de LIE y
liberación de diversas citocinas.
La SGNC puede ocasionar síntomas digestivos como
diarrea, dolor abdominal recurrente y flatulencia, así como sín-
tomas extraintestinales como ataxia, cefalea, déficit de aten-
ción, hiperactividad o astenia, y se ha relacionado con los
trastornos funcionales digestivos1,25.
Intolerancia a la lactosa
La intolerancia a la lactosa se debe a un déficit de expresión
de lactasa en el intestino delgado. La lactasa hidroliza el di-
sacárido lactosa y lo convierte en glucosa y galactosa. Se tra-
ta de una intolerancia muy frecuente, que puede estar pre-
sente en más del 50% de la población adulta, aunque en la
mayoría de las ocasiones cursa de manera asintomática.
Los síntomas aparecen cuando la dosis ingerida de lac-
tosa excede la capacidad de hidrolización de la lactasa pre-
sente. El cuadro clínico característico cursa con dolor y dis-
tensión abdominal, flatulencia y diarrea inducidos por la
ingesta de productos con lactosa. La intolerancia a la lactosa
no solo depende de la expresión de lactasa sino también de
la dosis de lactosa ingerida, la composición de la flora intes-
tinal, la motilidad gastrointestinal, la presencia de sobrecre-
cimiento bacteriano intestinal y la sensibilidad visceral a la
presencia de gas y otros productos derivados de la fermen-
tación de la lactosa. El diagnóstico es sencillo y puede reali-
zarse mediante una prueba del aliento de hidrógeno espira-
do tras la administración de una sobrecarga oral de lactosa.
En caso de malabsorción, la lactosa alcanza el colon, donde
es fermentada por la microbiota con producción de hidró-
geno, que pasa al torrente sanguíneo y alcanza el pulmón
donde es eliminado con el aire espirado. El tratamiento con-
siste en reducir la ingesta de lactosa o tratamiento enzimá-
tico sustitutivo.
En ocasiones la intolerancia a la lactosa forma parte de un
cuadro más amplio de intolerancia a alimentos ricos en oligo-
di y monosacáricos fermentables y polioles (FODMAP) en
cuyo caso el tratamiento ha de ser una dieta de bajo conteni-
do en FODMAP26,27.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigación no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
176 Medicine. 2016;12(4):168-77
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pa-
cientes.
Bibliografía
t Importante tt Muy importante
✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
✔ Epidemiología
✔
1. Sapone A, Bai JC, Ciacci C, Dolinsek J, Green PH, Hadjivassiliou M, et al.
Spectrum of gluten-related disorders: consensus on new nomenclature and
classification. BMC Med. 2012;10:13.
✔
2. Mearin ML, Montoro-Huguet M, Polanco I, Ribes-Köninckx C, Santolaria S.
Clinical manifestations of celiac disease and diagnostic criteria: differences
among children, adolescents and adults. En: Rodrigo L, Peña AS, Arranz E,
Fernández-Bañares F, Rosell CM, editors. Advances in the understanding of
gluten related pathology and the evolution of gluten-free foods. Barcelona,
Spain: OmniaScience; 2015. p. 291-339.
✔
3. Romanos J1, Rosén A, Kumar V, Trynka G, Franke L, Szperl A, et al. Impro-
ving coeliac disease risk prediction by testing non-HLA variants additional to
HLA variants. Gut. 2014;63:415-22
✔
4. Megiorni F, Mora B, Bonamico M, Barbato M, Nenna R, Maiella G, et al.
HLA-DQ and risk gradient for celiac disease. Hum Immunol. 2009;70:55-9.
✔
5. Van Bergen J, Mulder CJ, Mearin ML, Koning F. Local communication
among mucosal immune cells in patients with celiac disease. Gastroenterology.
2015;148(6):1187-94.
✔
6. Bethune MT, Khosla C. Parallels between pathogens and gluten peptides in
celiac sprue. PLoS Pathog. 2008;4(2):34.
✔
7. Ludvigsson JF, Leffler DA, Bai JC, Biagi F, Fasano A, Green PHR, et al. The
Oslo definitions for coeliac disease and related terms. Gut. 2013;62:43-52
✔
8. National Institute for Health and Clinical Excellence (2009) Coeliac disease:
recognition and assessment of coeliac disease. London: National Institute for
Health and Clinical Excellence. Disponible en: www.nice.org.uk/CG86 2009.
✔9. t Kelly CP, Bai JC, Liu E, Leffler DA. Advances in diagnosis and ma-
nagement of celiac disease. Gastroenterology. 2015;148:1175-86.
✔
10. Ludvigsson JF, Bai JC, Biagi F, Card TR, Ciacci C, Ciclitira PJ, et al. Diagno-
sis and management of adult coeliac disease: guidelines from the British So-
ciety of Gastroenterology. Gut. 2014;63:1210-228.
✔
11. National Institute for Health and Clinical Excellence (2015) Coeliac disease:
recognition and assessment of coeliac disease. London: National Institute for
Health and Clinical Excellence. Disponible en: from: www.nice.org.uk/CG86
2015.
✔
12. Grupo de trabajo sobre diagnóstico precoz de la enfermedad celíaca. Diagnós-
tico precoz de la enfermedad celíaca. Madrid: Ministerio de Sanidad y Consu-
mo; 2008.
✔
13. Catassi C, Fasano A. Celiac disease diagnosis: simple rules are better than
complicated algorithms. Am J Med. 2010;123(8):691-3.
✔
14. Nenna R, Pontone S, Mennini M, Petrarca L, Mastrogiorgio G, Bonamico M.
Duodenal bulb for diagnosing adult celiac disease: much more than an optimal
biopsy site. Gastrointest Endosc. 2012;76(5):1081-2.
✔
15. Lebwohl B, Kapel RC, Neugut AI, Green PH, Genta RM. Adherence to biop-
sy guidelines increases celiac disease diagnosis. Gastrointest Endosc. 2011;74:
103-9.
✔
16. Freeman HJ. Celiac disease: a disorder emerging from antiquity, its evolving
classification and risk, an potencial new treatment. Gut and Liver. 2015;9(1):28-
37.
✔
17. Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabo IR, Mearin ML, Phillips A, Shamir R,
et al. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nu-
trition guidelines for the diagnosis of coeliac disease. J Pediatr Gastroenterol
Nutr. 2012;54:136-60.
✔
18. Ma MX, John M, Forbes GM. Diagnostic dilemmas in celiac disease. Expert
Rev Gastroenterol Hepatol. 2013;7(7):643-55
✔
19. Ianiro G, Gasbarrini A, Cammarota G. Endoscopic tools for the diagnosis and
evaluation of celiac disease. World J Gastroenterol. 2013;19(46):8562-70.
✔
20. Gomollón F. Enfermedad celíaca (sensibilidad al gluten). En: Montoro MA,
editor. Problemas comunes en la práctica clínica. Gastroenterología y
Hepatología. 2ª ed. Madrid: Jarpyo Editore, S.A; 2012. p. 331-46.
✔
21. Plugis NM, Khosla C. Therapeutic approaches for celiac disease. Best Pract
Res Clin Gastroenterol. 2015;29:503-21.
✔
22. MooneyPD, Evans KE, Singh S, Sanders DS. Treatment failure in coeliac di-
sease: a practical guide to investigation and treatment of non-responsive and
refractory coeliac disease. J Gastrointestin Liver Dis. 2012;21(2):197-203.
 ENFERMEDAD CELÍACA

✔
23. Antonio Di Sabatino, Gino Roberto Corazza. Coeliac disease. Lancet
2009;373:1480–93.
✔
26. Misselwitz B, Pohl D, Frühauf H, Fried M, Vavricka SR, Fox M. Lactose
malabsorption and intolerance: pathogenesis, diagnosis and treatment.
✔
24. Mulder CJ, Wierdsma NJ, Berkenpas M, Jacobs MA, Bouma G. Preven- United European Gastroenterol J. 2013;1(3):151-9.
ting complications in celiac disease: Our experience with managing adult
celiac disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2015;29:459-68.
✔
27. Deng Y, Misselwitz B, Dai N, Fox M. Lactose intolerance in adults:
biological mechanism and dietary management. Nutrients. 2015;7(9):
✔
25. Molina-Infante J, Santolaria S, Sanders DS, Fernández-Bañares F. Syste-
matic review: noncoeliac gluten sensitivity. Aliment Pharmacol Ther.
8020-35.

2015;41(9):807-20.

Medicine. 2016;12(4):168-77 177