SISTEMA DE CALIDAD

Son reglas que deben poner en práctica todos los laboratorios farmacéuticos, para garantizar la
calidad de los productos fabricados.

 Mejora los niveles de calidad

 Mejora la confiabilidad
 Disminuye los costos
 Aumenta la producción y mejora la programación
 Establece nuevas técnicas y mejora las existentes
 Mejora en la relación entre los distintos departamentos de la empresa.

Gestión de Calidad: todas las actividades planificadas y sistemáticas aplicadas dentro del sistema de
la calidad y manifiestamente necesarias para inspirar confianza adecuada en que una organización
cumplirá los requisitos de la calidad

Garantía de Calidad: son todas aquellas acciones planificadas y sistemáticas, necesarias para proveer
adecuada confianza de que un material o proceso cumplirá los requisitos de calidad establecidos.
Aquí se encuentran las Buenas Prácticas de Manufactura (GMP) y las Buenas Prácticas de Laboratorio
(BPL)

 Son operaciones de producción y control especificadas (claras y escritas)

 Responsabilidad definidas
 Controles
 Mantener la calidad durante la vida útil del producto
 Procedimiento de auto inspección
 Desvíos registrados, reportados e investigados.

Control de Calidad: se refiere al conjunto de técnicas y actividades operativas que se utilizan para
verificar que se cumplen los requisitos de calidad preestablecidos. El objetivo general es el efectuar
los controles necesarios para asegurar la calidad adecuada de materiales y productos con la finalidad
de autorizar su uso o comercialización.

Los laboratorios de control de calidad deben estar separados de las áreas de producción. Deben estas
mínimamente provistos de las siguientes áreas:

1. Sector de análisis fisicoquímico

2. Sector de análisis microbiológico
3. Almacén de contramuestras

Debe estar supervisado por un profesional cuyas funciones no pueden compartirse con el sector
de producción.

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 DOCUMENTACION

Procedimientos Operativos Normatizados (PON): son documentos que describen las instrucciones
necesarias para la correcta ejecución de las actividades técnicas y administrativas. Son secuencias de
transformación de los Insumos en productos.

 Definen las responsabilidades

 Establecen los documentos a emitir y controlar.
 Especifican normas, reglamentos y métodos.
 Hacen referencia a funciones no a personas
 Definen los controles necesarios y los puntos donde deben realizarse.

Se pueden aplicar a Procedimientos de Ensayo (materias primas, semielaborados, productos

terminados, material de empaque) y a Procedimientos de Elaboración.

Contenidos Mínimos de un POES:

Son documentos que describen las instrucciones necesarias para la correcta ejecución de las
actividades técnicas y administrativas.

Deben contener:

 El titulo
 Un nº (serie)
 Fecha
 Quién elabora y quién lo aprueba
 Un objetivo
 Departamentos Involucrados
 Especificar las tareas o pasos sencillos y directo, frecuencia, equipos materiales y bibliografía
de referencia.
 Tiene que ser revisado periódicamente, pudiendo esto también estar aclarado en otro
procedimiento.

LOS COSTOS DE LA CALIDAD

COSTOS CALIDAD COSTOS NO CALIDAD

Costos Preventivos: son los costos de todas las
actividades planificadas para prevenir fallas en la
calidad:
 Diseño de producto y procesos
 Proyectos de mejora
 Programa de entrenamiento
Costos por fallas Internas: involucran productos, materiales,
servicios, no cumplen con los requisitos de calidad (previos a la
salida del laboratorio).
 Perdida por producto defectuoso
 Reproceso (material y mano de obra)
 Re-análisis
 Tiempo muerto: tpo que el producto no está en el mercado.

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Costos de Evaluación: son costos asociados con las Costos por fallas externas: son los incurridos fuera del laboratorio.
actividades de medir, evaluar y auditar los  Recall (retiro del mercado)
productos o servicios para asegurar su  Producto devuelto
conformidad. Se inspecciona y analiza:  Responsabilidad legal y ética.
 Materia prima
 Granel o producto intermedio
 Material de empaque

MATERIA PRIMA

Es toda sustancia de calidad definida utilizada en la elaboración de un producto farmacéutico

excluyendo los materiales de acondicionamiento. La materia prima está caracterizada por la
Humedad, Titulo-Valoración, Ensayos de sustancias relacionadas y Ensayos Limites.

Estado de la materia prima:

 Cuarentena
 Aprobado
 Rechazado

MUESTREO PARA UN ANALISIS COMPLETO

 Se basa en tomar como punto de referencia la dosis del principio activo en la formulación
farmacéutica.
 Tipo I: hasta 10mg: 1 envase cada 5
 Tipo II: hasta 100mg: 1 envase cada 10
 Tipo III: más de 100mg y excipientes: 1 envase cada 20

En cada envío se debe controlar la integridad del embalaje, sellado, orden de entrega, remito y
rótulos del proveedor.

Todos los materiales ingresados deben ser verificados para asegurar que el envío coincide con la
orden de compra. Se le pueden adicionar rótulos adicionales con información preestablecida siempre
y cuando deje visualizar la información original.

Los daños a los contenedores o a cualquier problema que afecte la calidad del material deben
registrarse y reportarse al dpto. de control de calidad. Cada lote debe ser considerado independiente
para el muestreo, control y liberación.

Las materias primas debe ser rotuladas en el depósito indicando:

a) Nombre designado del producto, si presenta, código interno de referencia

b) Nº de lote dado por el proveedor

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c) Estado del contenido (Ej: cuarentena, en control, liberado, rechazado, devuelto, recolectado)
d) Fecha de vto y fecha de re-análisis. Si se utiliza un sistema computarizado no es necesario que
la información de la materia sea legible en el rótulo.
e) Los contenedores donde se toman las muestras deben ser identificados.
f) Las materias primas solo pueden ser liberadas por el dpto. de control de calidad dentro de su
vida útil.

Las instrucciones referentes al muestreo deben incluir:

a) Método y plan de muestro

b) Equipo empleado
c) Precauciones a tomar para evitar contaminación o deterioro de la calidad del material.
d) Las cantidades de las muestras recogidas
e) Las instrucciones necesarias para la subdivisión del muestro
f) El recipiente que se utilice que sea apto para el muestreo
g) Aumentar las precauciones necesarias si el muestreo se realiza sobre material estéril o nocivo.

ENVASES

Deben proveer protección adecuada en contra de factores externos que podrían causar
contaminación o deterioro. No deben interactuar con el contenido

 Protección durante almacenamiento y uso

 Pruebas de integridad para envase/cierre.

AMPOLLAS: son envases de vidrio de paredes finas en los que el cerrado después del llenado, se
realiza por fusión del vidrio. El contenido se extrae en una sola vez, previa apertura de las mismas.

FRASCOS, VIALES, JEERINGAS, CARPULES: son envases cilíndricos de grosor apropiado, cuyo s
cierre son de vidrio o de otro material, como por Ej: materiales plásticos, elastoméricos. El
contenido se extrae en una o varias dosis

ENVASES CONTENEDORES DE SANGRE Y HEMODERIVADOS: son envases cilíndricos, de más o

menos gruesos, de vidrio neutro, incoloro y de capacidad variable.

ENVASES DE VIDRIOS

 BORO-SILICATO: contienen anh bórico y oxido de silicio con el agregado de sodio y óxidos
de aluminio o alcalino térreo, Tiene alta resistencia hidrolitica y bajo coeficiente de
dilatación térmica (Tipo I).
 SODICO-CALCICO: es un vidrio de sílice que contiene óxidos de metales alcalinos y
alcalinos térreos principalmente óxido de sodio y óxido de calcio. Posee moderada
resistencia hidrolitica (Tipo II –III - IV)
IMPORTANTE: el vidrio es impermeable a los gases y humedad, no realiza intercambio gaseoso
a través de sus paredes, el intercambio gaseoso se realiza a través del cierre y no debe usarse
con fluoruros. 4
RESISTENCIA HIDROLITICA
Es la resistencia para liberar sustancias minerales solubles en agua bajo condiciones específicas de
contacto entre la superficie interna del envase o el polvo del vidrio y el agua.
La resistencia hidrolitica evalúa por titulación de alcalinidad liberada y mide la estabilidad química de
los envases de vidrio para uso farmacéutico.
Se realiza en autoclave produciendo un ataque del vidrio a 121ºC.
¿Cómo se calcula?
1. Se muele el vidrio, se agrega H2O+autoclave y se titula y distintos tipo I de tipo II y tipo III.
2. No destructivo se coloca H2O en ampollas+autoclave y se titula la alcalinidad cedida del H2O
con HCl. Nos da idea de la superficie interna. No diferencia tipo I y tipo II porque no se pulveriza.
3. Se cargan las ampollas con FH y luego se realiza nuevamente el paso 2, y se ve si varia los
resultados obtenidos porque el FH destruye lamina de vidrio tipo II (el recubrimiento). Para
diferenciar Tipo I de Tipo II se hace paso 1 y 3. Para diferenciar Tipo I y II del Tipo III se hace el paso 2.
Para determinar RH del Tipo I y II puedo hacer paso 1 y 2 o 2 y 3.
4. Los vidrios absorben luz y hay un rango de transmitancia permitido

Clasificación según su Resistencia Hidrolitica

 TIPO I: envases de vidrio neutro de alta resistencia hidrolitica apropiados para
todas las preparaciones, sean o no para uso parenteral, para sangre y
hemoderivados.
 TIPO II: envase de vidrio sódico-cálcico de moderada resistencia hidrolitica,
apropiados para las preparaciones parenterales acuosas neutras o acidas. Tienen
cubierta de silicona o dióxido de azufre.
 Tipo III: envase de vidrio sódico-calcio de moderada resistencia hidrolitica,
apropiados para usos parenterales oleosos, y preparaciones no parenterales.
 Tipo IV: envases de vidrio sódico-calcio de baja resistencia hidrolitica, apropiados
para preparación sólidas, líquidas o semisólidas que no son para uso parenteral.

ENVASES DE PLASTICOS

Envases de gran volumen: parenterales

Envases de mediano volumen: potes, frascos
Envases de pequeño volumen: colirios, ampollas multidosis, inhalatorios.

ELASTÓMEROS: pueden ser estirados hasta muchas veces su propia longitud, para luego recuperar su
forma original sin una deformación permanente. El tto de los polímeros termorrígidos con sustancias
vulcanizantes hace que se transforme su elasticidad.
Existen termoplásticos tratados que adquieren propiedades de elastómero o de termoplástico según
los % de ambos. Ej: caucho natural derivado del látex.

POLIMERIZACION: es una reacción química que ocurre cuando un nº importante de moléculas de

bajo PM se une entre sí para formar una macromolécula de elevado PM dando origen a un Polimero.

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 POLIMEROS TERMOPLÁSTICOS:
 Amorfos: no presentan un orden determinado
 Cristalinos: poseen una estructura prolija y ordenada. (No existen cristalinos puros siempre
poseen una porción 40-70% de estructura amorfa).

ENVASES PARA SANGRE Y HEMODERIVADOS: resistencia a la Tº

Colocar el envase a una Tº entre 20º y 23ºC, enfriando rápidamente a una T de -80ºC
Mantenerlo a esa Tº durante 24hs. Elevar la Tº a 50ºC y mantenerla durante 12hs.
Dejar enfriar a Tº ambiente.
El envase debe cumplir con los ensayos de.
 Resistencia centrifuga
 Resistencia de estiramiento
 Permeabilidad al vapor de agua
 Velocidad de llenado

Si un polímero tiene una Tº de transición Vítrea (Tg) más alta de lo deseado: se le agrega un plastificante (es una
pequeña molécula que penetrará entre las cadenas poliméricas y las separará). Esto se conoce como Aumentar el
Volumen Libre

ENVASES METÁLICOS
 Tubos colapasables: dentífricos, pomadas, ungüentos, jaleas, cremas.
 Aerosoles: medicinales, cosmética
 Se revisten interiormente con láminas plásticas para evitar el contacto con el material.

ENVASE PRIMARIO
 Nombre Comercial
 Monodroga y dosis
 Lote Vto
 Nombre del laboratorio
 Industria
ENVASE SECUNDARIO
 Nombre comercial
 Composición: monodroga, dosis y excipientes
 Laboratorio: nombre y dirección
 DT
 Lote Vto
 Tercerista de elaboración (si existió)
 Nº de certificado y Nº de troquel
 Código Barras
 Recomendaciones. Uso. Conservación. Presentaciones
 Condición de Venta
 Industria Argentina-Otro país Importador.

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DEFECTO CRITICO
Es el defecto que puede producir
condiciones peligrosas para quienes
usan o mantienen el producto, dicho
defecto puede impedir el
funcionamiento o el normal
desempeño de una función
importante del producto del cual
depende la seguridad del personal
MATERIAL DE EMPAQUE
DEFECTO MAYOR
Es un defecto que sin ser critico
tiene la posibilidad de ocasionar
una falla o de reducir la utilidad
del material para el fin
destinado
DEFECTO MENOR
Este defecto no reduce
materialmente la utilidad de la
unidad para el fin destinado o que
produce una derivación de los
requisitos establecidos, con un
pequeño defecto reductivo sobre
el funcionamiento de la unidad.

AQL: es el máximo % defectuoso o el nº máximo de defectos en 100 unidades, que debe tener en
producto para que el plan de muestreo de por resultado la aceptación de la gran mayoría de los lotes
sometidos a inspección.
Dicho de otra manera es el peor nivel de calidad que puede ser considerado aceptable, considerando
como nivel de calidad el % defectuoso promedio de un proceso, Es preferible que cada lote sea mejor
que el AQL.
Tipos de Inspección:
Inspección 100%: consiste en verificar todas las unidades del lote
Inspección por muestreo: consiste en verificar una o más muestras del lote que se recibe para
determinar la calidad del mismo.
 INSPECCIÓN NORMAL: es el procedimiento con el que se comienza la inspección de los lotes
cuando se recibe un material por primera vez o cuando se desconoce la calidad del material
que ofrece el proveedor.
 INSPECCIÓN SIMPLIFICADA: es el procedimiento que puede adoptarse para un proveedor
cuando la calidad del material que ofrece, determinado según las normas IRAM, es mejor que
la correspondiente al plan de muestreo adoptado.
 INSPECCIÓN ESTRICTA: es el procedimiento que puede adoptase para un proveedor cuando
siguiendo la norma establecida en las normas IRAM no satisface el plan de muestreo
adoptado.
Niveles de Inspección:
El nivel de inspección establece una relación entre el tamaño de la muestra y el tamaño del lote
La relación normal entre el tamaño de la muestra y el tamaño del lote corresponde al Nivel II
El Nivel I se emplea cuando se necesita menor discriminación y el Nivel II cuando se necesita una
mayor discriminación.
Los Niveles Especiales: S-1; S-2; S-3 Y S-4 se emplean únicamente cuando son necesarios tamaños de
muestras pequeñas y asumiendo grandes riesgos en la recepción.

Dentro de cada nivel de inspección las Tablas:

A: planes de muestreo, simple, doble o múltiple para Inspección Normal
B: planes de muestreo, simple, doble o múltiple para Inspección Estricta
C: planes de muestreo, simple, doble o múltiple para Inspección Simplificada

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 ESTABILIDAD
El estudio de Estabilidad tiene como Propósito: evaluar la variación de la calidad del producto con el
tiempo para asegurar EFICACIA Y SEGURIDAD.
Con la Eficacia evalúo que la actividad terapéutica dure en el tiempo.
Con la Seguridad me aseguro que genere actividad terapéutica y que no genere metabolitos o
productos tóxicos.
Vida Útil: es el intervalo de tiempo en el cual un producto permanece dentro de las especificaciones
de vida útil cuando ha sido almacenado en el envase propuesto y bajo las condiciones definidas en el
rótulo. Conjunto de los requisitos físicos, químicos, biológicos y microbiológicos que un p.a. debe
cumplir hasta la fecha de re-análisis o un producto terminado durante todo el periodo de uso.
Periodo de Re-Análisis: periodo de vida útil.
Fecha de Re-Análisis: fecha de vencimiento
Fecha de Vencimiento: está indicada en el envase primario y secundario. El cálculo comienza con la
liberación del producto por aseguramiento de calidad. Si la fecha no incluye el día, se la considera
hasta el último día del mes estipulado

Tipos de Estudios de Estabilidad

Degradación forzada: sobre un solo principio activo (API) se lo expone a la acción de la humedad
(>45%), acción de la luz, acción del O2, acción de la Tº, acción hidrolitica que puede ser acida o
alcalina. Son todas condiciones extremas.
Estabilidad formal:
 Estabilidad Acelerada: (API+PT) son condiciones exageradas. Rápida comparación interlotes.
Se evalúa desvíos térmicos (Ej: pedida de la cadena de frío). Impacto de imponderables
extremos (falla durante el transporte). Requiere de confirmación con estabilidad natural. Zona
I 21ºC / 45% hr Zona II 25ºC /60% hr
 Estabilidad Intermedia: Se recurre al estudio intermedio si hay cambios significativos en el
acelerado.
 Estabilidad de larga duración: Almacenamiento tanto refrigerado como congelado 12 meses)

Estabilidad en el Uso: (PT) se evalúa la estabilidad cuando el envase fue

abierto/reconstituido/diluido. A tiempo intermedio y final del periodo propuesto. Sobre 2 lotes piloto
del producto abierto/reconstituido /diluido. Ej: líquidos que son reconstituidos a partir de tabletas
efervescentes en un envase protegido de la humedad. Otro Ej: productos oftálmicos (especialmente
en lo referente a la eficacia del persevante).
Estabilidad del productor posterior a la primera comercialización (FOLLOW UP): se aplica en los 3
primeros lotes, luego un lote, por año o cuando se hagan modificaciones al registro.
Estabilidad del producto durante la comercialización (ON GOING): es el monitoreo de la estabilidad.
Se encuentra escrito en un protocolo, donde indica: nº y tamaño de lote a analizar, test/métodos y
criterios de aceptación, se frecuencia con la que se realiza es cada 1 años, se hace una descripción del
envase y condiciones de almacenamiento. Lo que respecta fuera de la especificación se monitorea,
reporta y se evalúa impacto.