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Los cuatro aspectos básicos del proceso patológico, que configuran la esencia de la patología, son:
La muerte celular, resultado final de la lesión celular progresiva, es uno de los procesos más
importantes en la evolución de la enfermedad de cualquier tejido u órgano. Dicho proceso sigue
dos vías principales: la necrosis y la apoptosis. La carencia de nutrientes provoca una respuesta
celular adaptativa, llamada autofagia, que puede culminar también en muerte celular.
A menudo, el calcio forma depósitos en localizaciones de muerte celular, dando lugar a una
calcificación patológica. Por último, el proceso normal de envejecimiento va acompañado de una
serie de cambios morfológicos y funcionales característicos en las células.
1. Hipertrofia: hace referencia al aumento de tamaño de las células, como consecuencia del
cual se registra un incremento de tamaño del órgano afectado. La hipertrofia puede ser
fisiológica o patológica. La primera es causada por el aumento de la demanda funcional o
estimulación por parte de hormonas y factores de crecimiento, la segunda secundaria a
otras patologías.
a. Mecanismos de la hipertrofia: La hipertrofia se debe a la mayor producción de
proteínas celulares. Las etapas básicas de la patogenia molecular en la hipertrofia
cardíaca son tres:
i. Acciones integradas de los sensores mecánicos, factores de crecimiento y
sustancias vasoactivas: En esta etapa, los propios sensores mecánicos
inducen producción de factores de crecimiento y agonistas.
ii. Las señales que se originan en la membrana celular activan una compleja
red de vías de transducción de señales.
iii. Estas vías de señalización activan un conjunto de factores de
transcripción.
La hipertrofia también se asocia a un cambio de las proteínas contráctiles, de
formas adultas a formas fetales o neonatales. La hipertrofia cardíaca se asocia a
aumento de la expresión del gen del factor natriurético auricular.
2. Hiperplasia: La hiperplasia se define como aumento del número de células en un órgano o
tejido en respuesta a un estímulo. la hiperplasia y la hipertrofia son procesos distintos, a
menudo se producen simultáneamente y son desencadenadas por un mismo estímulo
externo. La hiperplasia solo tiene lugar cuando el tejido contiene células con capacidad de
división, para aumentar así el número de células. Puede ser fisiológica: debida a la acción
de hormonas o factores de crecimiento se registra en diversas circunstancias o
patológica: La mayoría de las formas de hiperplasia patológica son causadas por acciones
excesivas o inapropiadas de hormonas o factores de crecimiento que actúan sobre células
diana.
a. Mecanismos de la hiperplasia: La hiperplasia es el resultado de una proliferación
de células maduras inducida por factores de crecimiento y, en ciertos casos,
debida al aumento del desarrollo de nuevas células a partir de células madre
tisulares.
3. Atrofia: se define como reducción del tamaño de un órgano o tejido por disminución de
las dimensiones y el número de las células. Puede ser fisiológica: es habitual durante el
desarrollo normal, o patológica: obedece a diversas causas y puede ser local o
generalizada. Entre las causas habituales cabe citar las siguientes:
a. Falta de actividad (atrofia por desuso).
b. Pérdida de inervación (atrofia por desnervación).
c. Disminución del riego sanguíneo.
d. Nutrición inadecuada.
e. Pérdida de estimulación endocrina.
f. Presión: La compresión de los tejidos durante cualquier período de tiempo puede
ser causa de atrofia.
En la primera fase del proceso, las células y los tejidos atróficos ven reducida su función, si
bien el grado de muerte celular es mínimo. Sin embargo, la atrofia causada por riego
sanguíneo progresivamente reducido puede evolucionar hasta que las células se vean
lesionadas de manera irreversible y mueran, con frecuencia por apoptosis.
g. Mecanismos de la atrofia: La atrofia es consecuencia de la disminución de la
síntesis de proteínas y del aumento de su degradación en las células. La síntesis
proteínica se reduce al hacerlo la actividad metabólica.
4. Metaplasia: La metaplasia es un cambio reversible en el que un tipo celular diferenciado
(epitelial o mesenquimatoso) es reemplazado por otro tipo de células. A menudo
constituye una respuesta adaptativa en la que un tipo celular sensible a una determinada
clase de agresión es sustituido por otra clase de células que soporte mejor las condiciones
adversas. La metaplasia epitelial más frecuente es la sustitución de un epitelio cilíndrico
por otro escamoso. La carencia de vitamina A (ácido retinoico) induce metaplasia
escamosa en el epitelio respiratorio.
a. Mecanismos de la metaplasia: La metaplasia no se debe a un cambio en el
fenotipo de un tipo celular ya diferenciado, sino que es consecuencia de una
reprogramación de células madre que se sabe que existen en los tejidos normales,
o de células mesenquimatosas no diferenciadas presentes en el tejido conjuntivo.
Perspectiva general de la lesión y la muerte celulares: la lesión celular se produce cuando las
células son sometidas a algún tipo de agresión o estrés de tal magnitud que no son capaces de
adaptarse, o cuando son expuestas a agentes específicamente lesivos o padecen anomalías
intrínsecas.
1. Lesión celular reversible: En las fases iniciales o en las formas leves de lesión, los cambios
funcionales y morfológicos son reversibles cuando el estímulo perjudicial cesa.
2. Muerte celular: Con el daño continuado, la lesión se convierte en irreversible, con lo que
la célula no puede recuperarse y muere.
a. La necrosis se considera una forma accidental y no regulada de muerte celular,
causada por afectación de las membranas celulares y por pérdida de la
homeostasia iónica.
b. A diferencia de lo que sucede en la necrosis, cuando el ADN o las proteínas de la
célula resultan dañadas más allá del nivel de posible reparación, la propia célula se
da muerte a sí misma mediante apoptosis, una forma de muerte celular que se
caracteriza por disolución nuclear, fragmentación de la célula sin pérdida
completa de la integridad de la membrana y eliminación rápida de los residuos
celulares.
c. Mientras que la necrosis siempre es un proceso patológico, la apoptosis interviene
en múltiples funciones normales y no se asocia necesariamente a lesión celular.
Causas de lesión celular: Las causas de lesión celular pueden ir desde la agresión física violenta,
hasta sutiles anomalías celulares, la mayoría de los estímulos lesivos quedan agrupados dentro de
una de las siguientes categorías:
1. Lesión reversible: Dos son los rasgos de la lesión celular reversible que pueden
identificarse al microscopio óptico: el edema (hinchazón) celular y el cambio graso. Se
manifiesta por aparición de vacuolas lipídicas en el citoplasma. Se observa,
principalmente, en células implicadas en el metabolismo de las grasas o dependientes de
él, como los hepatocitos y las células del miocardio.
2. Necrosis: El aspecto morfológico de la necrosis y la necroptosis es consecuencia de la
desnaturalización de las proteínas intracelulares y de la digestión enzimática de la célula
mortalmente lesionada. Las células necróticas no mantienen la integridad de la
membrana y su contenido a menudo se extravasa, en un proceso que induce inflamación
del tejido circundante.
a. Patrones de necrosis tisular: El análisis de la necrosis se ha centrado hasta ahora
en los cambios que afectan a las células individuales. Cuando mueren numerosas
células, se dice que el tejido u órgano está necrótico.
i. La necrosis coagulativa es una forma de necrosis en la que la arquitectura
del tejido muerto queda preservada al menos algunos días. Los tejidos
afectados presentan una textura firme.
ii. La necrosis caseosa se registra más habitualmente en focos de infección
tuberculosa.
iii. El término necrosis hace referencia a áreas focales de destrucción de
grasa.
iv. La necrosis fibrinoide es una forma especial de necrosis observada
habitualmente en reacciones inmunitarias que afectan a los vasos
sanguíneos.
3. Mecanismos de lesión celular:
a. La respuesta celular a los estímulos lesivos depende de la naturaleza, la duración y
la gravedad de la lesión. Pequeñas dosis de un producto químico tóxico o breves
períodos de isquemia pueden dar lugar a lesión reversible, en tanto que dosis
mayores de la toxina o isquemias más prolongadas inducen muerte celular
instantánea.
b. Las consecuencias de la lesión celular dependen del tipo, el estado y la
adaptabilidad de la célula afectada. El estado nutricional y hormonal de la célula y
sus necesidades metabólicas son importantes para su respuesta a la lesión.
c. Los componentes celulares dañados con mayor frecuencia por los estímulos
lesivos son las mitocondrias, las membranas celulares, la maquinaria de síntesis y
empaquetamiento de proteínas, y el ADN. Cualquier estímulo lesivo puede
desencadenar simultáneamente múltiples mecanismos interconectados que
dañan la célula.
Disminución del ATP: La reducción de las concentraciones de ATP es una causa fundamental de
muerte celular por necrosis. La disminución y el aumento de la síntesis de ATP se asocian a
menudo a lesiones tanto hipóxicas como químicas (tóxicas). Las principales causas de disminución
del ATP son la reducción del aporte de oxígeno y nutrientes, el daño mitocondrial y las acciones de
ciertos tóxicos.
La disminución de ATP hasta el 5-10% de los niveles normales tiene efectos generalizados sobre
muchos sistemas celulares esenciales:
Daño mitocondrial: Las mitocondrias desempeñan un papel fundamental en todas las vías de
lesión y muerte celular. Las mitocondrias pueden resultar dañadas por incremento del Ca2+ o de
las especies reactivas del oxígeno, y de la carencia de oxígeno, siendo sensibles a prácticamente
todos los tipos de estímulos lesivos, incluidas la hipoxia y las toxinas.
Flujo de entrada de calcio y pérdida de la homeostasia del calcio: Los iones calcio son
importantes mediadores en la lesión celular, ya que su disminución protege a la célula de lesiones
provocadas por diversos estímulos nocivos. La elevación del Ca2+ induce lesión por varios
mecanismos.
Acumulación de radicales libres derivados del oxígeno (estrés oxidativo): La lesión celular
inducida por radicales libres, particularmente por especies reactivas del oxígeno, es un importante
mecanismo de deterioro celular en múltiples alteraciones patológicas, como las lesiones químicas
y por radiación, la lesión por isquemia-reperfusión (por restablecimiento del flujo sanguíneo en
tejido isquémico), el envejecimiento celular y la muerte microbiana producida por fagocitos.
Los radicales libres son especies químicas que tienen un electrón desapareado en sus orbitales
externos. Los radicales libres pueden formarse en las células de diversas formas:
Elim inación de radicales libres. Los radicales libres son intrínsecamente inestables y, en general,
se descomponen espontáneamente. Las células han desarrollado diversos mecanismos no
enzimáticos y enzimáticos a fin de eliminar radicales libres y minimizar la lesión. Entre ellos se
cuentan los siguientes:
1. Los antioxidantes bloquean la formación de radicales libres o los inactivan.
2. Como ya se ha indicado, el hierro y el cobre catalizan la formación de ERO.
3. Una serie de enzimas actúan como sistemas de inactivación de radicales libres y
descomponen el H2O2y el O2.
Efectos patológicos de los radicales libres: Los efectos de las ERO y de otros radicales libres son
muy variables, aunque son tres las reacciones más importantes en lo que respecta a la lesión
celular:
Mecanismos de daño de las membranas: En las células isquémicas, los defectos de las
membranas pueden deberse a disminución de ATP y activación de las fosfolipasas mediada por
calcio. Son varios los mecanismos implicados en el daño de las membranas:
1. Especies reactivas del oxígeno: Los radicales libres de oxígeno producen lesión en las
membranas celulares por peroxidación lipídica.
2. Síntesis de fosfolípidos reducida: La producción de fosfolípidos en las células puede
disminuir por defectos en la función mitocondrial o por hipoxia.
3. Incremento de la degradación de fosfolípidos: La lesión celular grave se asocia a mayor
degradación de los fosfolípidos de membrana, probablemente por activación de las
fosfolipasas dependientes del calcio, que se produce al elevarse las concentraciones
citosólicas y mitocondriales de Ca2+
4. Anomalías citoesqueléticas: En presencia de edema celular, esta afectación da lugar,
sobre todo en células miocárdicas, al desprendimiento de la membrana del citoesqueleto,
aumentando la probabilidad de estiramiento y rotura.
Consecuencias del daño en las membranas: Las localizaciones más importantes de daño en las
membranas durante la lesión celular son las membranas mitocondriales, plasmáticas y
lisosómicas.
1. Daño de las membranas mitocondriales: Como ya se ha indicado, el daño de las
membranas mitocondriales hace que se abra el poro de transición de permeabilidad
mitocondrial, con la consiguiente disminución de la generación de ATP y la liberación de
proteínas que inducen muerte por apoptosis.
2. Daño de la membrana plasmática: Las células pueden asimismo perder metabolitos,
esenciales para la reconstitución del ATP, lo que conduce al agotamiento de las reservas
de energía.
3. La lesión de las membranas lisosómicas: hace que las enzimas de los lisosomas pasen al
citoplasma y que se activen las hidrolasas ácidas en el pH intracelular ácido de la célula
lesionada.
Daño del A D N y las proteínas: Las células tienen mecanismos que reparan los daños producidos
en el ADN, aunque, cuando la afectación es demasiado grave para ser corregida, la célula inicia un
proceso de suicidio programado que concluye con muerte por apoptosis.
Lesión reversible o irreversible: El punto de no retorno a partir del cual el daño es irreversible es
impreciso y no hay correlaciones morfológicas o bioquímicas fiables que definan la irreversibilidad.
Dos son los fenómenos que tipifican dicha irreversibilidad de manera coherente: la incapacidad
para revertir la disfunción mitocondrial, aún después de la remisión de la lesión original, y los
trastornos pronunciados de la función de las membranas.
Lesión isquémica e hipóxica: La isquemia es la lesión celular más común en medicina clínica y es
consecuencia de la hipoxia inducida por la reducción del flujo sanguíneo, habitualmente causada
por una obstrucción arterial mecánica. A diferencia de lo que sucede en la hipoxia, durante la cual
la producción de glucólisis anaeróbica puede continuar, la isquemia afecta a la disposición de
sustratos para la glucólisis.
Lesión por isquemia-reperfusión: El restablecimiento del flujo sanguíneo en los tejidos isquémicos
puede favorecer la recuperación de las células si están lesionadas de forma reversible, pero,
paradójicamente, también es posible que exacerbe la lesión e induzca muerte celular. En tal
contexto se han propuesto diversos mecanismos:
Lesión química (tóxica): Dado que muchos fármacos son metabolizados en el hígado, este órgano
se ve a menudo afectado por la toxicidad farmacológica. De hecho, la lesión hepática tóxica es tal
vez el motivo más frecuente por el que se interrumpe el uso terapéutico o el desarrollo de un
medicamento. Los productos químicos inducen lesión celular mediante uno de los dos
mecanismos generales siguientes:
1. Toxicidad directa: Algunas sustancias químicas causan lesión directa en las células,
combinándose con componentes moleculares esenciales.
2. Conversión en metabolitos tóxicos: La mayoría de los productos químicos tóxicos no son
biológicamente activos en estado natural, sino que han de transformarse en metabolitos
tóxicos reactivos, que posteriormente actúan sobre las moléculas diana.
Necroptosis: Como su nombre indica, esta forma de muerte celular es un híbrido que comparte
aspectos de la necrosis y la apoptosis. Presenta los siguientes rasgos:
Otra forma de muerte celular programada denominada piroptosis, así llamada por ir acompañada
de liberación de citocina IL-1, que produce fiebre, y por presentar ciertas semejanzas bioquímicas
con la apoptosis. La piroptosis causa la muerte de ciertos microbios que consiguen acceder al
citosol y favorecen la liberación de IL-1 generada por el inflamasoma.
Autofagia: La autofagia (del griego «comerse a sí mismo») es un proceso en el que la célula ingiere
su propio contenido, puede ser de tres tipos:
1. Esteatosis (cambio graso): Los términos esteatosis y cambio graso hacen referencia a
acumulaciones anómalas de triglicéridos en las células parenquimatosas. Las causas de la
esteatosis incluyen toxinas, desnutrición proteínica, diabetes mellitus, obesidad y anoxia.
2. Colesterol y ésteres de colesterol: acumulaciones de ellos se manifiestan histológicamente
por las vacuolas intracelulares observadas en varios procesos patológicos.
3. Ateroesclerosis; En las placas ateroescleróticas, las células de músculo liso y los
macrófagos de la íntima de la aorta y de las grandes arterias están llenas de vacuolas
lipídicas, la mayoría de las cuales contienen colesterol y ésteres de colesterol. Estas células
presentan un aspecto espumoso (células espumosas) y los agregados de ellas en la íntima
producen ateromas de colesterol de color amarillo, característicos de este grave trastorno.
4. Xantomas: La acumulación intracelular de colesterol en macrófagos también es propia de
los estados hiperlipidémicos hereditarios y adquiridos. En el tejido conjuntivo subepitelial
de la piel y los tendones se encuentran agregados de células espumosas, que generan
masas tumorales conocidas como xantomas.
5. Colesterolosis: Este término hace referencia a la acumulación focal de macrófagos
cargados de colesterol en la lámina propia de la vesícula biliar. Su mecanismo de
acumulación es desconocido.
6. Enfermedad de Niemann-Pick, tipo C. Esta tesaurismosis lisosómica es causada por
mutaciones que afectan a una enzima implicada en el tráfico de colesterol, que induce
acumulación de este en múltiples órganos.
Cambio hialino: El término hialino suele hacer referencia a una alteración en las células o en el
espacio extracelular que da un aspecto homogéneo, vitreo y rosado a los cortes histológicos de
rutina teñidos con hematoxilina y eosina. La acumulación intracelular de proteínas es un ejemplo
de depósito hialino intracelular.
Pigmentos: Los pigmentos son sustancias coloreadas, algunas de las cuales son constituyentes
normales de las células, en tanto que otras son anómalas y se acumulan solo en circunstancias
especiales.
Todas las células normales tienen una capacidad de replicación limitada y, tras una cantidad fija de
divisiones, quedan sumidas en un estado terminal de ausencia de división, conocido como
senescencia replicativa.
Activación de genes supresores tumorales: Además del desgaste de los telómeros, la activación
de ciertos genes supresores tumorales, particularmente los codificados por el locus CDKN2A,
también parece estar implicada en el control de la senescencia replicativa.
Homeostasia defectuosa de las proteínas: La homeostasia de las proteínas comprende dos tipos
de mecanismos: los que mantienen a las proteínas con conformaciones de plegamiento correctas.