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04azoles 24344 PDF
04azoles 24344 PDF
Los heterociclos aromáticos de cinco átomos con dos heteroátomos, de los cuales uno es un
nitrógeno de tipo imina, se conocen con el nombre de 1,3-azoles y 1,2-azoles.
4 3
N Z = O (Oxazol),
1,3-Azoles NH, NR (Imidazol),
5 2 S (Tiazol)
Z
1
4 3
Z = O (Isoxazol),
1,2-Azoles NH, NR (Pirazol),
5 N 2
S (Isotiazol)
Z
1
Pero también existen los benzoazoles aromáticos, azoles fusionados a un benceno, que su
química todavía no está del todo estudiada.
4
5
3
N Z = O (Benzoxazol),
Benzo-1,3-azoles 6 NH, NR (Bencimidazol),
2 S (Benzotiazol)
7 Z
1
4
5
3
Benzo-1,2-azoles 6 Z = O (1,2-Bencisoxazol),
N 2 NH, NR (Indazol),
S (1,2-Bencisotiazol)
7 Z
1
4
3
5 2
Benzo-2,1-azoles Z = O (2,1-Bencisoxazol)
Z NH, NR (Indazol)
6 S (2,1-Bencisotiazol)
N
7 1
1
Oxazoles, Imidazoles y Tiazoles.
En estos compuestos el par de electrones del nitrógeno de tipo imina no forma parte del
sistema aromático, por lo que está localizado y situado en un orbital ortogonal a la nube π del
sistema, razón por la cual los 1,3-azoles son básicos.
N O N N H N S
A pesar de que en las estructuras resonantes que presentan los oxazoles, imidazoles y
tiazoles se puede observar que hay densidad electrónica tanto en el nitrógeno de tipo imina
como en todos los carbonos, se ha calculado y experimentalmente se ha comprobado que el
heteroátomo en posición 1 tiene la mayor densidad electrónica seguido por el N-3, y en los
carbonos tiene el siguiente orden: C-5 > C-4 > C-2.
N N N N
N
Z Z Z Z
Z
R R
N NH
N N
H
Imidazol 4-sustituido Imidazol 5-sustituido
2
Algunos derivados de interés.
H2N
H2N
O HO N
OH S
N O
NH2
H H
N
H H N
OH OH OH H2N
Ditazol Acadesina Amifenazol
(Antiinflamatorio) (Cardioprotector) (Antagonista de barbitúricos y morfina)
CH3
O H
O
NH CH3
S CH3 N CH3
O N
HN
HN CH3
N S
H2N N CH3
Sulfaguanol Detomidina 2-Isobutiltiazol
(Antibacterial) (Sedante) (Aroma a tomate, vino)
H
COOH
N
N NH2 N
CO2H
O
L-Histidina S NH2
N
Oxaprozin (Aminoácido esencial) 2-Aminotiazol
(Antiinflamatorio) H (Inhibidor tiroideo)
CH3 N
N
N
HO
N
CH3 CH3 N
O H S CO2H
2,4,5-Trimetiloxazol Bendazol Luciferina
(Cocoa, café, hígado (Vasodilatador (Compuesto luminiscente S
de puerco cocinado) coronario) de la luciernaga)
CH3
O N
HOOC CH3 Cl
N
N N N CH3
CH3 HO N
Benoxaprofen H2N
O
1-Acetilimidazol S
(Analgésico, (Saborizante en tabaco Tiamina
antiinflamatorio) Cl y pescado) (Vitamina B1)
3
Síntesis de oxazoles, imidazoles y tiazoles.
R2
R2
R2 O
NH
N O
R3 R1
R3 R1
O O Z R3 Z R1
Z = O, NH, NR, S
R2 X R2 NH2 R2 O R2 O
NH2 X O O
+ + + +
R3 O O R1 R3 O O R1 R1
R3 X HZ R3 ZH X R1
Síntesis de Robinson-Gabriel Síntesis de Hantzsch
(Z = O) (Z = S)
Síntesis de Gabriel Síntesis de Blümlein-Lewy
(Z = S) (Z = NH)
R2
R2 O H
N
+ 2 NH3 + O
3 1
R R Síntesis de R1
N R3 O
H Debus-Radziszewski
La mayoría de las rutas sintéticas están basadas en obtener primero un compuesto de tipo
1,4-dicarbonílico (formato de 2-oxoetilo, N-(2-oxoetil)formamida, metanotioato de S-2-oxoetilo)
y su posterior ciclación NH3, H2S o H2O en medio ácido. Para la obtención del compuesto
tipo 1,4-dicarbonílico se han usado sustitución entre ácidos carboxílicos y sus derivados con
α-halocarbonilos o α-amino-, α-hidroxi- o α-mercaptocarbonilos. Algunas síntesis reportadas
para este tipo de sistemas son: Robinson-Gabriel, Gabriel, Hantzsch y de Blümlein-Lewy.
Para obtener imidazoles existe otra posibilidad sintética que es a partir de la condensación
de un compuesto 1,2-dicarbonílico, un aldehído y exceso de amoniaco (síntesis de Debus-
Radziszewski). Una modificación a esta reacción es cambiar un equivalente de NH3 por un
equivalente de R-NH2 para obtener imidazoles N-sustituidos.
Ph
Ph O
NH4OAc
A N
+
LiBF4 CH3
o Ph
Ph O 120 C N
CH3
H
4
Me Me Me
O
Me
O
N A Me
N
N
N CH3CO2H
O O N
Ph
Ph O
O
NH2
N O
+ A
DMF
H2N NAc
O Br
O2 N
O
A CO2Me
O2 N N
EtOH, 50 oC Me
Br N S
H
S
O
N
N
N NH
O
A
POCl3
reflujo O
Ph
O N
NH2
+ A + CH3CO2NH4 Ph Ph
Ph H N
Ph K7Na3P2W18Cu4O68
CH2Cl2
Ph
CH3O
O
N
Reactivo de BocHN
Lawesson
CH3
A S
CO2Bn
5
Cl O
OH
O
O
NH4OAc
+ N3
A
Piridina, DMAP AcOH, 118 oC
o
N
0 C
N3
N N
A +
Br DABCO N
CH3
THF, 45 oC S
Me
Me Ph N
H
N
N
N + A NH2
Ph O
NH2 EtOH
O S
S
Me
O
H
O O N
O O
A
Ph3P / I2 / Et3N
O CH3
O O CH3 CH2Cl2
Temp. amb.
Ph
Ph O
NH4OAc
A N
+
LiBF4 CH3
o Ph
Ph O 120 C N
CH3
H
Br
O
+ A
Cl
CH3
CH3
HS NH
6
HO
OEt N
A + OEt OEt
H2N EtOH, reflujo O
4h
BF4 O O
CH3 CH3
H O HN
N O
+ A
NH3 (líq.)
Cbz H2N
Br
HO CH3 70 oC, 20 h
NH2
N
+ A
H2O2 / (NH4)2Ce(NO3)6
SH Sin solvente, 50 oC S
NH2
O
PEG
NH O
CH3 N
O
+ SH
A
TFA / EDC PEG
DCC / DMAP N
CH2Cl2
HO2C SH CH3
En los 1,3-azoles no se llevan a cabo con facilidad las reacciones de sustitución electrofílica
aromática, aunque el imidazol es el más reactivo a este tipo de reacciones pero el
mecanismo por el que se llevan a cabo es a través de la formación de la sal correspondiente.
Pero si el anillo se encuentra sustituido con un grupo donador de densidad electrónica hace
que se active hacia las SEAr.
7
E
N N
E+ + H+
G G
Z Z
G G
N N
E+
+ H+
E
Z Z
N N
E+ + H+
G E G
Z Z
N Br2
A
Ph Benceno, reflujo
O
CH3
CH3
N
N A
O
S
S
Cl3C
O2N
COCCl3
N
Ac2O / HNO3
A (CH2)n
H2SO4
N
COCCl3
O2N
CH3
N ArN2 BF4
A
NaHCO3, H2O
NHCOCH3
O < 10 oC
8
CH3 CH3
N 1) A N
O
2) H2O
CH3 CH3
N N
H
H H
CH3
ClSO3H N
A
HO3S NH2
S
CH3
N
CH3COCl CH3 OSiEt3
A N
Zn(OTf)2 / Piridina O
CH3 (CH2)2Ph
CH2Cl2-THF
Temp. amb. H
Cl CH3
1) POCl3, DMF
N
2) H2O
A H
N
O
H
N
HNO3
A
NH2 H2SO4
S
Si los 1,3-azoles tienen un buen grupo saliente como es el caso de los halógenos se puede
llevar a cabo la sustitución nucleofílica aromática siempre y cuando se encuentre en C-2 o
vecino a un grupo atractor de densidad electrónica.
9
N N
Nu: - + Cl: -
Cl Nu
Z Z
( :Nu )
G G
N N
Nu: -
+ Cl: -
Cl
Z Nu
( :Nu ) Z
Cl
Nu
N
Nu: - N
G + Cl: -
Z ( :Nu ) G
Z
El oxazol sin sustituyente en C-2 puede sufrir el ataque de un nucleófilo, lo que causará la
apertura de anillo. Esta reactividad es útil ya que puede ser una opción para obtener
imidazoles.
N N
Nu: -
O ( :Nu ) Nu
OH
Aunque en un principio estos sistemas pudieran llevar a cabo la reacción de Chichibabin, son
muy escasas las publicaciones al respecto. Sin embargo, algunos ejemplos que hay para
este tipo de reacción son con becimidazoles.
N N
NaNH2 (H: -)
+
Z NH2
Z
Z = S, NR
N N
NaNH2
+ (H: -)
N NH2
N
R R
10
Prediga el producto principal o la materia prima en las siguientes reacciones:
EtO2C
N BrZn N
A
Cl Pd(PPh3)4
O
THF, 65 oC
N
NaCN
A MeO
CN
S
N
N CH3
A
O2 N
O2N Br S CH3
S DMF
O2 N
N N
A
Ac NH2 Ac N
O N
H2O
H
N
NaNH2
A
N (CH3)2NH, 110 oC
CH3
CH3 CH3
CH3 CH3
N A N
S NH2
S
CF3 CF3
N N
K2S
2 A S
CH3CN reflujo O O
S S
Diciclohexil-18-corona-6
11
Ph
N
H2NCHO
A
140 oC, 2 h
O
(- CO)
KSH S
A
(Heterociclo) DMF, t-BuOK CH3
o
N
25 C, 30 min
O
Formación de aniones.
N N
NaH
N N
H Na
Para los demás sistemas el hidrógeno que presenta la mayor acidez frente a bases fuertes
es el de la posición C-2.
N N
n-BuLi
Z = O, NR, S
Z Li
Z
Los hidrógenos alfa en los 1,3-azoles 2-alquil sustituidos también son ácidos, por lo que al
formarse el anión éste puede reaccionar con varios electrófilos.
N N
n-BuLi
R Z = O, NR, S
R
Z Z
Li
12
Prediga el producto principal o la materia prima en las siguientes reacciones:
OTBS OTBS
CH3 CH3
o
1) A / -78 C
N 2) I2
CH3 N
CH3
O I
O
N 1) K (metálico)
2 2) Br(CH2)nBr A
COCCl3
N
CH3
1) n-BuLi, EtOCOCl O
N
2) MeNH2
A NHMe
S
Br N O
O N
A
NaH, HMPA
CH2
N
1) / Et2O
Li
S
MeO 2) NaBH4, MeOH, 0 oC
NHBoc A
EtO2C O
N
A EtO2C
N
13
N
Ejercicios.
a)
OH
Cl O
O
NaN3
+ O
A
Piridina, DMAP DMF, 80 oC N3
Br o
0 C O O
b)
CHO
CH3CO2NH4
+ A + N N
EtOH
CH3
O O
c)
N
NH
NH2
+ A o
AcOH, 50 C S
HS NH2
14
d)
O Br
N
N
+ A
O2N
Disolvente con baja O
presión de vapor
O2 N Ultrasonido
35 oC
e)
CHO
O
AcONH4
+
A
MeOH, T. amb.
HO OH
CF3
f)
O
O
N
CH3
Reactivo de Lawesson CH3
A Ph
THF S
Reflujo CH3
g)
O
Ph NH2
+ Br
A
CO2Et 1) NaHCO3, THF reflujo
O
2) Ac. Trifluoracético
15
h)
CH3
CH3
CH3
CH3
N CH3
CH3 N Cl
+ A
N
1) NEt(i-Pr)2, MeCN, 110 oC
CH3 N H CH3
2) Ac2O, HCl, Tolueno, 90 oC CH3
CH3
CH3
CH3
i)
S
1) KHCO3 / DME / -15 oC
R 2) BrCH2COCO2Et
NH2 A
3) TFAA, 2,6-lutidina, DME, -15 oC
NHBoc
j)
CH3
N
A + CH3 N
80 oC, 4h
O
CH3
k)
Me
N
NH4OAc
A
AcOH, calor Et
N
CO2Et
S N
CN B
PhCOCl H2S H
Ph N
A MeOH, reflujo, 2 h S
NH4OH NH2
NH3 25 oC, Piridina O
Cl NH
0.5 h 25 oC, 4 h
O
Ph
16
2. Realice los siguientes problemas.
a) Deduzca la estructura para los 1,3-azoles que se obtienen por la siguiente combinación de
reactivos: a) 1-clorobutan-2-ona y tiourea; b) tiobenzamida y cloroetanal; c) tioformamida y
bromoacetato de etilo.
b) El par de electrones no enlazado del átomo de nitrógeno (N-3) en los 1,3-azoles es:
b.i) parte del sistema aromático π y neutro.
b.ii) parte del sistema aromático π y es básico.
b.iii) ortogonal al sistema aromático π y es ácido.
b.iv) ortogonal al sistema aromático π y es básico.
c) A través de una de las reacciones de Maillard que se llevan a cabo durante la cocción de
la carne se forma la 2-acetiltiazolidina por reacción de la cisteamina con 2-oxopropanal.
Esta reacción fue informada por Hofmann y Schieberle en 1995 como se indica a
continuación:
SH H O NH
O
+
Calor
NH2 O CH3 S
CH3
d) ¿Por qué la basicidad del oxazol es mucho menor que la del imidazol y que la del tiazol?
e) Los tiazoles se forman cuando se calientan los alimentos. Por ejemplo, el 2,4-dimetiltiazol
se encuentra en una concentración de 0.1 a 18 µg/L y tiene un olor a carne y a cacao. En
general, la formación de estos 1,3-azoles implica reacciones de ruptura del azúcar más
abundante, la D-glucosa, la cual durante el calentamiento se descompone en
D-gliceraldehído y piruvaldehído.
17
H
H
H O H
H O H O
C H OH
C C H
C
H O H O H OH
O
H O H H O H H O
H O H
H O H H O H H O H
H O H
H O H H O H H O H
H O H
O H O H O H
O H
H
H H H H
C C
CH3
H O O H
O
O H
O O
H O H +
C
H O H H O H
O H RETROALDÓLICA
O
H O H H O H
D-GLICERALDEHÍDO
O H O H
CH3 O
O H
PIRUVALDEHÍDO
Una vez formados los dos compuestos carbonílicos, estos reaccionan con grupos amino
que provienen de la descomposición de aminoácidos y con ácido sulfhídrico (que
proviene de la descomposición de la cisteína), y se forma un anillo del tiazol como se
muestra a continuación:
H O
CH3 O
H2S
+ A B
H O H NH3 +
O H (C3H7NO2) (C3H6O2S) O H
C
(C6H9NO2S)
¿Cuál es la estructura de los intermediarios A, B y del producto C?
18
encontraba el isótopo radioactivo del oxígeno-18, y que éste se encontraba
completamente en el producto C. Proponga un mecanismo de reacción que esté de
acuerdo con estos datos experimentales.
18
O
O
O Cl
CH3
CH3
HN
NH2
Et3N
B
A O 18
1) H2SO4,
2) Na2CO3
CH3
N
O
18
R R
N NH
N N
H
O O
H
OH
CH3 N CH3 N
N CH3 N
+ Br
NaOH
O N N O N N
OH (S)-Proxifilina
Teofilina
CH3 CH3
19
NH2 N
Cl NH3
CH3 CH3 + A
+
CH3 (C6H10N2)
N
O O CH3 H H
NH2
Cl NH2CH3
CH3 B
+
H (C7H12N2)
O O CH3
i.i) ¿Cuál es la relación que guardan las estructuras de los dos compuestos obtenidos en la
primera reacción?
a)
C8H17
N
NBS
A
CHCl3
O
b)
CH3 EtO2C
BrMg CH3
N
CH3
CH3
A
ZnBr2 S
Pd(dppf)Cl2
c)
N N
A
NH2
N (CH3)2NH, 110 oC N
d)
N
NH3
Ac NH2 A
O
H2O
20
e)
Br Br
N O N
+
+ A
Br
O2 N CH3 O2 N CH3
N Ar KOH, C2H5OH N
H O
Ar
f)
N N
O S O O S O
NMe2 NMe2
g)
1) n-BuLi, -50 oC N
N OR OR OR
2)
O
N
CHO CH3
O
A
HO O OR
R = TBDMS
h)
O 2N
BF3-N2O4 N
A
MeNO2 CH3 NO2
101 oC, 1 h S
i)
N OMe
N
MgI
Br A
O
21
j)
CF3 CF3
N N
A CH3
F O
O O
OCH3 Et3N, THF OCH3
k)
O S
A
CH3 CH3
N DMF, t-BuOK N
O O
25 oC, 30 min
l)
CH3
CH3 N
N NH2
CH3
CH3 N
A
CH3
2 h, reflujo N
m)
Br
Me
Cl
N
Br NaBH4
A B
OHC MeOH, 0 oC
N K2CO3, DMA, -10 oC
n)
CF3
Br-CH2-CH2-Br
A
F3C N N NaH, DMF, 2 h
22
ñ)
Bn
CH3 O N
N
HO
O N
CH3 Bn
A +
S
O
O
CH3
O
CH3
o)
Cl
N
AcNH N
N F 2BF4
(Selectfluor)
CO2Et A
N MeCN, T. amb.
CH3
NHAc SOCl2
F
NH2 EtO2C CO2Et
N
D Na C
HO2C (C13H18FN3O5) (C4H4ClFN2)
N HCl 6 N EtOH, 5 oC
95 oC
H
(+
_ )-4(5)-Fluorohistidina
b) Dibuje las flechas que indiquen el movimiento de electrones para romper y formar los
enlaces en el mecanismo de reacción de obtención de la tiamina.
23
H
AcO(CH2)2 SH N N Me AcO(CH2)2 S N N Me
+
N N O HN N
Me O H Me O
H
H O
< 40 oC
CH3 S H2N N N N Me
Me S
O(CH2)2 AcO(CH2)2
N N N
O N
Me Me
OH OH
H Cl
H2O
H2N N Me
S
S H2N N Me
HO(CH2)2 HO(CH2)2
N N
N
N
Me Me Cl
OH
24
H O
NH2
N
A OEt
O
O
O
POCl3
C Hidrólisis B
(C18H15NO3)
Br
A
O
DMF,
, 2 días
N
NHEt2 NEt2
O
Benceno,
reflujo
B
25
Isoxazoles, Pirazoles e Isotiazoles.
En estos sistemas el par de electrones del nitrógeno de tipo imina tampoco forma parte del
sistema aromático, por lo que está localizado y situado en un orbital ortogonal a la nube π del
sistema, razón por la cual los 1,2-azoles son básicos.
O N H S
N N N
De las estructuras resonantes que presentan los isoxazoles, pirazoles e isotiazoles las
primeras tres que se muestran a continuación son las que más contribuyen a estos sistemas,
se ha calculado y experimentalmente se ha comprobado que la densidad electrónica es
mayor en el heteroátomo de la posición 1, seguido por el nitrógeno de tipo imina y después
del carbono en posición 4.
N N N N N
Z Z Z Z Z
R R
N NH
N N
H
Pirazol 3-sustituido Pirazol 5-sustituido
26
Algunos derivados de interés.
H N
N O O S
OH
N CH3
S
N
H
N
CH3 CH3
O H2N
Himexazol Fomepizol
(Fungicida agricola, (Antídoto para el
regulador para el crecimiento envenenamiento con Sulfasomizol
de plantas) metanol y etilen glicol) (Antibacterial)
CF3
N
N
CH3 O
HN
(CH2)7 CH3
NH
N
Celecobix
(Antiinflamatorio)
O S
Isocarboxazida O S O Octilinona
(Antidepresivo) N (Fungicida, preservar la piel,
O CH3 NH2 biocida en cosméticos)
CF3
OH
CH3 CH3
O H
CH3 H
N
N CH3
Leflunomida H N H H
(Enfermedades N
autoinmunes) N N Estanozolol Etisazol
CH3 H (Esteroide anabólico)
O H S (Fungicida)
CH3 CH3
N N
SO3
Cl
N N CH3
H
N
O
O
N O
N NH
S
N
CH3 O
N O
Reactivo K de Woodwardprimes N (Sildenafil Ziprasidona
(Formar enlaces peptídicos) CH3 (Disfunción erectil masculina) S (Antisicótico)
27
O O
S NH2
O NH2 NH
N S
N O
O Betazol O
N (Diagnóstico del sida)
Zonisamida Sacarina
(Anticonvulsionante) H (Endulzante no calórico)
R2 R1
H 1
R2 R1
R
R2 Z=S
Z = O, NH, NR
R 3 R3 NH
N
N R3
Z S
Z
HO
GS
R2 R1
R2 R1 R2 R1
HZ NH2
R3 N R3 O
R3 O
ZH X
O O
O O
NH2OH, HCl
A
CH3 CH3 DMSO
28
CH3 CH3
NHNH2
N
CH3
+ A N
BMImHSO4
CH3 CH3 60 min CH3
CH3
NH4SCN
A
Acetona S
N
S
CH3
NH2
A
S S H2O2
MeOH, T. amb.
CH3 NH2 1h
NHCH3 NHCH3
O O
CO2Et
A
CO2Et
MeOH, reflujo, 2 h
O
O N
O
N
NH
NH2NH2-H2O
A
CH3CO2H, EtOH
reflujo
BnO
R2 R2
R1 H A R1
Cl O S N
29
CH3
Cl
CH3
NH2OH, HCl CH3
A CH2
NaOH 10% N KOH
CH3
20 oC O N
CH3
O
NHNH2
O O
+ A
ClF2C AcOH
2h
Cl Cl
O O
H2, Ni Raney P2S5
A
EtOH, T. amb, 16 h Cloranil, Tolueno reflujo
N 20 min N
CH3 CH3
O S
CH3 O O
+ A
CH3O 1) NaOC2H5, EtOH, T. amb.
EtO OEt
NH2OH-HCl
B
EtOH,
OH O
OH O O
CH3
+ A NH2-NH2
LiHMDS, THF, -78 C o B
OMe OMe
OMe
30
O
CH3
NH4SCN
A
DMF, 70 oC,
16 h
Br
NO2 O NO2
A
MeOH, THF, N
Cl 20 oC, 10 min S
O2N S O2N
E+
N N + H+
Z Z
G E G
E+
N N + H+
Z Z
E
N E+ + H+
G N
Z G
Z
G G
E+
N N + H+
Z E
Z
Z = O, NR, NH, S
G = Grupo donador de densidad electrónica
31
Prediga el producto principal en las siguientes reacciones:
Cl CF3
N
N
Cl2
Cl
A
AcOH
SO2NH2
NH4NO3
A
N
TFAA, 25 oC
O
0 oC-185 oC
N N
H2N H2N
S S
CH3
CN
CH3
CH2 N
N
O N
A
Cl Cl
HCl, MeCN
CF3
CH3
N
N
O NBS (2 equiv.)
A
32
O
CH3
Ph CH3
A
N AlCl3, 90 oC
Cl N
N Cl
N
p Tol
p Tol
O O
(CH3)4NNO3 CF3SOSCF3 O2 N CH3
O O
A N
CH2Cl2 CH3
O
Si los 1,2-azoles tienen un buen grupo saliente, como es el caso de los halógenos, en las
posiciones 3 ó 5 se puede llevar a cabo la sustitución nucleofílica aromática, generalmente
siendo es más favorable en la posición 5. Cuando el halógeno se encuentre en C-4 se podrá
sustituir por un nucleófilo si es que hay un grupo atractor de densidad electrónica en la
posición vecina.
Nu: - + Cl: -
N N
Cl Nu
Z ( :Nu ) Z
Cl Nu
Nu: - + Cl: -
N N
Z ( :Nu ) Z
Cl Nu
Nu: -
N N + Cl: -
G ( :Nu ) G
Z
Z
Z = O, NR, S
G = Grupo atractor de densidad electrónica
Hay reportados algunos casos en donde el isoxazol puede sufrir el ataque de una hidracina,
lo que causará su apertura con la subsecuente formación de un 5-aminopirazol.
33
NH2-NHR
N N OH N N
NH2
O - H2O N
HN NHR HN NHR
R
S
Na2S
CH3 O A
DMF, 60 oC,
2-3 h
2
N
Cl
N
Ph
NC Cl NC NHBn
A
N N
Ph 2.5 h Ph
S S
NC Cl
CH3ONa
A
THF N
CH3O
S
O
O
Cl Ot-Bu
NH
N A
Cl DMSO, 80 oC, 24 h
S
O 2N
MeNHNH2
N A
CH3 EtOH, reflujo, 15 h
O
O
CH3
CH3 NH4SCN NH4SCN
A
DMF, 70 oC, N
NCS
Br Br 2h S
34
Cl
NH
+ N
N A
o
PhCl, 120 C, 20 h
S
N
S
Formación de aniones:
Al igual que en el pirrol, el indol, y el imidazol, el hidrógeno del 1H-pirazol es el que presenta
la mayor acidez, por lo que se puede formar el anión correspondiente el cual puede
reaccionar con electrófilos adecuados para obtener pirazoles N-sustituidos.
NaH
N N
N N
H Na
Para los demás sistemas el hidrógeno que presenta la mayor acidez frente a bases fuertes
es el de la posición C-5.
n-BuLi
N N Z = NR, S, O
Z Li
Z
Los hidrógenos del carbono alquílico unido en la posición 5 de los 1,2-azoles son ácidos, por
lo que al formarse el anión éste puede reaccionar con varios electrófilos. Los hidrógenos del
carbono alquílico unido en la posición 3 de los 1,2-azoles sorpresivamente son menos ácidos
que los anteriores.
n-BuLi
N Li Z = O, NR, S
N
Z
Z
R
R
Li
R
R
n-BuLi
N Z = O, NR, S
N
Z
Z
35
Prediga el producto principal en las siguientes reacciones:
OCH3
N CH3I
H A
N K2CO3, DMF
Cl 50 oC
CH3
CH3
1) n-BuLi / Hexano, -70 oC
2) A
N
N
S I
S
O2N
O
O2N
A
N
Ac2O, Piperidina
S
150 oC
Cl
Ph
CH3 CH3
A +
N
CH3 N
Li
O
N CH3
CH3 N
CH3
N
NH
BrCH2CH2OH
A
NaOH, dioxano, 80 oC,
Cloruro de benciltrietilamonio
BnO
36
Cl
N 1) n-BuLi / Hexano
N 2) A / 2 h N
N
Me OEt
3) pH = 3
H
OEt
Cl
CH3
1) LDA
2) RCO2Me
N A
CH3
O
CH3 CH3
OH
N Ph
O Li
Ph
N
A + O
CH3
N CH3
CH3 N
CH3
N
H2N O
N
N A O
H2N N
N H2 N
+ N
H K2CO3, DMF
CH3
CH3
1) A
2) B(Oi-Pr)3
N O
N N
B
N
CH3
SEM
O
SEM
SEM = 2-(trimetilsilil)etoximetilo
CH3
37
OBn
EtO2C CO2Et
LDA, -78 oC, Et2O EtO2C
N
A +
N S
EtO2C
Boc
NHBoc
Ejercicios:
a)
NH2OH Me
A
H14[Na P5W30O110]
O N
130 oC, 45 min
b)
O O
+ NH2NH2 A
Calor
c)
Br S
CH3 CH3 N
d)
O O O
SO2
N (CH2)4 NH2OH
A + B
H Diisopropiletilamina
O 50-60 oC
CH3
38
e)
CO2Et
O O
A
f)
CHO
NH4SCN
Br A
Urea, DMF,
N
o 360 W, 140 oC
10 bar, 3 min
H
g)
CH3
O O
N
CH3
A O
h)
CH2
CH3
NH2NHMe
A
(NH4)2Ce(NO3)6 (3 % mol)
N
MeCN, calor Ph
N
CH3
i)
A N
Br2 CH3S
S
39
j)
MeO
NH2OH-HCl
N A
N CH3CO2Na
H(CF2)2 Me
O O
k)
O
O O CH3
EtO
A
CH3 CH3 EtOH, HCl
N
reflujo, 2 h CH3
N
EtO O
Ph
l)
O O
NH4SCN exceso
A
Cl Cl Acetona
CF3 F3C
m)
CH3
N
NH2OH-HCl CH3
A O
CH3COOH O
Ph
40
n)
O
CH3 O O
+ A
Cl 1) NaOCH3, MeOH, T. amb.
CH3O OCH3
2) MeOH, HCl, T. amb.
Cl NHNH2
N N
B
1) NaOCH3, MeOH,
2) H2O,
o)
CH3 NH2
A
H2 O 2 S
MeOH, T. amb. N
8h
b) Deduzca la estructura para los 1,3-azoles que se obtienen por la siguiente combinación de
reactivos: a) 1-clorobutan-2-ona y tiourea; b) tiobenzamida y cloroetanal; c) tioformamida y
bromoacetato de etilo.
c) Complete el siguiente esquema. ¿Qué relación existe entre los compuestos A y B? ¿Por
qué sólo se forma un heterociclo en la segunda reacción?
41
CH3
O O
CH3 NH2NH2 N B
CH3 +
CH3 N
H (C6H10N2)
A
H
O O
CH3 MeNHNH2 C
H (C11H11N3O2)
NO2
f) El par de electrones no enlazado del átomo de nitrógeno (N-2) en los 1,2-azoles es:
f.i) parte del sistema aromático π y neutro.
f.ii) parte del sistema aromático π y es básico.
f.iii) ortogonal al sistema aromático π y es ácido.
f.iv) ortogonal al sistema aromático π y es básico.
a)
O N
NH2
HOSO3NO
A
S S
DMF
N
CH3
b)
R R
A
N N
Cl PhS
O THF, 65 oC O
42
c)
N
NH OH
OH (Boc)2O
A
Et3N, CH2Cl2
N
Me Bn T. amb., 12 h
d)
O
OEt
NBS
A
N (NH4)2Ce(NO3)6,
AcCN,
O
CH3O
e)
O2 N CH3
NaOH
A N
HO
MeOH, S
reflujo, 24 h
f)
OBn OBn
1) LDA (1.1 eq.) / -78 oC, Et2O, 15 min
2) A / 15 min Ph
N N
S S
O
g)
Ácido clorosulfónico
N A
CH3
N
Ph
h)
NC SNa
Na2S-9H2O
Br(CH2)4Br
A B
N
Ph
S
i)
43
OBn
1) LDA (1.1 eq.) / -78 oC, Et2O, 15 min
2) MeOD
A
N
S
j)
OHC
N
N
N
N N
N
A
CF3CO2H
, 12 h
NO2
k)
Br CH3 NC CH3
A
N N
CH3 190 oC CH3
S S
l)
CH3
CH3
O
+ A
N O
CH3 N
O N
O
N
OMe
m)
1) DMF / POCl3
2) H2O
N A
90 oC, 2 h
N
CH3
n)
NC I
BocNHNH2
A
N CuI, Cs2CO3,
Ph 1,10-fenantrolina,
S
DMF, 80 oC, 0.5 h
44
o)
1) n-BuLi / Hexano, -70 oC
2) A
N N
S HO2C
S
p)
I CH3
I2
A
HNO3 N
Calor, 2 h CH3
S
q)
NC Cl
NC N
A
N
Ph N
S Ph
S
r)
F
CO2Et N
F N F
3 N A
N NaH, DMF
50 oC, 12 h
H
s)
O
CH3
+ A N
Et2O CH3 S
45
CF3
O
O O
A N
CH3 B
CF3 N
HCl Me
NaOMe, MeOH
Me EtOH, reflujo
Me
SO2NH2
b) En 1998, la química fue protagonista de una historia que causó una gran noticia ya que
involucraba sexo, romance e ingenuidad humana, y todo por culpa de un pirazol. En la
búsqueda de un fármaco para el corazón, Pfizer descubrió un compuesto que permitió a
los hombres impotentes recuperar su vida sexual; y lo llamaron ViagraTM (Sildenafil).
Completa el esquema sintético para este compuesto bicíclico (pirazol[4,3-d]pirimidina).
O
(CO2Et)2
N2H4
CH3 CH3 Base A B
H2 O
Me2SO4
CH3
NaOH, H2O
HNO3 N
D EtO2C
C N
H2SO4
Me
SOCl2
46
O2 N O2N
CH3 CH3
H2
N E N F
ClOC H2NOC
N N
Pd/C
Me Me
OEt
COCl
ClSO3H G
I H
NaOH
EtOH
H2O
H
N
N
Me
47
O
O
O OEt
+ CH3 B
A
OEt
CH3 CH3 Base N
O O CH3
O
O 1) NaOH, H2O
2) SOCl2
NH2NH2
E C
D
NaBH4
OC2H5
O
OC2H5
O A
O N O
O
NaOH N
O
OCH3
CH3O
1) NH2OH-HCl, NaOh
2) HCl conc.
4-(Antracen-9-ilmetil)-5-(piperidin-4-il)- (C25H24N2O4)
isoxazol-3-ol HBr, AcOH
(C23H22N2O2)
48
OC2H5
O
O
NH2
O B
NH3 (acuoso) SH
O N A HCl, EtOH
O N
OCH3
OCH3
I2 / K2CO3
OEt
Br N C
EtBr
NBS
S D
K2CO3
O N
OCH3
HBr, AcOH
HBr, H2O
49